CH649296A5 - Verfahren zur selektiven herstellung von isosorbid-5-nitrat. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-3,6-Dianhydrosorbid-5-nitrat mit der Formel

ONO,

t)H

und der internationalen Kurzbezeichnung Isosorbid-5-nitrat.

Isosorbid-2,5-dinitrat (ISD) ist eine seit langem zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten, z.B. Angina pectoris eingesetzte Verbindung. Sie ist in einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen im Handel. Nach oraler Verabreichung unterliegt die Substanz einem starken first-pass-Effekt in der Leber d.h. es werden Metaboliten gebildet, wie z.B. Isosorbid-2-mononitrat (2-ISM), Isosorbid-5-mono-nitrat (5-ISM), Isosorbid, Sorbit sowie entsprechende Konju-gate [Sisenwine und Ruelius, J. Pharmacol, Exper. Therap. 176,296 ff. (1970), Chasseaud et al, Europ. J. Clin. Pharmacol. 8,157 ff. (1975), Chasseaud und Down, J. Pharm. Sei., Vol. 63,1147 ff. (1974)]. Bei diesen Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Isosorbid-2-nitrat und Isosorbid-5-nitrat gleichartige Wirkungen besitzen wie Isosorbid-2,5-dinitrat, so dass ein Teil der Wirkung des verabreichten Isosorbid-2,5-dinitrats durch die beim Metabolismus entstehenden Mononitrate hervorgerufen wird [R.L. Wendt, J. Pharmacol. Exper. Therap. 180,732 (1971), Michel, Herz-Kreislauf Nr. 8,444 ff. (1976), Stauch et al, Verh. Dtsch. Ges. ICreislaufforschg. 41, 182 ff. (1975)].

Die Untersuchungen zeigten weiter, dass es nicht ausgeschlossen ist, dass die Verabreichung der Mononitrate, insbesondere des Isosorbid-5-nitrats gegenüber der Verabreichung von Isosorbid-dinitrat Vorteile hat, wenn z.B. der first-pass-Effekt bei den Mononitraten geringer ist und infolgedessen auch die individuellen Schwankungen der Metabolisierungs-rate geringer ausfallen. Der direkten Anwendung der Mononitrate stand jedoch bisher die aufwendige und sehr teure Synthese dieser Verbindungen entgegen.

Gemäss I.G. Csizmadia und D.L. Hayward, Photochem. Photobiol. 4,657 (1965) wird das Isosorbid-5-nitrat durch direkte Nitrierung von Isosorbid hergestellt. Hierbei fällt ein Gemisch aus Nitraten an, wobei das Isosorbid-5-nitrat nur als untergeordneter Bestandteil anwesend ist. Aus diesem Gemisch kann das Isosorbid-5-nitrat durch Säulenchromatographie gewonnen werden. Die dabei erzielten Ausbeuten sind sehr gering und die Isolierungsmethode ist so zeitraubend und teuer, dass diesem Herstellungsweg keine praktische Bedeutung zukommt.

Ein zweiter Weg führt in bekannter Weise vom Isosorbid zunächst zum Isosorbid-2,5-dinitrat, welches dann partiell verseift wird, so dass wiederum Gemische aus Isosorbid-2,5-dinitrat, Isosorbid-2-nitrat, Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid entstehen, die ebenfalls in gleicher Weise durch aufwendige Trennungsverfahren voneinander getrennt und isoliert

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werden müssen [Anteunis et al, Org. Magnetic Resonance Vol. 3,363 ff. (1971), D.L. Hayward et al, Can. J. Chem. 45, 2191 ff. (1967)].

Schliesslich ist in der DE-OS 2 751 934 und in der entsprechenden US-PS 4 065 488 ein Verfahren beschrieben, in dem Isosorbid zunächst mit einem Niedrigalkansäureanhydrid oder Niedrigalkansäurechlorid oder -bromid, insbesondere Essigsäureanhydrid zu einem Gemisch aus Isosorbid, Iso-sorbid-2-acylat, Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-dia-cylat verestert wird. In einer zweiten Stufe wird der Isosorbid aus dem Gemisch extrahiert, um in der nächfolgenden Nitrierung die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Isosorbid-2,5-dinitrats zu verhindern. In der dritten Stufe wird sodann das Gemisch aus Isosorbid-2-acylat, Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-diacylat mit Salpetersäure nitriert und das erhaltene Gemisch aus Isosorbid-2-acylat-5-nitrat, Isosorbid-5-acylat-2-nitrat und Isosorbid-2,5-diacylat partiell hydrolysiert, so dass ein Gemisch aus Isosorbid-2-nitrat, Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid entsteht. Durch Auskristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wird schliesslich das Isosorbid-5-nitrat isoliert. Auch dieses Verfahren ist durch eine Vielzahl von Stufen charakterisiert und wird zusätzlich dadurch belastet, dass aus dem in der ersten Stufe angefallenen Gemisch das darin enthaltene Isosorbid extrahiert werden muss, um die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Isosorbid-2,5-dinitrats in der nachfolgenden Nitrierungsstufe zu verhindern.

Allen diesen bekannten Verfahren ist gemeinsam, dass keine selektive Herstellung von Isosorbid-5-nitrat möglich ist, sondern dass Gemische entstehen, die anschliessend durch geeignete Trennverfahren aufgetrennt werden müssen, wie z.B. chromatographische Trennverfahren oder Umkri-stallisation. Diese Trennverfahren, insbesondere die chromatographischen Trennverfahren, sind aber aufwendig. Sie bedingen eine relativ geringe Ausbeute am gewünschten Endprodukt, so dass die Herstellung des Isosorbid-5-nitrats nach diesem Verfahren verhältnismässig teuer ist.

Die vorliegende Erfindung schafft nun ein Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat. Es ist dadurch gekennzeichnet, dass man Isomannid in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Erhitzen mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I

SO^H I

worin A ein Benzol- oder ein Naphthalinring (vorzugsweise ein Benzolring), R Ci-4-Niederalkyl (vorzugsweise Methyl), Ci-4-Niederalkoxy (vorzugsweise Methoxy) oder Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 (vorzugsweise 0 bis 1) ist, oder eines Säurehalogenides (vorzugsweise eines Chlorids oder Bromids, besonders bevorzugt eines Chlorids) einer Perfluor-Ci-4-(bevorzugt Ci-2-) Niederalkansulfonsäure (besonders bevorzugt der Trifluor-methylsulfonsäure einer Ci-4-(bevorzugt Ci-:-)Niederalkan-sulfonsäure (besonders bevorzugt der Methansulfonsäure) oder einer Perfluor-Ci-4-(bevorzugt Ci-2-)Niederalkancar-bonsäure (besonders bevorzugt Trifluoressigsäure), einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit der äquivalenten Menge des Anhydrides der aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I, der Pefluor-niederalkansulfonsäure, der Niederalkansulfonsäure oder der Perfluor-niederalkancarbonsäure umsetzt, den erhaltenen Isomannid-2-esterin Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz einer Benzoesäure der allgemeinen Formel II

COOH

)m

'm worin R' Ci-4-Niederalkyl (bevorzugt Methyl), Ci-4-Nieder-alkoxy (bevorzugt Methoxy) oder Halogen (bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor oder Brom) und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 (bevorzugt 0 bis 1) ist, oder einer Ci-4-(bevorzugt Ci-2-)Niederalkancarbonsäure (insbesondere Essigsäure) oder der Ameisensäure umsetzt, die 5-Hydroxy-gruppe des erhaltenen Isosorbid-2-esters in an sich bekannter Weise mit Salpetersäure verestert und das erhaltene Iso-sorbid-2-ester-5-nitrat in organischem oder wässrig-organi-schem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxid selektiv hydrolysiert und/oder umestert, so dass der Esterrest aus dem Isosorbid-2-ester-5-nitrat unter teilweiser oder vollständiger Bildung eines anderen Esters, (z.B. aus dem Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat ein anderer Benzoesäureester neben dem Isosorbid-5-nitrat) abgespalten wird.

Bevorzugt wird in der ersten Stufe Isomannid mit dem Säurechlorid oder -bromid oder -anhydrid der p-Toluolsul-fonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure umgesetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens wird das Isomannid in der ersten Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel oder wässrig-orga-nischen Reaktionsmedium umgesetzt und dieses dabei in solchen Mengen eingesetzt, dass der gebildete Isomannid-2-ester im wesentlichen d.h. zum grössten Teil ausfällt. Hierdurch wird eine überraschende Ausbeutesteigerung erzielt. Bei Anwendung der besonders bevorzugten p-Toluolsulfon-säure besteht dabei das nicht mischbare organisch-wässrige System in der organischen Phase aus einem Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 9:1.

Unter den in der zweiten Stufe eingesetzten Ammoniumsalzen werden auch quarternäre Ammoniumsalze verstanden. Bevorzugt handelt es sich bei den Ammoniumsalzen um diejenigen des Ammoniaks NH.i sowie der Amine n(Rz)3, worin R2 Wasserstoff oder Ci-4-Niederalkyl (vorzugsweise Ci-2-Niederalkyl) und mindestens eines der R2 eine solche Niederalkylgruppe ist, und derTetra-Ci-4-niederalkylammo-niumsalze (bevorzugt Tetrabutylammoniumsalz).

Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens wird der in der ersten Stufe erhaltene Isomannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure, vorzugsweise dem Kaliumsalz dieser Säure, oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder -formiat umgesetzt.

Als Lösungsmittel für die zweite Stufe des Verfahrens können rein wässrige, wässrig-organische oder rein organische Lösungsmittel eingesetzt werden, insbesondere Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril oder Glykol- bzw. Diglykoläther (sog. Glyme-Lösungsmittel) oder Gemische derselben. Bevorzugt wird mit Natriumbenzoat in Dimethylformamid umgesetzt.

Die Nitrierung der freien Hydroxygruppe in der 5-Stellung des Isosorbid-2-esters geschieht beispielsweise durch Umsetzung mit konzentrierter Salpetersäure in Essigsäure/Essigsäureanhydrid. Derartige Reaktionen sind als solche z.B. aus Hayward et al, Can. J. Chem. 45,2191 (1967) bekannt. Die hydrolytische Abspaltung der 2-Estergruppe bzw. Umeste-rungsabspaltung geschieht beispielsweise in organischem oder wässrig-alkoholischem Milieu in Anwesenheit von

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Natrium- oder Kaliumhydroxid, wie es in Verbindung mit anderen PolyhydroxyVerbindungen z.B. aus De-OS 2 751 934 im Detail bekannt ist, oder in Alkohol in Anwesenheit des Natrium- oder Kaliumalkoholats.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.

Beispiel 1

a) Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester

730.7 g Isomannid und 308,6 g Kaliumhydroxid werden in 4,61 Wasser gelöst. Bei + 5°C lässt man eine Lösung von

1070,0 g Toluolsulfonylchlorid-(4) in 3,61 Tetrachlorkohlenstoff und 0,41 Dichlormethan zulaufen. Es wird 6 Stunden bei +5°C stark gerührt, wobei Isomannid-2-p-toluolsulfon-säureester ausfällt. Anschliessend wird abgesaugt und mit einem Gemisch aus 0,41 Tetrachlorkohlenstoff und 0,11 Dichlormethan gewaschen. Nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum erhält man 1073,0 g Isomannid-2-p-toluolsul-fonsäureester vom Schmelzpunkt 105,5°C.

Ausbeute: 71,5% d. Th., bezogen auf Isomannid.

Man kann auch so vorgehen, dass man den Isomannid in 3,351 Wasser löst, die gleiche Lösung des p-ToluoIsulfonsäu-rechlorids zugibt und dann bei +5°C unter heftigem Rühren eine Lösung des Kaliumhydroxids in 1,251 Wasser zutropft, und das Gemisch noch 3 Stunden bei +5°C rührt und dann wie oben beschrieben weiterverarbeitet.

Ausbeute: 74,9% d. Th., bezogen auf Isomannid.

Fp.: 105,5°C.

b) Isosorbid-2-benzoat

1073,0 g Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester und 574,7 g Kaliumbenzoat werden in 2,81 N,N-Dimethylformamid 2 bis 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieder erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 bis 110°C abgekühlt und auf 101 Eis wasser gegeben. Es wird dreimal mit je 21 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal mit je 1,51 gesättigter wässriger Natrium-hydrogencarbonatlösung und einmal mit 1,51 In Salzsäure gewaschen. Anschliessend wird die Dichlormethanlösung mit 88 g Aktivkohle aufgekocht. Nach dem Einengen der filtrierten Dichlormethanlösung erhält man etwa 850 g gelbbraunes öliges Isosorbid-2-benzoat.

c) Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat

Zu einer auf ca. — 5°C abgekühlten Mischung von 432,9 g Essigsäureanhydrid und 254,6 g 100%iger Essigsäure werden 244,4 g 100%ige Salpetersäure so zugetropft, dass die Temperatur zwischen -5°C und 0°C gehalten werden kann (Nitriermischung).

850 g öliges Isosorbid-2-benzoat werden in 1400 ml Dichlormethan gelöst und auf ca. 15°C gekühlt. Danach wird die eingangs beschriebene Nitriermischung zugetropft, wobei die Innentemperatur 25°C nicht übersteigen sollte. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter Rühren auf 2,51 Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit 1000 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden einmal mit 11 Wasser und zweimal mit je 11 gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Anschliessend wird bis zu einem öligen Rückstand von 955,8 g Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat eingeengt.

d) Isosorbid-5-nitrat

955.8 g des öligen Isosorbid-2-benzoat-5-nitrats werden in 4500 ml Äthanol unter Rühren bei 50°C gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 45,5 g Kaliumhydroxid in 500 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch 15 bis 30 Minuten bei einer Temperatur von 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 25%iger Salzsäure auf pH 6,5 bis 7,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 11 gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Erwärmen gelöst und nacheinander einmal mit 31 und viermal mit je 11 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden bis zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter Erwärmen und starkem Rühren zur Entfernung des Benzoe-säureäthylesters mit 1,51 Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff versetzt und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe Isosorbid-5-nitrat (ca. 532 g) wird in 1000 ml siedendem Chloroform gelöst und in der Siedehitze langsam mit 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Hieraus kristallisieren bei Raumtemperatur 475,1 g Isosorbid-5-nitrat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 91,0°C aus. Ausbeute: 69,5% d. Th., bezogen auf Isomannid-2-p-toluol-sulfonsäureester, bzw.

49,7% d. Th., bezogen auf Isomannid

Beispiel 2

Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester

146 g Isomannid werden in 174 g Pyridin und 900 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen auf +5°C werden 208 g p-Toluolsulfonylchlorid in 900 ml Methylenchlorid innerhalb von 4 Stunden zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird mit je 430 ml 25%iger Salzsäure und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung wird der ölige Rückstand in siedendem Methanol aufgenommen, woraus nach dem Abkühlen der Isomannid-2,5-di-p-toluolsulfonsäureester ausfällt. Dieses Produkt wird abfiltriert und das Volumen des Filtrats durch Zugabe von Wasser verdoppelt. Man erhält so 113 g Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester vom Schmelzpunkt 105,8°C, der wie im Beispiel 1 b bis 1 dzum Isosorbid-5-nitrat weiter umgesetzt wird.

Ausbeute: 37,7% d. Th., bezogen auf Isomannid.

Beispiel 3

Isosorbid-5-nitrat

690,9 g des öligen Isosorbid-2-benzoat-5-nitrats aus Beispiel 1 c werden bei 50°C in 2,81 Äthanol unter Rühren gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 187,2 g Natriumhydroxid in 11 Wasser zugegeben und das Gemisch 45 Minuten bei einer Temperatur von 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit ca. 250 ml 37%iger Salzsäure auf ca. pH 6 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf 11 Volumen eingeengt und mit 37%iger Salzsäure zur Ausfällung der Benzoesäure angesäuert. Die Benzoesäure wird abgesaugt und mit 21 Wasser kräftig verrührt und erneut abgesaugt. Die beiden wässrigen Filtrate werden vereinigt und mit 30%iger Natriumhydroxidlösung auf pH 6 eingestellt und auf 800 ml Volumen eingeengt. Anschliessend wird viermal mit je 11 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden einmal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Natrium-hydrogencarbonatwaschphase wird einmal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (313,3 g) wird in 600 ml siedendem Chloroform gelöst und in der Siedehitze langsam mit 600 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Hieraus kristallisieren bei Raumtemperatur 277,6 g Iso-sorbid-5-nitrat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 90,9°C aus.

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Claims (8)

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat, dadurch gekennzeichnet, dass man Isomannid in einem organischen Lösungsmittel oder in einem wässrig-organischen Reaktionsmedium mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I

   (R)n—Q-SO3h I

   worin A ein Benzol- oder ein Naphthalinring, R Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Halogen und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder eines Säurehalogenides einer Perfluor-Ci-4-Alkan-sulfonsäure, einer C1-4-Alkansulfonsäure oder einer Perfluor-Ci-4-Alkancarbonsäure, einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit der äquivalenten Menge des Anhydrides der aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I, der Perfluor-Ci-4-Alk-ansulfonsäure, der C1-4-Alkansulfonsäure oder der Perfluor-Ci-4-Alkancarbonsäure umsetzt, den erhaltenen Isomannid-2-ester in Anwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz einer Benzoesäure der allge meinen Formel II

   COOH

   worin R' Ci-4-AlkyI, Ci-4-Alkoxy oder Halogen und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder einer Ci-4-Alkancarbonsäure oder der Ameisensäure umsetzt, die 5-Hydroxygruppe des erhaltenen Isosorbid-2-esters in ihren Salpetersäureester überführt und das erhaltene Isosorbid-2-ester-5-nitrat in organischem oder wässrig-organischem Lösungsmittel mit einem Alkalihydroxid selektiv hydrolysiert.
2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Isomannid mit dem Säurechlorid,

   -bromid oder dem -anhydrid der p-Toluolsulfonsäure, Tri-fluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluor-essigsäure umsetzt.
3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Isomannid in der ersten Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel oder wässrig-organi-schem Reaktionsmedium in solcher Menge umgesetzt wird, dass der gebildete Isomannid-2-ester im wesentlichen ausfällt.
4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Isomannid in der ersten Stufe mit dem Säurechlorid oder dem Anhydrid der p-Toluolsulfon-säure in einem nicht mischbaren organisch-wässrigen System durchführt, dessen organische Phase ein Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid im Verhältnis 9:1 ist.
5. 5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der in der ersten Stufe erhaltene Iso-mannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder Tetrabutylammonium-formiat umgesetzt wird.
6. 6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den Isomannid-2-ester mit Kaliumben-zoat in Dimethylformamid umsetzt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolytische Abspaltung der 2-Estergruppe in der letzten Stufe des Verfahrens so geleitet wird, dass ein anderer Ester der abzuspaltenden Säure gebildet wird, insbesondere mit einem Alkohol des Verdünnungsmittels.
8. B. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Stufe des Verfahrens unter Erhitzen ausgeführt wird.