NL8000669A - Werkwijze voor het selectief bereiden van isosorbide- -5-nitraat. - Google Patents

Description

% ψ 70 0052

Werkwijze voor het selectief hereiden van isosorhide-5-nitraat.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van 1,4-5»6-diaanhydrosorbide-5-nitraat met formule 3 van het formuleblad, welke de internationale kortere aanduiding isosorbide-5-nitraat heeft, 5 Isosorbide-2,5-dinitraat (ISD) is een reeds lang voor de behandeling van kransslagaderhartziekten, zoals angina pectoris, toegepaste verbinding, die in de vorm van diverse farmaceutische preparaten in de handel verkrijgbaar is. Bij orale toediening ondergaat de stof een sterk first-pass-effeet in de lever, 10 dat wil zeggen er worden metabolieten gevormd, zoals b.v. iso- sorbide-2-mononitraat (2-ISM), isosorbide-5-mononitraat (5-ISM), isosorbide, sorbiet alsmede overeenkomstige conjugaten (Sisen-wine en Euelius, J, Pharmacol, Exper. Therap. 176, 296 en volgende (1970), Chasseaud et al, Europ, J. Clin. Pharmacol, 8, 15 157 ei volgende, (1973»· Chasseaud en Down, J. Pharm. Csi,, Tol.

63, 1147 en volgende (1974)), Dij deze onderzoekingen werd aangetoond dat isosorbide-2-nitraat en isosorbide-5-nitraat gelijksoortige werkingen bezitten als isosorbide-2,5-4initraat, zodat een deel van de werking van het toegediende isosorbide-20 2,5-nitraat wordt teweeg gebracht door de bij het metabolisme ontstane mononitraat (R.L. Wendt, J. Pharmacol. Exper. Therap.

180, 732 (1971)» Michel, Kerz-Kreislauf. nr. 8, 444 ff (1976),

Stauch et al, 7erh. Dtsch, Ges. Kreislaufforschung 41, 182 ff (1975))· Het onderzoek heeft verder aangetoond, dat het niet 25 uitgesloten is dat de toediening van de mononitraten, in het bijzonder van het isosorbide-5-nitraat ten opzichte van de toediening van isosorbidedinitraat voordelen heeft, wanneer b.v. het first-pass-effeet bij het mononitraat kleiner is en dientengevolge ook de individuele schommelingen van de metabo-30 liseringsgraad kleiner uitvallen. De directe toepassing van 8000869 - 2 - ψ * mononitraten werd tot dusver ‘belemmerd door de omslachtige en dure synthese van deze verbindingen.

Volgens I.G. Csizmadia en D.L. Hayward, Photochem. Photo-biol. 4, 657 (1965) wordt het isosorbide-5-nitraat door directe 5 nitrering van isosorbide bereid. Hierbij ontstaat een mengsel van nitraten, waarbij het isosorbide-5-nitraat slechts als ondergeschikte component aanwezig is. ïïit dit mengsel kan het isosorbide-5-nitraat door kolomchromatografie worden gewonnen.

De daarbij verkregen opbrengsten zijn zeer klein en de isole-10 ringsmethode is zo tijdrovend en duur dat aan deze bereidings- route geen praktische betekenis kan worden toegekend.

Een tweede weg voert op bekende wijze van het isosorbide eerst naar het isosorbide-2,5-dinitraat, dat dan partieel wordt verzeept, zodat wederom mengsels uit isosorbide-2,5-dinitraat, 15 isosorbide-2-nitraat, isosorbide-5-nitraat en isosorbide ont staan, die eveneens op dezelfde wijze door omslachtige dure scheidingsmethoden van elkaar gescheiden en geïsoleerd moeten worden. (Anteunis et al, Org. Magnetic Resonance Vol. 3, 3^3 en volgende (1971)» D.L. Hayward et al, Can. J. Chem. 45, 2191 20 en volgende (19^7)).

Tenslotte wordt in het Duitse Offenlegungsschrift 2,751*934 en het overeenkomstige Amerikaanse octrooischrift 4.065.488 een werkwijze beschreven waarbij isosorbide eerst met een laag alk-aanzuuranhydride of laag alkaanzuurchloride- of -bromide, in 25 het bijzonder azijnzuuranhydride, tot een mengsel uit isosorbi de, isosorbide-2-acylaat, isosorbide-5-acylaat en isosorbide- 2,5-diacylaat wordt veresterd. In een tweede trap wordt het isosorbide uit het mengsel geëxtraheerd om in de aansluitende nitrering de vorming van het als explosiegevaarlijk aangegeven 30 isosorbide-2,5-dinitraat te verhinderen. In de derde trap wordt dan het mengsel uit isosorbide-2-acylaat, isosorbide-5-acylaat en isosorbide-2,5-diacylaat met salpeterzuur genitreerd en het verkregen mengsel uit isosorbide-2-acylaat-5-nitraat, isosorbi-de-5-acylaat-2-nitraat en isosorbide-2,5-diacylaat gedeeltelijk

8 0 0 0 δ 6 S

% - 3 - * gehydrolyseerd, zodat een mengsel uit isosorbide-2-nitraat, isosorbide-5-nitraat en isosorbide ontstaat. Door uitkristalliseren uit geschikte oplosmiddelen wordt ten slotte het isosor-bide-5-nitraat geïsoleerd. Ook deze werkwijze wordt gekenmerkt 5 door een veelvoud van trappen en wordt daardoor tevens bemoei lijkt dat uit het in de eerste trap verkregen mengsel het daarin aanwezige isosorbide moet worden geëxtraheerd om de vorming van het als explosiegevaarlijk beschouwde isosorbide-2,5-dini-traat in de opvolgende nitreringstrap te verhinderen.

10 Al deze bekende methoden hebben gemeen dat geen selectieve bereiding van isosorbide-5-nitraat mogelijk is, maar dat mengsels ontstaan die aansluitend door geschikte scheidingsmethoden moeten worden geïsoleerd, zoals b.v. chromatografische scheidingsmethoden of herkristallisatie. Deze scheidingsmethoden, in 15 het bijzonder de chromatografische scheidingsmethoden zijn zeer duur. Men verkrijgt slechts een betrekkelijk geringe opbrengst aan gewenst eindprodukt, zodat de bereiding van het isosorbide- 5-nitraat volgens deze methode in verhouding duur is)

De uitvinding voorziet nu in een werkwijze voor het selec- 20. tief bereiden van isosorbide-5-nitraat. De werkwijze wordt

daardoor gekenmerkt dat men isomannide in een organisch oplosmiddel, eventueel onder verhitten, omzet met de equivalente hoeveelheid van een zuurhalogenide van een aromatisch sulfon-zuur met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A 25 een benzeen- of naftaleenring (bij voorkeur een benzeenring), R

een lagere alkyl met 1-4 koolstofatomen (bij voorkeur methyl), een lagere alkoxy met 1-4 koolstofatomen (bij voorkeur methoxy) of halogeen (chloor of broom) en n een geheel getal van 0-5 (bij voorkeur 0-1) is, of van een zuurhalogenide (bij voorkeur 30 een chloride of bromide, met bijzondere voorkeur voor het chlo ride) van het perfluor-C1 -(bij voorkeur g“) la£er alkaan-sulfonzuur (bijzondere voorkeur heeft het trifluormethylsulfonzuur van een ^-(bij voorkeur ^-) lager alkaansulfonzuur (met bijzondere voorkeur voor methaansulfonzuur) of een per- ID 0 08 δ 9 . * 4

V

- 4 - fluor-C1 ^-(bij voorkeur C^g") lager alkaancarbonzuur (met bijzondere voorkeur trifluorazijnzuur), een cartaminezuur of zwaveligzuur in aanwezigheid van een zuurbinder of met de equivalente hoeveelheid van het anhydride van het aromatische sul-5 fonzuur met de algemene formule 1, het perfluor-lager alkaan- sulfonzuur, het lageralkaansulfonzuur of het perfluor-lager-alkaancarbonzuur omzet, de verkregen isomannide-2-ester in aanwezigheid van een oplosmiddel en eventueel onder verhitting met een alkali- of ammoniumzout van een benzoëzuur met de algemene 10 formule 2 van het formuleblad, waarin R' lagere alkyl met 1-4 koolstofatomen (bij voorkeur methyl), lagere alkoxy met 1-4 koolstofatomen (bij voorkeur methoxy) of halogeen (bij voorkeur fluor, chloor of broom, in het bijzonder chloor of broom is) en m een getal van 0-3 (bij voorkeur 0-1) is, of een C1_^-(bij 15 voorkeur ^-(la.ger alkaancarbonzuur, in het bijzonder azijn zuur) of mierezuur omzet, de 5-hydroxygroep van de verkregen isosorbide-2-ester op op zichzelf bekende wijze met salpeterzuur verestert en het verkregen isosorbide-2-ester-5-nitraat in een organisch of waterig organisch oplosmiddel op op zichzelf 20 bekende wijze met een alkalihydroxyde selectief hydroliseert en/of herestert, zodat de esterrest uit het isosorbide-2-ester- 5-nitraat, onder gedeeltelijke of volledige vorming van een andere ester (b.v. uit het isosorbide-2-benzoaat-5-nitraat een andere benzoëzuurester naast het isosorbide-5-nitraat), wordt 25 afgesplitst,

Bij voorkeur wordt in de eerste trap isomannide met het zuurchloride of -bromide of -anhydride van het p-tolueensulfon-zuur, trifluormethaansulfonzuur, methaansulfonzuur of tri-chloorazijnzuur omgezet.

30 In een voorkeursuitvoeringsvorm.van de werkwijze van de uitvinding wordt het isomannide in de eerste trap in een dergelijk organisch oplosmiddel of waterig - organisch reactiemedium omgezet en dit daarbij in dergelijke grote hoeveelheden toegevoegd, dat de gevormde isomannide-2-ester in wezen, dat wil 8000661 * - 5 - zeggen voor het grootste gedeelte, neerslaat. Hierdoor wordt een verrassende vergroting van de opbrengst bereikt. Bij toepassing van het bijzonder de voorkeur hebbende p-tolueensulfonzuur bestaat daarbij het niet-mengbare organisch-waterige 5 systeem in de organische fase uit een mengsel uit tetrachloor- ' koolstof en methyleenchloride in de volumeverhouding 9:1.

Onder de in de tweede trap toegepaste ammoniumzouten worden ook quaternaire ammoniumzouten begrepen. Bij voorkeur zijn het ammoniumzouten van ammoniak NH^ alsmede aminen n 10 waarin waterstof of een lagere alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen (bij voorkeur met 1-2 koolstofatomen) is en tenminste een van R^ een lagere alkylgroep is, en de tetra-C1_^-alkylam-moniumzouten (bij voorkeur tetrabutylammoniumzout).

Bij een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze 15 van de uitvinding wordt de in de eerste trap verkregen isoman- nide-2-ester met een alkalizout van benzoëzuur, bij voorkeur het kaliumzout van dit zuur, of met tetrabutylammoniumacetaat of -formia ,t omgezet. Als oplosmiddel voor de tweede trap van de werkwijze kunnen zuiver waterige, waterige-organische of 20 zuiver organische oplosmiddelen worden toegepast, in het bij zonder aceton, dimethylformamide, acetonitril of glycol- respectievelijk diglycolethers (zoals glyme-oplosmiddelen) of mengsels daarvan. Bij voorkeur wordt met natriumbenzoaat in dimethylformamide omgezet.

25 De nitrering van de vrije hydroxygroep op de 5-plaats van de isosorbide-2-ester vindt b.v. plaats door omzetting met geconcentreerd salpeterzuur in azijnzuur/azijnzuuranhydride. Dergelijke reacties zijn als zodanig b.v, uit Hayward et al, Can.

J. Chem. 45, 291 (1967) bekend. De hydrolytische afsplitsing van 30 de 2-estergroep respectievelijk de heresteringsafsplitsing vindt b.v. plaats in een organisch of waterig-alcoholiseh milieu in aanwezigheid van natrium- of kaliumhydroxyde, zoals dat in verbinding met andere polyhydroxyverbindingen b.v. in bijzonderheden uit het Duitse Offenlegungsschrift 2.751*934 bekend is, of 8000689

V

P

- 6 - in alcohol in aanwezigheid van het natrium- of kaliumalcoholaat.

De volgende voorbeelden geven een toelichting van de werkwijze van de uitvinding.

Toorbeeld I

5 a) Isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester.

730»7 g isomannide en 3>08,6 g kaliumhydroxyde werden in 4,6 liter water opgelost. Bij +5°C liet men een oplossing van 1070,0 g tolueensulfonylchloride-(4) 3>6 liter tetrachloorkool-stof en 0,4 liter dichloormethaan inlopen. Sr werd 6 uur hij 10 +5°C sterk geroerd, waarbij isomannide-2-p-tolueensulfonzuur- ester neersloeg. Aansluitend werd afgezogen en met een mengsel uit 0,4 liter tetrachloorkoolstof en 0,1 liter dichloormethaan gewassen. Na drogen in een waterstraalvacuum verkreeg men 1073»0 g isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester met een smelt-15 punt van 105,5°C·

Opbrengst 71,5$ van de theoretische waarde, betrokken op isomannide .

Men kan ook zodanig te werk gaan dat men het isomannide in 3,55 liter water oplost, de gelijke oplossing van het p-tolu-20 eensulfonzuurchloride toevoegt en dan bij +5°C onder heftig roeren een oplossing van het kaliumhydroxyde in 1,25 liter water indruppelt, en het mengsel nog 3 uur bij +5°C roert en dan zoals boven beschreven verder verwerkt.

Opbrengst 74»9$ van de theoretische waarde, betrokken op iso-25 mannide. Smeltpunt 105,5°C.

b) Isosorbide-2-benzoaat.

1073>0 g isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester en 574*7 g kaliumbenzoaat werden in 2,8 liter Ν,ΙΤ-dimethylformamide 2-4 uur onder roeren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactie-30 mengsel werd tot 100-110°C afgekoeld en 10 liter ijswater toe gevoegd. Er werd 3 maal met steeds 2 liter dichloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde dichloormethaanextracten werden 2 maal met telkens 1,5 liter verzadigde waterige natriumwaterstof-carbonaatoplossing en 1 maal met 1,5 liter 1 n-zoutzuur gewas- 8 0 0 0 6 6 9 <41 *1 - 7 - sen. Aansluitend werd de dichloormethaanoplossing met actieve kool gekookt. Ha het concentreren van de gefiltreerde dichloormethaanoplossing verkreeg men ongeveer 850 g geelbruin olieachtig isosorbide-2-benzoaat.

5 c) Isosorbide-2-benzoaat-5-nitraat.

Aan een tot circa -5°C gekoeld mengsel van 432,9 g azijn-zuuranhydride en 254,6 g 100^'s azijnzuur werden 244,4 g 100^’s salpeterzuur zodanig ingedruppeld dat de temperatuur tussen -5°C en 0°C kon worden gehandhaafd (nitreermengsel).

10 850 g olieachtig isosorbide-2-benzoaat werd in 1400 ml di- chloormethaan opgelost en tot circa 15°0 gekoeld. Vervolgens werd het reeds beschreven nitreermengsel ingedruppeld, waarbij de inwendige temperatuur niet boven 25°C mocht komen. Gedurende de nacht liet men het mengsel bij kamertemperatuur staan en 15 werd onder roeren 2,5 liter ijswater toegevoegd. De organische fase werd afgescheiden en de waterfase 1 maal met 1000 ml di-chloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde dichloormethaanex-tracten werden 1 maal met 1 liter water en 2 maal met telkens 1 liter verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing 20 gewassen. Aansluitend werd tot een oliehoudende rest van 955,8 g isosorbide-2-benzoaat-5-nitraat geconcentreerd, d) Isosorbide-5-nitraat.

955,8 g van het olieachtige isosorbide-2-benzoaat-5-ni-traat werden in de 4500 ml ethanol onder roeren bij 50°C opge-25 lost. Hierna werd een oplossing van 45,5 g kaliumhydroxyde in 500 ml ethanol toegevoegd en het mengsel bij een temperatuur van 50°C 15-30 minuten geroerd. Ha afkoelen tot kamertemperatuur werd de pH met 25$’8 zoutzuur op 6,5-7,5 ingesteld. Het reaotiemengsel werd geconcentreerd tot het droog was. Het resi-30 du werd in 1 liter verzadigde waterige natriumwaterstofcarbo- naatoplossing onder verwarmen opgelost en na elkaar 1 maal met 3 liter en 4 maal met steeds 1 liter dichloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde dichloormethaanextracten werden geconcentreerd tot een droog produkt. De oliehoudende rest werd on- 1000661 - 8 - r der verwarmen en sterk roeren ter verwijdering van de benzoë-zuurethylester met 1,5 liter hexaan of tetraohloorkoolstof gemengd en onder roeren op kamertemperatuur afgekoeld. Het neergeslagen produkt werd afgezogen, met hexaan of tetrachloorkool-5 stof gewassen en gedroogd. Het zo verkregen ruwe isosorbide-5-nitraat (circa 532 g) werd in 1000 ml kokende chloroform opgelost en in kookhitte langzaam gemengd met 1000 ml tetrachloor-koolstof. Hieruit kristalliseerden bij kamertemperatuur 4758 isosorbide-5-nitraat in de vorm van kleurloze naalden met een 10 smeltpunt van 91j0°C.

Opbrengst 69>5$ van de theoretische waarde, betrokken op iso-mannide-2-p-tolueensulfonzuurester respectievelijk 49>7®£ van de theoretische waarde betrokken op isomannide.

Voorbeeld II

15 Isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester.

146 g isomannide werden in 174 g pyridine en 900 ml methyl-eenchloride opgelost. Ha afkoelen tot +5°C werd 208 g p-tolueen-sulfonylchloride in 900 ml methyleenchloride binnen 4 uur ingedruppeld. Het reactiemengsel liet men gedurende de nacht staan.

20 De oplossing werd met steeds 430 ml 25/£'s zoutzuur en een ver zadigde natriumcarbonaatoplossing gewassen en met watervrije natriumsulfaat gedroogd. Ha het concentreren van de oplossing werd het oliehoudende residu in kokende methanol opgenomen, waaruit na afkoelen het isomannide-2,5-ii-P-'fcolueensulfonzuur- 25 ester neersloeg. Dit produkt werd afgefiltreerd en het volume van het filtraat door toevoeging van water verdubbeld. Men verkreeg aldus 113 g isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester met een smeltpunt van 105,8°C, die zoals in voorbeeld Ib-Id verder werd omgezet tot isosorbide-5-nitraat.

30 Opbrengst 37»7$ van de theoretische waarde betrokken op isoman nide.

Voorbeeld III Isosorbide-5-nitraat, 690,9 g van het olieachtige isosorbide-2-benzoaat-5-nitraat 8000869 - 9 -

uit voorbeeld Ic werden bij 50°C in 2,8 liter ethanol onder roeren opgelost* Hieraan werd een oplossing van 187>2 S natri-umhydroxyde in 1 liter water toegevoegd en het mengsel 45 minuten bij een temperatuur van 50°C geroerd. Ha afkoelen tot ka-5 mertemperatuur werd met circa 250 ml 37?£'s zoutzuur op een pH

van circa 6 ingesteld. Eet reactiemengsel werd tot een volume van 1 liter geconcentreerd en aangezuurd met 37$'s zoutzuur tot neerslaan van het benzoëzuur. Het benzoëzuur werd afgezogen en met 2 liter water krachtig geroerd en opnieuw afgezogen. De 10 beide waterige filtraten werden gecombineerd en de pH met een 30$'s natriumhydroxydeoplossing op 6 ingesteld, en vervolgens tot 800 ml volume geconcentreerd. Aansluitend werd 4 maal met steeds 1 liter dichloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde dichloormethaanextracten werden 1 maal met 200 ml verzadigde 1.5 natriumwaterstofcarbonaatoplossing gewassen. De natriumwater- stofcarbonaatwasfase werd 1 maal met 500 ml dichloormethaan geëxtraheerd, De gecombineerde dichloormethaanextracten werden tot een droog rodukt geconcentreerd. Het residu (313>5 S) in 600 ml kokende chloroform opgelost en bij kooktemperatuur 20 langzaam met 600 ml tetrachloorkoolstof gemengd. Hieruit kris talliseerden bij kamertemperatuur 271,6 g isosorbide-5-nitraat in de vorm van kleurloze naalden met een smeltpunt van 90,9°C uit.

8000669

Claims (6)

1. Werkwijze voor het selectief bereiden van isosorbide-5-nitraat, met het kenmerk, dat men isomannide in een organisch oplosmiddel of in een waterig-organisch reactiemedium omzet met de equivalente hoeveelheid van een.zuurbalogenide van een aro-5 matisch sulfonzuur met de algemene formule 1, waarin A een benzeen- of een naftaleenring, R een lagere alkyl met 1-4 koolstof atomen, een lagere alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen en n een getal van 0-3 is, of een zuurhalogenide van een perfluor lager alkaansulfonzuur, ^-lager alkaansulfon- 10 zuur of een perfluor-O^ ^-lager alkaancarbonzuur, een carbamine- zuur of zwaveligzuur in aanwezigheid van een zuurbinder ofvmet een equivalente hoeveelheid van het anhydride van het aromatische sulfonzuur met de algemene formule 1, het perfluor-C^ lager alkaansulfonzuur, het C1 ^-lager alkaansulfonzuur of het 15 perfluor-C^ ^-lager alkaancarbonzuur, de verkregen isomannide- 2-ester in aanwezigheid van een oplosmiddel en eventueel onder verhitting met een alkali- of ammoniumzout van een benzoëzuur met de algemene formule 2, waarin R' een lagere alkyl met 1-4 koolstofatomen, een lagere alkoxy met 1-4 koolstofatomen of 20 halogeen en m een geheel getal van 0-3 is, of een ^-lager alkaancarbonzuur of mierezuur omvat, de 5-hydroxygroep van de verkregen isosorbide-2-ester op op zichzelf bekende wijze met salpeterzuur verestert en het verkregen isosorbide-2-ester-5-nitraat in een organisch of waterig-organisch .oplosmiddel op op 25 zichzelf bekende wijze met een alkalihydroxyde selectief hydro- lyseert en/of herestert,

2* Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men isomannide met het zuurchloride, -bromide of het -anhydride van het p-tolueensulfonzuur, trifluormethaansulfonzuur, methaansul-30 fonzuur of trifluorazijnzuur omzet,

3» Werkwijze volgens conclusie 1-2, met het kenmerk, dat het isomannide in de eerste trap in een dergelijk organisch oplosmiddel of waterig-organisch reactiemedium in een dergelijke 80006^9 • ·* - 11 - hoeveelheid wordt omgezet dat de gevormde isomannide-2-ester geheel of “bijna geheel neerslaat.

4. 'Werkwijze volgens conclusie 3> met het kenmerk, dat men het isomannide in de eerste trap met het zuurchloride of het 5 anhydride van het p-tolueensulfonzuur voert door een niet-meng baar organisch-waterig systeem, waarvan de organische fase een mengsel is uit tetrachloorkoolstof en methyleenohloride in de verhouding 9'·1·

5* Werkwijze volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat 10 de in de eerste trap verkregen isomannide-2-ester met een alka- lisout van het benzoëzuur of met tetrabutylammoniumacetaat of tetrahutylammoniumformiaat wordt omgezet.

6. Werkwijze volgens conclusie 5> met het kenmerk, dat de isomannide-2-ester met kaliumbenzoaat in dimethylformamide 15 wordt omgezet, 8000669 .