FR2467840A1 - Acides benzoyl-3 nitro-2 phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et procedes et intermediaires pour leur preparation - Google Patents

Abstract

De nouveaux composés répondant à la formule :

Description

La présente invention concerne des acides benzoyl-3 nitro-2

phénylacétiques et des sels métalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme médicaments anti-inflammatoires, des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques les contenant et des procédés et intermédiaires pour leur préparation. Les acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques et leurs dérivés de l'invention sont des agents anti-inflammatoires ayant des effets secondaires minimes lorsqu'on les administre par voie interne à des animaux. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4 045 576 décrit des acides amino-2 benzoyl-3 phénylacétiques ainsi que des esters

et sels métalliques correspondants ayant une activité anti-inflam-

matoire. Un isomère, l'acide benzoyl-4 nitro-2 phénylacétique,

est signalé dans Beilstein: Organic Chemistry 10, 361 (1910-1919).

Un autre isomère, l'acide benzoyl-3 nitro-4 phényl-

propionique-2, a été signalé par Fenic et coll., J. Het. Chem. 14,

1225 (1977) comme intermédiaire pour la préparation de benzodiazé-

pines.

Généralement dans le passé, les médicaments anti-

inflammatoires puissants se sont révélés provoquer des effets secon-

daires importants d'hémorragies et d'ulcérations gastriques lorsqu'on les administre par voie orale à des animaux à une dose efficace. Les composés de l'invention ont l'avantage de provoquer peu d'irritation gastrique lorsqu'on les administre à une dose anti-inflammatoire efficace par rapport à l'indométhacine et aux acides amino-2 benzoyl-3 phénylacétiques décrits dans le brevet des Etats-Unis

d'Amérique n0 4 045 576 précité.

Les nouveaux composés à activité anti-inflammatoire de l'invention sont des acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques, des sels métalliques, des amides et des esters correspondants qui répondent à la formule générale: R O

CH- C-R2

I o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

R2 représente -OH, -OM, -O-alkyle inférieur, -NH2, -NH-

alkyle inférieur ou -N(alkyle inférieur)2, X représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou nitro,

M représente un cation convenant en pharmacie ou une frac-

tion d'un tel cation lorsqu'il est multivalent, et les hydrates cor-

respondants, et

n est égal à 1, 2 ou 3.

D'autres nouveaux composés de l'invention sont des (benzoyl-

3 nitro-2 phényl)-2 alcanedioates de dialkyle. Ces esters utiles comme intermédiaires pour préparer les composés anti-inflammatoires de l'invention répondent à la formule: <eSe CRl(CO2-alkyle inférieur)2 C=O n o R1, X et n ont la m/me définition que ci-dessus. On préfère les composés de formule II o les radicaux alkyles inférieurs sont des

radicaux éthyles.

Dans la définition des symboles des formules, de même que

dans le reste de la présente description, on utilise certains termes

ayant la signification suivante.

Le terme "alkyle inférieur" désigne des radicaux droits ou ramifiés comportant jusqu'à 8 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyleet octyle. Le terme "alcoxy

inférieur" correspond à la formule -O-alkyle inférieur.

Le terme "halogéno" désigne un radical fluoro, chloro, bromo

ou iodo et de préférence un radical fluoro, chloro ou bromo.

Le terme "cation convenant en pharmacie" appliqué aux sels

des acides et aux hydrates correspondants désigne les cations métal-

liques convenant en pharmacie tels que les cations sodium, potassium, calcium, magnésium, zinc, cuivre et aluminium ainsi qu'éventuellement

l'eau d'hydratation associée. On préfère le cation sodium.

L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence sur les animaux de laboratoire selon (1) une modification de la technique d'épanchement pleural au bleu Evans et au carrageenane de Sancilio L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969), (2) le test de

l'arthrite à l'adjuvant du rat de Walz et coll., J. Pharmacol. Exp.

Ther. 178, 223-231 et (3) la technique de l'oedème de la patte au carrageenane de Winter et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:

544-547 (1962).

Lorsqu'on les étudie par comparaison avec l'indométhacine

dans le test d'épanchement pleural précité, les composés de l'inven-

tion sont généralement moins puissants que l'indométhacine, mais ils ne provoquent qu'une faible fraction de l'irritation gastrique de l'indométhacine. On a préparé et étudié l'isomère précité, l'acide benzoyl-4 nitro-2 phénylacétique, et on a constaté qu'il n'avait pas d'activité anti-inflammatoire à la dose de 100 mg/kg dans le test d'épanchement pleural au bleu Evans et au carrageenane, tandis que le composé de

l'exemple 4 a une forte activité à la dose de 4 mg/kg.

L'invention a donc pour objet: de nouveaux acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques et des sels métalliques éventuellement hydratés, des amides et des esters correspondants; de nouveaux médicaments constitués des composés précités utiles notamment pour réduire l'inflammation avec un minimum d'effets secondaires indésirables au niveau de l'estomac et de l'intestin chez les animaux et en particulier les mammifères ainsi que des compositions thérapeutiques et formes pharmaceutiques contenant ces nouveaux médicaments; et de nouveaux intermédiaires utiles pour la synthèse des

composés précités de l'invention.

L'invention et ses modes de réalisation préférés vont

maintenant être décrits en détail.

On prépare les intermédiaires de formule II selon les équations suivantes: Cl 2

CI0

III

+ CH2(C02C2H5)2

Iodure d'alkyle inférieur

Diméthyl-

sulfoxyde (solvant) NaR A NaH alkv

CH(CO 2C2H5)2

=0 IIa (X)n Wrieur (R1RH) (R1 3 akyle inférieur) lib o X et n ont la même définition que précédemment. La formule II

englobe les formules IIa et IIb.

On prépare les acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques et leurs sels métalliques de formule I o R2 représente -OH ou -OM selon les équations suivantes:

1(C02C2H5)2

HO-A c HSc H2SO4 (X)n

CHR1 COOH

NO2 C=O [ (x)n Ia MOH Ib n

o Ri X, n et M ont la mmne définition que ci-dessus.

On transforme les acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques

en amides (R2 = NH2) alkylamides inférieurs (R2 = -NH-alkyle infé-

rieur), dialkylamides inférieurs [R2 = -N(alkyle inférieur)2] et esters (R2 = -O-alkyle inférieur) selon les réactions représentées par les équations suivantes:

COOH CHR1COC1

^NO^ SOC12

C=O NH4OI:

Ia 1 CHRICONH-alkyle inférieur CNO2 x))n Id lCON(alkyle inférieur)2 NH(alkyle Inférieur) x))n Ie inférieur Alcanol inférieur If

o R1, X et n ont la même définition que précédemment.

CHR1 N02 (xI> Xn

ICONH2

Ic L {

La formule I englobe les formules Ia à If.

On prépare les matières de départ III utiles pour la préparation des acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques comme représenté par les équations suivantes: CN BC13 AlCl3 Tétrachloroéthane (solvant) V n (Méthode de: Sugasawa

et coll., J. Amer.

Chem. Soc. 100, 4842

(1978))

H202 à 90%,

solvant organiques (Méthode du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 261 870) III (X) n

o X et n ont la mme définition que précédemment.

Le procédé de préparation des matières de départ III et IV

est illustré plus en détail dans les préparations 1 à 6.

Préparation 1 (Amino-2 chloro-3 phényl)phénylcétone A une solution froide de 36,1 g (0,30 mole) de chloro-2

aniline dans 200 ml de tétrachloro-1,l12,2 éthane, on ajoute succes-

+ VI w sivement une solution froide de 34,0 g (0,33 mole) de trichlorure de

bore dans 150 ml de tétrachloroéthane, 60 ml (0,6 mole) de benzoni-

trile et 44,0 g (0,33 mole) de trichlorure d'aluminium. On chauffe la solution à reflux pendant 5 h. on refroidit et on traite avec 200 ml d'acide chlorhydrique 2N puis on chauffe au bain-marie bouil-

lant pendant 0,5 h. On sépare les couches, on sèche la couche orga-

nique sur sulfate de sodium et on concentre. On soumet le résidu à une distillation sous vide à 100 C sous 0,2 mm Hg. On chromatographie le résidu du ballon sur 250 g de gel de silice pour obtenir 43,6 g (63%) d'une poudre jaune fondant à 54-60 C après recristallisation

dans la ligroine.

Analyse théorique pour C13HloClNO: C 67,40; H 4,35; N 6,05% Trouvée: C 67, 41 ; H 4,35 ; N 6,06% Préparation 2 (Amino-2 chloro-3 phényl)(chloro-4 phényl)cétone A une solution froide de 44,4 g (0,35 mole) de chloro-2 aniline dans 100 ml de tétrachloro-1,1,2,2 éthane, on ajoute une solution de 44,6 g (0,38 mole) de trichlorure de bore dans 100 ml

de tétrachloroéthane puis une solution de 100 g (0,73 mole) de chlo-

ro-4 benzonitrile dans 225 ml de tétrachloroéthane et 50,5 g (0,38 mole) de trichlorure d'aluminium. On chauffe la solution à reflux pendant 5 h, on refroidit, on traite avec 240 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 0,5 h. On refroidit le mélange et on filtre sur de la célite. On sépare les couches de filtrat et on concentre la couche organique. On soumet le résidu à une distillation sous vide à 100 C/0,2 mm Hg. On chromatographie le résidu du ballon (105 g) sur 400 g de gel de silice pour obtenir 58,4 g d'une huile qui cristallise. On recristallise deux fois le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 33,0 g (35%)

d'aigullles jaunes, F. 85 C.

Analyse théorique pour C13H9Cl2NO: C 58,67; H 3,41; N 5,26%

Trouvée: C 58,73 ; H 3,38 ; N 5,31%7.

Préparation 3 (Chloro-3 nitro-2 phényl)phénylcétone A un mélange froid agité de 10,8 ml de peroxyde d'hydrogène à 90% et de 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 100 g (67,6 ml) d'anhydride trifluoroacétique goutte à goutte en 45 min. On retire

le bain-marie glacé et on ajoute goutte à goutte en 45 min une solu-

tion de 23,1 g (0,1 mole) de (amino-2 chloro-3 phényl)phénylcétone brute dans 100 ml de chlorure de méthylène. On chauffe la solution foncée au bain-marie bouillant pendant 1 h, on refroidit et on lave successivement avec deux portions de 200 ml d'eau froide, deux portions de 200 ml de carbonate de sodium à 10% froid (émulsion) et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium

et on concentre pour obtenir 19,6 g d'un résidu huileux. On chroma-

tographie l'huile sur 250 g de gel de silice pour obtenir 15,3 g (59%) d'une huile qui cristallise par grattage. On recristallise ce solide dans i'isopropanol pour obtenir un solide jaune brun; F. 67-690a Analyse théorique pour C13H8ClNO3: C 59,67; H 3,08; N 5,35% Trouvée: C 59,78 ; H 3,06 ; N 5,35% Prparation 4 (Chloro-3 nitro-2 phényl)(chloro-4 phényl) cétone A un mélange froid agité de 10,0 ml de peroxyde d'hydrogène à 90% et 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte b goutte g d'anhydride trifluoroacétique en 1 h. On retire le bain-marie glacé et on ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 26,6 g (0,10 mole) de (amino-2 chloro-3 phényl)(chloro-4 phényl)cétone dans 100 ml de chlorure de méthylène. On chauffe ensuite la solution foncée au bain-marie bouillant pendant 1 h, on refroidit et on lave successivement avec deux portions de 200 ml d'eau froide, deux portions de 200 ml de carbonate de sodium froid à 10% puis une fois avec une solution de chlorure de sodium saturée. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 19,0 g d'un résidu solide jaune brun. On chromatographie ce solide sur 400 g de gel de silice pour obtenir 11,9 g (40%) du

produit désiré. On recristallise une portion deux fois dans l'acé-

tonitrile et une fois dans l'éthanol absolu pour obtenir un échan-

tillon analytique sous forme d'un solide blanc; P. 147-148 C.

Analyse théorique pour C13H7Cl2NO3: C 52,73; H 2,38; N 4,73% Trouvée: C 53,11 ; H 2,38 ; N 4,85% Préparation 5 On reprend le mode opératoire de la préparation 2 en

remplaçant le chloro-4 benzonitrile par des quantités équimolécu-

laires des cétones suivantes (dichloro-2,4 phényl)cétone, (méthyl-4 phényl)cétone, (méthoxy-4 phényl)cétone, et (nitro-4 phényl)cétone, pour obtenir l'(amino-2 chloro-3 phényl)(dichloro-2,4 phényl)cétone, l'(amino2 chloro-3 phényl)(méthyl-4 phényl)cétone, l'(amino-2 chloro-3 phényl) (méthoxy-4 phényl)cétone, et

l'(amino-2 chloro-3 phényl)(nitro-4 phényl)cétone.

Préparation 6 On reprend le mode opératoire de la préparation 4, mais en remplaçant l'(amino-2 chloro-3 phényl)(chloro-4 phényl)cétone par des quantités équimoléculaires des cétones suivantes (amino-2 chloro-3 phényl) (dichloro-2,4 phényl)cétone, (amino-2 chloro-3 phényl)(méthyl-4 phényl) cétone, (amino-2 chloro-3 phényl)(méthoxy-4 phényl)cétone, et (amino-2 chloro-3 phényl)(nitro-4 phényl)cétone, pour obtenir la (chloro-3 nitro-2 phényl)(dichloro-2,4 phényl)cétone, la (chloro-3 nitro-2 phényl)(méthyl-4 phényl)cétone, la (chloro-3 nitro-2 phényl)(méthoxy-4 phényl)cétone, et

la (chloro-3 nitro-2 phényl)(nitro-4 phényl)cétone.

Les nouveaux composés de l'invention et leur procédé de préparation sont illustrés plus en détail par les exemples non

limitatifs suivants.

EXEMPLE 1

(Benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 propanedioate de diéthyle On chauffe à 100 C un mélange de 1,9 g (0,044 mole) d'hydrure de sodium à 57% et d'huile, lavé à l'éther de pétrole, dans 25 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on traite avec une solu- tion de 7,0 g (0,044 mole) de malonate de diéthyle dans 25 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange jusqu'à ce que tous les solides soient dissous puis on ajoute une solution de 5,4 g (0,021

mole) de (chloro-3 nitro-2 phényl)phénylcétone dans 15 ml de diméthyl-

sulfoxyde. On chauffe la solution foncée à 100 C pendant 1 h, puis on la verse dans 800 ml d'eau glacée. On extrait trois fois le mélange avec des portions de 100 ml de benzène, on lave les extraits combinés deux fois avec de l'eau puis une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir un résidu solide. On recristallise le résidu dans

l'isopropanol pour obtenir 3,1 g (46%) de produit; F. 130-131C.

Analyse théorique pour C20H19 NO7: C 62,34; H 4,97; N 3,64% Trouvée: C 62, 31 ; H 5,03 ; N 3,60%

EXEMPLE 2

[(Chloro-4 benzo l)-3 nitro-2 phényl_-2 propanedioate de diéthle On chauffe à 100 C un mélange de 3,9 g (0,080 mole) d'hydrure de sodium à 50% et d'huile,lavé à l'éther de pétrole, dans ml de diméthylsulfoxyde et on traite avec une solution de 12,8 g

(0,080 mole) de malonate de diéthyle dans 15 ml de diméthylsulfoxyde.

On agite le mélange jusqu'à ce que tous les solides soient dissous puis on ajoute une solution de 11,0 g (0,037 mole) de (chloro-3

nitro-2 phényl)(chloro-4 phényl)cétone dans 35 ml de diméthylsulfoxyde.

On chauffe la solution foncée à 90-100 C pendant 2 h puis on la verse dans 1 litre d'eau et on laisse reposer pendant une nuit. On recueille 5, 5 g de solide par filtration. On extrait deux fois le filtrat par le benzène. On lave les extraits combinés avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir un résidu huileux. On dissout l'huile dans un petit volume d'alcool isopropylique et on ensemence avec le solide recueilli. On obtient 3,1 g additionnels de produit,

ce qui porte le rendement total en solide à 8,6 g (55%); F. 96-100 C.

Analyse théorique pour C20H18ClNO7: C 57,22; H 4,32; N 3,34%7.

Trouvée: C 57,19 ; H 4,26 ; N 3,53%

EXEMPLE 3

(Benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 méthyl-2 propanedioate de diéthyle On traite goutte à goutte une suspension de 0,6 g (0,012 mole) d'hydrure de sodium à 50% et d'huile (lavé à l'éther de pétrole) dans 10 ml de diméthylformamide avec une solution de 3,6 g (0,009 mole) de (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 propanedioate de diéthyle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 5 min puis on ajoute 4 ml (9,1 g; 0,065 mole) d'iodure de méthyle et on agite la solution à la température ordinaire pendant une nuit. On verse la solution dans 500 ml d'eau froide et on laisse reposer pendant une nuit. On décante la couche aqueuse et on dissout le résidu gommeux dans l'éther éthylique. On lave la solution éthérée avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 3,5 g (95%) d'un solide gris;

F. 102-104 C (après recristallisation dans l'isopropanol).

Analyse théorique pour C21H21 NO7: C 63,15; H 5,30; N 3,51% Trouvée: C 63, 27 ; H 5,34 ; N 3,50%

EXEMPLE 4

Acide benzoyl-3 nitro-2 benzène-acétique On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant une nuit une solution de 11,5 g (0,03 mole) d'acide (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 propanedioique dans 50 ml d'acide sulfurique à 207. et 50 ml d'acide acétique. On concentre la solution et on alcalinise le résidu avec 450 ml de bicarbonate de potassium 2N. On extrait deux fois le mélange avec de l'éther éthylique et on acidifie la couche aqueuse avec 20 ml d'acide sulfurique concentré. On recueille

par filtration le solide précipité, on lave h l'eau et on recristal-

lise dans l'isopropanol aqueux pour obtenir 4,1 g (48%) d'un solide

brun; F. 160-162 C.

Analyse théorique pour C15HllNO5: C 63,16; H 3,89; N 4,91Z

Trouvée: C 63,15 ; H 3,89 ; N 4,907.

EXEMPLE 5

Acide (chloro-4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant une nuit une solution de 6,9 g (0,017 mole) d'acide [(chloro-4 benzoyl-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioique dans 40 ml d'acide sulfurique à 20% et 40 ml d'acide acétique. On refroidit le mélange réactionnel, on recueille par filtration les solides précipités et on l'agite avec ml de bicarbonate de sodium à 5%. On filtre le mélange et on acidifie le filtrat avec de l'acide sulfurique concentré. On recueille par filtration le solide blanc obtenu et on le recristallise dans l'alcool isopropylique aqueux pour obtenir 3,2 g (61%) d'aiguilles

blanches; F. 164-165 C.

Analyse théorique pour C 15HloClNO5: C 56,35; H 3,15; N 4,38% Trouvée: C 56,56 ; H 3,10 ; N 4,52%

EXEMPLE 6

Acide a-méthyl benzoyl-3 nitro-2 benzène-acétique On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant une nuit un mélange de 3,0 g (0,0075 mole) d'acide (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 méthyl-2 propanedioique, 20 ml d'acide acétique et 20 ml d'acide sulfurique à 20%. On concentre la solution foncée et on traite le résidu avec 200 ml de carbonate de potassium 2N. On triture le mélange avec de l'éther éthylique puis on filtre pour éliminer la matière insoluble. On sépare les couches de filtrat et on lave la couche aqueuse à l'éther éthylique. On traite la solution aqueuse avec du charbon actif, on filtre sur célite et on acidifie le filtrat avec 13 ml d'acide sulfurique concentré. On recueille par filtration le solide précipité et on le recristallise dans un mélange d'eau et d'isopropanol pour obtenir 0,4 g (18%) d'une poudre blanche;

F. 177-179"C.

Analyse théorique pour C16H13NO5: C 64,21; H 4,38; N 4,61% Trouvée: C 64, 43 ; H 4,44 ; N 4,71%

EXEMPLE 7

Benzoyl-3 nitro-2 phénylacétamide On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 8,1 g (0,028 mole) d'acide benzoyl-3 nitro-2 benzène-acétique, 50 ml de chlorure de thionyle et 50 ml de benzène. On concentre la solution foncée et on lave deux fois le résidu avec du benzène pour obtenir 8,1 g (94%) du chlorure d'acide sous forme d'une huile. On ajoute une solution de 4,0 g (0,013 mole) du chlorure d'acide dans 20 ml de tétrahydrofuranne à 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré en agitant énergiquement. On agite le mélange pendant 1 h à la température ordinaire puis on ajoute 200 ml d'eau froide. On extrait le mélange avec trois portions de 75 ml d'éther éthylique. On lave les extraits éthérés combinés avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on

concentre pour obtenir l'amide brut sous forme d'une gomme qui cris-

tallise après une nuit de repos. On recristallise le solide dans le

benzène pour obtenir 1,4 g (38%) de produit; F. 137-139 C (décompo-

sition). Analyse théorique pour C15H12N204: C 63,38; H 4,26; N 9,85% Trouvée: C 63,24 ; H 4,17 ; N 9,72%

EXEMPLE 8

Benzoyl-3 nitro-2 phénylacétate d'éthyle

On prépare le chlorure de benzoyl-3 nitro-2 benzène-

acétyle comme décrit dans l'exemple 7. On traite une solution de 2,0 g (0, 006 mole) de ce chlorure d'acide dans 10 ml de tétrahydrofuranne avec 50 ml d'éthanol absolu et 5 ml de triéthylamine. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 h, on concentre et on soumet le résidu à un partage entre le chlorure de méthylène et l'eau. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on concentre pour obtenir un résidu sous forme d'une gomme foncée. On dissout le résidu dans l'éther éthylique et on filtre pour éliminer les impuretés insolubles foncées. On concentre le filtrat pour obtenir une gomme qui finit par cristalliser après 3 semaines de repos. On recristallise deux fois le solide dans l'alcool isopropylique (charbon actif) pour obtenir 0, 4 g (19%) d'une poudre

Jaune pale; F. 83-85 C.

Analyse théorique pour C17H5NO5: C 65,17; H 4,83; N 4,47% Trouvée: C 65, 05 ; H 4,83 ; N 4,46%

EXEMPLE 9

Selon le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant la (chloro-3 nitro-2 phényl)(chloro-4 phényl)cétone par des quantités équimoléculaires des cétones suivantes: (chloro-3 nitro-2 phényl)(dichloro-2,4 phényl) cétone, (chloro-3 nitro-2 phényl)(méthyl-4 phényl)cétone, (chloro-3 nitro2 phényl)(méthoxy-4 phényl)cétone, et (choro-3 nitro-2 phényl)(nitro-4 phényl)cétone, on obtient l'acide [(dichloro-2,4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanediolque, l'acide [(méthyl-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanediolque, l'acide [(méthoxy-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanediolque, et

l'acide [(nitro-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanediolque.

EXEMPLE 10

On reprend le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant l'acide (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 propanedioIque par des quantités équimoléculaires des acides suivants: acide [(dichloro-2,4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanediolque, acide [(méthyl-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanediolque, acide [(méthoxy-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioIque, et acide [(nitro-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanediolque, on obtient l'acide (dichloro-2,4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique, l'acide (méthyl-4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique, l'acide (méthoxy-4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique, et

l'acide (nitro-4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique.

Formulation et administration L'invention concerne également de nouvelles compositions thérapeutiques et de nouvelles formes pharmaceutiques contenant

les composés de l'invention commne ingrédient actif. On peut admi-

nistrer des quantités efficaces de l'un quelconque des composés à activité pharmacologique précédents à un animal selon diverses

voies par exemple la voie orale sous forme de capsules ou de com-

primés, la voie parentérale sous forme de solutions ou de suspensions stériles et, dans certains cas, la voie intraveineuse sous forme de solutions stériles. Pour préparer les nouvelles compositions thérapeutiques et formes pharmaceutiques de l'invention, on incorpore l'ingrédient actif a un support approprié tel qu'un support pharmaceutique. Des supports pharmaceutiques utiles pour préparer les compositions thérapeutiques et les formes pharmaceutiques de l'invention sont l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et similaires. Les compositions thérapeutiques et formes pharmaceutiques liquides entrent également dans le cadre de l'invention et des supports pharmaceutiques liquides appropriés sont l'alcool éthylique, le propylèneglycol, le glycérol, le sirop de

glucose et similaires..

De façon avantageuse, on peut utiliser les composés à activité pharmacologique à des doses unitaires de 0,1 à 250 mg ou plus selon la taille de l'animal. Par exemple, un gros animal tel qu'un cheval peut nécessiter des comprimés contenant 500 à 1000 mg d'ingrédient actif. On peut administrer les doses en plusieurs prises journalières pour que la dose journalière administrée soit comprise

entre 0,3 et 450 mg. Une dose unitaire de 5 à 25 mg semble optimale.

Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire que la forme pharmaceutique utilisée permette d'obtenir la posologie désirée. Les posologies particulières

doivent bien entendu ttre déterminées par un médecin ou un vétéri-

naire selon les principes médicaux classiques.

On peut combiner les médicaments de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologique ou à des tampons, antiacides et similaires,pour les administrer et la proportion des agents actifs

dans les compositions peut varier de façon importante.

Des exemples de compositions selon l'invention figurent ci-après. e 1. Capsules On prépare des capsules contenant 5 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif. Pour les quantités plus importantes d'ingrédient

actif, on doit modifier la quantité de lactose.

Charge typique pour capsules Par capsule (mg) Ingrédient actif 5,0 Lactose 296,7 Amidon 12930 Stéarate de magnésium 4,3 Total.... 435,0 mg D'autres charges pour capsules contenant une quantité plus importante d'ingrédient actif ont la composition suivante: Ingrédients Par capsule (mg) Ingrédient actif 25,0 Lactose 306,5 Amidon 99,2 Stéarate de magnésium 4,3 Total...... 435,0 mg Dans tous les cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium

et on introduit le mélange dans des capsules.

2. Comprimés Une composition typique pour comprimés contenant 5,0 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut modifier le poids de phosphate dicalcique pour utiliser cette composition avec d'autres

quantités d'ingrédient actif.

Par comprimé (ag) (1) (2)

(3)

(4) (5) (6) Ingrédient actif Amidon de mais Amidon de mais (empois) Lactose Phosphate dicalcique Stéarate de calcium ,0 13,6 3,4 79,2 68,0 0, 9 ,1 mg On mélange uniformément (1), (2), (4) et (5). On prépare (3) sous forme d'un empois à 10% dans l'eau. On granule le mélange avec l'empois d'amidon et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium

et on façonne en comprimés.

3. Solution stérile injectable à 2% Par ml Ingrédient actif 20 mg Conservateur, par exemple chlorobutanol 0,5% p/v

Eau injectable q.s.

On prépare la solution, on la clarifie par filtration> on

la conditionne en flacons, on bouche et on autoclave.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'!tre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans

sortir du cadre de l'invention.

R E V E N D I CA T I ON S 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R

0 1 il bH-C-R2

T /02

C=O y-- (X)n o R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

R2 représente -OH, -OM, -O-alkyle inférieur, -NH2, -NH-

alkyle inférieur ou -N(alkyle inférieur)2, X représente un atome d'hydrogène ou un radical halogêno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou nitro,

M représente un cation convenant en pharmacie ou une frac-

tion d'un tel cation lorsqu'il est multivalent et les hydrates correspondants, et

n est égal à 1, 2 ou 3.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'acide benzoyl-3 nitro-2 benzène-acétique, l'acide (chloro- 4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique, l'acide a-méthyl benzoyl-3 nitro-2 benzène-acétique, le benzoyl-3 nitro-2

phénylacétamide et le benzoyl-3 nitro-2 phénylacétate d'éthyle.

3. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme anti-inflam-

matoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon

l'une des revendications 1 ou 2.

4. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments

selon la revendication 3.

5. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de doses unitaires

contenant 5 à 25 mg d'ingrédient actif.

6. Produits nouveaux, utiles comme intermédiaires pour la

préparation des composés selon l'une des revendications 1 ou 2,

caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: CR1(C02-alkyle inférieur)2 2 C=O (x)n o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou nitro et n est

égal à 1, 2 ou 3.

7. Produits selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils consistent en le (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 propanedioate de diéthyle, le [(chloro-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioate de diéthyle et le (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 méthyl-2 propanedioate

de diéthyle.