FR2465737A1 - 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN ATOME D'HYDROGENE, DE SODIUM OU DE POTASSIUM, OU UN GROUPEMENT ESTER BIEN DEFINI; R EST DANS LA CONFIGURATION A ET EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPEMENT METHOXY; R ET R SONT CHOISIS INDEPENDAMMENT ENTRE LES RADICAUX METHYLE, ETHYLE, ISOPROPYLE ET N-PROPYLE; R EST UN ATOME D'HYDROGENE, DE SODIUM OU DE POTASSIUM OU UN GROUPEMENT ESTER BIEN DEFINI; ET X EST UN ATOME D'HYDROGENE (CF DESSIN DANS BOPI) R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, (CF DESSIN DANS BOPI) R EST UN ATOME D'HYDROGENE, DE SODIUM OU DE POTASSIUM; N EST UN NOMBRE ENTIER DE 1 A 4. CES COMPOSES SONT UTILES COMME AGENTS ANTIBACTERIENS.

Description

7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [ (l-carboxy-l1,1-dialkyl)alcoxy-

imino]acétamido]céphem sulfoxydes à action antibactérienne

La présente invention a pour objet des céphalo-

sporines de formule: (I) R1 HNS H2N

N H

I

R2-C-R3

COOR4 -CH2X o0 COOR dans laquelle: R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium,

ou bien un radical benzyle, p-méthoxybenzyle, diphényl-

méthyle, t-butyle, -CH2-O-alkyle inférieur, -îH-O-C-alkyle inférieur, ou R5 I R1 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou le radical méthoxy; R2 et R3 sont choisis indépendamment entre les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle; R4 est un atome d'hydrogène, de sodium oude potassium, ou bien un radical -CH2-O-alkyle inférieur, rN if CH-O-C-alkyle inférieur, ou

R5

o Ai R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est un atome d'hydrogène, ou bien un radical -O-C-alkyle inférieur,

-O-C-NH 2' D NH

O N-N -SI s R6 ou N-N

- S AN -À

R ! R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

O O

Il I1 inférieur, -(CH2)n-C-OR8, -(CH2)n- S-OR8, ou -(CH2)n-N-(alkyle inférieur)2; R8 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et

n est un nombre entier de 1 à 4.

Lorsque X est un radical pyridinium ou carbamoyl-

pyridinium, les composés peuvent être représentés par la formule développée suivante: (Ia) R1

N T -C - C _ N < 1--

H. N J CH2NDu

R2-C-R O

2 3 O

COOR4 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou le radical

carbamoyle.

Les radicaux alkyle inférieur mentionnés dans l'ensemble du présent mémoire descriptif comprennent les radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée qui contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle, etc.

Les composés de formule I, ainsi que leurs intermé-

diaires qui sont décrits ci-dessous et dont le radical 2-amino-4thiazolyle fait partie de la structure, sont bien entendu tautomères et peuvent également être représentés

par une formule développée contenant un groupement 2-imino.

C'est ainsi que les composés de formule I peuvent être représentés par la formule suivante:

(II) - R

0 1 1

Il -s

H C C- C-N-

N - / CH2X

HN

I COOR

R -C-R

2 3

COOR4 Dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, les intermédiaires et produits finaux sont représentés par une formule développée et une nomenclature correspondant aux 2-amino-4-thiazoles, mais les deux formes entrent dans le champ d'application de l'invention. Les composés de formule I et les intermédiaires

décrits ci-dessous contenant le substituant imino -C-

N peuvent être obtenus sous la forme de l'isomère "syn"- ou

"anti"- ou bien sous la forme d'un mélange d'isomères.

Toutes ces formes isomères entrent dans le champ d'applica-

tion de l'invention. Mais il est en général préférable d'obtenir les produits finaux sous la forme "syn"- car

c'est cette forme isomère qui a la plus grande activité.

Le symbole O est utilisé ici de façon à représenter s que les sulfoxydes de formule I, ainsi que les différents intermédiaires décrits ci-dessous, peuvent être dans la configuration a ou la configuration R. Lorsque le sulfoxyde est uniquement dans la configuration B. il sera représenté par le symbole O, et lorsqu'il est uniquement dans la S configuration a, il sera représenté par le symbole O. -S Les composés de formule I peuvent être préparés par plusieurs méthodes suivant la configuration du groupement

sulfoxyde et du substituant en position 3.

Par exemple, les e-sulfoxydes de formule I peuvent

être préparés par oxydation directe du sulfure correspon-

dant. C'est ainsi que l'on oxyde une céphalosporine de formule:

(III) -

O R

Il S

N C C/--- N - CH2X

, 'Ils 0 OC

H R2-C-R COOR

COOR9 dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les mêmes définitions que cidessus, chaque R9 est choisi indépendamment entre l'hydrogène ou un groupement protecteur ester éliminable

par un acide tels que les groupements benzyle, diphényl-

méthyle, p-méthoxybenzyle, et t-butyle, et R10 est un atome d'hydrogène, éventuellement protégé par son trifluoracétate, ou bien un groupement protecteur éliminable par un acide tel que le groupement tbutoxycarbonyle ou formyle, à l'aide

d'un acide percarboxylique tel que l'acide m-chloroper-

benzolque, l'acide peracétique, etc., à une température

d'environ 0 à environ 25 C.

Les céphalosporines sulfures de formule III sont décrites dans diverses publications antérieures, notamment les demandes de brevets allemands publiées sous les numéros 2.812.625 et 2.714.880. Ces céphalosporines sulfures peuvent être préparées par diverses méthodes. Par exemple, on peut préparer les céphalosporines de formule III, lorsque X est un atome d'hydrogène ou un radical -O-C-alkyle inférieur, o

N-N N

-O-C-NH2, -S t -R, ou 2# --IsR6 ouI R7 en acylant un ester de formule:

(IV)

R1 S H 2t

N CH2X

OCOOR9

COOR9 à l'aide du composé à groupement protecteur trityle,de formule: (V)

N < C - COOH

N C- iN S' O

H I

R2-C-R3

zUUI COOH pour obtenir l'intermédiaire de formule:

(VI)

o Il CN-kS HCH X

O _

t, 2

R -C-R COOR

2 3

H I

COOH On mène la réaction d'acylation en présence d'un

agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide.

On traite ensuite l'intermédiaire de formule VI pour éliminer les groupements protecteurs trityle et ester R9 et

obtenir les composés de formule III sous la forme de l'acide.

De préférence, dans les réactions précédentes, R9 est le radical t-butyle et on traite l'intermédiaire de formule VI par l'acide trifluoracétique et l'anisole pour éliminer les groupements protecteurs trityle et t- butyle et obtenir le

sel d'acide trifluoracétique du composé de formule III.

On peut préparer le composé à groupement protecteur

trityle de formule V en faisant réagir un composé hydroxy-

imino de formule: (VII)

(C-N > XC-COOC H

Nl 2 5

À 'C- N --OH

(KI$1 H avec un composé de formule:

(VIII)

R2 i Br-C-COOC2H5 R3 en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, pour obtenir le composé de formule: (IX)

N C C--OC H

(' C - Nu3S NI, I ' Io H

H R2-C-R3

COOC2H5

On traite ensuite cet intermédiaire par la soude pour obte- nir l'acide de formule V. On peut également préparer les céphalosporines sulfures de formule III dans lesquelles X est un atome

O O

IlIl d'hydroqgène, ou un radical -O-C-alkyle inférieur, -O-C-NH2, N--N -S o 4 R6 ou -S- N, en acylant un ester de R7 formule IV à l'aide d'un composé à groupement protecteur formyle, de formule: (X)

0 N--- C- COOH

HCNl S Il

HCNÀ TN

S1_ H H U

R2-C-R3

COOR9 pour obtenir l'intermédiaire de formule: (XI) Ri Il _ s XC-N1 HC) "'S 0k 2

N--CH2X.

H R 2-C-R COOR9

COOR9 On peut procéder à la réaction d'acylation directement

avec l'acide de formule X en utilisant un agent de condensa-

tion tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Ou bien, on peut transformer l'acide de formule X en un dérivé activé tel que le chlorure ou le bromure d'acide, un anhydride, un anhydride mixte, ou bien un ester activé formé selon des

méthodes connues dans la technique.

On traite ensuite l'intermédiaire de formule XI par l'acide chlorhydrique pour éliminer le groupement protecteur

formyle et obtenir la céphalosporine sulfure de formule III.

Ou bien, on peut traiter le composé de formule X par l'acide chlorhydrique pour éliminer le groupement protecteur formyle

préalablement à la réaction d'acylation, ce qui donne direc-

tement les sulfures de formule III.

On prépare le composé à groupement protecteur formyle de formule X en faisant réagir une hydroxylamine, substituée sur l'atome d'oxygène, de formule: (XII) R3 O

H2N-O-C - C -OR9

I avec le thiazole de formule

(XIII)

N C-COOH

Il 011 Il A S HCN H On peut préparer l'hydroxylamine de formule XII en faisant réagir le N-hydroxyphtalimide avec le bromoacétate de formule: (XIV) R Br- C - C - OR9 t Il R3 O en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, pour obtenir le composé de formule: (XV) R2 O o CO-C- 4-OR

1 9

0 R3

que l'on traite ensuite par l'hydrate d'hydrazine.

On prépare les sulfures de formule III dans lesquels X est -N o N C en faisant réagir un composé CNH iNH2 de formule III dans laquelle R est un atome d'hydrogène et

O O

X est -O-C-CH3 ou -O-C-NH2 avec la pyridine ou la carbamoyl-pyridine, dans un solvant polaire tel que l'eau et en présence d'un catalyseur tel qu'un thiocyanate de métal alcalin, selon les modes opératoires enseignés dans le brevet U.S. N 3.792.047 et dans la demande de brevet

allemand publiée sous le N 2.234.280.

On peut également préparer les composés de formule III dans lesquels X est un groupement thio-hétérocyclique N-N (c'est-à-dire _N-N S o Nu

SÀIS'>R6 NR7

R7 en faisant réagir le composé de formule III dans lequel R

O î

est un atome d'hydrogène et X est -O-C-CH3 ou -O-C-NH2 avec un mercaptan de formule: (XVI) ou bien sodium)

(XVII)

hétérocycle-S-H avec un sel de métal alcalin (de de mercaptan, de formule: préférence de hétérocyc e-S-métal alcalin

De tels modes d'introduction d'un groupement thio-hétéro-

cyclique en position 3 sont décrits dans différents brevets

U.S., notamment les brevets N 3.955.213 et 4.066.762.

On peut préparer les a- et -sulfoxydes de formule I dans lesquels X est un atome d'hydrogène ou un radical ON- N ou N- NN -O-C-alkyle inférieur, O-C-NH2, N- N ou -S-N SI b R7 par acylation d'un sulfoxyde d'ester d'acide sporanique,de formule:

(XVIII)

R1 1

- S

H2N t N Z CH2X COOR9

7-aminocéphalo-

à l'aide d'un dérivé activé de l'acidetde formule:

(XIX)

N

2N T IC-COOH

H2N s -t

R2-C-R3

2 3

COOR9

en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclo-

hexylcarbodiimide, pour obtenir l'ester de formule:

(XX) R

0 1 I

il - s

HN/A CH2X- C- N

H2N' S / N 2

O J

R -C-R COOR

COOR9 L'élimination des groupements protecteurs esters, par exemple par traitement à l'acide trifluoracétique et à

l'anisole, donne le sel d'acide trifluoracétique correspon-

dant, que l'on peut ensuite transformer en l'acide libre de formule I.

Le dérivé activé préféré de formule XIX est celui du N-

hydroxybenzotriazole, que l'on obtient en traitant l'acide

de formule XIX par le N-hydroxybenzotriazole et le dicyclo-

hexylcarbodiimide.

On prépare les a- et e-sulfoxydes d'ester d'acide 7aminocéphalosporanique de formule XVIII en transformant l'acide 7aminocéphalosporanique de départ en l'ester de base de Schiff, de formule:

(XXI) OH

Ri

< CH=N S

CH2X COOR9 que l'on oxyde ensuite avec un acide percarboxylique tel que l'acide m-chloroperbenzoique pour obtenir un mélange d'esters de céphalosporine de la base de Schiff des a- et B-sulfoxydes. On coupe la chaine latérale de la base de Schiff par traitement à l'acide toluènesulfonique,et on

sépare par chromatographie les esters d'acide 7-amino-

céphalosporanique des a- et -sulfoxydes.

On peut préparer les a- et e-sulfoxydes de formule Ia en faisant réagir un composé de formule I dans lequel R est aO un atome d'hydrogène et X est -O-C-CH3 ou -O-C-NH2 avec la pyridine ou la carbamoyl-pyridine dans un solvant polaire tel que l'eau et en présence d'un catalyseur tel

qu'un thiocyanate de métal alcalin, comme décrit ci-dessus.

On peut également préparer les a- et B-sulfoxydes de formule I dans lesquels X est un groupement thio-hétéro- cyclique en faisant réagir le composé de formule I dans O I lequel R est un atome d'hydrogène et X est O-C-CH3 ou -O-C-NH2 avec le mercaptan de formule XVI ou avec le sel d'un métal alcalin de mercaptan de formule XVII, comme

décrit ci-dessus.

On prépare les composés de formule I dans lesquels R, R4 et R8 sont des atomes de sodium ou de potassium en faisant réagir l'acide libre correspondant de formule I (R, R4 et R8 sont des atomes d'hydrogène) avec l'ion

formateur de sel approprié.

On peut obtenir les composés de formule I dans lesquels R et R4 sont des radicaux

O

-CH-O-C-alkyle inférieur R5 en traitant l'acide libre correspondant de formule I par deux équivalents molaires d'un composé de formule:

(XXII)

O II halo-CH-O-C-alkyle inférieur R5 dans laquelle "halo" désigne un atome de chlore ou de brome, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une

température égale ou inférieure à la température ambiante.

De même, on prépare les composés de formule I dans lesquels R et R4 sont en traitant l'acide libre de formule I par un composé de formule: I (XXIII) o L dans laquelle L est un groupement hydroxy ou un atome de brome, comme enseigné dans les brevets U.S. N 3.860.579,

3.951.954 et 4.072.677.

Les composés préférés de cette invention sont ceux de formule I dans lesquels R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R1 est un atome d'hydrogène; R2 et R3 sont tous deux des radicaux méthyle; R4 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; X est un

O

Il X atome d'hydrogène-ou un groupement -O-C-CH3, -O-C-NH2,

N- N N -N

8 ou; CNH2 t -CH,ou t R7 R7 est un atome d'hydrogène ou bien un radical méthyle, O Il -CH -COOR8 -CH2-S-OR8 ou -(CH2)2; et R est un

O

atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium.

- On préfère tout particulièrement les composés ci-

O O

Il Il

dessus dans lesquels X est -O-C-CH3 ou -O-C-NH2.

Les composés de formule I dans lesquels R et R4 sont des atomes d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou des groupements -CH2-O-alkyle inférieur,

O O

Il -CH-O-C-alkyle inférieur, ou

5

sont des agents antibactériens utiles ayant une action sur divers organismes gram-négatif, y compris les espèces Klebsiella, Proteus, Enterobacter et Pseudomonas. On peut les utiliser comme agents antibactériens pour combattre les

infections dues à des organismes tels que ceux indiqués ci-

dessus, et on peut en général les utiliser de la même

manière que la gentamycine et d'autres agents antibacté-

riens gram-négatif. Par exemple, un composé de formule I ou bien un de ses sels physiologiquement acceptables peut être utilisé chez diverses espèces animales à raison

d'environ 1 à 100 mg/kg, quotidiennement sous forme paren-

térale, en une seule ou en deux à quatre doses échelonnées, pour traiter les infections d'origine bactérienne, par

exemple à la dose de 5,0 mg/kg chez les souris.

Jusqu'à 600 mg environ d'un acide de formule I ou d'un sel ou d'un ester physiologiquement acceptable de cet

acide peuvent être incorporés à une forme injectable prépa-

rée selon la pratique pharmaceutique classique.

En particulier, les composés tout particulièrement préférés de formule I (c'est-à-dire ceux dans lesquels R et R4 sont des atomes d'hydrogène, de sodium ou de potassium, R1 est un atome d'hydrogène, R2 et R3 sont tous deux des

O O

I Il radicaux méthyle, et X est -O-C-CH3 ou -O-C-NH2) manifestent une activité exceptionnelle contre les souches

de Pseudomonas aeruginosa.

Des détails de préparation sont donnés dans les

exemples pour les diverses réactions. Toutes les tempéra-

tures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,66,7a(Z)]]-3-

[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-

1-méthyléthoxy)imino]acétyll]-amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère "syn-" du B-sulfoxyde)

a) 2-[(1-éthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)imino-2-

(2-tritylaminothiazol-4-ivl) acetate d'éthyle (isomère "syn-") Dans 30 ml de diméthylformamide sec, on dissout 3 g

(6,56 mmoles) de 2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-

yl)acétate d'éthyle (isomère syn-), préparé selon le mode opératoire décrit dans le brevet belge N 852.971, 0,91 g (6,56 mmoles) de carbonate de potassium, et 1,28 g (6,56 mmoles) de bromo-isobutyrate d'éthyle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On verse le mélange dans 1000 ml d'eau, on l'extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, et on lave les extraits réunis avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le

solvant sous vide et on fait subir au résidu une chromato-

graphie sur gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle à 5 - 10 % dans CH2C12 donne un produit brut sous la forme d'une huile. La cristallisation dans un mélange

d'éther et de pentane donne 2,65 g de 2-[(1-éthoxycarbonyl-

1-méthyléthoxy)imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)]acétate

d'éthyle (isomère syn-); p.f. 120-122 .

b) Acide 2-[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino-2-(2-

* tritylaminothiazol-4-vl) acétique (isomère "svn-") On agite pendant 4 jours à la température ambiante

un mélange de 2,61 g (4,56 mmoles) de 2-[(1-éthoxycarbonyl-

1-méthyléthoxy)imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)]acétate d'éthyle (isomère syn-), provenant de la partie (a), et de ml de solution de soude 1,84 N dans 25 ml d'éthanol. Apres avoir chassé le solvant sous vide, on reprend le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau, on secoue, et on jette la couche organique. On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on l'ajuste à pH 2,7 avec de l'acide chlorhydrique 1N. On extrait la couche acide plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, on réunit les extraits, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium,

et on sèche sur sulfate de sodium.

On chasse le solvant sous vide et on fait précipiter le résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et de pentane, ce qui donne, sous la forme d'une

poudre incolore, 2,37 g d'acide 2-[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)-

imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)]acétique (isomère syn-);

RMN (CDC13-CD3OD): 6 1,58 (s,6H), 6,7 (s,1H), 7,32 (s,15H).

c) Ester t-butylique de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]]-3-

[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-tritylamino-4-thiazolyl)[(1-

carboxyl-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ène-2-carboxylique On agite pendant 10 minutes dans 30 ml de chlorure de méthylène sec 2 g (3,88 mmoles) du dérivé d'acide acétique

de la partie (b) et 0,8 g (3,88 mmoles) de dicyclohexyl-

carbodiimide. Ensuite, on ajoute 1,27 g (3,88 mmoles) d'ester t-butylique d'acide 7-aminocéphalosporanique, et on agite le mélange pendant 4 heures et demie à la température ambiante. Apres avoir filtré, on chasse le solvant sous vide et on fait subir au résidu une chromatographie sur gel de silice. L'élution avec un mélange 98:2 de chlorure de méthylène et de méthanol donne 1,02 g de produit brut. Une nouvelle purification par chromatographie sur des plaques

de chromatographie en couche mince de gel de silice, déve-

loppées avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol,

donne 0,8 g d'ester t-butylique d'acide [6R-[6a,7e(Z)]]-3-

[(acétyloxy)méthyl]- 7-[[(2-tritylamino-4-thiazolyl)[(1-

carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique; RMN (CDC13-

CD3OD): 6 1,53 (m,15H), 2,03 (s,3H), 4,83 (ABq, J=l4Hz,2H), ,0 (d,J=5Hz, lH), 5,87 (d,J=5Hz,lH), 6,63 (s,H), 7,23 -1 (s,15H); IR(CHC13): 1790, 1740, 1725, 1680 cm

d) Trifluoracétate de l'acide [6R-[6a,7B(Z)]]-3-

[(acétyloxy)méthyl]-7- [ (2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-

méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On combine 0,4 g (0,451 mmole) de l'ester t-butylique obtenu dans la partie (c) et 0,45 ml d'anisole, on refroidit dans un bain de glace, et on traite par 10 ml d'acide trifluoracétique. On fait tourbillonner le mélange jusqu'à ce que tout le solide se soit dissous. Apres repos dans le bain de glace pendant 4 heures, on chasse le solvant sous vide et on élimine l'acide trifluoracétique résiduel

par co-distillation avec du benzene sous pression réduite.

La trituration avec de l'éther donne, sous la forme d'une poudre amorphe, 0,165 g de trifluoracétate d'acide [6R-[6a,

(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-

carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique; Rf 0,38 (gel de silice, mélange 3:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau); RMN (CDC13-CD3OD) : 6 1,65 (s,6H), 2,07 (s,3H), 6,95 (s,1H); IR (KBr): 3400, 2500 (sh), 1780, 1728, -1 1675 cm e) Trifluoracétate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a, 68,

7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-

carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On met le trifluoracétate (100 mg) de la partie (d) en suspension dans 2 ml de CH2Cl2 sec sous une atmosphère d'azote. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on ajoute 1 ml d'acide trifluoracétique, ce qui provoque la

dissolution du solide. Puis on ajoute de l'acide m-chloro-

perbenzoique (32 mg, pureté 85 %) et, après avoir agité pendant 2 heures et demie entre 0 et 56, on chasse le solvant sous vide. La trituration du résidu trois fois avec de l'éther donne, sous la forme d'une poudre jaune, 84 mg de

trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6B,7a(Z)]]-3-

[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-

méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique; RMN (CDC13-CD3OD): 6 1,65 (s, C(CH3)2, 2, 07 (s, CH3), 6,03 (d, J=5Hz, H7), 7,0 -1 (s, H thiazole); IR(KBr): 1790, 1730, 1675, 1630, 1520 cm 1 f) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S[5a,6B,

7a(Z)]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l-

carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ène-carboxylique On dissout le trifluoracétate obtenu dans la partie (e) dans un mélange de méthanol et d'éthanol. On ajoute trois équivalents molaires de bicarbonate de sodium et on fait précipiter le sel disodique voulu par addition d'un mélange

d'acétone et d'éther.

S Exemple 2

Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6B,7a(Z)]]-7-

[r(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]-

acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.01]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère "syn-" du e-sulfoxyde) a) Bromo-isobutyrate de diphénylméthyle On ajoute lentement, en une heure environ, du diphényldiazométhane (33,76 g; 0,173 mole) dans 150 ml de dichlorométhane, à une solution d'acide bromoisobutyrique (28,91 g; 0,173 mole) dans 300 ml de dichlorométhane. On agite le mélange résultant pendant 17 heures environ à la

température ambiante et on chasse les solvants sous vide.

Par repos sous pression réduite, le résidu se solidifie en

donnant 55,43 a de bromo-isobutyrate de diphénylméthyle.

b) (1-Diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)-

phtalimide On ajoute du carbonate de potassium (22,9 g; 0,166 mole) à un mélange de l'ester provenant de la partie (a) (55,43 g; 0,166 mole) et de N-hydroxyphtalimide (27,13 g; 0,166 mole) dans 270 ml de diméthylformamide sec. On agite le mélange réactionnel visqueux avec un agitateur mécanique

pendant trois jours, et il prend alors une coloration rouge-

brun foncé.

On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau, lentement en agitant, et il se forme un solide blanc que l'on filtre au bout de 30 minutes. On recueille le précipité, on le dissout dans du chlorométhane, on le lave à l'eau, on le sèche, on le filtre, et on le concentre sous vide à un petit volume. On recueille les cristaux qui se forment et on les sèche sur de l'anhydride phosphorique sous vide pour

obtenir 53,82 g de (1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyl-

éthoxy)phtalimide. c) 1-Diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)amine On ajoute de l'hydrate d'hydrazine (99 %; 12,62 ml; 0,26 mole) à une solution du phtalimide provenant de la

partie (b) (53,82 g; 0,13 mole) dans 500 ml de dichloro-

méthane. De la chaleur se dégage du mélange réactionnel et un solide collant précipite. Après agitation pendant trois heures, on recueille le solide et on le lave avec du dichlorométhane. On lave les extraits organiques avec de l'ammoniaque diluée, puis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium (en grandes quantités), on les filtre, et on les concentre sous vide pour obtenir 41 g d'un solide

cristallin blanc, la (l-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyl-

éthoxy)amine.

d) Acide 2-(1-diphénylméthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)-

imino-2-(2-formamido-4-thiazolyl)acétique

On ajoute de l'acide (2-formamido-4-thiazolyl)glyoxyli-

que (2 g; 0,01 mole), préparé selon le mode opératoire décrit dans le brevet belge N 855.593, à une solution de l'amine provenant de la partie (c) (2 g; 0,01 mole) dans ml d'éthanol. On met le mélange au reflux pendant 17 heures et un solide précipite. Apres refroidissement, on

filtre le mélange pour obtenir 1,7 g d'acide 2-(1-diphényl-

méthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino-2-(2-formamido-4-

thiazolyl)acétique, sous la forme d'une poudre. La concen-

tration du filtrat donne 2,32 g supplémentaires de produit.

e) Chlorhydrate de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)iminoacétique On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (403 pl; 4,84 mmoles) à une suspension du produit de la partie (d) (1,7 g; 3,64 mmoles) dans du méthanol sec. La matière en suspension se dissout immédiatement et on agite le mélange réactionnel pendant quatre heures. On chasse le solvant sous pression réduite, ce qui donne comme résidu le

chlorhydrate de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-

diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)iminoacétique; RMN (CDC13-CD30D): 6 1,70 (s,6H, CH3), 6,93 (s, 1H,

H thiazole), 7,02 (s, 1H, CHO), 7,33 (s, 10H, H aromatique).

f) Acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-diphénylméthoxy-

carbonyl-l-méthyléthoxy)iminoacétique On ajuste à pH 2,6 une suspension du chlorhydrate obtenu dans la partie (e) dans de l'eau (20 ml/g), et on agite pendant 30 minutes à 0 . On filtre la suspension résultante, on la lave soigneusement à l'eau, et on la

sèche pour obtenir l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-

diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)iminoacétique. g) Ether diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7e-

(Z)I]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-

1-méthyléthoxy)iminolacétyl]amino]-3-[[(1-methyl-lH-

tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-

oct-2-ène-2-carboxylique A une solution de l'acide obtenu dans la partie (f) (941 mg; 2,14 mmoles) dans 23 ml de diméthylformamide, on ajoute du Nhydroxybenzotriazole (328 mg; 2,14 mmoles), du dicyclohexylcarbodiimide (486 mg; 2,14 mmoles) et de l'ester diphénylméthylique d'acide 7-amino-3-[[(1-méthyl-

1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

4.2.0 oct-2-ène-2-carboxylique (1,06 g; 2,14 mmoles). On agite ce mélange pendant 5 minutes à 0 et pendant trois

heures à la température ambiante sous une atmosphère d'azqte.

On filtre le mélange résultant pour éliminer l'urée. On concentre le iltrat à 2 ml environ à moins de 40 , on le dilue avec 340 ml d'acétate d'éthyle, on le lave trois fois avec 340 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, une fois avec 230 ml d'eau, deux fois avec 230 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche sur sulfate de sodium, et on filtre. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir 2,13 g de produit brut. On purifie cette substance (colonne de gel

de silice de 300 ml, acétate d'éthyle à 50 % dans du chloro-

forme comme éluant) pour obtenir 1,17 g d'ester diphényl-

méthylique d'acide [6R-[6a,7(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-

[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]-

amino]-3-[[(1-méthyl-!H-tétrazol-5-yl)-thiolméthyl]-8-oxo-

-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique; RMN (CDC13): 1,65 (s, 6H), 3,67 (s large, 2H, C-2), 3,80 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (m, 2H, C-3 CH2), 5,03 (d, J=5 Hz, 1H, C-6), 6,0 (m, 1H, C-7), 6,75, 6,88, 6,95 (3s, 1H chacun,

2 CO2CH(C6H5)2, 1 proton thiazole).

h) Trifluoracétate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,68,

7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l-carboxy-1-méthyléthoxy)-

imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]-

méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique

On agite une solution de 585 mg de l'ester diphényl-

méthylique obtenu dans la partie (g) avec 0,7 ml d'anisole, 5,5 ml de chlorure de méthylène séché, et 1,5 ml d'acide trifluoracétique à 0 pendant 2 heures et demie et à la température ambiante pendant une heure. On chasse les solvants sous vide et on triture le résidu avec de l'éther

pour obtenir 294 mg de trifluoracétate d'acide [6R-[6a,7e-

(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)-

imino]-acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]-

méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique. On agite une solution de 250 mg de ce produit dans un mélange de 3,5 ml de chlorure de méthylène et de 1 ml

d'acide trifluoracétique avec 73 mg d'acide m-chloroper-

benzoique à 0 pendant dix minutes. On concentre le mélange sous vide et on le triture avec de l'éther pour obtenir

256 mg de trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6B,7a-

(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)-

imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]-

méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0loct-2-ène-2-

carboxylique; p.f. 214-218 (décomposition); (fonçage à 147 ) Analyse de C21H22N9010F3S3

Calculée: C, 35,34; H, 3,11; N, 17,67;F, 7,99; S, 13,48.

Trouvée: C, 40,07; H, 4,56; N, 15,99;F, 4,89; S, 12,35.

i) Sel disodique du 5-oxydede l'acide [5S-[5i,6B,7a-

(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)-

imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]-

méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-

carboxylique On traite le trifluoracétate de la partie (h) par un

excès molaire de bicarbonate de sodium, selon le mode opé-

ratoire de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel disodique

du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6e,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-

thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-

3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

Exemple 3

Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5e,6e,7a(Z)]-7-

[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]-

acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On peut également préparer le produit de l'Exemple 2

selon le mode opératoire suivant.

a) Ester diphénylméthylique du 5-sulfoxydede l'acide

[5S-[5a,63,7m(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l1-diphényl-

méthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1-

méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthy]]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique

On refroidit à 0 une solution de l'ester diphényl-

méthylique obtenu dans l'Exemple 2 (g) (93 mg; 0,1 mmole) dans 2 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute 20 mg (0,1 mmole) d'acide mchloroperbenzoique. Au bout de trente

minutes, on lave la solution avec une solution de bicarbo-

nate de sodium, on sèche, et on fait évaporer le solvant pour obtenir l'ester diphénylméthylique du 5-sulfoxyde de

l'acide [5S-[5a,63,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-

diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)-imino]acétyl]amino]-

3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1--

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. b) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,68,

7.(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyl-

éthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)-

thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique On traite l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (a) par un mélange d'acide trifluoracétique et d'anisole dans du chlorure de méthylène, selon le mode

opératoire de l'Exemple 2 (h), pour obtenir le trifluor-

acetate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6,7a(Z)]]-7-[[(2-

amino-4-thiazolyl)[(l1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]-

amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-

thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On traite ce trifluoracétate par un excès molaire de bicarbonate de sodium, selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel disodique du 5oxyde de l'acide

[5S-[5a,6,7a(Z)]]-7[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l-carboxy-1-

méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-

-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2- ène-2carboxylique.

Exemple 4

Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6B,7a(Z)]]-7-

[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]-

acétyl]amino]-3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère "syn-" du B-sulfoxyde)

a) Ester diphénylméthylique de l'acide [6R-[6a,7a-

(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-

1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[(aminocarbonyloxy)-

méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique On agite, dans 7 ml de diphénylformamide, avec 146 mg de Nhydroxybenzotriazole à 0 , une solution de 417 mg

d'ester diphénylméthylique d'acide [6R-[6a,7]]-7-amino-

3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (préparé comme indiqué dans le brevet U.S. N 4.138.555 et ayant un pointde fusion de 135 à 139 après recristallisation dans le chloroforme)

et de 417 mg d'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-diphényl-

méthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy) iminoacétique provenant de l'Exemple 2 (f) . On ajoute une solution de 196 mg de

dicyclohexylcarbodiimide dans 3 ml de diméthylformamide.

Au bout de 25 heures, on travaille le mélange réactionnel comme décrit à l'Exemple 2 (g) pour obtenir un produit brut que l'on purifie par chromatographie dans une colonne de gel de silice pour obtenir 512 mg d'ester diphénylméthylique

d'acide [6R-[6a,76(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-

diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-

3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo -

[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique; RMN (CDC13) 1,65 (s,6H, (CH3)2), 3,40 (m, 2H, C-2), 4,60, 5,38 (m, 5H, C-6, C-3', NH2), 6,67, 6,87, 6,93 (plusieurs s, 1H chacun, H thiazole

plus 2 CH(C6H5)2).

b) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide

[5S-[5a,6,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l-diphényl-

méthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)]imino]acétyllamino -3-

[(aminocarbonyloxy)méthyr-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-

oct-2-ène-2-carboxylique On refroidit à 0K une solution de 312 mg de l'ester obtenu dans la partie (a) dans 6 ml de chlorure de méthylène,

et on ajoute une solution de 73 mg d'acide m-chloroper-

benzoique dans 4 ml de chlorure de méthylène. Au bout de minutes, on lave la solution résultante avec un mélange de solution diluée de bicarbonate de sodium et de solution de sulfite de sodium, on sèche, et on fait évaporer les solvants. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince de préparation sur gel de silice pour obtenir

268 mg d'ester diphénylméthylique de 5-oxyde d'acide [5S-

[5a,6,7c (Z)I]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxy-

carbonyl-1-méthyléthoxy) iminolacétyl]amino]-3-[(amino-

carbonyloxy)méthyll-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

ène-carboxylique; RMN (CDC13-CD30D): 1,63 (s,6H), (CH3)2), 3,28 et 3,70 (d de d, 2H, J=14 Hz, C-2), 4,70 (d, 1H, J=5Hz, C-6), 4,75 et 5,30 (d de d, 2H, J=14 Hz, C-3'), 6,18 (d, 1H, J=5 Hz, C-7), 6,53, 6,83 et 6,87 (plusieurs s, 1H chacun,

H thiazole et 2 CH(C6H5)2).

c) Trifluoracétate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6g,

7c.(Z)I]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)-

imino]acétyl]amino]-3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-

thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On refroidit à O' une solution de 268 mg de l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (b) dans 6 ml de chlorure de méthylène et 0,375 ml d'anisole, et on ajoute 1, 5 ml d'acide trifluoracétique. Au bout de 3 heures et demie, on chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 172mg de trifluoracétate

de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6B,7c(Z)]]-7-[[(2-amino-4-

thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-

[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-

oct-2-ène-2-carboxylique, p.f. > 2500 (Rf = 0,21, gel de

silice, mélange 3:1:1 de butanol, d'acide acétique et d'eau.

d) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6,

7ce(Z)I]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)-

imino]acétyl]amino]-3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-

thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On traite le trifluoracétate obtenu dans la partie (c) par un excès molaire de bicarbonate de sodium selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6B,7a(Z)]]-7-[[(2-

amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]-

amino]-3-[(aminocarbonyloxy)méthyl]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. Exemples 5 à 29 En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2 et 4, mais en employant le sel d'acide trifluoracétique indiqué dans la Colonne I ci-dessous, et en traitant par l'acide m-chloroperbenzoîque, on obtient le e-sulfoxyde indiqué dans la Colonne II ci-dessous. Puis le traitement par le bicarbonate de sodium selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (f) donne le sel de sodium indiqué dans la Colonne III ci-dessous. Col. I N Il /- s H2N

CF3COOH

N 7 CF3C

H. N' S

CF COOH K

C I il N

R2-C-R

COc Col. Il r, C - Il N o I 2-C-R 2 1 COOH Col. I H2N u R

R.-C-R.

2 13 COON a OI

C - N -

H-N

// N N< CH2X

O 2

13 COOH

{3 )H Il C - COOH

[II O

Il o

O R1 Y

Cl -- s Ill

H N - CH X

o I COONa Il N 1' s

R X

i o Ili

-H -O-C-CH3

o Il

-H -C-C-CH3

-H -H

o Il

-H -O-C-C H

o O I

-H -O-C-NH2

o I

-H -O-C-NH2

o il

-H -O-C-NH2

o

-OCH3 -O-C-CH3

o Il

*-OCH3 -O-C-NH2

N.- N -H -S5 i SCH3 N--N -OCH3

-H SL -CH

N - N N-N

-H -S!I JCH

s 3 Exenple R2 -C2H5 -n-C H7 -i-C H - 3 7 -CH3

-C 2H5

-C2H5 2 5 -C2H5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -C2H5

-C2H 5

R3 -C2H5 -n-C H -CH3 -CH3 -CH3

-C2 H5

2 5 -n-C H -CH3 -CH3 -CH -CH3 -CH3 -C2H5

Exemple

Ri X

18 -H N-N

I l

-SA N

CH3 N-N 19 -CH3 - Il CH3 CH3 -Hi N- N Il N NC CH3

21 -H

22 -H

23 -H

N-N Cl -Se N C2H5 N-N NI

-5_ N

H N-N i CH 2COONa

24 -OCH3

-OCH 3 - N

CH2-COONa -CH3 -C2H5 -CH3 -CH3 R2

-C2 H5

S -CH3 -CH3 R 3 - -C2H5 -CH3 -C2H5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3

Exemple

R1 -H

26 -OCH3

X I (<C2) 2COONa

N -- N

N -N N H2S03oNa N-'N

27 -H N-

-S -N/

CH2S03Na

28 -H

29 -H

N-N (CH 2) 2SO3Na (N2-N N - N 22 33 I

(CH2) 2N(CH3)

2 2 3 2

Bien entendu, en remplaçant le bicarbonate de sodium par le bicarbonate de potassium dans les modes opératoires

des Exemples 1 à 29, on obtient le sel de potassium corres-

pondant. Les composés dans lesquels R2 et R3 ne sont pas iden- tiques sont, bien entendu, des mélanges de diastéréoisomères du fait de l'atome de carbone asymétrique. On peut obtenir ces composés sous les formes dextrogyre (D), lévogyre (L)

ou D,L, suivant l'activité optique du sulfure de départ.

On obtient les produits finaux des Exemples 5 à 29

dans la configuration "syn-" ou "anti-" suivant la configu-

ration de la céphalosporine sulfure de départ.

- R2 -CH3 -C 2H 2- 5 -CH3 R -c

-C2H 5

-C2H 5

-n-C H7 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3

Exemple 30

Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6a,7a(Z)]-3-

[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-

méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On peut également préparer le produit de l'Exemple 1

selon le mode opératoire suivant.

a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide

[5S,[5a,68,7a]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-

1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire 8-sulfoxyde) et ester diphénylméthylique du 5-oxyde de

l'acide [5R-[5a,6a, 78]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-amino-8-

oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire asulfoxyde) On ajoute magnétiquement une suspension de 50 g d'acide 7aminocéphalosporanique (7-ACA) dans un litre d'eau, en même temps que l'on ajoute goutte à goutte de la t-octylamine, ce qui a pour effet de maintenir le pH entre 7 et 8. Au bout d'une heure, on filtre le solide non

dissous ("Celite"), et on traite le filtrat par une solu-

tion préparée en ajustant à pH 8,0 un mélange de 10 ml de

t-octylamine et de 20 ml d'eau à l'aide d'acide chlorhydri-

que 6N. On traite ensuite la solution résultante par 10 ml de salicylaldéhyde. Au bout de 2 minutes, il se forme un solide et au bout de 5 minutes on ajoute encore 10 ml de salicylaldéhyde. On agite la suspension pendant encore minutes, on la refroidit à 0 pendant 4 heures et demie et on la filtre. On délaie le gateau de filtration deux fois avec 300 ml d'eau froide et on filtre. On sèche le gâteau humide à 60 sous vide sur de grandes quantités d'anhydride phosphorique pour obtenir 66 g d'un solide de

couleur beige, le sel de t-octylamine de l'acide 7-

salicylaldiminocéphalosporanique. On traite une suspension de 25,25 g (0, 05 mole) du sel de t-octylamine précédent (pulvérisé à l'aide d'un mortier et d'un pilon) dans 250 ml d'acétonitrile sec, par

9,5 g (0,05 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté.

Au bout de 10 minutes, on ajoute, en 15 minutes, une solu-

tion de 9,7 g (0,05 mole) de diphényldiazométhane dans ml d'acétonitrile. Au bout d'une heure, on filtre la suspension, on lave le solide à l'acétonitrile, et on concentre sous vide le filtrat et les eaux de lavage

réunis. On fait subir à l'huile résultante une chromato-

graphie dans une colonne de 300 g de gel de silice que l'on élue avec du chlorure de méthylène. Les fractions 2 et 3 (500 ml) contiennent 7,5 g de l'ester diphénylméthylique que l'on voulait obtenir, plus un peu d'impureté à Rf plus élevé (contrôlé par chromatographie en couche mince sur gel

de silice avec développement avec un mélange 3:1 de chloro-

forme et d'acétate d'éthyle); les fractions 4 à 11 con-

tiennent 12,3 g d'ester diphénylméthylique d'acide 7-

salicylaldiminocéphalosporanique pur; RMN (CDC13): J 1,97 (s, 3H, CH3CO); 3,23 et 3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, C-2); 4,67 et 5,01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3'); 4,99 (d, J= 5 Hz, 1H, C-6); 5,20 (d élargi, J= 5 Hz, 1H, C-7);

6,62 - 7,60 (m, environ 15 H); 9,07 (s large, 1H, -CH=N-).

On refroidit à 0 une solution de 12,3 g (0,023 mole) de l'ester diphénylméthylique obtenu ci-dessus dans 125 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute en 15 minutes une solution de 4,6 g (0,023 mole) d'acide mchloroperbenzoique à 85 % dans 70 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'une heure, on lave la suspension avec un mélange de 100 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et de 50 ml de solution de sulfite de sodium à 6 %. On sèche la couche organique et on la concentre sous vide. L'huile résultante cristallise dans 70 ml d'acétate d'éthyle en donnant 8,7 g d'un mélange d'a- et de e- sulfoxydes. On obtient également une seconde

récolte de 1,5 g d'un mélange d'a- et de B- sulfoxydes.

L'isomère majeur (a-) a un champ acétate-méthyle (2,02 ppm) et un quartet C-2 (3,57 et 4,10 ppm) plus faibles que ceux

de l'isomère mineur (B) (1,97, 3,26 et 3,94 ppm, respecti-

vement). On traite une suspension de 10 g (0,018 mole) du mélange précédent d'a- et de B-sulfoxydes de l'ester

diphénylméthylique de l'acide 7-salicylaldiminocéphalo-

sporanique, dans 100 ml d'acétate d'éthyle, par 3,42 g (0,018 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Au bout de 5 heures et demie, on ajoute 300 ml d'éther et on triture le solide gommeux, on le filtre et on le lave deux fois à l'éther. On dissout le solide humide dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche, et on concentre pour obtenir 8,0 g de résidu. La chromatographie dans une colonne de 300 g de gel de silice, éluée avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, donne

(fractions de 500 ml): fraction 3, 1,0 g d'ester diphényl-

méthylique d'acide 7-salicylaldiminocéphalosporanique récu-

péré; fractions 6 à 16, 4,5 g d'ester diphénylméthylique

de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,7B]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-

7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique (c'est-à-dire isomère a-sulfoxyde); RMN (CDCl3): 6 2,00 (CH3COO-); 3,43 et 4,06 ppm (AB q, C-2); fractions 22 à 30 (on remplace l'éluant par l'acétate

d'éthyle après la fraction 16): 1,5 g d'ester diphényl-

méthylique de 5-oxyde d'acide [5S-[5a,6B,7a]]-3-[(acétyloxy)-

méthyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0Ooct-2-ène-

2-carboxylique (c'est-à-dire isomère B-sulfoxyde); RMN

(CDC13): 6 2,10 (CH3COO-); 2,97 et 3,54 ppm (AB q, C-2).

b) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide

[5S-[5e,6B,7e(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-

thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]-

acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique On dissout dans 3 ml de diméthylformamide sec le chlorhydrate d'acide iminoacétique obtenu dans l'Exemple 2 (e) (230 mg, 1 mmole) et l'ester diphénylméthylique de

-sulfoxyde obtenu dans la partie (a) (454 mg, 1 mmole).

On ajoute à ce mélange une solution de dicyclohexylcarbo-

diimide (206 mg, 1 mmole) dans 4,5 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après agitation à la température ambiante pendant 9 heures, on laisse le mélange reposer à 0 - 5 pendant une

nuit. On élimine la dicyclohexylurée précipitée par filtra-

tion et on concentre le filtrat sous vide à 40 . On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec de

l'eau, et enfin on le sèche sur sulfate de sodium. L'éli-

mination du solvant sous pression réduite donne un résidu que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice pour

obtenir, sous la forme d'une mousse, l'ester diphényl-

méthylique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6e,7a(Z)]]-3-

[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazoly)[(1-diphényl-

méthoxycarbonyl-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo- -thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. c) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6B,

7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-I[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-

carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On traite l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (b) par de l'anisole et de l'acide trifluoracétique, comme indiqué dans l'Exemple 2 (h), pour éliminer les

groupements ester diphénylméthylique et obtenir le trifluor-

acetate du 5-oxyde de l'acide [5S-[5a,6e,7a(Z)]]-3-

[(acétyloxy)méthyll-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-

méthyléthoxy) imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

.2.0 oct-2-ène-2-carboxylique.

On traite ensuite ce trifluoracétate par un excès molaire de bicarbonate de sodium, selon le mode opératoire

de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel disodique du 5-

oxyde de l'acide [5S-[5a,6B,7a(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-

7-[ E (2-amino-4-thiazolyl)[ (l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]-

acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique.

Exemple 31

Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,7e(Z)]]-3-

[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-

méthyléthoxy)imino]acétyllamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère "syn-" de l'asulfoxyde) a) Ester diphénylméthylique du 5-oxyde de l'acide

[5R-[5a,6a,7B(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-

thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy)imino]-

acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique On agite pendant une heure une solution froide de 476 mg (1 mmole) du chlorhydrate d'acide iminoacétique

obtenu dans l'Exemple 2 (e), 0,159 ml (1 mmole) de diéthyl-

aniline, 227 mg (1 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide, et 153 mg (1 mmole) de N-hydroxybenzotriazole dans 10 ml de diméthylformamide, puis on ajoute 454 mg (1 mmole) de l'ester diphénylméthylique de l'a-sulfoxyde de l'Exemple 30 (a). Après agitation à la température ambiante pendant 4 heures, on concentre le mélange réactionnel à 1 ml environ, on le dilue avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on le lave trois fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, on le lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium, et on le concentre à siccité pour obtenir 550 mg de produit brut. La purification par chromatographie donne 218 mg d'ester diphénylméthylique de -oxyde d'acide [5R-[5a,6a,7(Z)] ]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-

[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-diphénylméthoxycarbonyl-1-

méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique; RMN (CDC13): 1,65 et 1,70 (plusieurs "s", 3H, (CH3)2C), 2,03 (s, 3H, CH3CO), 3,83 (2H, d de d, J = 17 Hz, C-2), 4, 60 (1H, d, J = 5 Hz, C-6), ,03 (2H, d de d, J= 14 Hz, C-3CH2), 5,50 (1H, m, C-7), 6,83, 6,91, 7,03 (plusieurs "s", 2 CH(C6H5)2, et 1 H thiazole). b) Trifluoracétate de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,

7(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-

carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On agite pendant une heure et demie à 0 et pendant minutes à la température ambiante une solution de 217 mg de l'ester diphénylméthylique obtenu dans la partie (a), de 0,25 ml d'anisole, de 2 ml de chlorure de méthylène et de 0,5 ml d'acide trifluoracétique. On chasse les solvants sous vide et on triture le résidu avec un mélange d'hexane

et d'éther, et on le sèche pour obtenir 151 mg de trifluor-

acétate de 5-oxyde d'acide [5R-[5a,6a,7e(Z)]]-3-[(acétyloxy)-

méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)-

imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

ène-2-carboxylique; RMN (CDC13-CD3OD): 1,63 et 1,68 (plusieurs "s", 3H, (CH3)2C), 2,10 (s, 3H, CH3CO), 4,87 (1H, d, J= 5 Hz, C-6), 5,70 (1H, d, J=5 Hz, C-7), 7,03

(s, 1H, 1 H thiazole).

c) Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,

7B(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-

carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-

1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On traite le trifluoracétate obtenu dans la partie (b) par un excès molaire de bicarbonate de sodium, selon le mode opératoire de l'Exemple 1 (f), pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,78(Z)]]-3- '

[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l1-carboxy-

1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-

bicyclo[4.2.0]oct-2-êne-2-carboxylique. Exemples 32 à 42 En suivant les modes opératoires des Exemples 30 et

31 mais en employant le sulfoxyde ester d'acide 7-amino-

céphalosporanique indiqué dans la Colonne I ci-dessous et l'ester d'acide iminoacétique indiqué dans la Colonne II ci-dessous, on obtient l'ester acylé indiqué dans la Colonne III ci-dessous. L'élimination des groupements ester protecteurs donne l'acide indiqué dans la colonne IV cidessous, que l'on peut ensuite transformer en son sel

de sodium ou de potassium.

Col. I o

R1 I

H2N

0' /CH2X

COOR9 Col. II N i 2 H2N

C-COOH

II N " O

R2-C-R3

COOR9 Col. III o Il

1 3-

N

2 1

R2-C-R3

COOR9 o

R 1 1

o/S I N C

H N CH X

COOR9 Col. IV N

H N' S

o Il

C C-

Il N NO

R2-C-R3

COOH o r' CH2X COOH

z(cQ t HD-

z( >

HDO- / H-

(úHD)-D-

( 6 HD-

zi (0 HD-

Fa

CHD < S. S-

N-N

N. - N

úHD N.o s Il eI, N -N E HD o N - EHD { 1 N9s_ Il ll N-N

HD-D-O- ú1

Il o ú

HD-D-O-

i{ O _ X

H- 8E

H- LE

H- 9E

H- HDO- H- H- SE P E úE Eúc ZúE a-[ix nl {,.. %0 -4- r4. EHD- H D- H D- t' EHD- 9H D- E: HD- EHD- 9H;D- z. úEHD- EHD-

H D-.u-

H D- E l Exemple R1 X

39 -H N -N

Il

-S N N

CH2COO!

-H N - N

-S-LtN IN

CH2SQ3H

- 3 Ci22S03il o0 Il

-H -O-C-NH2

o Il

4 2 -H -O-C-NH

C H gg LO)2 -C- Cl) 2

-C-(CH3)3

-CH." )2

-CH3 -CH3 -CH3 -C2H5 -CH3 -C2H5 -i-C3H 3 37

-C2 H5

On obtient les produits des Exemples 32 à 43 sous la forme de l'asulfoxyde ou du B-sulfoxyde suivant la configuration du groupement sulfoxyde dans le produit de départ de la Colonne I, et sous la forme de l'isomère "syn-" ou "anti-" suivant la

configuration de l'acide iminoacétique indique dans la Colonne II.

R R2 R3 w -J Lii D'autre part, les composés dans lesquels R2 et R3 ne sont pas identiques, sont bien entendu optiquement actifs du fait de l'atome de carbone asymétrique. On peut obtenir ces composés sous la forme D, L ou D,L, suivant l'activité optique de l'acide iminoacétique de la Colonne II.

Exemple 43

-oKyde de l'acide [5S-[5a,60,7a(Z)]]-3-[[4-(aminocarbonyl)-

pyridino]méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-

méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère "syn-" du a-

sulfoxyde On chauffe à 50 pendant 24 heures un mélange de 0,005 mole du sel disodique obtenu dans l'Exemple 1, de 0,0075 mole de 4pyridinecarboximide, de 12 gde thiocyanate

de potassium, et de 7,5 ml d'eau. On fait passer la solu-

tion résultante dans une colonne de chromatographie garnie de la résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On lave cette colonne avec de l'eau et on élue le composé du titre avec un mélange 8:2 d'eau et de méthanol. On fait évaporer

le méthanol de l'éluat et on lyophilise la solution aqueuse.

On triture le résidu amorphe avec de l'éther et on le fil-

tre sous aspiration pour obtenir le 5-oxyde de l'acide

[5S-[5a,6B,7a(Z)]]-3-[[4-(aminocarbonyl)pyridino]méthyl]-7-

[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]-

acetyl] amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique.

De même, en employant dans le mode opératoire précé-

dent le sel disodique obtenu dans l'Exemple 31, on obtient

l'a-sulfoxyde correspondant.

Exemples 44 à 51 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 43 mais en employant le sel disodique d'acide céphalosporanique indiqué dans la Colonne I ci-dessous et le dérivé de pyridine indiqué dans la Colonne II ci-dessous, on obtient

le produit indiqué dans la Colonne III ci-dessous.

Col. I O I

*N N

H2N

R2-C--R3

COONa Col. Il

N 4

\3% z Col. III

0 R1

Il NH H N

H2N I

R2-C-R3

OH Exemple R1 2

44 -OCH3 -CH

-3H

-H -CH3 -

46 -H -CH

-C3

47 -H -C2H5 -

48 -H -CH3 -

49 -H -CH3 -

-H -C2H5 -

51 -H -n-C3 7

-- C3H7-

O

R 0

R1 1

H /1;1 -- CH 2-0-C-CH3

N 2' "" o O COONa O I -s

- 7CH 2-NN

COO2))z -CH3 CH3 -CH3 C2H5 C2H5 C2H 5 C2H 5 2 3H7 -n-C H z -H o Il -CNH2 H o I

-CNH2-

o Il -CNH2 o Il -CNH2 -H o Il -CNH2 (3) (4) (2) (4) (4) On obtient les produits des Exemples 44 à 51 sous la forme de l'a-sulfoxyde ou du esulfoxyde et dans la configuration "syn-" ou "anti-" suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé indiqué dans la Colonne I. D'autre part, lorsque R2 et R3 ne sont pas identiques, on obtient les produits sous la forme D, L ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la Colonne I.

Exemple 52

Sel disodique du 5-oxyde de l'acide [5R-[5a,6a,75(Z)]]-7-

[[(2-amino-4-thiazolyl)[(l1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]-

acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-1H-tétrazcl-5-yl)thiolméthyl]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire isomère "syn-" de l'a-sulfoxyde) On met 0,002 mole du sel disodique obtenu à l'Exemple 31 en solution dans 100 ml d'un tampon de phosphate à un

pH de 6,4. Puis on ajoute 0,0024 mole de 1-méthyl-lH-

tétrazolyl-2-thiol. On chauffe la solution à 60 pendant 6 heures. Apres refroidissement, on ajuste le pH à 7,0 et on fait subir à la solution une chromatographie sur la résine d'échange d'ions "Amberlite XAD-2". On fait subir

à la fraction contenant le produit voulu une cryodessica-

tion pour obtenir le sel disodique du 5-oxyde de l'acide

[5R-[5a,6a,7e(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-

méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-

-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène- 2carboxylique.

De même, en employant dans le mode opératoire précé-

dent le sel disodique obtenu dans l'Exemple 30, on obtient

le B-sulfoxyde de l'Exemple 2.

Exemples 53 à 61 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 52 mais en

employant le sel disodique d'acide céphalosporanique indi-

qué dans la Colonne I et le thiol indiqué dans la Colonne

II, on obtient le produit indiqué dans la Colonne III.

Col. I O R Il _ 1 S C- H2N O O I

R -C-R

COONa COONa Col. II HS-h&térocycle Col. III

O R O

Il 1 -

C--

2- \--N - /

1 J N CH -St'hêtérocycle

2 I

RC-C-R3

COONa COONa t ExemplR R! Exemple IR R2 3 hétérocycle

53 -H -C2H5 -C2H5 N- N

-N,N CH

54 -OCH -CH -CH N- N

CH3

3 25 2 5 N

S CH3

56 -OH -CH3 -CH3 N - N

N-N 3 3 s C NIN CH2COONa 57 -H -CH3 -C2H5tN N CH2COONa

58 -H -C2H5 -CH5

N CH2S03Na

59 -OCH3 -CH3 -CH3 -

N 1--i CH2SO3 Na 2 3 -H -CH -n-C3H7 N-N N

(CH2) 2N(CH3)2

61 -OCH3 -CH -CH N-N

-CH3 <CH3

N 2N

(CH2)2N(CH3)2

$ On obtient les produits des Exemples 53 à 61 sous la

forme de l'0-sulfoxyde ou du P-sulfoxyde et dans la confi-

guration "syn-" ou "anti-" suivant la configuration du produit de départ 3-acétoxyméthylé indiqué dans la Colonne I. D'autre part, lorsque R et R ne sont pas identiques, on obtient les produits sous la forme isomère D, L ou D,L suivant l'activité optique du produit de départ indiqué dans la Colonne I. q

Claims (24)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule:

O R O

II I

H 1 N 1 H

HNS -H3r LCHX

H2 0,',O 2'

I

R2-C-R COOR

COOR4

éventuellement sous sa forme tautomère imino, o le groupe-

ment -C- est dans la configuration "syn-" ou "anti-"; le j

N

groupement sulfoxyde est dans la configuration a- ou dans la configuration -; R est un atome d'hydrogène, de

sodium ou de potassium, ou bien un radical benzyle, p-

méthoxybenzyle, diphénylméthyle, t-butyle, -CH2-O-alkyle

O -

II inférieur, -CH-O-C-alkyle inférieur ou R

1 1

R5 est dans la configuration D( et est un atome d'hydrogène ou

un groupement méthoxy; R2 et R3 sont choisis indépendam-

ment dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle et n-propyle; R4 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou bien un radical -CH2-O-alkyle O inférieur, -CH-O-C-alkyle inférieur ou X_; R5

'.2

est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; O

X est un atome d'hydrogène ou un radical -O-C-alkyle infé-

O N-N N ou N-N rieur, --NH2,-NO-S S R

2'NH S _S R6 --N

i 2 1

O R7

R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

-(CH2) -COOR8, -(CH2)n-SO3-R8, ou -(CH2)n-N-(alkyle infé-

rieur)2; R8 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de

potassium; et n est un nombre entier de 1 à 4.

2. Composé selon la revendication 1, o R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R1 est un atome d'hydrogène; R2 et R3 sont tous deux des radicaux méthyle; R4 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; X est un atome d'hydrogène ou un radical de formule,

- - O N- N ou -

Il, Il, -2 CNH 2, I L -1s1

-O-C-CH -O-C-NH2 S3 S-S N

3 - 2N

o R7 R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, -CH 2-COOR8, -CH2SO3R8ou -(CH2)2N(CH3)2; et R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, et le

groupement -C- est dans la configuration "syn".

N 3. Composé selon la revendication 2, o X est un

atome d'hydrogène.

4. Composé selon la revendication 2, ayant pour formule: O Il

C C C-I

HN |N "--O

H2N C

H C-C-CH3

COOR4 O H Z (-) dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou O0 -NH2. le radical

5. Composé selon la revendication 2, o X est

-O--NH2.

6. Composé selon la revendication 5,

ment sulfoxyde est dans la configuration 3.

7. Composé selon la revendication 6,

o le groupe-

qui est le -oxyde de l'acide [5S-[5a,6e,7a(Z)]]-3-[(aminocarbonyloxy)-

méthyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-méthyl-

éthoxy)imino]acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-

N. Il N oct-2-ène-2-carboxylique.

8. Sel disodique du composé selon la revendication 7.

9. Composé selon la revendication 2, o X est un w N- NN N-N ou groupement de formule -S tS CH3 SN N R7 R7 est un atome d'hydrogène ou bien un radical méthyle, -CH -COOR8, -CH2-SO3R8 ou -(CH2) 2N(CH3)2; et R8 est un

atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium.

10. Composé selon la revendication 9, o X est le N- N groupement de formule -S-N CH3

11. Composé selon la revendication 10, o le groupe-

ment sulfoxyde est dans la configuration R.

12. Composé selon la revendication 11, qui est

l'acide [5S-[5a,6,7a(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-

carboxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-3-[[(1-méthyl-

1H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique.

13. Sel disodique du composé selon la revendication 12.

14. Composé selon la revendication 2, o X est U

-O-C-CH3.

15. Composé selon la revendication 14, o le groupe-

ment sulfoxyde est dans la configuration B.

16. Composé selon la revendication 15, qui est le -oxyde de l'acide [5S-[5a,6g,7a(Z)]]-3[(acétyloxy)méthyil]-

7-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-méthyléthoxy)imino]-

acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique.

17. Sel disodique du composé selon la revendication 16.

18. Composé selon la revendication 14, o le groupe-

ment sulfoxyde est dans la configuration a.

19. Composé selon la revendication 18, qui est

l'acide [5R-[5a,6a,7(Z)]]-3-[(acétyloxy)méthyl]-7-[[(2-

amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]-

amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-

carboxylique.

20. Sel disodique du composé selon la revendication 19.

21. Composition pharmaceutique antibactérienne,

caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceu-

tiquement acceptable et un ou plusieurs composés à action antibactérienne, de formule:

0 R

Il _1 1

S0 N Z CH2X,

H2 q0O -C-R 2 j 3 COOR COOR4

éventuellement sous sa forme tautomère imino, o le groupe-

ment -C- est dans la configuration "syn-" ou "anti-"; le groupement sulfoxyde est dans la configuration a ou dans la configuration e; R est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou bien un radical -CH2O-alkyle inférieur,

0 O

Il Il -CH-O-C-alkyle inférieur, ou; R est dansla

R5

configuration a et est un atome d'hydrogène ou un groupe-

ment méthoxy; R2 et R3 sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle et n-propyle; R4 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou bien un radical -CH2O-alkyle inférieur, O0 -CH-O-C-alkyle inférieur, ou R5 est un atome R5 est un atome R5 d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est un atome

O

d'hydrogène ou un radical -O-C-alkyle inférieur,

O NI

N-N ou N-N -0-C-NH2,- D -N s ï-S SR6 -S 2',l NHR' il 2

O R7

R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

-(CH2)n-COOR8, -(CH2)n-SO3R8 ou -(CH2)n-N-(alkyle infé-

rieur)2; R8 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; et n est un nombre entier de 1 à 4.

22. Composition selon la revendication 21, caracté-

risée en ce que R est un atOme d'hydrogène, de sodium ou de potassium; R1 est un atome d'hydrogène; R2 et R3 sont tous deux des radicaux méthyle; R4 estun atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; X est un atome d'hydrogène ou w ? un radical -O-C-CH3, -O-C-N' N H2 D D -N D-5H

N-N N-N

-S S)-CH3, ou -A N; R7 est un atome d'hydro-

I R7 gène ou un radical méthyle, -CH2COOR8, -CH2SO3R8 ou -(CH2)2N(CH3)2; et R8 est un atome-d'hydrogène, de sodium

ou de potassium.

23. Composition selon la revendication 22, caracté-

O O

risée en ce que X est -O-k-CH3 ou -O-C-NH2 et le groupement sulfoxyde est dans la configuration S.

24. Procédé de synthèse des composés représentés par la formule: -C-N 2H2X

H2 S3 COOR

R2_-C-R3

COOR4 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou un radical benzyle, p-méthoxybenzyle, diphénylméthyle, o0 I t-butyle, -CH2-O-alkyle inférieur, -CH-O-C-alkyle inférieur h5 ou; R1 est dans la configuration a et est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R2 et R3 sont choisis indépendamment entre les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle; R4 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium, ou Or I bien un radical -CH2-O-alkyle inférieur, -CH-O-Calkyle n 5 inférieur ou O R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est un atome d'hydrogène

0 0

I Il ou un radical O-C-alkyle inférieur, O-C-NH2, -N -N\ a H ' - R 01N1 ou SkN.; S1 O -

0 A

R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle int6rieur; R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

0 0

Il(CH)-C-OR8 -CH2)n-L-OR8 ou (CH2)n

-(<CH 2)n-C-OR 8, -Ci2)nA SOR8, ou - (CH 2) n-N(alkyle infé-

rieur)2; R8 est un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium; n représente un nombre entier de 1 à 4 et, lorsque X est un radical pyridinium ou carbamoyl-piridinium,

les composés peuvent être représentés par la formule déve-

loppée suivante: -N L

H '' 0 H 2

H2 AS H2

R2-LC-R3 CO-)

COOR4 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, caractérisé en ce qu'il consiste, lorsque X estun atom d'hydrogène ou un radical -O-C-alkyle inférieur, 0l N-N

-O-C-NH2, SI S R6

S à acyler un (IV) e Il n ou ester de formule: N SN N7 R7 R1 H2N = H2tx COOR9 à l'aide formule

1 0 (V)

du composé à groupement protecteur trityle, de ( o

C - COOH

N C-N o S

H R2-C-R3

COOH pour obtenir l'intermédiaire de formule: (VI)

- IO

e = -- l17 1 HC -L C - N

H R -C- OOR9

COOH puis à éliminer les groupements protecteurs trityle et ester R9, pour obtenir un composé de formule: v Ri0 - H (III)

R2-C-R3

COOR 9

dans laquelle R9 est un atome d'hydrogène, puis à oxyder les

composés de formule III pour obtenir le -sulfoxyde corres-

pondant de formule I, ou bien à acyler un ester de formule IV à l'aide d'un composé à groupement protecteur formyle, de formule: (X)

- -OOH

I H R2-l-R3 COOR9 pour obtenir l'intermédiaire de formule:

(XI) R1 _

H2X) I

R2-C-R3

COOR9 puis à traiter le composé de formule XI par un acide pour éliminer le groupement protecteur formyle, ce qui donne un composé de formule III, puis à oxyder le composé de formule III en le e-sulfoxyde correspondant de formule I, ou bien à éliminer le groupement protecteur formyle préalablement à l'étape d'acylation, pour obtenir un composé de formule III, ou bien, lorsque X est -N ou _NO NH Il2 o dans la formule III, à faire réagir un composé de formule III dans laquelle R est un atome d'hydrogène et X est

O O

-O--CH ou -O-C-NH2 à l'aide de la pyridine-ou d'une carbamoyl-pyridine, ou bien, lorsque X est N -N -S s R6 ou -S iNk

S I

R7 dans la formule III, à faire réagir -le composé de formule III dans laquelle R est un atome d'hydrogène et X est

O 0O

I OC CH ou -O-C-NH2 avec un mercaptan de formule: (XVI) hétérocycle-S-H ou bien avec un sel de métal alcalin (de preférence de sodium) de mercaptan, de formule:

(XVII)

hétérocycle-S-métal alcalin ou bien, lorsque X est un atome d'hydrogène ou un radical

0 O N N

-O-C-alkyle inférieur, -O-C-NH2, R6 N -N ou -SNA R7 dans la formule I, à faire réagir le sulfoxyde d'ester d'acide 7-aminocéphalosporanique, de formule:

(XVIII)

O

R 1

HN -

* N z CH2X x COOR9 avec un dérivé activé de l'acide de formule:

(XIX) N ___ C-COOH

H2N [ S K N

O

R2-C-R3

COOR9 en présence d'un agent de condensation, l'ester de formule:

(XX) --_

N,

H2N.'J

2 - S

O C

C C-N

NI j N H O

R2-C-R

COO2, 3

COOR9q R pour obtenir O I CH2X COOR9 ou bien on peut préparer les sulfoxydes de formule Ia en faisant réagir un composé de formule I dans lequel R est

O O

Il Il un atome d'hydrogène et X est -O-C-CH3 ou -O-C-NH2 avec la pyridine ou une carbamoyl -pyridine, ou bien on prépare les sulfoxydes de formule I dans laquelle X est un radical thio-hétérocycle, en faisant réagir le composé de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène et X

O O

est -O-C-CH3 ou -O-L-NH2 avec le mercaptan de formule XVI ou avec le sel de métal alcalinde mercaptan de formule XVII ou bien, lorsque R, R4 et R8 sont des atomes de sodium ou de potassium dans la formule I, en faisant réagir l'acide libre correspondant de formule I (R, R4 et R8 sont des atomes d'hydrogène) avec l'ion formateur de sel approprié, ou bien, lorsque R et R4 sont des groupements de formule o0 I -CH-O-C-alkyle inférieur R5

dans la formule I, en faisant réaair l'acide libre corres-

nondant de formule I.avec deux équivalents molaires d'un com-

posé de formule: (XXII) o il halo-CH-O-C-alkyle inférieur R5 dans laquelle "halo" est un atome de chlore ou de brome, ou bien, lorsque R et R4 sont des groupements de formule dans la formule I,

en faisant réagir l'acide libre correspon-

dant de formule I avec un composé de formule: o

(XXIII)

L dans laquelle R est un groupement hydroxy ou un atome de brome.