HU182686B - Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazolyl/-2-/1-carboxy-1,1-dialkyl-alkoxiimino-acetamido/-cefem-sulphoxides - Google Patents
Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazolyl/-2-/1-carboxy-1,1-dialkyl-alkoxiimino-acetamido/-cefem-sulphoxides Download PDFInfo
- Publication number
- HU182686B HU182686B HU80892A HU89280A HU182686B HU 182686 B HU182686 B HU 182686B HU 80892 A HU80892 A HU 80892A HU 89280 A HU89280 A HU 89280A HU 182686 B HU182686 B HU 182686B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amino
- methyl
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 7 - /2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(l -karboxi-1,1 -dialkil)-alkoxiimino]-acetamido/-cefém-szulfoxidok előállítására. Ebben a képletben
R hidrogénatom, nátrium- vagy káliumatom,
Rí α-konfigurációjú hidrogénatom,
Rí és Rj metilcsoport,
R4 hidrogénatom, nátrium- vagy káliumatom,
X legfeljebb 4 szénatomos alkanoiloxicsoport, aminokarboniloxicsoport vagy (c) képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport, amelyben R7 hidrogénatom vagy metilcsoport.
Ha X karbamoilcsoporttal szubsztituált piridiniumcsoport, akkor a vegyületek szerkezete az la általános képlettel szemléltethető, ebben a képletben Z karbamoilcsoport.
Azok az I általános képletű vegyületek és köztitermékeik, amelyek szericezetében a 2-amino-4-tiazolil-csoport előfordul, természetesen tautomerek, és így szerkezetükben a 2-imino-csoport is előfordulhat. Ilyenkor az I általános képletű vegyület a II általános képlettel szemléltethető.
A köztitermékeket és végtermékeket a leírásban szerkezetileg 2-amino-4-tiazoloknak ábrázoljuk, és nevezzük, de a találmány oltalmi köre mindkét alakra vonatkozik.
Az alább ismertetendő I általános képletű vegyületek és köztitermékeik, amelyek a -C- iminoI
N
-szubsztituenst tartalmazzák, előállithatők szín- vagy anti-izomerek, vagy az izomerek keveréke alakjában. Ezek az izomerek mind a találmány oltalmi körébe tartoznak. A végtermékeket azonban előnyösen általában a szín-alakban állítjuk elő, mivel ez az izomer-forma a legnagyobb aktivitású.
I
AzJ3,szimbólum azt jelenti, hogy a szulfoxid az I általános képletű vegyületekben és a különböző köztitermékekben a- vagy 0-konfigurációjú lehet. Ha a szulfoxid csak β-konfigurációjú, akkor ezt az O 4 szimbólummal, ha pedig csak a-konfigutációjú, /\ akkor az = szimbólummal jelöljük.
A
Az I általános képletű vegyületeket — a szulfoxidcsoport konfigurációjától és a 3-helyzetű szubsztituenstől függően - több eljárással előállíthatjuk.
így például az I általános képletű /3-szulfoxidokat előállíthatjuk a megfelelő szulfidvegyület közvetlen oxidációjával. Ilyenkor egy III általános képletű cefalosporint - ebben a képletben X, Rt, R2 és R3 a fenti jelentésűek, az R9 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy savval lehasitható észter-védőcsoport, így benzil-, difenilmetil-, p-metoxi-benzü- vagy terc-butil-csoport és Rio hidrogénatom, trifluoracetát-sójával védett hidrogénatom, vagy savval lehasítható védőcsoport, így terc-butoxikarbonil- vagy formflcsoport - perkarbonsawal, így m-klór-perbenzoesawal, perecetsawal stb. kb. 0—25 °C hőmérsékleten oxidálunk.
A III általános képletű szulfid-cefalosporinokat különböző irodalmi helyek ismertetik, például a 2 812 625 és 2 714 880 számú német nyilvánosságra hozatali iratok. Ezek a szulfid-cefalosporinok különböző eljárásokkal előállítható. így például azokat a III általános képletű cefalosporinokat, ame- \ lyek képletében X hidrogénatom, -O-C-rövidszén0 i
II 0 láncú-alkil-csoport, az -O-C—NH2 képletű vagy (e) általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy IV általános képletű észtert egy V általános képletű tritil-védőcsoporttal védett vegyülettel acilezünk, s így egy VI általános képletű köztíterméket állítunk elő. Az említett vegyületekben a szubsztituensek a fenti jelentésűek. ’>
Az acilezési reakciót kondenzálószer, így diciklohexilkarbodiimid jelenlétében végezzük.
A VI általános képletű köztitermékről ezután a tritil- és R9 észter-védőcsoportokat megfelelő kezeléssel eltávolítj uk, így egy III általános képletű vegyületet kapunk sav formájában. A fenti reakciók során R9 előnyösen terc-butil-csoport, és a VI általános képletű köztiterméket a tritil- és terc-butfl-védőcsoportok eltávolítása céljából előnyösen trifluorecetsawal és anizollal kezeljük, és így a III általános képletű vegyület trifiuorecetsavas sóját kapjuk.
Az, V általános képletű, tritilcsoporttal védett vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a VII képletű hidroxiimino-vegyületet bázis, így káliumkarbonát jelenlétében egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, s így egy IX általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a köztiterméket nátriumhidroxiddal kezelve a megfelelő V általános képletű savhoz jutunk.
Azokat a III általános képletű szulfid-cefalospori0 1 nóat, amelyek képletében X —O—C—rövidszén0 I láncú-alkil-csoport, az 0-C—NH2 képletű csoport, vagy (e) általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy is, hogy egy IV általános képletű észtert egy X általános képletű, formilcsoporttal védett vegyülettel acilezünk, s így egy XI általános képletű köztiterméket kapunk. Az említett képletekben a szubsztituensek a fenti jelentésűek.
Az acilezési reakciót végezhetjük közvetlenül a X általános képletű savval, kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid alkalmazásával. Úgy is eljárhatunk, hogy a X általános képletű savat önmagában ismert eljárásokkal aktivált származékká, így savkloriddá vagy -bromiddá, savanhidriddé, vegyes anhidriddé, vagy aktivált észterré alakítjuk.
A XI általános képletű köztiterméket ezután sósavval kezelve a formil-védőcsoportot eltávolítjuk, és így a megfelelő III általános képletű szulfid-cefalosporint kapjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a formfl3
-2182686 csoport eltávolítása céljából a sósavas kezelést az acüezési reakció előtt végezzük, s így közvetlenül a III általános képletű szulfidokat állíthatjuk elő.
A formilcsoporttal védett X általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy XII általános képletű O-szubsztituált hidroxilamint - ebben a képletben a szubsztituensek a fenti jelentésűek - a XIII képletű tiazollal reagáltatunk.
A XII általános képletű hidroxilaminokat előállíthatjuk úgy, hogy Ν-Wdroxi-ftálimidet bázis, így káliumkarbonát jelenlétében egy XIV általános képletű brómacetáttal reagáltatunk, s így egy XV általános képletű vegyületet kapunk, amit azután hidrazinhidráttal kezelünk. A fenti képletekben a szubsztituensek a már említett jelentésűek.
Azokat a III általános képletű szulfid-vegyületeket, amelyek képletében X jelentése (c) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hid0 O
II II rogénatom és X -O-C—CH3 vagy -O-C-NH2-csoport, poláris oldószerben, például vízben, katalizátor, például alkálifémtiocianát jelenlétében a 3 792 047 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 2 234 280 számú német nyilvánosságra hozatali irat szerint karbamoilcsoporttal szubsztituált piridinnel reagáltatunk.
Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X (e) általános képletű csoport, szintén előállíthatjuk olyan III általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R hidrogénatom és
O 0
II II
X -O-C-CH3 vagy -O-C-NHj-csoport, oly módon, hogy egy ilyen vegyületet egy XVI általános képletű merkaptánnal, vagy egy merkaptán XVII általános képletű alkálifém-, előnyösen nátriumsójával reagáltatunk. A heterodklusostiocsoport bevezetését a 3-helyzetbe például a 3 955 213, 4 066 762 számú és más amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik.
Azokat az I általános képletű a- és 0-szulfoxido0 II kát, amelyek képletében X -O-C- rövidszénláncú0 II
-alkilcsoport, az -O—C—NH2 csoport, vagy (e) általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy XVIII általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-észter-szulfoxidot kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében egy XIX általános képletű, aktivált savval acilezünk, s így egy XX általános képletű észtert kapunk. A képletekben a szubsztituensek a fenti jelentésűek.
Az észter-védőcsoportot például trifluorecetsawal és anizollal kezelve eltávolítjuk, így a megfelelő vegyület trifluorecetsavas sóját kapjuk, amit az I általános képletű szabad savvá alakíthatunk.
A XIX általános képletű vegyület előnyös aktivált származéka az N-hidroxi-benzotriazoláija, amit úgy kapunk, hogy egy XIX általános képletű savat N-hidroxi-benzotriazollal és diciklohexilkarbodiimiddel kezelünk.
A XVIII általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-észter-α- és 0-szulfoxidokat úgy állítjuk elő, hogy a 7-amino-cefalosporánsav kiindulási anyagot egy XXI általános képletű Schiff-bázis-észterré alakítunk, amit azután perkarbonsavval, például m-klór-perbenzoesawal oxidálunk, s így a Schiff-bázis-cefalosporin-észter a- és β-szulfoxidjainak keverékét kapjuk. A Schiff-bázis oldalláncot toluolszulfonsavas kezeléssel eltávolítjuk, és a 7-amino-cefalosporánsav-észter a- és 0-szulfoxidokat kromatográfiásan szétválasztjuk.
Az la általános képletű a- és β-szulfoxidokat előállíthatjuk úgy, hogy egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatom és X az
0
II II
-O-C-CH3 vagy —O-C—NH2-csoport, poláris oldószerben, például vízben, katalizátor, például alkálifémtiocianát jelenlétében a már említettek szerint karbamoilcsoporttal szubsztituált piridinnel reagáltatunk.
Az la általános képletű a- és 0-szulfoxidokat, amelyek képletében X heterotiocsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatom és X az
0
II II
-O-C-CH3 vagy -0-C-NH2 -csoport, egy XVI általános képletű merkaptánnal, vagy egy merkaptán XVII általános képletű alkálisójával a már elmondottak szerint reagáltatunk.
Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, R4 káliumot vagy nátriumot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő I általános képletű szabad savat - ahol tehát R, R4 és Rg hidrogénatomok - a megfelelő sóképző ionnal reagál tatunk.
Előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R hidrogénatom, nátrium vagy kálium, Rj hidrogénatom, R2 és R3 metilcsoportok, R4 hidrogénatom, nátrium vagy kálium, X
0
II II
-O-C-CH3, -0-C-NH2, p-helyzetű (c) képletű csoport, vagy egy (e) általános képletű csoport, R7 hidrogénatom, metilcsoport.
A legelőnyösebbek a fenti vegyületek közül azok, 0 amelyek képletében X az -O-C-CH3 vagy 0
I
-0-C-NH2 -csoport.
Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és R4 jelentése hidrogénatom, nátrium, kálium, hasznos baktériumellenes szerek, amelyek hatásosak különböző Gram-negatív organizmusok, így Klebsiella, Proteus, Enterobacter és Pseudomonas fajok ellen. Ezek a vegyületek mint baktériumellenes szerek használhatók a fenti organizmusok által előidézett fertőzések leküzdésére, és általában a gentamicinhez és más Gram-negatív baktériumok elleni szerekhez hasonlóan alkalmazhatók. Egy I általános képletű vegyület, vagy fiziológiásán elfogadható sója különböző állatfajokban használ-3182686 ható kb. 1-100 mg/kg napi parenterális dózis formájában, egyetlen dózisban beadva, vagy 2 vagy 4 részre osztva, bakteriális eredetű fertőzések kezelésére. Egereknél a dózis például 5,0 mg/kg.
Az I általános képletű savak vagy fiziológiásán elviselhető sóik vagy észtereik a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően legfeljebb kb. 600 mg mennyiségig injektálható készítményekbe bekeverhetők.
A legelőnyösebb I általános képletű vegyületek tehát azok, amelyek képletében R és R4 hidrogénatom, nátrium vagy kálium, Rj hidrogénatom, R2
O és R3 metilcsoportok és X az -O-C-CH3 vagy O —0—C—NH2-csoport, kiváltképpen jó hatásúak a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg.
1. példa /5S-[5a,6(3,7a(Z)]/-3-[(Acetoxi>metil>7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l -karhoxi-1 -metil-etoxi)-imino J-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátriumsó (vagyis 0-szulfoxid, szín-izomer)
a) Etil-2-[(l-etoxikarbonil-l-metil-etoxx)-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)]-acetát (szín-izomer)
A 852 971 számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 3 g (6,56 mmól) etil-2-hidroxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetát szín-izomert, 0,91 g (6,56 mmól) káliumkarbonátot és 1,28 g (6,56 mmól) etil-brómizobutirátot 30 ml száraz dimetilformamidban feloldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A keveréket 1000 ml vízbe öntjük, etilacetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 5-10%-os diklórmetános etilacetáttal végezzük. Nyerstermékként olajat kapunk. Az olajat éter-pentán keverékéből kristályosítjuk, így 2,65 g etü- 2 -[(1 -etoxikarbonil-1 -metil-etoxi)-imino-2- (2-tritilamino-tiazol-4-il)]-acetát szín-izomert kapunk. Olvadáspont: 120-122°.
b) 2-[(l-Karboxi-1 -metil-etoxi)-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)]-ecetsav (szín-izomer)
Az a) szerint előállított 2,61 g (4,56 mmól) etil- 2 -[(1 -etoxikarbonil-1 -metil-etoxi)-imino-2- (2-tritilamino-tiazol-4-il)]-acetát szín-izomer és 5 ml 1,84 n nátriumhidroxid-oldat keverékét 25 ml etanolban szobahőmérsékleten 4 napig keveijük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, kirázzuk, és a szerves fázist eldobjuk. A vizes oldatra etilacetátot rétegzünk, és a pH-értékét 1 π sósavval 2,7-re beállítjuk. A savas fázist etilacetáttal többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilénklorid-éter-pentán keverékéből kicsapjuk. Színtelen por alakjában 2,37 g 2-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-ü)]-ecet10 sav szín-izomert kapunk.
MMR-spektrum (CDCI3-CD3OD) δ-értékek: 1,58 (s, 6H), 6,7 (s, IH), 7,32 (s, 15H).
c) /6R-[6a,7(J(Z) ]/- 3-[(Acetiloxi)-metil ]-715 -/[(2-tritilamino-4-tiazolil)-[(l-karboxil-l-metiI-etoxi)-immo]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza*biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-terc-butüészter
A b) szerint előállított 2 g (3,88 mmól) ecetsav-származékot és 0,8 g (3,88 mmól) diciklohexilkarbodiimidet 30 ml száraz metilénkloridban 10 percig keverünk. Ezután 1,27 g (3,88 mmól) 7-amino-cefalosporánsav-terc-butüésztert adunk az elegyhez, és
4,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A keveréket szüljük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást metilénklorid-metanol 98 :2 arányú keverékével végezzük, így 1,02 g nyersterméket kapunk.
A további tisztítást vékonyrétegkromatográfíásan, kovasavgél lemezen, 9 :1 arányú kloroform-metanol kifejlesztő oldószerrel végezzük.
0,8 g /6R-[6a,7/3(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-/[2-tritilamino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metil35 -etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-terc-butilésztert kapunk.
MMR-spektrum (CDC13-CD3OD) δ értékek: 1,53 (m, 15H), 2,03 (s, 3H), 4,83 (ABq, J = 14 Hz, 2H),
5,0 d, J = 5 Hz, IH), 5,87 (d, J = 5 Hz, IH), 6,63 (s, H), 7,23 (s, 15H);
IR-spektrum (CHC13): 1790, 1725, 1680 cm'1.
d) /6R-[6a,70(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-inetil]-745 -/[(2-amlno-4-tiazolil>[(l-karboxi-l-metiI-<;toxi)-iminoj-acetil]-amino,-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát só
A c) szerint előállított 0,4 g (0,451 mmól) terc-butilészter-termék és 0,45 ml anizol keverékét jégfürdőben lehűtjük, és 10 ml trifluorecetsawal kezeljük. Az elegyet rázogatjuk, amíg a szilárd anyag teljesen feloldódik. Ezután a reakciókeveréket 4 órán át jégfürdőben állni hagyjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradék trifluorecetsavat is eltávolítjuk úgy, hogy csökkentett nyomáson benzollal ledesztilláljuk. A maradékot éténél eldörzsöljük, így amorf por alakjában
0,165 g /6R-[6a,7/3(Z)]/3-[(acetiloxi)-metil]-7-lí(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karhoxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-azabÍciklo[4,2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát sót kapunk.
-4182686
Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,38 kovasavgél lemezen, az oldószer n-butanol-ecetsav-víz 3:1:1 arányú keveréke.
MMR-spektrum (CDC13 —CD3 OD) δ-értékek: 1,65 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 6,95 (s, IH);
IR-spektrum (KBr): 3400, 2500 (sh), 1780, 1728, 1675 cm1.
e) /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát só
A d) szerint előállított 100 mg trifluoracetát sót 2 ml száraz diklórmetánban nitrogénatmoszférában szuszpendáljuk. A keveréket jégfürdőben lehűtjük, 1 ml trifluorecetsavat adunk hozzá, s így a szilárd anyagot feloldjuk. Ezután 32 mg 85%-os tiszta m-klór-perbenzoesavat adunk az oldathoz, 2,5 órán át 0-5°-on keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel háromszor eldörzsöljük, így sárga por alakjában mg /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát sót kapunk.
MMR-spektrum (CDC13-CD3OD) Mértékek: 1,65 [s, C(CH3)2], 2,07 (s, CH3), 6,03 (d, J = 5Hz,H,), 7,0 (s, tiazol H);
IR-spektrum (KBr): 1790, 1730, 1675, 1630,
1520 cm'1.
f) /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(Acetiloxi)-metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-dinátriumsó
Az e) szerint előállított trifluoracetát sót metanol-etanol keverékben feloldjuk. Az oldathoz 3 mólekvivalens nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és a cím szerinti dinátriumsót aceton-éter keverék hozzáadásával kicsapjuk.
2. példa /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-Amíno-4-tiazolil)·
-[(1-1 -karboxi-1 -me til-etoxi)-imino]- acetil ]-amino/-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátriumsó (vagyis 0-szulfoxid, szín-izomer)
a) Difenilmetü-brómizobutirát
28,91 g (0,173 mól) brómizovajsavat 300 ml diklórmetánban feloldunk, és az oldathoz lassan, kb. 1 óra alatt 150 ml diklórmetánban oldott 33,76 g (0,173 mól) difenildiazometánt adunk. A reakcióelegyet kb. 17 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A mara6 dékot csökkentett nyomáson állni hagyjuk, így megszilárdul. A kitermelés 55,43 g difenilmetil-brómizobutirát.
b) (1 -Difenilmetoxikarbonil-1 -metil-etoxi)-ftálimid
55,43 g (0,166 mól) a) szerinti észter és 27,13 g (0,166 mól) N-hidroxi-ftálimid keverékéhez 270 ml dimetilformamidban 22,9 g (0,166 mól) káliumkarbonátot adunk. A viszkózus reakcióelegyet felülről vezérelt keverővei három napig keveijük, ekkor sötét vörösbarna színű lesz.
A reakciókeveréket keverés közben, lassan vízbe öntjük, és a képződött fehér szilárd anyagot 30 perc múlva kiszűrjük. A csapadékot diklórmetánban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban kis térfogatra betöményítjük. A képződött kristályokat elkülönítjük, és P2O5 felett vákuumban szárítjuk, így 53,82 g (1-difenümetoxikarbonü-l-metü-etoxi)-ftálimidet kapunk.
c) (l-Difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-amin
A b) szerint előállított 53,82 g (0,13 mól) ftálimid 500 ml diklórmetánnal készített oldatához 12,62 ml (0,26 mól) 99%-os hidrazinhidrátot adunk. A reakciókeverék hőt fejleszt, és ragadós szilárd anyag válik ki. Az elegyet 3 órán át keveijük, a szilárd anyagot elkülönítjük, és diklórmetánnal mossuk. A szerves extraktumokat hígított ammóniumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, elég sok magnéziumszulfáttal szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. Fehér kristályos szilárd anyag alakjában 41 g (l-difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-amint kapunk.
d) 2-( 1 -Difenilmetoxikarbonil- 1-metil-etoxi)-imino-2-(2-formamido-4-tiazolil)-ecetsav
A 855 593 számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 2g (0,01 mól) (2-formamido-4-tiazolil)-glioxilsavat adunk a c) szerint előállított 2 g (0,01 mól) amin 150 ml etanollal készített oldatához. A reakciókeveréket 17 órán át visszafolyatással melegítjük, ekkor szilárd anyag válik ki. A keveréket lehűtjük, és szüljük, így 1,7 g 2-(l-difenilmetoxikarbonil- 1 -metil-etoxi)- imino-2-(2-formainido-4-tiazdil)-ecetsavat kapunk por alakjában. A szűrletet bepárolva még 2,32 g terméket kapunk.
e) 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(l -difenilmetoxikarbonil- l-metil-etoxi)-imino-ecetsav-hidroklorid só
A d) szerint előállított 1,7 g (3,64 mmól) termék száraz metanollal készített szuszpenziéjához 403 μΐ (4,84 mmól) tömény sósavat adunk. A szuszpendált anyag azonnal feloldódik, és a reakcióelegyet 4 órán át keveijük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradék a 2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (1 -difenilmetoxikarbonil-1 -me tü-etoxi)-iminoecetsavhidroklorid só.
MMR-spektrum (CDG3— CD30D) δ-értékek: 1,70 (s, 6H, CH3), 6,93 (s, IH, tiazol H), 7,02 (s, IH CHO), 7,33 (s, 10H aromás H).
-5182686
f) 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-( 1 -difenilmetoxikarbonil-1 -metil-etoxi)-iminoe cetsav
Az e) szerinti hidroklorid sót vízben (20ml/g) szuszpendáljuk, a pH-értékét 2,6-ra beállítjuk, és 30 percig 0°-on keverjük. Az így kapott szuszpenziót szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és szárítjuk, így kapjuk a 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(l-difenilmetoxikarbonil- 1 - metil-etoxi)-iminoe cetsavat.
g) /6R-[6a,7/3(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolil)-[(1 -difenilmetoxikarbonil-1 -metil-etoxi)-imino]-acetilj-amino/- 3-/ [(1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilészter
Az f) szerint előállított 941 mg (2,14 mmól) sav 23 ml dimetilformamiddal készített oldatához 328 mg (2,14 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt, 486 mg (2,14 mmól) diciklohexilkarbodiimidet és 1,06 g (2,14 mmól)
7-amino-3-/((1 -metü-l H-tetrazol-5-il)-tio]-metü/-8-oxo-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilésztert adunk. A reakcióelegyet 0°-on 5 percig és szobahőmérsékleten 3 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A keveréket szűrjük, és így a karbamidot eltávolítjuk. A szűrletet 40° alatti hőmérsékleten kb. 2 πύ-re betöményitjük, 340 ml etilacetáttal hígítjuk, 3 x 340 ml 0,5 n sósavval, majd 1 x 230 ml vízzel és 2 x 230 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 2,13 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 300 ml kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 50%-os kloroformos etilacetáttal végezve.
1,17 g /6R-[6a,70(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-imino]-acetü]-amino/-3-/[(l-metü-lH-tetrazol-5-ü)-tio]-metü/8-oxo-tia-l-aza-bicíklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavdifenilmetilésztert kapunk. MMR-spektrum (CDG3) δ-értékek: 1,65 (s, 6H), 3,67 (széles s, 2H, C-2), 3,80 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (m, 2H, C-3 CH2), 5,03 (d, J = 5Hz, 1H, C—6), 6,0 (m, 1H, C-7), 6,75, 6,88, 6,95 [3s’s, 1H mindegyik, 2 CO2CH(C6H5)2, 1-tiazol-proton].
h) /5S-[5a,6/3,7o(Z)]/-7-/[(2-Aimno-4-tiazolfl>
-[(14carboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetü]-amino/-3-/[ 1 -metü-l H-tetrazol-5-ü)-tio]-metfl/-8-oxo-5-tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxidtrifluoracetát só
A g) szerint előállított 585 mg difenilmetilészter-terméket 0,7 ml anizollal, 5,5 ml száraz metilénkloriddal és 1,5 ml trifluorecetsawal 0°-on 2,5 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kitermelés 294 mg /6R-[6a,7/3(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolfl)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-/[(l-metü-lH-tetrazd-5-ü)-tio]-metü/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluoracetát só.
250 mg fenti terméket 3,5 ml metilénklorid és 1 nú trifluorecetsav keverékében 73 mg m-klór-perbenzoesawal 0°-on 10 percig keverünk. A keveréket vákuumban bepároljuk, és éterrel eldörzsöljük. A kitermelés 256 mg /5-S-[5a,6/3,7a(Z)/-7-/[(2-amino-4-tiazolü)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/·
-3-/ [(1 -metil-1 H-tetrazol-5-ü)-tio]-metü/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát só. Az olvadáspont bomlás közben 214-218° (147°-tól sötétedik).
i) /5-S-[5a,6/?,7a(Z)]/-7-/[2-Amino-4-tiazolÜ)·
- [(1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-/[(l-metü-lH-tetrazol-5-ü)-tio]-metfl/-8-oxo-5-tia-l-aza-bicfldo[4.2.0jokt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só
A h) szerint előállított trifluoracetát sót az l.f) példa szerint eljárva moláris feleslegű nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük, így kapjuk az /5S-[5a,6/?,7a(Z)]/-7-/[(2-anTÍno-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metü-etoxi)-imino]-acetü]-amino/-3-/[(l-metÜ-lH-tetrazol-5-ü)-tio]-metü/-8-oxo-5-tia-l-aza-bicüdo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium sót.
3. példa /5S-[5a,6/3,7a(Z)]/-7-/[(2-Amin Ο-4-tiazolil )-[(1 -karboxi-1 -metü-etoxi)-imino]-acetü]-amino/-3-/((1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metü/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só
A 2. példa szerinti terméket a következő eljárással is előállíthatjuk:
a) /5S-[5a,6|8,7a(Z)]/-7-/[(2-Anrino-4-tiazolrl)-[(1 -difenilmetoxikarbonil-1 -metfl-etoxi)-iminoj-acetil ]-amino/-3-/(( 1-metil-l H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-szulfoxid-difenilmetilészter
A 2.g) példa szerint előállított 93 mg (0,1 mmól) difenümetüésztert 2 ml metilénkloridban oldva 0°-ra lehűtünk, és az oldathoz 20 mg (0,1 mmól) m-klór-perbenzoesavat adunk. 30 perc múlva az oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, így kapjuk /5S-[5a,6/3,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(t-difenümetoxikarbonü-l-metil-etoxi)-imino]-acetfl ]-amino/-3-/ [(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-szulfoxid-difenilmetilésztert.
b) /5S-[5a,6/3,7o(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi- l-metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-/[( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metÜ/-8-oxo-5-tia-l-aza-bicüdo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-dinátrium só
-6182686
Az a) szerinti difenflmetilészter-terméket a 2.h) példa szerint eljárva metilénkloridban trifluorecetsav és anizol keverékével kezeljük, igy kapjuk az /5S-[5a,6fi,7a(Z)j/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metoxi-etoxi)-inuno]-acetil ]-amino/-3-/[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát sót.
Ezt a trifluoracetát-terméket az l.í) példa szerint moláris feleslegü nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, így kapjuk az /5S-[5a,6fi,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-/[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxi-dinátrium sót.
4. példa /5-S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-Arnino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/--3-[(aminokarboniloxi)-metil ]-8-oxó-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só (vagyis 0-szulfoxid, szín-izomer)
a) /6R-[6a,7/KZ)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazplü>[(l-difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-[(aminokarboniloxi)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetilészter
A 4 138 555 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított, kloroformból kristályosítva 135—139° olvadáspontú 417 mg /6R-[6a,7/3]/-7-amino-3-[(aminokarboniloxi)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavdifenilmetilészter és a 2.f) példa szerinti 417 mg 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-difenilmetoxikarbonü- l-metil-etoxi)-iminoecetsavat 7 ml dimetilformamidban oldva 146 mg N-hidroxi-benzotriazollal 0°-on keverünk, majd 196 mg diciklohexilkarbodiimid 3 ml dimetilformamiddal készített oldatát hozzáadjuk. 25 óra múlva a reakciókeveréket a 2.g) példában leírtak szerint feldolgozzuk, így nyersterméket kapunk, amit kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítunk. A kitermelés 512 mg /6R-[6«,7(3(Z)]í-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-[(aminokarboniloxi)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilme til-észte t.
MMR-spektrum (CDC13) ő-értékek: 1,65 [s, 6H, (CH3)2], 3,40 (m, 2H, C-2), 4,60, 5,38 (m, 5H, C-6, C-3’, NH2), 6,67, 6,87, 6,93 [s’s, 1H mindegyik, tiazol H plusz 2 CHÍCeHs^].
b) /5 S-[5a,6/3,7a(Z)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolü>
-[(1-difenilmetoxikarbonil- 1-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-[aminokarboniloxi)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetilészter
Az a) szerint előállított 312 mg észter-terméket 6 ml metilénkloridban oldva 0°-ra lehűtünk, és 8 az oldathoz 4 ml metilénkloridban oldott 73 mg m-klór-perbenzoesavat adunk. 15 perc múlva a kapott oldatot hígított nátriumhidrogénkarbonát-oidat és nátriumszulfit-oldat keverékével mossuk, szárítjuk, és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk. A kitermelés 268 mg /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)·
-[(1 -difenilmetoxi-karbonü-l -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-3-[(aminokarbonfloxi)-metfl]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicüdo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetilészter.
MMR-spektrum (CDCI3— CD3OD) δ-értékek: 1,63 [s, 6H, (CH3)2], 3,28 és 3,70 (d, d, 2H, J = 14Hz, C-2), 4,70 (d, 1H, J = 5 Hz, C-6), 4,75 és 5,3Ö (d, d, 2H, J = 14 Hz, C-3’), 6,18 (d, 1H, J = 5 Hz, C-7), 6,53, 6,83 és 6,87 [s’s, 1H mindegyik, tiazol H és 2CH(C6H5)2],
c) /5S-[5a,6fi,7o(Z)l/-7-/[(2-Amino-4-tiazolil>
-[(1 -karboxi-1 -metü-etoxi)-imino]-acetfl]-arrúno/-3-[(aminokarboniloxi)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicüdo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluor-acetát só
A b) szerint előállított 268 mg difenilmetilésztert 6 ml metilénklorid és 0^375 ml anizol keverékében feloldunk, az oldatot 0-ra lehűtjük, és 1,5 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. 3,5 óra reagáltatás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük.
172 mg /5S-[5a,60,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metü-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-3-[(aminokarbonfloxi)-metÜ]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát sót kapunk, amelynek olvadáspontja 250° felett van.
Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,21, kovasavgélen, az oldószer butanol-ecetsav-víz 3:1:1 arányú keveréke.
d) /5S-[5a,6/3,7a(Z)]/-7-/[(2-Ainino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metü-etoxi)-imino]-acetü]-amino/- 3-[(aminokarboniloxi)-metil }-8-oxo-5-tia-l-aza-bicfldo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-dinátrium só
A c) szerinti trifluoracetát sót az l.f) példa szerint eljárva moláris feleslegben alkalmazott nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük, így kapjuk az /5S-[5a,6/3,7a(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -me til-etoxi)-imino]-acetil j-amino/-3-[(aminokarboniloxi)-metil ]-8-oxo-5-tia-1 -aza-bicüdo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium sót.
Ha az 1—4. példákban a nátriumhidrogénkarbonátot kábumhidrogénkarbonáttal helyettesítjük, akkor a megfelelő káliumsókat kapjuk.
5. példa /5S-[5a,6/3,7a(Z)]/-3-[(Acetüoxi)-metil}7-/[(2-amino-4-tiazolü>[(l-karboxi-l-metil-etoxi> -iminoj-acetil ]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só
-7182686
Az 1. példa szerinti terméket az alábbi eljárással is előállíthatjuk.
a) /5S-[5a,60,7a]/-3-[(Acetiloxi)-metil]-7-amino-8-oxo-5-tia-1 -aza-Wciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetilészter (vagyis
0-szulfoxid) és /5R-[5a,6a,70]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetilészter (vagyis a-szulfoxid) g 7-amino-cefalosporánsavat 1 liter vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót mágnesesen keverjük, miközben terc-oktilamint csepegtetünk hozzá, s ezáltal a pH-értéket 7-8 között tartjuk. 1 óra múlva a fel nem oldódott szilárd anyagot celiten kiszűrjük, és a szűrletet 10ml terc-oktilamin és 20ml víz, 6n sósavval 8,0 pH-értékre beállított oldatával kezeljük. Az így kapott oldatot ezután 10 ml szalicilaldehiddel kezeljük. 2 perc múlva szilárd anyag válik ki, és 5 perc múlva újabb 10 ml szalicilaldehidet adunk a keverékhez. A szuszpenziót további 10 percig keverjük, 4,5 órára 0°-ra lehűtjük és szűrjük. A szűrőlepényt 2 x 300 ml vízzel szuszpendáljuk, és megszűrjük. A nedves lepényt 60°-on vákuumban nagymennyiségű P2O$ felett szárítjuk. így 66 g barnás színű szilárd anyagot kapunk, ez a 7-szalictlaldimino-cefalosporánsav-terc-oktflamrn só.
25,25 g (0,05 mól) fenti terc-oktilamin sót mozsárban, törővei elporítunk, és a port 250 ml száraz acetonitrillel szuszpendáljuk. A szuszpenziót 9,5 g (0,05 mól) p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük, majd 10 perc elteltével, 15 perc alatt hozzáadjuk 9,7 g (0,05 mól) difenildiazometán 50 ml acetonitrillel készített oldatát. 1 óra múlva a szuszpenziót megszűrjük, a szilárd anyagot acetonitrillel mossuk, és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilénkloriddal végezve. 500 ml-es frakciókat szedünk, a 2. és 3. frakció együtt 7,5 g dm szerinti difenilmetilésztert tartalmaz, továbbá nagyobb Rf-értékkel némi szennyező anyagot. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot kovasavgélen végeztük, a kifejlesztő oldószer kloroform-etilacetát 3 :1 arányú keveréke. A 4—11. frakciók 12,3 g tiszta 7-szalicilaldimino-cefalosporánsav-difenilmetilésztert tartalmaznak.
MMR-spektrum (CDC13) δ-értékek: 1,97 (s, 3H, CH3CO), 3,23 és 3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, C-2), 4,67 és 5,01 (Ab q, J = 14 Hz, 2H, C-3’), 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, C-6), 5,20 (szélesebb d, J = 5 Hz, 1H, C—7), 6,62—7,60 (m, kb. 15H), 9,07 (széles s, 1H, -CH=N—).
12,3g (0,023 mól) fenti difenilmetilésztert 125 ml metilénkloridban feloldva 0°-ra lehűtünk, és 15 perc alatt hozzáadjuk 4,6 g (0,023 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 70 ml metilénkloriddal készített oldatát. 1 óra múlva a szuszpenziót 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 50 ml 6%-os nátriumszulfit-oldat keverékével mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat 70 ml etilacetátból kristályosítjuk. így az a- és 0-szulfoxidok 8,7 g keverékét kapjuk. Egy második kitermelés 1,5 g a- és 0-szulfoxid-keveréket eredményez. A nagyobb mennyiségű α-izomer spektrum értékei: acetát-metil 2,02 ppm és C-2 kvartett 3,57 és 4,10 ppm, míg a kisebb mennyiségű 0-izomer megfelelő értékei: 1,97, 3,26, illetve 3,94 ppm.
A fenti 7-szalicilaldimino-cefalosporán-difenilmetüészter, a- és 0-szulfoxidok keverékének 10 g (0,018 mól) mennyiségét lÖOml etilacetátban szuszpendáljuk, és 3,42 g (0,018 mól) p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük. 5,5 óra elteltével 300 nú étert adunk a keverékhez, a nyúlós szilárd anyagot ebben eldörzsöljük, szűrjük, és éténél kétszer mossuk. A nedves szilárd anyagot 200 ml etilacetátban feloldjuk, az oldatot 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 8,0 g maradékot kapunk, ezt 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform-etilacetát 3:1 arányú keverékével végezve. 500 ml-es frakciókat szedünk, a 3. frakció 1,0 g 7-szalicilaldimmo-cefalosporánsav-difenjlmetilésztert tartalmaz, a 6-16. frakciók 4,5 g /5R-[5a,6a,7/3]/-3-(acetiloxi)-metilJ-7-amino-8-οχο-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetilésztert (vagyis a-szulfoxid-izomert).
MMR-spektrum (CDC13) δ-értékek: 2,00 (CH3COO-), 3,43 és 4,06 (AB q, C-2).
A 22—30. frakciók (a 16. frakdó után az eluenst etilacetátra változtattuk) 1,5 g /5S-[5a,60,7a]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetüésztert (vagyis 0-szulfoxid-izomert) tartalmaznak.
MMR-spektrum (CDC13) δ-értékek: 2,10 (CH3COO-), 2,97 és 3,54 (Ab q, C-2).
b) /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-/ [(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -difenilmetoxikarbonÜ-l-metiletoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenílmetilészter
A 2.e) példa szerint előállított 230 mg (1 mmól) iminoecetsav-hidroklorid sót és a fenti, a) szerint előállított 454 mg (1 mmól) 0-szulfcxid-difenilmetilésztert 3 ml száraz dimetilformamidban feloldunk. Ehhez a keverékhez adjuk 206 mg (1 mmól) diciklohexilkarbodiimid 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 9 órán át szobahőfokon keverjük, majd éjszakán át 0-5°-on állni hagyjuk. A kivált didklohexilkarbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban 40°-on bepároljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, így hab alakjában kapjuk az /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolíl)-[( 1 -difenúmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetilésztert.
. 9
-817
c) /5S-[5a,6/3,7a(Z)]/-3-[(Acetiloxj)-metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil ]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só
A b) szerint előállított difenilmetilésztert a 2.h) példában leírtak szerint anizollal és trifluorecetsawal kezeljük, így a difenilmetilészter-csoportokat eltávolítjuk, és kapjuk az /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-/ [(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil•etoxi)-imino]-acetill-ainino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát sót.
Ezt a trifluoracetát sőt az l.f) példa eljárása szerint moláris feleslegű nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük, így kapjuk az /5S-[5a,60,7a(Z)J/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só.
6. példa /5R-[5a,6a,7/3(Z)]í-3-[(Acetiloxi)-metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-1 -metiloxiXmino]-acetü]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só (vagyis α-szulfoxid, szín-izomer)
a) /5R-[5a,6a,70(Z)]/-3-[(Acetfloxi)-metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-difenilmetoxikarbonil-l-metiletoxiXmino]-acetil]-amino/-8-οχο-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav-5-oxid-difenilmetilészter
A 2.e) példa szerint előállított 476 mg (1 mmól) iminoecetsav-hidroklorid sót, 0,159 ml (1 mmól) dietilanilint, 227 mg (1 mmól) diciklohexilkarbodiimidet és 153 mg (1 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt 10 ml dimetilformamidban feloldunk. A hideg oldatot 1 órán át keverjük, majd a 3O.a) példa szerint előállított 454 mg (1 mmól) o-szulfoxid-difenilmetilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd kb. 1 ml-re betöményítjük, 150 ml etilacetáttal hígítjuk, 3 x 100 ml 0,5 n sósavval és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. 550 mg nyersterméket kapunk, ezt kromatográfiásan tisztítjuk, így a kitermelés 218 mg /5R-[5a,6a,70(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolilX(l-difenilmetoxikarbonil-l-metil-etoxi)-imino]-acetil}-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-difenilmetilészter.
MMR-spektrum (CDC13) δ-értékek: 1,65 és 1,70 [s’s, 3H, (CH3)íC], 2,03 (s, 3H, CH3CO), 3,83 (2H, d, d, J = 17Hz, C—2), 4,60 (1H, d, J = 5Hz, C-6), 5,03 (2H, d, d, J = 14 Hz, C-3CH2, 5,50 (1H, m, C—7), 6,83, 6,91, 703 [s’s, 2CH(C6H5)2 és 1 tiazd H).
b) /5R-[5a,6a,70(Z)]/-X(AcetÜoxi>metil]-7-/ [(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát só
Az a) szerint előállított 217 mg difenilmetilészter, 0,25 ml anizol, 2 ml metilénklorid és 0,5 ml trifluorecetsav oldatát 1,5 órán át 0°-on és 30 percig szobahőfokon keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot hexán-éter keverékével eldörzsöljük, és szárítjuk. A kitermelés 151 mg /5R-[5a,6a,7/3(Z)]/-3-[(acetiloxi)-metil]-7-/ [(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-trifluoracetát só.
MMR-spektrum (CDC13—CD30D) δ-értékek: 1,63 és
1,68 [s’s, 3H, (CH3)2C], 2,10 (s, 3H, CH3CO), 4,87 (1H, d, J = 5 Hz, C-6), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz, C-7), 7,03 (s, 1H, 1 tiazd H).
c) /5R-[5a,6a,70(Z)]/-3-[(Acetiloxi)~metil]-7-/[(2-amino-4-tiazolü)-[( 1-karboxi-l -metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só
A b) szerint előállított trifluoracetát sót az l.f) példa szerint moláris feleslegben nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük. így kapjuk az /5R-[5a,6a,70(Z)]-3-[(acetiloxi>metil-7-/ [(2-amino-4-tiazolil)- [(1 -karboxi-1 -metiletoxi)-imino]-acetil]-amino/-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium sót.
7. példa /5S-[5a,60,7a(Z)]/-3-/[4-(Aminokarbonil)-piridino]-metil/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-metfl-etoxiXmino]acetil-]amino/-8-oxo-5-tia-l-aza±iciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid (vagyis β-szulfoxid, szin-izomer)
Az 1. példa szerint előállított 0,005 mól dinátrium só, 0,0075 mól 4-piridin-karboximid, 12 g káliumtiocianát és 7,5 ml víz keverékét 24 órán át 50°-on tartjuk. Az így kapott oldatot Amberlite XAD-2 ioncserélővel töltött kromatográfiás oszlopon átfolyatjuk. Az oszlopot vízzel mossuk, és a cím szerinti vegyületet víz-metanol (8 :2) keverékével eluáljuk. Az eluátumból a metanolt lepároljuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk. Az amorf maradékot éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk, így kapjuk az /5 S-[5a,60,7a(Z)]/-3-/ [4-(aminokarbonil-piridino ]-metil/-7-/ [(2-amino-4-tiazolil)-[( 1 -karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetil}-amino(-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxidot.
-9182686
8. példa /5R-[5a,6ö,7(XZ)]/-7-/[(2-Amino-4-tiazolU>
-[(l-karboxi-l-metil-etoxi>imino]-acetil]-amino/-3-/[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tío]-nietil/-8-oxo-Stia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só (vagyis α-szulfoxid, szín-izomer)
A 6. példa szerint előállított 0,002 mól dinátrium-sót 100 ml 6,4 pH-értékű foszfát-pufferban feloldunk, és az oldathoz 0,0024 mól 1-metil-lH-tetrazolil-2-tiolt adunk. Az oldatot 60°-ra felmelegítjük, és 6 órán át ezen a hőfokon tartjuk. Az oldatot lehűtjük, a pH-értékét 7,0-re beállítjuk, és az oldatot Amberlite XAD-2 ioncserélő gyantán kromatografáljuk. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciót liofilizáljuk, az így kapott vegyület az /5R-[5a,6a,70(Z)]/-7-/[(2-amino-4-tiazolil)-[(1 -karboxi-1 -metiletoxi)-iinino]-acetil j-amino/-3-/[(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil/-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátrium só.
A fentiekhez hasonlóan járunk el, de az 5. példa szerint előállított dinátriumsóból indulunk ki, így a
2. példa szerinti β-szulfoxidot kapjuk.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az I általános képlete 7-/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((l -karboxi-1,1 -dialkilj-alkoxiiminoj-acetamido/-cefem-4-karbonsav-szulfoxidok — ebben a képletbenR hidrogénatomot, nátrium- vagy káliumatomot,Rí α-konfigurációjú hidrogénatomot,R2 és R3 metilcsoportot,R4 hidrogénatomot, nátrium- vagy káliumatomot ésX legfeljebb 4 szénatomos alkanoiloxicsoportot, aminokarboniloxicsoportot vagy (c) képletű csoportot vagy (e) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R7 hidrogénatom vagy metilcsoport — és ha X (c) képletű csoport, az la általános képletű vegyületek - R, Rí, R2, R3 és R4 a fenti, Z karbamoücsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogya) (1) egy IV általános képletű észtert - X ésRí a fenti jelentésű, R9 hidrogénatomot vagy savval lehasitható észter-védőcsoportot, előnyösen difenflmetil- vagy terc-butilcsoportot jelent — egy V általános képletű, tritilcsoporttal védett vegyülettel - R2 és R3 a fenti jelent&ű — acilezünk, majd a kapottVI általános képletű vegyületről - R2, R3, R9 és X a fenti jelentésű — a tritilcsoportot és az R9 észter-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy (2) egy IV általános képletű észtert - R,, R9 és 5 X a fenti jelentésű — egy X általános képletű, formilcsoporttal védett vegyülettel - R2, R3 és R9 a fent megadott - vagy reakciőképes származékával vagy előzőleg formilcsoporttól mentesített származékával acilezünk, és a kapott XI általános képletű 10 vegyületről - Rn R2, R3, R9 és X a fenti kívánt esetben a jelenlévő formilcsoportot és az R9 észter-védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben az (1) vagy (2) eljárással kapott olyan III általános képletű vegyületet, amelynek 15 képletében R9 hidrogénatom, X legfeljebb 4 szénatomos alkanoiloxicsoport vagy aminokarbonüoxicsoport, karbamoücsoporttal szubsztituált piridinnel vagy R7-szubsztituált lH-tetrazol-5-il-tioŰal vagy alkálifémsójával reagáltatunk,20 majd a kapott III általános képletű vegyületet- Rí, R2, R3, R9 és X a fenti jelentésű, Rio hidrogénatom, trifluoracetát-sójával védett hidrogénatom, formilcsoport vagy savval lehasítható védőcsoport, előnyösen difenilmetil- vagy terc-butoxi25 karbonilcsoport — oxidáljuk, és az adott esetben jelenlévő R9 és Ri0 védőcsoportokat lehasítjuk; vagyb) egy XVIII általános képletű 7-amino-cef-3-ém30 -4-karbonsavat - Rí, R9 és X a fenti jelentésű kondenzálószer jelenlétében egy XIX általános képletű savval vagy reakciőképes származékával — R2, R3 és R9 a fenti jelentésű — reagáltatunk, majd a kapott XX általános képletű észterről — Rj, R2) R3, R9 és X a fent megadott - a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk, vagyc) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X (c) képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport, a többi jel a fent megadott, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatom, X legfeljebb 4 szénatomos alkanoiloxicsoport vagy aminokarbonfloxicsoport, karbamoilcsoporttal szubsztituált pitidinnel vagy R7-szubsztituált lH-tetrazol-5-il-tidlal vagy utóbbi alkálifémsójával reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és R, hidrogénatom, nátrium- vagy káliumsójává alakítunk.
- 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - ebben a képletben R, R4, R2, R3, 1% és X az 1. igénypontban megadott — azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/029,417 US4237128A (en) | 1979-04-12 | 1979-04-12 | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182686B true HU182686B (en) | 1984-02-28 |
Family
ID=21848908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80892A HU182686B (en) | 1979-04-12 | 1980-04-11 | Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazolyl/-2-/1-carboxy-1,1-dialkyl-alkoxiimino-acetamido/-cefem-sulphoxides |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4237128A (hu) |
| JP (1) | JPS55141489A (hu) |
| AU (1) | AU538177B2 (hu) |
| BE (1) | BE882758A (hu) |
| CA (1) | CA1147323A (hu) |
| CH (1) | CH653035A5 (hu) |
| DE (1) | DE3013966A1 (hu) |
| DK (1) | DK157580A (hu) |
| FR (1) | FR2465737A1 (hu) |
| GB (1) | GB2049675B (hu) |
| HU (1) | HU182686B (hu) |
| IE (1) | IE49657B1 (hu) |
| IT (1) | IT1149833B (hu) |
| LU (1) | LU82352A1 (hu) |
| NL (1) | NL8002126A (hu) |
| NO (1) | NO801052L (hu) |
| NZ (1) | NZ193317A (hu) |
| PH (4) | PH15386A (hu) |
| SE (1) | SE8002769L (hu) |
| ZA (1) | ZA801787B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE878514A (fr) * | 1978-09-04 | 1980-02-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AR229882A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina |
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| IE49211B1 (en) * | 1978-11-17 | 1985-08-21 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| US4275062A (en) * | 1979-09-19 | 1981-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins |
| FR2501209B1 (fr) * | 1981-03-03 | 1986-07-04 | Sanofi Sa | Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
| GR75706B (hu) * | 1980-06-30 | 1984-08-02 | Sanofi Sa | |
| DE3045805A1 (de) | 1980-12-05 | 1982-07-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| JPS5859991A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| FR2516515A1 (fr) * | 1981-11-16 | 1983-05-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2517309A1 (fr) * | 1981-12-01 | 1983-06-03 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US4394503A (en) * | 1981-12-07 | 1983-07-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| US4474954A (en) * | 1981-12-07 | 1984-10-02 | Bristol-Myers Company | Intermediates for cephalosporin derivatives |
| US4704457A (en) * | 1982-06-21 | 1987-11-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof |
| US4783443A (en) * | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
| BRPI0413908A (pt) * | 2003-08-25 | 2006-10-24 | Revaax Pharmaceuticals Llc | formulação farmacêutica neuroterapêutica em forma de dosagem oral, composto, e, método de tratamento de um distúrbio comportamental ou um distúrbio cognitivo |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641014A (en) * | 1968-10-03 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides |
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| US4138555A (en) * | 1971-05-14 | 1979-02-06 | Glaxo Laboratories, Limited | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides |
| US4092477A (en) * | 1971-05-14 | 1978-05-30 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins |
| US4075337A (en) * | 1972-07-18 | 1978-02-21 | Gist-Brocades N.V. | Methods of combatting bacterial infections in warm-blooded animal with cephalsporin R-sulfoxide |
| US4084049A (en) * | 1972-10-20 | 1978-04-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cepham derivatives |
| US4095021A (en) * | 1973-12-21 | 1978-06-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| SE439312B (sv) | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| NL7904125A (nl) * | 1978-05-26 | 1979-11-28 | Glaxo Group Ltd | Cefalosporineverbindingen. |
| NZ190556A (en) * | 1978-05-26 | 1982-05-25 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics and pharmaceutical compositions |
| AR229882A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina |
-
1979
- 1979-04-12 US US06/029,417 patent/US4237128A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-25 CA CA000348408A patent/CA1147323A/en not_active Expired
- 1980-03-26 ZA ZA00801787A patent/ZA801787B/xx unknown
- 1980-03-28 PH PH23827A patent/PH15386A/en unknown
- 1980-03-28 AU AU56953/80A patent/AU538177B2/en not_active Ceased
- 1980-03-31 NZ NZ193317A patent/NZ193317A/en unknown
- 1980-04-02 IE IE669/80A patent/IE49657B1/en unknown
- 1980-04-08 FR FR8007857A patent/FR2465737A1/fr active Granted
- 1980-04-09 LU LU82352A patent/LU82352A1/fr unknown
- 1980-04-11 IT IT21343/80A patent/IT1149833B/it active
- 1980-04-11 HU HU80892A patent/HU182686B/hu unknown
- 1980-04-11 DE DE19803013966 patent/DE3013966A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-11 NL NL8002126A patent/NL8002126A/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-04-11 CH CH2824/80A patent/CH653035A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-11 BE BE0/200202A patent/BE882758A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-11 SE SE8002769A patent/SE8002769L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-04-11 DK DK157580A patent/DK157580A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-11 NO NO801052A patent/NO801052L/no unknown
- 1980-04-12 JP JP4854780A patent/JPS55141489A/ja active Pending
- 1980-04-14 GB GB8012257A patent/GB2049675B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-10-12 PH PH26339A patent/PH19111A/en unknown
-
1982
- 1982-01-25 PH PH26789A patent/PH17514A/en unknown
-
1983
- 1983-09-08 PH PH29511A patent/PH18939A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8021343A0 (it) | 1980-04-11 |
| NZ193317A (en) | 1984-04-27 |
| NL8002126A (nl) | 1980-10-14 |
| DE3013966A1 (de) | 1980-11-20 |
| CA1147323A (en) | 1983-05-31 |
| BE882758A (fr) | 1980-10-13 |
| IE800669L (en) | 1980-10-12 |
| IE49657B1 (en) | 1985-11-13 |
| FR2465737A1 (fr) | 1981-03-27 |
| CH653035A5 (de) | 1985-12-13 |
| FR2465737B1 (hu) | 1984-04-27 |
| PH19111A (en) | 1986-01-06 |
| US4237128A (en) | 1980-12-02 |
| LU82352A1 (fr) | 1980-12-16 |
| IT1149833B (it) | 1986-12-10 |
| ZA801787B (en) | 1981-03-25 |
| DK157580A (da) | 1980-10-13 |
| SE8002769L (sv) | 1980-12-12 |
| PH18939A (en) | 1985-11-14 |
| AU538177B2 (en) | 1984-08-02 |
| GB2049675A (en) | 1980-12-31 |
| PH17514A (en) | 1984-09-07 |
| PH15386A (en) | 1982-12-23 |
| NO801052L (no) | 1980-10-13 |
| AU5695380A (en) | 1980-10-16 |
| JPS55141489A (en) | 1980-11-05 |
| GB2049675B (en) | 1983-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU182686B (en) | Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazolyl/-2-/1-carboxy-1,1-dialkyl-alkoxiimino-acetamido/-cefem-sulphoxides | |
| HU182052B (en) | Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-syn-methoxyimino-acetamido/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| JPH0333712B2 (hu) | ||
| GB2110688A (en) | A process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
| EP0112164A2 (en) | Cephem compounds, and their production, and medicaments containing them | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| CA1340604C (en) | Process for the preparation of 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem compounds | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| WO1988003924A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| GB2071664A (en) | Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins | |
| AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| US4604387A (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| GB2058771A (en) | Aminothiazolyl sulphoxide cephalosporins | |
| FR2474504A1 (fr) | Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| NL7907000A (nl) | Cefalosporines. | |
| GB2068958A (en) | 7-(2-amino-4-thiazolyl) or Acetamido Cephalosporins | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| EP0347459A1 (en) | Cephalosporin compounds or their salts, process for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| PT94677A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0021688B1 (en) | 7-(thiazolylpropionamido) cephalosporins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0373216A1 (en) | Cephalosporin compounds or their salts, process for their preparation, and parmaceutical compositions | |
| JPS6146478B2 (hu) | ||
| HU201946B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |