CH653035A5 - 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1-alkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem-sulfoxide und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Cephalosporine der allgemeinen Formel I

653035

4

Ä I o

(i)

coor coor,

Dabei haben die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen: X bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest der For

R bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Natrium- oder Kalium- mein ion, eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl- oder is O ®

tert.-Butylgruppe, einen Rest der allgemeinen Formeln

-CH2-0-nieder-Alkyl oder O

II

-CH-O-C-nieder-Alkyl

I

R5

oder eine Gruppe der Formel

-O-C-nieder-Alkyl, -O-C-NH2,

-n

©

20

CNH_ H 2

O

n n

-sA>

r.

oder n-

-S

0

w

O

- n

ü

30

Ri liegt in der a-Konflguration vor und bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe.

R2 und R3 bedeuten unabhängig voneinander Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen.

R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Natrium- oder Kaliumion oder einen Rest der Formeln

-CH2-0-nieder-Alkyl,

O

II

-CH-O-C-nieder-Alkyl oder

I

Rs

0

0; Trv

Rö bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest.

R7 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest 35 oder einen Rest der allgemeinen Formeln

O O

II II

-(CH2)n-C-OR8, -(CH2)n-S-ORs oder

II

O

-(CH2)n-N-(nieder-Alkyl)2.

40

45 Rs bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion.

n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4.

Wenn X eine Pyridiniumgruppe oder eine carbamoylsub-stituierte Pyridiniumgruppe darstellt, lassen sich die entspre-

^ 0 — — --3 — — —- — ——-

Rs bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- 50 chenden Verbindungen durch die allgemeine Formel Ia rest.

n

C t< n

0

(I

C

wiedergeben O

r,

N I

h r

h„n' x s'

^ 0

r -c-r

^ I coor,

S

Hü. Sy

0,

- ch2n

O

COO

(-)

(Ia)

in der Z ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe bedeutet.

Unter niederen Alkylresten sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

5 653035

atomen zu verstehen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und thiazolylgruppierung sind tautomere Verbindungen und tert.-Butylgruppe. können auch mit einer entsprechenden 2-Iminogruppierung wiedergegeben werden. Somit lassen sich die Verbindungen Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die nach- der allgemeinen Formel I auch mit der allgemeinen Formel II stehend erläuterten Zwischenprodukte mit einer 2-Amino-4- s darstellen hn-

hn

/^S

• c

II n

0 R1

II "

c — n-»

h

0

vc-r3

coor.

r s

coor ch2x

(II)

Die Zwischen- und Endprodukte werden hier durchweg als 2-Amino-4-thiazole bezeichnet, obgleich die beiden tauto-meren Formen unter den Gegenstand der Erfindung fallen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend erläuterten Zwischenprodukte mit dem Iminosubsti-tuenten

-C-

N

25

wird, wird das Symbol

O T

S

verwendet, während für die a-Konfiguration das Symbol O

30

können als syn- oder anti-Isomere oder als ein Gemisch dieser Isomeren vorliegen. Sämtliche derartigen isomeren Formen fallen unter den Gegenstand der Erfindung. Im allgemeinen wird die syn-Form der Endprodukte bevorzugt, da diese isomere Form die grösste Aktivität aufweist.

Das Symbol

0

1

s bedeutet, dass die Sulfoxide der allgemeinen Formel I und die nachstehend erläuterten Zwischenprodukte entweder in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen können. Sofern nur auf Sulfoxide mit der ß-Konfiguration Bezug genommen

35

benützt wird.

Die a-Konfiguration der Gruppe

0

1

-S-

entspricht der R-Konfiguration in der Festlegung nach Cahn, Ingold und Prelog, die ß-Konfiguration der S-Konfiguration. 40 Diese Bezeichnungen sind zu unterscheiden von der a-ß-Nomenklatur der Chemical Abstracts 76,861 (1972), welche in diesem Gesuch ebenfalls verwendet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich je nach der Konfiguration der Sulfoxidgruppe und des Substi-45 tuenten in der 3-Stellung nach verschiedenen Verfahren herstellen.

Beispielsweise können die ß-Sulfoxide der allgemeinen Formel I durch direkte Oxidation der entsprechenden Sulfidverbindung hergestellt werden. Hierzu wird ein Cephalo-50 sporin der allgemeinen Formel III

Rio-fXs h

R -C-R

i

COOR,

COOR,

(III)

in der X, Ri, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, die Reste R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome 65 oder durch Säuren entfernbare Esterschutzgruppen, wie die Benzyl-, Diphenylmethyl-, p-Methoxybenzyl- oder tert.-Butylgruppe, und Rio ein Wasserstoffatom, als Trifluorace-

tatsalz geschütztes Wasserstoffatom oder eine durch Säuren entfernbare Schutzgruppe, wie die tert.-Butoxycarbonyl-oder Formylgruppe, bedeutet, mit einer Percarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 25°C oxidiert.

653035

6

Die Sulfidcephalosporine der allgemeinen Formel III sind in verschiedenen Literaturstellen beschrieben, u.a. in den DE-OSen 2 812 625 und 2 714 880. Diese Sulfidcepahlospo-rine lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Bei- H H-spielsweise können Cephalosporine der allgemeinen Formel 5 III, in der X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

R,

-O-C-nieder-Alkyl,

II

O

N N

-s-L

o II

-O-C-nh2,

oder

N

-sJ.

ÏÎ

n

Nï'

i

R-

/ V CH2X

O 1

(IV)

I

COOR

mit einer tritylgeschützten Verbindung der allgemeinen Formel V

15

20

N r

C — COOH

II

N

C— N 3 » H

0 (v)

1

R -C-R,

i

COOH

bedeutet, hergestellt werden, indem man einen Ester der all- 2s umsetzt, wodurch man ein Zwischenprodukt der allgemeinen gemeinen Formel IV

Formel VI

N'

-N I

H

X

o Ii

-C- C — N-

/SN

H

N

0

1

R -C-R

i

COOH

COOR

ch2x

(VI)

erhält. Butylgruppe. Ferner wird vorzugsweise das Zwischenpro-

Die Acylierunsreaktion wird in Gegenwart eines Kupp- dukt der allgemeinen Formel VI mit Trifluoressigsäure und lungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. 4D Anisol zur Entfernung der Trityl- und tert.-Butylschutz-

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI wird gruppen behandelt, wodurch man das Trifluoressigsäuresalz sodann zur Entfernung der Tritylgruppe und der Rs-Ester- der Verbindung der allgemeinen Formel III erhält, schutzgruppen behandelt, wodurch man eine Verbindung der Die tritylgeschützte Verbindung der allgemeinen Formel V allgemeinen Formel III in der Säureform erhält. Vorzugs- lässt sich durch Umsetzung einer Hydroxyiminoverbindung weise bedeutet bei den vorstehenden Reaktionen Rs eine tert.- 45 der allgemeinen Formel VII

N-

Jl

1— M

N I

H

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

C-COOC-H II 2 5

N

^OH

Formel IX

(VII)

Ri

I

Br- C-COOC2H5

I

Rs

(VIII)

65

C— N I

H

N-

X

,/

in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, herstellen. Dadurch erhält man eine Verbindung der allgemeinen

0

i|

-c-c -oc2h5 n

(IX)

R2-c-R3

COOC2H5

7

653035

Dieses Zwischenprodukt wird sodann mit Natriumhy- der allgemeinen Formel IV mit einer formylgeschützten Ver-

droxid unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel V bindung der allgemeinen Formel X behandelt.

Die Sulfidcephalosporine der allgemeinen Formel III, in n-

der X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln O O

II II

-O-C-nieder-Alkyl, -O-C-NHk n n s 0

ii hcn

I

h ii ii i

R,

oder

B-fl

I

R-,

10

IS

"c-cooh Ii n

l

R^-C-R, / ,

coorr

(x)

bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man einen Ester Formel XI

0 r,

acyliert, wodurch man ein Zwischenprodukt der allgemeinen n-

HC;

i

H

n

^ O

R2-C-R3

COOR,

C—N-

I

h

0

/

r

\

v

COOR

ch2x

(xi)

erhält.

Die Acylierungsreaktion kann direkt mit der Säure der allgemeinen Formel X unter Verwendung eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Säure der allgemeinen Formel X nach an sich üblichen Verfahren in ein aktiviertes Derivat überzuführen, beispielsweise ein Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid oder einen aktivierten Ester.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI wird sodann mit Salzsäure behandelt, um die formylgeschützte Gruppe zu entfernen, wodurch man das Sulfidcephalosporin der allgemeinen Formel III erhält. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Verbindung der allgemeinen Formel X vor der Acylierungsreaktion zur Entfernung der Formylgruppe mit Salzsäure zu behandeln, wodurch man die Sulfide der allgemeinen Formel III direkt erhält.

Formylgeschützte Verbindungen der allgemeinen Formel X werden hergestellt, indem man ein O-substituiertes Hydro-xylamin der allgemeinen Formel XII

umsetzt. Das Hydroxylamin der allgemeinen Formel XII kann durch Umsetzung von N-Hydroxyphthalimid mit einem Bromessigsäureester der allgemeinen Formel XIV

R2

Br-C-C-ORs

(XIV)

40

RbO

in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat hergestellt werden, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen 45 Formel XV

50

R3 O

I II

H2N-0- C- C-ORs

I

R2

mit einem Thiazol der allgemeinen Formel XIII

r,

O

n-o-c

—or,

(xv)

R,

(XII)

erhält, die sodann mit Hydrazinhydrat behandelt wird.

Die Sulfide der allgemeinen Formel III, in der X einen Rest der Formeln

60

n-

0

II

HCN

I

H

ii s

-c-cooh II

O

©

-n oder

(xiii) 65

cnh-

u 2

o bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom und X einen Rest der Formeln

653035

8

O

-o-c-ch3

oder

O

-o-c-nh2

a- und ß-Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln bedeutet, mit Pyridin oder einem carbamoylsubstituierten Pyridin in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Alkalimetallthio-cyanat, gemäss den Verfahren der US-PS 3 792 047 und DE-OS 2 234 280 umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X einen Heterothiorest, d.h. Reste der Formeln

O

II

-o-C-nieder-Alkyl, n n

-^S>R6

oder

O

II

-O-C-nh2

-s n n %

11 Ii )

10

I

r,

ß

n— n

-s A 0 iL-:

s ' r6

oder n-

-sA

N/ I

r?

n Ii n bedeutet, lassen sich durch Acylierung eines 7-Aminocepha-losporansäureester-sulfoxids der allgemeinen Formel XVIII

15

r,

bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom und X einen Rest der Formeln

O O

II II

-o-c-chj oder -o-c-nh2

bedeutet, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel XVI Hetero-S-H

oder einem Alkalimetall- (vorzugsweise Natrium) -mercap-tansalz der allgemeinen Formel XVII

Hetero-S-Alkalimetall umsetzt. Derartige Verfahren zur Einführung einer Hetero-thiogruppe in der 3-SteIIung sind in verschiedenen US-PSen, einschliesslich der US-PSen 3 955 213 und 4 066 762, beschrieben.

0

1

s h0n

20 /

T

v

n coor,

ch2x

(xviii)

25

mit einem aktivierten Säurederivat der allgemeinen Formel XIX

30

h2n n~

4

35

c-cooh i!

n

^0

r--c-r 2 j 3

(xix)

coor,

in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcar-bodiimid, herstellen. Dabei erhält man einen Ester der aligero meinen Formel XX

h.

n

liTv

O II C

r--c-r-

i coor,

coor

(xx)

60

65

oh ch = n-

Durch Entfernung der Esterschutzgruppen, beispielsweise 55 meinen Formel XXI durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol erhält man das entsprechende Trifluoressigsäuresalz, das sodann in eine freie Säure der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann.

Als aktiviertes Derivat der allgemeinen Formel XIX wird das N-Hydroxybenzotriazol bevorzugt, das man durch Behandlung einer Säure der allgemeinen Formel XIX mit N-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid erhält.

Die 7-Aminocephalosporansäureester-a- und ß-sulfoxide der allgemeinen Formel XVIII werden hergestellt, indem man eine als Ausgangsprodukt verwendete 7-Cephalospo-ransäure in einen Ester einer Schiffschen Base der allge-

r,

f

(xxi)

ch2x coor,

umwandelt, der dann mit einer Percarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert wird, wodurch man ein

9

653035

Gemisch der a- und ß-Sulfoxide der Schiffschen Basen der Cephalosporinester erhält. Die Schiffsche Base-Seitenkette wird sodann durch Behandlung mit Toluolsufonsäure gespalten. Die a- und ß-Sulfoxide der 7-Aminocephalospo-ransäureester werden sodann chromatographisch aufgetrennt.

Die a- und ß-Sulfoxide der allgemeinen Formel Ia lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff und X einen Rest der Formeln bedeutet, hergestellt, indem man eine freie Säure der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII

10

(xxiii)

o

O-C-CHB

oder

O

-O-C-nh2

IS

bedeutet, mit Pyridin oder einem carbamoylsubstituierten Pyridin in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Alkalimetallthio-cyanat, wie vorstehend erläutert, herstellen. 20

Die a- und ß-Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der X einen Heterothiorest bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und X einen Rest der Formeln in der L eine Hydroxylgruppe oder ein Bromatom bedeutet, gemäss den Verfahren der US-PSen 3 860 579,3 951 954 und 4 072 677 behandelt.

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion, Ri ein Wasserstoffatom, r2 und R3 beide Methylgruppen, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion, X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

O O

II II

-O-C-CH3, -O-C-nh2,

<9

-N

25

o o

-0-C-CH3 oder -0-C-nh2

bedeutet, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel XVI 30 oder einem Alkalimetallmercaptansalz der allgemeinen Formel XVII umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R4 und Rs ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechende freie Säure der allge- 35 meinen Formel I, in der R, Rt und Rs Wasserstoffatome bedeuten, mit einem entsprechenden salzbildenden Ion umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R4 einen Rest der allgemeinen Formel 40

O

N

N

N-

?N©- SNH2

o

N

-sJLJ-

CH.

Il II

-s-L/N

N I

R-

-CH-O-C-nieder-Alkyl

I

Rs

45

R7 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Rest der Formeln

O

-ch2-coor8, -ch2-S-or8 oder -(ch2>-N(ch3)2

II

O

und Rs ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion bedeuten.

Besonders bevorzugt unter den vorstehenden Verbindungen sind solche, in denen X eine Gruppe der Formeln bedeutet, lassen sich erhalten, indem man die entsprechende freie Säure der allgemeinen Formel I mit 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII so

O

II

-O-C-CH3

oder

O

II

-O-C-nh2

O

Halogen-CH-O- C-nieder-Alkyl

R5

(XXII)

55

bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R4 Wasserstoffatome, Natrium- oder Kaliumionen oder Reste der Formeln O

in der Halogen ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur oder darunter behandelt.

In entsprechender Weise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und Rt eine Gruppe der Formel

-CH-O-C-nieder-Alkyl

I

Rs oder

60

0

1

O

Ì

0

1

o

65 bedeuten, sind wertvolle antibakterielle Mittel mit einer Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen, einschliesslich Arten der Gattungen Klebsiella, Proteus, Enterobacter und Pseudomonas. Diese Wirkstoffe können als antibakterielle

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10

Mittel zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Mikroorganismen, wie die vorstehend erwähnten, hervorgerufen worden sind, eingesetzt werden. Allgemein können sie auf ähnliche Weise wie Gentamicin und andere gram-negative antibakterielle Mittel verwendet werden. Beispielsweise s können Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salze bei verschiedenen Tierspezies in Mengen von etwa 1 bis 100 mg/kg täglich auf parenteralem Wege, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 Dosen unterteilt, zur Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs io verwendet werden. Beispielsweise werden an Mäuse 5,0 mg/kg verabfolgt.

Bis zu etwa 600 mg einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Esters davon können in einer gemäss üblicher pharmakologischer js Praxis hergestellten injizierbaren Form gegeben werden.

Die besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, d.h. solche, in denen R und R4 Wasserstoffatome oder Natrium- oder Kaliumionen, Ri ein Wasserstoffatom, R2 und R3 beide Methylgruppen und X einen Rest der For- 20 mein

O

-O-C-CH3

oder

O

-O-C-NHz bedeutet, weisen eine ausserordentliche Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa auf.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

25

30

Beispiel 1

-(5S-[5a,6ß,7a,(Z)]}-3-[(Acetyloxy)-methyl)]-7-([(2-amino-4-thiazolyl)-[(l -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säure-5-oxid-dinatriumsalz (d.h. ß-Sulfoxid, syn-Isomeres) 35

a) 2-[(l-Äthoxycarbonyl-l-methyläthoxy)-imino-2-(2-tri-tylaminothiazol-4-yl)]-essigsäureäthylester (syn-Isomeres)

3 g (6,56 mMol) 2-Hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (syn-Isomeres), hergestellt gemäss BE-PS 852 971,0,91 g(6,56mMol) Kaliumcarbonat und 40 1,28 g (6,56 mMol) Bromisobuttersäureäthylester werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann in 1000 ml Wasser gegossen und 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und sodann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach Elution mit 5 bis 10 Prozent Essigsäureäthyl ester in Methylenchlorid erhält man ein Rohprodukt in Form eines Öls. Nach Kristallisation aus Diäthyläther/Pentan erhält man 2,65 g 2-[(l-Äthoxycarbonyl-l-methyläthoxy)-imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)]-essigsäureäthylester (syn-Isomeres) vom F. 120 bis 122°C. 55

b) 2-[(l -Carboxy-1 -methyläthoxy)-imino-2-(2-tritylami-nothiazol-4-yl)]-essigsäure (syn-Isomeres)

Ein Gemisch aus 2,61 g (4,56 mMol) 2-[(l-Äthoxycar-bonyl-l-methyläthoxy)-imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)]-essigsäureäthylester (syn-Isomeres) von Abschnitt a) und 60 5 ml 1,84 n Natriumhydroxidlösung in 25 ml Äthanol werden 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester/Wasser aufgenommen und geschüttelt. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester überschichtet und mit 1 n HCl auf den pH-Wert 2,7 eingestellt. Die Säurephase wird mehrmals mit Essigsäureäthyl-

45

50

65

ester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid, Diäthyläther und Pentan gefällt. Man erhält 2,37 g 2-[(l-Carboxy-l-methyläthoxy)-imino-2-(2-tritylami-nothiazol-4-yl)]-essigsäure (syn-Isomeres) in Form eines farblosen Pulvers.

NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): 8 1,58 (s,6H), 6,7 (s,lH), 7,32 (s,15H).

c) {6R-[6a,7ß(Z)]}-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7--([(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-[( 1 -carboxyl-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino)~8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

2 g (3,88 mMol) der Essigsäure von Abschnitt b) und 0,8 g (3,88 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden 10 Minuten in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gerührt. Anschliessend werden 1,27 g (3,88 mMol) 7-Aminocephalosporansäure-tert.-butylester zugesetzt. Das Gemisch wird AV2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach Elution mit einem 98:2-Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol erhält man 1,02 g Rohprodukt. Durch weitere chromatographische Reinigung an Kieselgel-Dünnschichtplatten unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Chloroform und Methanol als Laufmittel erhält man 0,8 g {6R-[6a,7ß(Z)]}-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-([(2-tritylamino-4-thiazolyl)-[(l-car-boxy-1 -methyIäthoxy)-imino]-acetyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester.

NMR-Spektrum (CDCI3-CD3): 8 1,53 (m,I5H), 2,03 (s,3H), 4,83 (ABq, J = 14Hz, 2H), 5,0 (d, J = 5Hz, 1H), 5,87 (d, J - 5Hz, 1H), 6,63 (s,H), 7,23 (s,15H).

IR-Spektrum (CHCls): 1790,1740,1725,1680 cm-1.

d) {6R-[6a,7ß(Z)]}-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7--([(2-amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-l-methyläthoxy)-imino]-acetyl]amino}-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetatsalz

0,4 g (0,451 mMol) des tert.-Butylesters von Abschnitt c) und 0,45 ml Anisol werden vereinigt, in einem Eisbad gekühlt und mit 10 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Gemisch wird bis zur Auflösung des gesamten Feststoffs gerührt. Nach 4stündigem Stehenlassen in dem Eisbad wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die restliche Trifluoressigsäure wird durch Kodestillation mit Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Durch Verreiben mit Diäthyläther erhält man 0,165 g der Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers. Rf-Wert 0,38 (Kieselgel, n-Butanol:Essig-säure:Wasser = 3:1:1).

NMR-Spektrum CDCI3-CD3OD): 8 1,65 (s, 6H), 2,07 (s,3H), 6,95 (s,lH).

IR-Sepktrum (KBr): 3400,2500 (sh), 1780,1728,1675 cm"1.

e) {5S-[5a,6ß,7a,(Z)]}-3-{[(Acetyloxy)-methyl]-7-{[(2-amino-4-thiazolyl)-[( 1 -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino)~8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz

100 mg des Trifluoracetats von Abschnitt d) werden unter Stickstoff in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt, wodurch der Feststoff in Lösung geht. Anschliessend werden 32 mg m-Chlorperbenzoesäure (85 Prozent rein) zugesetzt. Nach 21/2Stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach 3maligem Verreiben des Rückstands mit Diäthyläther erhält man 84 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers.

11

653035

NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): 5 1,65 (s,C(CH3», 2,07 (s,CH3), 6,03 (d, J = 5Hz,H7), 7,0 (s,Thiazol-H).

IR-Spektrum (KBr): 1790, 1730,1765, 1630, 1520 cm"1.

f) {5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-{[(2-amino-4-thiazolyl)-[( 1 -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-car-bonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Trifluoracetat von Abschnitt e) wird in einem Gemisch aus Methanol und Äthanol gelöst. 3 Moläquivalente Natriumhydrogencarbonat werden zugegeben. Das gewünschte Dinatriumsalz fällt durch Zugabe von Aceton/ Diäthyläther aus.

Beispiel 2

{5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]amino}-3-{[( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl)-8-oxo-5-tliia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz (d.h. ß-SuIfoxid, syn-Isomeres)

a) Bromisobuttersäurediphenylmethylester

33,76 g (0,173 Mol) Diphenyldiazomethan in 150 ml Di-chlormethan werden langsam innerhalb von 1 Stunde zu einer Lösung von 28,91 g (0,173 Mol) Bromisobuttersäure in 300 ml Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 17 Stunden bei Raumtemperatur gelöst. Sodann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand erstarrt beim Stehenlassen unter vermindertem Druck. Man erhält 55,43 g Bromisobuttersäurediphenyl-methylester.

b) ( 1 -Diphenylmethoxycarbonyl- l-methyläthoxy)-phthal-imid

22,9 g (0,166 Mol) Kaliumcarbonat werden zu einem Gemisch aus 55,43 g (0,166 Mol) des Esters von Abschnitt a) und 27,13 g (0,166 Mol) N-Hydroxyphthalimid in 270 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das viskose Reaktionsgemisch wird 3 Tage mit einem Überkopfrührer gerührt. Dabei verfärbt es sich tief dunkelbraun.

Sodann wird das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren in Wasser gegossen. Der gebildete weisse Feststoff wird nach 30 Minuten abfiltriert. Der Niederschlag wird gesammelt und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem geringen Volumen eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden gesammelt und unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet. Man erhält 53,82 g (1-Diphenylmethoxycarbonyl- 1 -methyläthoxy)-phthalimid.

c) ( 1 -Diphenylmethoxycarbonyl-1 -methyläthoxy)-amin

12,62 ml (0,26 Mol) 99prozentiges Hydrazinhydrat werden zu einer Lösung von 53,82 g (0,13 Mol) des Phthalimids von Abschnitt b) in 500 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch reagiert unter Hitzeentwicklung, wobei sich ein zäher Niederschlag bildet. Nach 3stündigem Rühren wird der Feststoff gesammelt und mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Extrakte werden mit verdünntem Ammoniak und anschliessend mit Wasser gewaschen und über MgSC>4 (reichliche Mengen) getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 41 g (1-Diphenylmethoxycarbonyl-l-methyläthoxy)-amin in Form eines weissen kristallinen Feststoffs.

d) 2-(l-DiphenyImethoxycarbonyl-l-methyläthoxy)-imino-2-(2-formamido-4-thiazolyl)-essigsäure

2 g (0,01 Mol) 2-Formamido-4-thiazolyl)-glyoxylsäure (hergestellt gamäss der BE-PS 855 953) werden zu einer Lösung von 2 g (0,01 Mol) des Amins von Abschnitt c) in 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 17 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wobei ein Feststoff ausfällt. Das Gemisch wird sodann abgekühlt und filtriert. Man erhält 1,7 g 2-(l-Diphenylmethoxycarbonyl- 1-methyläthoxy)-

imino-2-(2-formamido-4-thiazolyl)-essigsäure in Form eines Pulvers. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man weitere 2,32 g Produkt, e) 2-(2-Amino-4-thiazoIyI)-2-(l-diphenylmethoxycar-5 bonyl-1 -methyläthoxy)-iminoessigsäure-hydrochlorid 403 ul (4,84 mMol) konzentrierte Salzsäure werden zu einer Suspension von 1,7 g (3,64 mMol) des Produkts von Abschnitt d) in wasserfreiem Methanol gegeben. Das suspendierte Material löst sich sofort. Das Reaktionsgemisch wird 4 10 Stunden gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung als Rückstand.

NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): Ô 1,70 (s,6H,CH3), 6,93 (s,lH, Thiazol-H), 7,02 (s,lH,CHO), 7,33 (s,10H, aromatisches H).

15 f) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-diphenylmethoxycarbonyl- 1 -methyläthoxy)-iminoessigsäure

Eine Suspension des Hydrochlorids von Abschnitt e) in Wasser (20 ml/g) wird auf den pH-Wert 2,6 eingestellt und 30 Minuten bei 0° gerührt. Die erhaltene Suspension wird fil-20 triert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.

g) -(6R-[6a,7ß(Z)])~7-([(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-diphe-nylmethoxycarbonyl-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-3-{[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl)~8-oxo-

25 5-thia-1 -azabicyclo[4.20]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenyl-methylester

Eine Lösung von 941 mg (2,14 Mol) des Produkts von Abschnitt f) in 23 ml Dimethylformamid wird mit 328 mg (2,14 mMol) N-Hydroxybenzotriazol, 486 mg (2,14 mMol) 30 Dicyclohexylcarbodiimid und 1,06 g (2,14 mMol) 7-Amino-3-{[(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl}-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 5 Minuten bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhal-35 tene Gemisch wird zur Entfernung des Harnstoffs filtriert. Das Filtrat wird bei einer Temperatur unter 40°C auf etwa 2 ml eingeengt, mit 340 ml Essigsäureäthylester verdünnt, 3mal mit 340 ml 0,5 n HCl, lmal mit 230 ml Wasser und 2mal mit 230 ml 5-prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung 40 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,13 g Rohprodukt. Dieses Material wird an einer mit 300 ml Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von 50% Essigsäureäthylester in CHCb als Elutionsmittel gereinigt. 45 Man erhält 1,17g der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCb):

1,65 (s,6H), 3,67 (breit s, 2H, C-2), 3,80 (s, 3H, N-CHs), 4,20 (m2H, C-3 CH2), 5,03 (d, J = 5 Hz, IH, C-6), 6,0 (m, 1H, so C-7), 6,75,6,88,6,95 (3s's, 1H jeweils, 2CChCH(C6H5)2,1 Thiazol-proton).

h) {5S-[5a,6ß,7ct(Z)]}-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy- 1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-3-{[(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl}~8-oxo-5-thia-1 -azabi-

55 cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz Eine Lösung von 585 mg Diphenylmethylester von Abschnitt g) wird 2xh Stunden bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 0,7 ml Anisol, 5,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 1,5 ml Trifluoressigsäure gerührt. Der 60 nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 294 mg {6R-[6a,7ß(Z)]}-7-{[(2-amino-4-thia-zolyl)-[( 1 -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}~3-{[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl}-8-oxo-5-thia-1 -65 azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-trifluoracetatsalz. Eine Lösung von 250 mg dieses Produkts in einem Gemisch aus 3,5 ml Methylenchlorid und 1 ml Trifluoressigsäure wird 10 Minuten bei 0°C mit 73 mg m-Chlorperbenzoe-

653035

säure gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 256 mg der Titelverbindung vom F. 214 bis 218 °C (Dunkelfärbung bei 147°C).

C21H22N5O10F3S3

Ber.: C 35,34; H 3,11; N 17,67; F 7,99; S 13,48 Gef.: C 40,07; H 4,56; N 15,99; F 4,89; S 12,35

i) -(5S-[5a,6ß,7a(Z)]}~7-([(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-car-boxy-l-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-3-{[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl)~8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Trifluoracetat von Abschnitt h) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel lf) mit einem molaren Überschuss an Natriumhydrogencarbonat behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 3

{5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-3-{[( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl}-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-[4,2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Produkt von Beispiel 2 lässt sich auch nach folgendem Verfahren herstellen.

a) {5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-3-([(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]methyl)~8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en~2-carbonsäure-5-sulfoxid-diphenylmethylester

Eine Lösung von 93 mg (0,1 mMol) des Diphenylmethyl-esters von Beispiel 2g) in 2 ml Methylenchlorid wird auf 0°C gekühlt und mit 20 mg (0,1 mMol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung mit Natriumhy-drogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

b) -(5S-[5a,6ß,7a(Z)])-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-car-boxy-l-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-3-([(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl}~8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Der Diphenylmethylester von Abschnitt a) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 2h) mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol in CH2CI2 behandelt. Man erhält -(5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-7-{[(2-amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-l-methoxyäthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-3--([( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl)~8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz.

Dieses Trifluoracetat wird gemäss Beispiel lf) mit einem molaren Überschuss an Natriumhydrogencarbonat behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 4

-(5S-[5a,6ß,7a(Z)]>-7-([(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-l-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-3-[(aminocarbonyl-oxy)-methyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car-bonsäure-5-oxid-dinatriumsalz (d.h. ß-Sulfoxid, syn-Isomeres)

a) -{6R-[6a,7ß(Z)]}"7--([(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-diphe-nylmethoxycarbonyl-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino-}-3-[(aminocarbonyloxy)-methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester

Eine Lösung von 417 mg{6R-[6a,7ßJ>-7-Amino-3-[(ami-nocarbonyloxy)-methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-

12

2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester (hergestellt gemäss US-PS 4138 555, F. 135 bis 139°C aus Chloroform) und 417 mg 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-diphenylmethoxycar-bonyl-l-methyläthoxy)-iminoessigsäure von Beispiel f) in 5 7 ml Dimethylformamid wird bei 0°C mit 146 mg N-Hydro-xybenzotriazol gerührt. Sodann wird eine Lösung von 196 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 25 Stunden wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 2 g) aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird 10 an Kieselgel säulenchromatographisch gereingt. Man erhält 512 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCb):

8 1,65 (s, 6H, (CHs», 3,40 (m, 2H, C-2), 4,60,5,38 (m, 5H, ls C-6,C-3', NH2), 6,67,6,87,6,93 (s's, 1Hjeweils,Thiazol-H plus2CH(C6Hs)2).

b) <5S-[5a,6ß,7a(Z)]>-7-<[(2-Amino-4-thiazolyl)-[l-(diphenylmethoxycarbonyl-l-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino)-3-[(aminocarbonyloxy)-methyl]-8-oxo-5-thia-l-azab-

20 icyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethyl-ester

Eine Lösung von 312 mg des Esters von Abschnitt a) in 6 ml Methylenchlorid wird auf 0°C gekühlt und mit einer " Lösung von 73 mg m-Chlorperbenzoesäure in 4 ml Methy-25 lenchlorid versetzt. Nach 15 Minuten wird die erhaltene Lösung mit einem Gemisch aus verdünnter Natriumhydro-gencarbonatlösung und Natriumsulfitlösung gewaschen und sodann getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird durch präparative Dünn-30 schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 268 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCk-CDaOD):

8 1,63 (s, 6H, (CH3>) 3,28 und 3,70 (d von d, 2H, J = 14 Hz, 35 C-2), 4,70 (d, 1H, J = 5 Hz, C-6), 4,75 und 5,30 (d von d, 2H, J = 14 Hz, C-3'), 6,18 (d, 1H, J = 5 Hz, C-7), 6,53,6,83 und 6,87 (s's, 1H jeweils, ITiiazol-H und 2CH(C6Hs)2).

c) {5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l -carboxy-l-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-3-[(aminocar-

40 bonyloxy)-methyl]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz

Eine Lösung von 268 mg des Diphenylmethylesters von Abschnitt b) in 6 ml Methylenchlorid und 0,375 ml Anisol wird auf 0°C gekühlt und mit 1,5 ml Trifluoressigsäure ver-45 setzt. Nach 3Vi Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 172 mg der Titelverbindung vom F. >250°C. Rf-Wert = 0,21 (Kieselgel, Butanol:Essigsäure:Wasser = 3:1:1). 50 d) {5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-car-boxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-3-{(aminocar-bonyloxy)-methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Trifluoracetat von Abschnitt c) wird gemäss Beispiel ss lf) mit einem molaren Überschuss an Natriumhydrogencarbonat behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

60 Beispiele 5 bis 29

Gemäss den Beispielen 1,2 und 4 erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Trifluoracetate nach Behandlung mit m-Chlorperbenzoesäure die in Spalte II aufgeführten ß-Sulfoxide. Durch weitere Behandlung mit Natri-65 umhydrogencarbonat gemäss Beispiel lf) erhält man die in Spalte III aufgeführten Natriumsalze.

h2n cf3cooh n -

|t

/v s

/

13 Spalte I

0 II

— c ■

5i c —

II

N

\

0

1

R--C-R, 2 (

COOH

N I

H O

// "N s^-CH2X

COOH

Spaiteli n-

N „ /

VVs cf3cooh

0

R,

C

il n c - n-

i h O

Ü

//

R2-C-R3

cooh

Ì

<^-CH2X

COOH

n"

II

h2n

II

n

Spalte III O R

H -

- c — n •

I

H

R2-Ç-R3

O

O

y?

"n i

COONa ch2x

COONa

Beispiel Ri X R2 Rj

O

II

5 -H -O-C-CH3 -C2H5 -C2H5

O

II

6 -H -C-C-CHs -n-CsHr -11-C3H7

7 -H -H -Ì-C3H7 -CHs

O

II

8 -H -O-C-C2H5 -CHs -CHs

O

II

9 -H -O-C-NH2 -C2H5 -CHs

653035

653035

14

Beispiel Ri X R2 R3

O

II

10 -H -0-C-NH2 -C2H5 -C2H5

O

II

11 -H -O-C-nh2 -C2H5 -11-C3H7

O

II

12 -OCH3 -O-C-CH3 -CHs -CH3

O

II

13 -OCH3 -O-C-nh2 -CHs -CH3

n— n

14 -H ~S~^S'^-CH3 -CH3 -CH3

n — n

-a.jl,

15 -0CH3 -s-\ c y~ CH -CH3 -CHs

» 3

n — n j il

-s~v „

16 -H -S"~V„^-CH -C2H5 -CHs s 3

n n

17 -H -S—CH3 -c2h5 -C2H5

n — n

,1 s

18 -H ~s m' -C2HS -C2H5

I

ch.

n —n

19 -OCH3 -CH3 -CH3

I

ch3 n— n

20 -H _c-L,^N -CH3 -C2H5

D ^

I

CH3

n— n

21 -H in -CH3 -CHS

"s n'

SH5

n— n

22 -H II g -C2H5 -CH3

-S"^- N I

H

15

653 035

Beispiel Ri X R2 R3

N —N

-H -s J[ . N

23 -H -s J' N -CH3 -CH3

I

CH COONa 2

— N

fi s.t/

24 -OCH3 N -CHs -CH3

CH^-COONa

N— N

25 -H n il -CH3 -C2H5

M N

I

(CH >2~COONa N — N

Il 11

-s-V /

26 -OCH3 N -C2H5 -C2H5

b

H SO.Na 2 3

N — N Îl N

27 -H ~S S _CH3 -n-CsH?

^H SO_Na 2 3

N — N

1 >

28 -H -S~^N -CH3 -CH3

I

(CH ) SO Na

-s-JL.

N — N

Ê

29 -H ^H2)2N(CH3)2 ~CH3 ~CH3

Bei Verwendung von Kaliumhydrogencarbonat anstelle von Natriumhydrogencarbonat in den Beispielen 1 bis 29 erhält man die entsprechenden Kaliumsalze.

Verbindungen, in denen R2 und R3 nicht die gleiche Bedeutung haben, bilden aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms Diastereomerengemische. Diese Verbindungen können je nach der optischen Aktivität des Ausgangssulfids als D-, L- oder DL-Isomere erhalten werden.

Die Endprodukte der Beispiele 5 bis 29 werden je nach der Konfiguration des als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfid-cephalosporins in der syn- oder anti-Konfiguration erhalten.

Beispiel 30

{5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-{[(2-amino-4-thiazolyl)-[( 1 -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Produkt von Beispiel 1 kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden.

so a) -(5S-[5a,6ß,7a])~3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester (d.h. ß-Sulfoxid) und {5R-[5a,6a,7ß]}-3-[(Acetyloxy)-methyi]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2- ,0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester 55 (d.h. a-Sulfoxid)

Eine Aufschlämmung von 50 g 7-Aminocephalosporan-säure in 1 Liter Wasser wird mit einem Magnetrührer gerührt und tropfenweise mit tert.-Octylamin versetzt, wobei der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten wird. Nach 1 Stunde 60 wird der ungelöste Feststoff abfiltriert (Celite) und das Filtrat mit einer Lösung behandelt, die durch Einstellen eines Gemisches aus 10 ml tert.-Octylamin und 20 ml Wasser mit 6 n Salzsäure auf den pH-Wert 8,0 hergestellt worden ist. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 10 ml Salicylaldehyd 6s behandelt. Nach 2 Minuten bildet sich ein Feststoff. Nach 5 Minuten werden weitere 10 ml Salicylaldehyd zugesetzt. Die Aufschlämmung wird weitere 10 Minuten gerührt, 4Vi Stunden auf 0°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird

653035 16

2mal mit 300 ml kaltem Wasser aufgeschlämmt und filtriert. C-2); Fraktionen 22 bis 30 (nach Fraktion 16 wird auf Essig-

Der feuchte Filterrückstand wird sodann unter vermindertem säureäthylester als Elutionsmittel übergegangen):

Druck bei 60°C über grossen Mengen an P2O5 getrocknet.

Man erhält 66 g 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-tert.- 1,5 g -(5S-[5a,6ß,7a]}~3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-amino-8-oxo-

octylaminsalz in Form eines gelbbraunen Feststoffs. s 5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-

Eine Aufschlämmung von 25,25 g (0,05 Mol) des vorste- diphenylmethylester (d.h. ß-Sulfoxidisomeres):

henden tert.-Octylaminsalzes (in einer Reibschale pulverisiert) in 250 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 9,5 g (0,05 NMR-Spektrum (CDCb): ô 2,10 (CH3COO-); 2,97 und Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt. Nach 10 3,54 ppm (AB q, C-2).

Minuten wird eine Lösung von 9,7 g (0,05 Mol) Diphenyldia- 10 b) {5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-{[(2-amin-

zomethan in 50 ml Acetonitril innerhalb von 15 Minuten o-4-thiazolyl)-[( 1 -diphenylmethoxycarbonyl-1 -me-

zugegeben. Nach 1 Stunde wird die Aufschlämmung filtriert. thyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino)~8-oxo-5-thia-l-azabicycl-

Der Feststoff wird mit Acetonitril gewaschen. Die vereinigten o[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester

Filtrat- und Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem 230 mg (1 mMol) des Iminoessigäsure-hydrochlorids von

Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird an einer mit 300 g is Beispiel 2e) und 454 mg (1 mMol) des ß-Sufloxid-diphenyl-

Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit Methylenchlorid methylesters von Abschnitt a) werden in 3 ml wasserfreiem chromatographiert. Die Fraktionen (500 ml) 2 bis 3 enthalten Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird sodann mit

7,5 g des gewünschten Diphenylmethylesters sowie einige einer Lösung von 206 mg (1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid

Verunreinigungen mit einem grösseren Rf-Wert (festgestellt in 4,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 9stün-

auf Kieselgel-Dünnschichtplatten unter Verwendung von 20 digem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch über

Chloroform:Essigsäureäthylester = 3:1 als Laufmittel). Die Nacht bei 0 bis 5°C stehengelassen. Der ausgefällte Dicyclo-

Fraktionen 4 bis 11 enthalten 12,3 g reinen 7-Salicylaldimi- hexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird bei 40°C

nocephalosporansäure-diphenylmethylester. unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit

NMR-Spektrum (CDCb): 25 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und schliesslich über Natrium-

8 1,97(s, 3H, CH3CO); 3,23 und 3,60 (AB q, J = 19Hz, 2H, sulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels

C-2); 4,67 und 5,01 (AB q, J = 14Hz, 2H, C-3'); 4,99 (d, J = 5 unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der

Hz, IH, C-6); 5,20 (verbreitertes d, J = 5 Hz, IH, C-7); 6,62- chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird. Man erhält

7,60 (m, etwa 15H); 9,07 (breit s, 1H, -CH=N-). 30 die Titelverbindung in Form eines schaumartigen Produkts.

Eine Lösung von 12,3 g (0,023 Mol) des vorstehenden c) {5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-{[(2-

Diphenylmethylesters in 125 ml Methylenchlorid wird auf amino-4-thiazoIyl)-[(l-carboxy-l-methyläthoxy)-imino]-

0°C gekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung acetyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

von 4,6 g (0,023 Mol) 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäure carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz in 70 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird die 35 Der Diphenylmethylester von Abschnitt b) wird gemäss

Aufschlämmung mit einem Gemisch aus 100 ml 5prozentiger Beispiel 2h) zur Entfernung der Diphenylmethylester-

Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml 6prozentiger gruppen mit Anisol und Trifluoressigsäure behandelt. Man

Natriumsulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird erhält -(5S-[5a,6ß,7a(Z)])~3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-([(2-

getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-l-methyläthoxy)-iminoJ-

erhaltene Öl kristallisiert aus 70 ml Essigsäureäthylester zu 40 acetyl]-amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

8,7 g eines Gemisches aus den a- und ß-Sulfoxiden. In zweiter carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz.

Ausbeute fallen weitere 1,5 g eines Gemisches aus a- und Dieses Trifluoracetat wird sodann gemäss Beispiel lf) mit

ß-Sulfoxiden an. Das Hauptisomere (a-) weist die Acetat- einem molaren Überschuss an Natriumhydrogencarbonat

Methylgruppe (2,02 ppm) und das C-2-Quartet (3,57 und behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

4,10 ppm) im Vergleich zum untergeordneten ß-Isomeren 4s

(1,97,3,26 bzw. 3,94 ppm) bei niedrigerem Feld auf. Beispiel 31

Eine Aufschlämmung aus 10 g (0,018 Mol) des vorste- -(5R-[5a,6a,7ß(Z)]>-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-([(2-amino-

henden Gemisches aus 7-Salicylaldiminocephalosporan- 4-thiazolyl)-[(l-carboxy-l-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-

säure-Diphenylmethylester-a- und ß-sulfoxiden in 100 ml amino}-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-

Essigsäureäthylester wird mit 3,42 g (0,018 Mol) p-Toluolsul- so säure-5-oxid-dinatriumsalz (d.h.a-Sulfoxid, syn-Isomeres)

fonsäure-monohydrat behandelt. Nach 5 Vi Stunden werden a) -{5R-[5a,6a,7ß(Z)])-3-[(Acetyloxy)-methyl-7-([(2-ami:-

300 ml Diäthyläther zugegeben. Der kautschukartige Fest- n o-4-thiazolyl)-[(l-diphenylmethoxycarbonyl-l-me-

stoff wird verrieben, filtriert und 2mal mit Diäthyläther thyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-azabicycl-

gewaschen. Der feuchte Feststoff wird sodann in 200 ml o[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester

Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml ss Eine kalte Lösung von 476 mg (1 mMol) des Iminoessig-

5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, säurehydrochlorids von Beispiel 2e), 0,159 ml (1 mMol) Di-

getrocknet und eingedampft. Man erhält 8,0 g Rückstand, der äthylanilin, 227 mg (1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und an einer mit 300 g Kieselgel gepackten Säule unter Verwen- 153 mg (1 mMol) N-Hydroxybenzotriazol in 10 ml Dimethyl-

dung eines Gemisches aus Chloroform und Essigsäureäthyl- formamid wird 1 Stunde gerührt und sodann mit 454 mg ester im Verhältnis von 3:1 als Elutionsmittel chromatogra- 60 (1 mMol) des a-Sulfoxid-diphenylmethylesters von Beispiel phiert wird (500-ml-Fraktionen): Fraktion 3:1,0 g zurückge- 30a) versetzt. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wonnerer 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-diphenyl- wird das Reaktionsgemisch auf etwa 1 ml eingeengt, mit methylester; Fraktionen 6 bis 16: 150 ml Essigsäureäthylester verdünnt, 3mal mit 100 ml 0,5 n

HCl und sodann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa-

4,5 g -(5R-[5a,6a,7ß]>-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-amino-8-oxo- 65 sehen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne einge-

5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid- dampft. Man erhält 550 mg Rohprodukt. Durch chromato-

diphenylmethylester (d.h. a-Sulfoxidisomeres: NMR-Spek- graphische Reinigung erhält man 218 mg der Titelverbin-

trum (CDCb): 2,00 (CH3COO-); 3,43 und 4,06 ppm (AB q, dung.

17

653035

NMR-Spektrum (CDCb):

5 1,65 und 1,70 (s's, 3H, (CH3>C), 2,03 (s, 3H, CttCO), 3,83 (2H, d von d, J = 17 Hz, C-2), 4,60 (1H, d, J = 5 Hz, C-6), 5,03 (2H, d von d, J = 14 Hz, C-3CH2), 5,50 (1H, m, C-7), s 6,83,6,91,7,03 (s's, 2 -CH(C6Hs)2, und 1 Thiazol-H).

b) <5R-[5a,6a,7ß(Z)]>-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-{[(2-amino-4-thiazolyl)-[( 1 -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz io

Eine Lösung von 217 mg des Diphenylmethylesters von Abschnitt a), 0,25 ml Anisol, 2 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird VA Stunden bei 0°C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck is erhaltene Rückstand wird mit Hexan/Diäthyläther verrieben und getrocknet. Man erhält 151 mg der Titelverbindung. NMR-Spektrum (CDCb-CDsOD):

a 1,63 und 1,68 (s's, 3H, (CHO2C), 2,10 (s, 3H, CHsCO), 4,87 20

(1H, d, J = 5 Hz, C-6), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz, C-7), 7,03 (s, 1H, 1 Thiazol-H).

c) {5R-[5a,6a,7ß(Z)]}-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7--([(2-amino-4-thiazolyl)-[( 1 -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino)~8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Trifluoracetat von Abschnitt b) wird gemäss Beispiel lf) mit einem molaren Überschuss an Natriumhydrogencarbonat behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiele 32 bis 42 Gemäss den Beispielen 30 und 31 erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen 7-Aminocephalospo-ransäureester-sulfoxide und der in Spalte II angegebenen Iminoessigsäureester die in Spalte III aufgeführten acylierten Ester. Nach Entfernung der Esterschutzgruppen erhält man die in Spalte IV angegebenen Säuren, die in die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze übergeführt werden können.

Spalte I

R,

h2n o

0

-N^

COOR

ch2x

Spalte II

h,

n-

C-COOH

ii n

^ O I

R0-C-R_. 2 , 3

COOR,

Spalte III

h2n jU

n

O II c

O

N I

h O

R -C-R,

2 ! 3

COOR,

0

1

■nv

I

COOR

ch2x

653035 18

Spalte IV

o R. I n —*• s

N ,— C C-N-, / "l

ÎT N H j [ J_CH x

H NAS ' ® o112

r2~c_r3 cooh

I

cooh

Beispiel Ri X Ri Ri

—«O)):

O

II

32 -H -O-C-CHs \\W/ 12 -C2H5 -C2HS

O

33 -H -O-C-CH3 -CH 2 -CH3 -11-C3H7

O

34 -OCH3 -O-C-CH3 -CH fY(j) \ 2 -CH3 -CHs

N N

il D

35 -H -Sv m -C-(CH3)3 -CH3 -CH3

ch3

36 -H

— OCH -C2H5 -C2H5 N' ^ \ 1 -i

'N'

1

ch3

N— "N

37 -H -s-l 'N -CH «ö». -CH3 -C2H5

CH3

N — N

38 -h i, il _CHnU; „ -CHs -CHs

-4.jl

CH,

2

-chk§))

n n

H

39 -H -S N -N -CH-^isJ^>J2 _CH3 -CHs

œ2cooh

N— N II

-S-1^ -CH~i\^))

40 -H , xVzi//2 -CHs -C2H5 CH-SO H

O

II

41 -H -O-C-nh2 -C-(CHs)3 -CHs -i-CsH?

O

II

42 -H -O-C-nh2 -C2H5 -C2H5

Die Produkte der Beispiele 32 bis 42 werden je nach der Konfiguration der Sulfoxidgrappe im Ausgangsmaterial der Spalte I als a- oder ß-Sulfoxide und je nach der Konfiguration der in Spalte II angegebenen Iminoessigsäure als synoder anti-Isomere erhalten.

19

653035

Die Verbindungen, in denen R2 und R3 die gleiche Bedeutung haben, sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms optisch aktiv. Diese Verbindungen lassen sich je nach der optischen Aktivität der in Spalte II angegebenen Imino-essigsäure als D-, L- oder DL-Isomere erhalten.

Beispiel 43

{5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-3--([4-(Ammocarbonyl)-pyridino]-methyl-7--([(2-amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-l-methyl-äthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid(d.h.ß-Sulfoxid, syn-Isomeres)

Ein Gemisch aus 0,005 Mol des Dinatriumsalzes von Beispiel 1,0,0075 Mol 4-Pyridincarboximid, 12 g Kaliumthio-cyanat und 7,5 ml Wasser wird 24 Stunden auf 50°C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird über eine mit dem Ionenaustauscherharz Amberlite XAD-2 gepackte Säule gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen. Die Titelverbindung wird mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol (8:2) eluiert. Nach dem Abdampfen des Methanols aus dem Eluat wird die 5 wässrige Lösung lyophilisiert. Der amorphe Feststoff wird mit Diäthyläther verrieben und abgenutscht. Man erhält die Titelverbindung.

In ähnlicher Weise erhält man beim vorstehenden Verfahren bei Verwendung des Dinatriumsalzes von Beispiel 31 10 das entsprechende a-Sulfoxid.

Beispiele 44 bis 51 Verwendet man im Verfahren von Beispiel 43 die in Spalte I angegebenen Cephalosporansäure-Dinatriumsalze und die 15 in Spalte II angegebenen Pyridinverbindungen, so erhält man die in Spalte III aufgeführten Produkte.

Spalte I

h2n

N

is

C II N

O

II c

■0

r2-c-r3

COONa

R-,

N-I

H O

0

1

- / N

'N

O II

■CH -O-C-CH

COONa

Spalte II

nô:

\1_ 3.

h2n

N T

A J

Spalte III

f

N

S' ^ 0

C — N-I

h r

\

//

o

©

V?-R3

"N

' (-) coov '

COOH

Beispiel Ri R2 R3

44 -OCH3 -CHs -CHs -H

O

II

45 -H -CHs -CHs -CNH2 (3)

46 -H -CHs -CHs -H

653035

20

Beispiel Ri

Rz

Ri

O

n

47

-H

-C2H5

-C2H5

(l

-cnh2 O

11

(4)

48

-H

-CH3

-C2H5

ii

-cnh2 O

11

(2)

49

-H

-CHs

-C2H5

ii

-cnh2

(4)

50

-H

-C2H5

-c2h5

-H O

11

51

-H

-n-CsH?

-n-CsH?

ii

-cnh2

(4)

Die Produkte der Beispiele 44 bis 51 werden als a- oder ß-Sulfoxide und in der syn- oder anti-Konfiguration je nach der Konfiguration der in Spalte I angegebenen, als Ausgangsprodukt verwendeten 3-Acetoxymethylverbindung erhalten. Wenn R2 und R3 nicht die gleiche Bedeutung haben, werden die Produkte in der D-, L- oder DL-Isomerenform erhalten, je nach der optischen Aktivität des in Spalte I angegebenen Ausgangsmaterials.

Beispiel 52

{5R-[5a, 6a,7ß(Z)]}-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino)~3 --([( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl}~8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz (d.h. a-Sulfoxid, syn-Isomeres)

0,002 Mol des Dinatriumsalzes von Beispiel 31 werden in 100 ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 6,4 in Lösung gebracht.

20

25

Anschliessend werden 0,0024 Mol 1-Methyl-lH-tetrazolyl-2-thiol zugesetzt. Die Lösung wird 6 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Die Lösung wird an dem Ionenaustauscherharz Amberlite XAD-2 chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wird gefriergetrocknet. Man erhält die Titelverbindung.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung des Dinatriumsalzes von Beispiel 30 das ß-Sulfoxid von Beispiel 2.

30

Beispiele 53 bis 61 Gemäss Beispiel 52 erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Cephalosporansäure-dinatriumsalze 35 und der in Spalte II angegebenen Thiole die in Spalte III aufgeführten Produkte.

Spalte I

O

r-,

h2n

N~~

X

-C— C — N-ii 1

N H

\

O

R2-<r-R3

COONa

Spalte II HS-Hetero

0

1

S

O

COONa

—ch2-o-c-ch3

H.

N r—

&

C-I)

N \

0

Spalte III

O

II

C

R2-?-R3

R,

— N-

O

O

// N ^

— CH2~S-H.etero

COONa

COON

21

Beispiel Ri Ri Rj Hetero

653035

53

-H

-C2H5 -C2H5

n— n fi I'

I

ch

3

54 -OCH3 -CHs -CHs n

N-"

I

N N

55 -OCH3 -C2H5 -C2H5 sJJ_CH

N N

56 -H -CHs -CHs N

N'

1

CH COONa 2

rN

M

57 -H -CHs -C2H5 -kN,N

CH2COONa N N

58 -H -C2H5 -C2H5

XJ

N'

I

CH SO Na 2 3

N N

Il «I

J M

59 -OCH3 -CHs -CHs —JL N

r

CH2S°3Na n n

60 -H -CHs -n-CsH? N

N

I

(CH2)2N(CH3)2

N N

II "

61 -OCHs -CHs -CHs ß

N

(CH2)2N(CH3)2

Die Produkte der Beispiele 53 bis 61 werden als a- oder Wenn R2 und R3 nicht die gleiche Bedeutung haben, werden ß-Sulfoxide und in der syn- oder anti-Konfiguration je nach die Produkte je nach der optischen Aktivität der in Spalte I der Konfiguration der in Spalte I angegebenen, als Ausgangs- angegebenen Ausgangsverbindungen in der D-, L- oder DL-produkt verwendeten 3-Acetoxymethylverbindung erhalten. Isomerenform erhalten.

B

Claims (11)

653035 PATENTANSPRÜCHE 1. 7~(2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(l -carboxy-1 -alkyl)-alkoxyimino]-acetamido}-cepheni-sulfoxide der allgemeinen Formel I s _ r© 0 r, N- h^s

1

Rs

15

(i) ~\0), -N

CNH„ II 2 O

N—N

-sJLs JJ-b6

20 oder

N N

!l

25

•N' I

1

0

//

K2-C-R3

cook ch2x xo bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,

X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln O O

II II

-O-C-nieder-Alkyl, -O-CNH2

COOR.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder 40 Kaliumion, Ri ein Wasserstoffatom, R2und R3 beide Methylgruppen, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion, X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln.

oder eine Gruppe der Formel

Î

O

45

so

O

O

-O-C-CH3, -O-C-NH2,

N N

|| ll oder

-S -k s >- CH,

bedeutet,

Ri in der a-Konfiguration vorliegt und ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet,

R2 und R3 unabhängig voneinander Methyl-, Äthyl-, Iso-

propyl- oder n-Propylgruppen bedeuten,

R4 ein Wasserstoffatom, ein Natrium- oder Kaliumion, einen

Rest der allgemeinen Formeln -CH2-0-nieder-Alkyl oder

O

ss bedeuten,

R7 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Rest der Formeln -CH2-COOR8, -CH2-SO3R8 oder 60 -(CH2)2N(CH3)2 und Rs ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet, wobei die

-C-

-CH-O-C-nieder-Alkyl

I

R5

65 N

oder eine Gruppe der Formel

-Gruppe in der syn-Konfiguration zur

653035

O 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekenn-

|| zeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet. -C-NH- 4. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen

Gruppe vorliegt. Formel Ia

H-C-C-CH

2

/

c — Ii

N

C— N

I

H

3 i 3

COOR,

COO

(la)

in der Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

O

-CNH2 bedeutet.

4

einschliesslich der tautomeren Iminoverbindungen, bei denen die

-C-

II

N\

-Gruppe in der syn- oder anti-Konfiguration zur

0

II

-C-NH-

-Gruppe vorliegt,

worin die Sulfoxidgruppe in der 5R- oder 5S-Konfiguration vorliegt, R ein Wasserstoffatom, ein Natrium- oder Kaliumion, eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, tert.-Butylgruppe, einen Rest der allgemeinen Formeln -Cth-O-nieder-Alkyl oder

O

II

-CH-O-C-nieder-Alkyl

5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Gruppe der Formel

O

zeichnet, dass die Sulfoxidgrappe in der 5S-Konfiguration vorliegt.

12. <5S-[5a,6ß,7a(Z)]>-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(l -car-boxy-1 -methyläthoxy)-iminojacetyl]-amino)"3-{[(l-methyl-

25 lH-tetrazol-5-yl)-thio]-methyl)~8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid als Verbindung nach Anspruch 1.

13. Dinatriumsalz der Verbindung nach Anspruch 12.

14. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekenn-30 zeichnet, dass X die Gruppe der Formel

-O-C-NH2 bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Sulfoxidgrappe in der 5S-Konfiguration vorliegt.

7. -{5S-[5a,6ß,7a(Z)]}-3-[(Aminocarbonyloxy)-methyl]-7-{[(2-amino-4-thiazolyl)-[( 1 -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid als Verbindung nach Anspruch 1.

*7

bedeutet,

30 Rö ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,

R7 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formeln

-(CH2)n-COOR8, -(CH2)n-S03Rs oder -(CH2)n-N-(nieder-35 Alkyl)2bedeutet,

R8 ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist.

8. Dinatriumsalz der Verbindung nach Anspruch 7.

9. Verbindungen nach Ansprach 2, dadurch gekennzeichnet, dass X einen Rest der Formeln

N

■n

CH.

oder

N— t

-«-V

R_

R7 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Rest der Formeln -CH2-COOR8, -CH2-SO3R8 oder -(CH2)2N(CH3)2 und R8 ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet.

10. Verbindungen nach Ansprach 9, dadurch gekennzeichnet, dass X die Gruppe der Formel

35

O

-O-C-CH3

N

N

I I!

n'n

CH.

40 bedeutet.

15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Sulfoxidgrappe in der 5S-Konfiguration vorliegt.

16. <5S-[5a,6ß,7a(Z)]>-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-<[(2-

45 amino-4-thiazolyl)-[(l-carboxy-l-methyläthoxy)-imino]-

acetyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid als Verbindung nach Ansprach 1.

17. Dinatriumsalz der Verbindung nach Anspruch 16.

18. Verbindung nach Ansprach 14, dadurch gekenn-

50 zeichnet, dass die Sulfoxidgrappe in der 5R-Konfiguration vorliegt.

19. {5R-[5a,6a,7ß(Z)]>-3-[(Acetyloxy)-methyl]-7-{[(2-amino-4-thiazolyl)-[(l -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino}-8-oxo-5-thia-l-azahicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

55 carbonsäure-5-oxid als Verbindung nach Anspruch 1.

20. Dinatriumsalz der Verbindung nach Ansprach 19.

21. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20.

60

65

bedeutet.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekenn-