NO800265L - Fremgangsmaate til selektiv fremstilling av isosorbid-5-nitrat - Google Patents
Fremgangsmaate til selektiv fremstilling av isosorbid-5-nitratInfo
- Publication number
- NO800265L NO800265L NO800265A NO800265A NO800265L NO 800265 L NO800265 L NO 800265L NO 800265 A NO800265 A NO 800265A NO 800265 A NO800265 A NO 800265A NO 800265 L NO800265 L NO 800265L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- isomannide
- isosorbide
- ester
- nitrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N (3s,3as,6s,6as)-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical compound O[C@H]1CO[C@H]2[C@@H](O)CO[C@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N 0.000 claims description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- -1 alkane carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;formate Chemical compound [O-]C=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 11
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JYWNYMJKURVPFH-UHFFFAOYSA-N N-gamma-Acetyl-N-2-Formyl-5-Methoxykynurenamine Chemical compound COC1=CC=C(NC=O)C(C(=O)CCNC(C)=O)=C1 JYWNYMJKURVPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av 1,4-3,6-dianhydrosorbid-5-nitrat med formel
og med den internasjonale korte betegnelsen isosorbid-5-mononitrat.
Isosorbid-2,5-dinitrat (ISD) er en forbindelse som i lengere
tid har blitt anvendt til behandling av koronare hjertesyk-dommer, f.eks. angina pectoris. Den er i handelen i et flertall farmasøytiske tilberedninger. Etter oral administrering gjennomgår forbindelsen en hurtig første-passerings-effekt i leveren, dvs. det dannes metabolitter som f.eks. isosorbid-2-mononitrat (2-ISM), isosorbid-5-mononitrat (5-ISM), isosorbid, sorbit samt tilsvarende konjugater (Sisenwine og Reulius,
J. Pharmacol, Exper. Therap. 176, 296 ff. (1970), Chasseaud
et al, Europ. J. Clin. Pharmacol. 8, 157 ff. (1975), Chassaeaud og Down, J. Pharm. Sei., vol. 63, 1147 ff. (1974)). Ved disse undersøkeler ble det påvist at isos.orbid-2-nitrat og isosorbid-5-nitrat har likeartede virkninger som isosorbid-2,5-dinitrat, således at en del av virkningen av det administrerte isosorbid-2,5-dinitrat frembringes ved de ved metabolismen dannede mononitrater. (R.L. Wendt, J. Pharmacol. Exper. Therap.
180, 732 (1971), Michel, Kerz-Kreislauf Nr. 8, 444 ff. (1976), Stauch et al, Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforschg. 41, 182 ff.
(1975) ) .
Undersøkelsene viste videre at det ikke er utelukket at administrering av mononitrat , spesielt av isosorbid-5-nitratet, har fordel i forhold til administrering av isosorbid-dinitrat når f.eks. første-passerings-effekten ved mononitratene er mindre, og følgelig fremkommer også de individuelle svingninger av metabdliseringsgraden mindre. Den direkte anvendelse av mononitrater har imidlertid hittil strandet på den omstendelige og meget dyre syntese av disse forbindelser.
Ifølge I.G. Csizmadia og D.L. Hayward, Photochem. Photobiol.
4, 657 (1965) fremstilles isosorbid-5-nitrat ved direkte nitrering av isosorbid. Herved fremkommer en blanding av nitrater, idet isosorbid-5-nitratet bare er tilstede som underordnet bestanddel. Fra denne blanding kan isosorbid-5-nitratet utvinnes ved søylekromatografi. De derved oppnådde utbytter er meget små og isoleringsmetoden er så tidskrevende og dyr at denne fremstillingsmåte ikke har noen praktisk betydning.
En ytterligere måte fører på kjent måte fra isosorbid i første rekke til isosorbid-2,5-dinitrat, som deretter forsåpes partielt, således at det igjen oppstår blandinger av isosorbid-2,5-dinitrat, isosorbid-2-nitrat, isosorbid-5-nitrat og isosorbid, som likeledes må adskilles og isoleres på samme måte ved hjelp av omstendelige skillefremgangsmåter (Anteunis et al. Org. Magnetic Resonance Vol.3, 363 ff. (1971), D.L. Hayward et al, Can. J. Chem. 45, 2191 ff. (1967)).
Endelig er det i DOS 27 51 934 og i det tilsvarende amerikanske patent 4 065 488 omtalt en fremgangsmåte hvor isosorbidet i første rekke forestres med en lavere alkansyreanhydrid eller lavere alkansyreklorid eller -bromid, spesielt eddiksyre-anhydrid, til en blanding av isosorbid, isosorbid-2-acylat, isosorbid-5-acylat og isosorbid-2,5-diacylat. I et annet trinn ekstraheres isosorbid fra blandingen for i den nest-følgende nitrering å hindre dannelsen av det som. eksplosjonsfårlig betegnede isosorbid-2,5-dinitrat. I tredje trinn nitreres deretter blandingen av isosorbid-2-acylat, isosorbid-5-acylat og isosorbid-2,5-diacylat med salpetersyre og den dannede blanding av isosorbid-3-acylat-5-nitrat, isosorbid-5-acylat -2-nitrat og isosorbid-2,5-diacylat hydrolyseres partielt, således at det oppstår en blanding av isosorbid- 2-nitrat, isosorbid-5-nitrat og isosorbid. Ved utkrystalliser-ing fra egnede oppløsningsmidler isoleres endelig isosorbid-5-nitratet. Også denne fremgangsmåte erkarakterisert vedet flertall trinn og belastes i tillegg ved at fra den i første trinn dannede blanding må det deri inneholdte isosorbid ekstraheres for å hindre dannelsen av det som eksplosjonsfårlig betegnede isosorbid-2,5-dinitrat i det følgende nitreringstrinn.
Felles for alle disse kjente fremgangsmåter er at det ikke er mulig med noen selektiv fremstilling av isosorbid-5-nitrat,
men blandinger oppstår som deretter må oppdeles ved egnede skillefremgangsmåter, som f.eks. kromatografisk skillefremgangsmåter eller omkrystallisering. Disse skillefremgangsmåter, spesielt den kromatografiske skillefremgangsmåte, er imidlertid omstendelig. De betinger et relativt lite utbytte av det ønskede sluttprodukt, således at fremstillingen av isosorbid-5-nitrat er forholdsvis dyr etter denne fremgangsmåte.
Oppfinnelsen tilveiebringer nå en fremgangsmåte til selektiv fremstilling av isosorbid-5-nitrat. Den erkarakterisert vedat man omsetter isomannid i et organisk oppløsningsmiddel eller i et vandig-organisk reaksjonsmedium med den ekvivalente mengde av et syrehalogenid av en aromatisk sulfonsyre med den generelle formel I
hvori A betyr en benzen- eller en naftalenring (fortrinnsvis en benzenring), R betyr C^_^laverealkyl (fortrinnsvis metyl), C^_^-laverealkoksy (fortrinnsvis metoksy) eller halogen (fortrinnsvis klor eller brom) og n er et helt tall fra 0-3,(fortrinnsvis 0-1), eller et syrehalogenid (fortrinnsvis et klorid eller bromid, spesielt foretrukket et klorid) av en perfluor-C^_^ (fortrinnsvis C^_2-)laverealkansulfonsyre (spesielt foretrukket trifluormetylsulfonsyren), av en
C]__4~ (fortrinnsvis C^_2)laverealkansulfonsyre (spesielt foretrukket metansulfonsyren) eller en perfluor-C^_4~(fortrinnsvis<C>1-2-)laverealkankarboksylsyre (spesielt foretrukket trifluoreddiksyre), en karbaminsyre eller svovelsyrling i nærvær av en syreoppfanger, eller med den ekvivalente mengde av anhydridet av en aromatisk sulfonsyre med den generelle formel I, av en perfluorlaverealkansulfonsyre, av en laverealkansulfonsyre eller av en perfluorlaverealkankarboksylsyre, omsetter den dannede isomannid-2-ester i nærvær av et oppløsningsmiddel og eventuelt under oppvarming med et alkalimetall- eller ammoniumsalt av en benzosyre med den generelle formel II
hvoriR<1>betyr C-^-laverealkyl (fortrinnsvis metyl) , ci_4~laverealkoksy (fortrinnsvis metoksy) eller halogen (fortrinnsvis fluor, klor eller brom, spesielt klor eller brom) og m er et helt tall fra 0-3 (fortrinnsvis 0-1), eller en C1-4~
(fortrinnsvis C1_2-)laverealkankarboksylsyre (spesielt eddiksyre) eller maursyren, foréstrer 5-hydroksygruppen av den dannede isosorbid-2-ester på i og for seg kjent måte med salpetersyre og hydrolyserer og/eller omforestrer det dannede isosorbid-2-ester-5-nitrat i organisk eller vandig-organisk oppløsningsmiddel på i og for seg kjent måte med et alkalihydroksyd selektivt, således at esterresten avspaltes fra isosorbid-2-ester-5-nitrat under delvis eller fullstendig dannelse av en annen ester (f.eks. av isosorbid-2-benzoat-5-nitrat, en annen benzosyreester ved siden av isosorbid-5-nitrat).
Fortrinnsvis omsettes i første trinn isomannid med syrekloridet eller -bromidet eller -anhydridet av p-toluensulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, metansulfonsyre eller trifluoreddiksyre.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes isomannid i første trinn i et slikt organisk oppløsningsmiddel eller vandig-organisk reaksjonsmedium, og dette anvendes derved i slike mengder, at den dannede isomannid-2-ester faller ut i det vesentlige, dvs. for den største del. Herved oppnås en overraskende utbytteøkning. Ved anvendelse av den spesielt foretrukkede p-toluen-sulfonsyre består derved det ikke-blandbare organiske-vandige system i den organiske fase av en blanding av karbontetraklorid og metylenklorid i volumforhold 9:1.
Blant de i annet trinn anvendte ammoniumsalter. forståes
også kvaternære ammoniumsalter. Fortrinnsvis dreier det seg ved ammoniumsaltene om de av ammoniakk NH^samt av aminer n (1*2)3/ ^vor;i- R2 ketYr hydrogen eller C^_4-laverealkyl (fortrinnsvis C-^_2-laverealkyl) og minst en av R2er en slik laverealkylgruppe, og tetra-C^^-laverealkylammoniumsaltet (fortrinnsvis tetrabutylammoniumsalt).
Ved en annen foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes den i første trinn dannede isomannid-2-ester med et alkalimetallsalt av benzosyre, fortrinnsvis kaliumsaltet av denne syre, eller med tetra-buty 1-ammoniumacetat eller -formiat.
Som oppløsningsmiddel for annet trinn av fremgangsmåten
kan det anvendes rent vandig, vandig-organisk eller rent organisk oppløsningsmiddel, spesielt aceton, dimetylformamid, acetonitril eller glykol- resp. diglykoleter (såkalt Glyme-oppløsningsmiddel) eller blandinger herav. Fortrinnsvis omsettes med natriumbenzoat i dimetylformamid.
Nitreringen av den frie hydroksygruppe i 5-stillingen av isosorbid-2-esteren foregår eksempelvis ved omsetning med konsentrert salpetersyre i eddiksyre/eddiksyreanhydrid.
Slike reaksjoner er kjent som sådanne, f.eks. fra Hayward
et al, Can. J. Chem. 45, 2191 (1967). Den hydrolytiske
avspalting av 2-estergruppen resp. omforestringsavspaltingen foregår eksempelvis i organisk eller vandig-alkoholisk miljø
i nærvær av natrium- eller kaliumhydroksyd, slik det i detalj er kjent i forbindelse med andre polyhydroksyforbindelser, f.eks. fra DOS 27 51 934 eller i alkohol i nærvær av natrium-eller kaliumalkoholat.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksemp_el_l
a) Isomannid-2-p-tolu ensulfonsyreester.
730,7 g isomannid og 308,6 g kaliumhydroksydoppløses i 4,6 1
vann. Ved 5°C lar man det renne til en oppløsning av 1070,0 g toluensulfonylklorid-(4) i 3,6 1 karbontetraklorid og 0,4 1 diklormetan. Det omrøres sterkt i 6 timer ved 5°C, idet det faller ut isomannid-2-p-toluensulfonsyreester. Deretter frasuges og vaskes med en blanding av 0,4 1 karbontetraklorid og 0,1 1 diklormetan. Etter tørking i vannstrålevakuum får man 1073,0 g isomannid-2-p-toluensulfonsyreester av smeltepunkt 10 5,5°C.
Utbytte: 71,5% av det teoretiske, referert til isomannid.
Man kan også gå fram således at man oppløser isomannid i
3,35 1 vann, tilsetter den samme oppløsning av p-toluen-sulfonsyreklorid og deretter tildrypper ved 5°C under kraftig omrøring en oppløsning av kaliumhydroksyd i 1,25 1 vann,
og omrører blandingen enda i 3 timer ved 5°C og viderefor-arbeider deretter som angitt ovenfor.
Utbytte: 74,9% av det teoretiske, referert til isomannid. Smeltepunkt: 105,5°C.
b) Isosorbid-2-benzoat.
1073,0 g isomannid-2-p-toluensulfonsyreester og 574,7 g
kaliumbenzoat oppvarmes i 2,8 1 N,N-dimetylformamid 2-4
timer under omrøring ved tilbakeløpskoking. Reaksjonsblandingen avkjøles til 100-110°C og has på 10 1 isvann. Det
ekstraheres tre ganger med hver gang 2 1 diklormetan. De forenede diklormetanekstrakter vaskes to ganger med hver gang 1,5 1 mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med 1,5 1 1 N saltsyre. Deretter oppkokes diklormetan-oppløsningen med 88 g aktivkull. Etter inndamping av den fil-trerte diklormetanoppløsning får man ca. 850 g gulbrunt olje-brunt isosorbid-2-benzoat.
c) Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat.
Til en blanding avkjølt til ca. -5°C av 432,9 g eddiksyre-anhydrid og 254,6 g 100%-ig eddiksyre, tildryppes 244,4 g 100%-ig salpetersyre, således at temperaturen kan holdes mellom
-5°C og 0°C, (nitreringsblanding).
850 g oljeaktig isosorbid-2-benzoat oppløses i 1400 ml diklormetan og avkjøles til ca. 15°C. Deretter tildryppes den innledningsvis omtalte nitreringsblanding, idet den indre temperatur ikke bør overstige 25°C. Det hensettes natten over ved værelsestemperatur og helles under omrøring på 2,5 1 isvann. Den organiske fasefraskilles og den vandige fase ekstraheres en gang med 100 ml diklormetan. De forenede diklormetanekstrakter vaskes en gang med 1 liter vann og to ganger med hver gang 1 liter mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Deretter inndampes til en oljeaktig rest av 955,8 g isosorbid-2-benzoat-5-nitrat.
d) Isosorbid-5-nitrat.
955,8 g av det oljeaktige isosorbid-2-benzoat-5-nitrat opp-løses i 4500 ml etanol under omrøring ved 50°C. Hertil has en oppløsning av 45,5 g kaliumhydroksyd i 500 ml etanol,
og blandingen omrøres 15-3 0 minutter ved en temperatur på
5 0°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur innstilles med 25%-ig saltsyre til pH 6,5-7,5. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 1 liter mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning under oppvarming og ekstraheres i rekkefølge en gang med 3 liter og 4 ganger med hver gang 1 liter diklormetan. De forenede diklor metanekstrakter inndampes til tørrhet. Det oljeaktige rest blandes under oppvarming og sterk omrøring for å fjerne benzo-syreetylesteren med 1,5 1 heksan eller karbontetraklorid og avkjøles under omrøring til værelsestemperatur. Det utfelte jrodukt frasuges, vaskes med heksan eller karbontetraklorid og tørkes. Det således dannede rå isosorbid-5-nitrat (ca. 53 2 g) oppløses i 1000 ml kokende kloroform og blandes kokevarmt langsomt med 1000 ml karbontetraklorid. Herav krystal-liserer ved værelsestemperatur 475,1 g isosorbid-5-nitrat i form av fargeløse nåler av smeltepunkt 91,0°C.
Utbytte: 69,5% av det teoretiske, referert til isomannid-2-p-toluensulfonsyreester, resp.
49,7% av det teoretiske, referert til isomannid.
Eksemp_el_2
Isomannid-2-p-toluensulfonsyreester.
146 g isomannid oppløses i 174 g pyridin og 900 ml metylenklorid. Etter avkjøling til 5°C tildryppes 208 g p-toluen-sulfonsyreklorid i 900 ml metylenklorid i løpet av 4 timer og reaksjonsblandingen hensettes natten over. Oppløsningen vaskes med hver gang 430 ml 25%-ig saltsyre og mettet natriumkarbonatoppløsning og tørkes over vannfritt natrium-sulfat. Etter inndamping av oppløsningen opptas oljeaktig rest i kokende metanol, hvorpå det etter avkjøling utfelles isomannid-2,5-di-p-toluensulfonsyreester. Dette produkt frafiltreres og filtratets volum fordobles ved vanntilsetning. Man får således 113 g isomannid-2-p-toluensulfonsyreester
av smeltepunkt 105,8°C, som omsettes som i eksempel lb til ld til isosorbid-5-nitrat.
Utbytte: 3 7,7% av det teoretiske, referert til isomannid.
Eksemp_el_3
Isosorbid-5-nitrat.
690,9 g av det oljeaktige isosorbid-2-benzoat-5-nitrat fra eksempel lc oppløses ved 50°C i 2,8 1 etanol under omrøring. Hertil settes en oppløsning av 187,2 g natriumhydroksyd i
1 liter vann, og blandingen omrøres 45 minutter ved en tempe- råtur på 50°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur innstilles med ca. 250 ml 37%-ig saltsyre til ca. pH 6. Reaksjonsblandingen inndampes til 1 liter volum og surgjøres med 37% saltsyre til utfelling av benzosyren. Benzosyren frasuges, utrøres kraftig med 2 1 vann og frasuges igjen. De to vandige filtrater forenes og innstilles med 30%-ig natriumhydroksyd-oppløsning på pH 6 og inndampes til 800 ml volum. Deretter ekstraheres fire ganger med hver gang 1 liter diklormetan.
De forende diklormetanekstrakter vaskes en gang med 200 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Natriumhydrogen-karbonatvaskefasen ekstraheres en gang med 500 ml diklormetan. De forenede diklormetanekstrakter inndampes til tørrhet. Residuet (313,3 g) oppløses i 600 ml kokende kloroform og blandes kokevarmt langsomt med 6 00 ml karbontetraklorid.
Herav krystalliseres ved værelsestemperatur 277,6 g isosorbid-5-nitrat i form av fargeløse nåler av smeltepunkt 90,9°C.
Eksemp_el_4
730,7 g isomannid oppløses i 4,0 1 vann og avkjøles til 0-3°C. Hertil lar man det renne en oppløsning av 1070,0 g p-toluensulfonylklorid i 2,8 1 toluen. Deretter tildryppes ved 0-5°C 30 8,6 g kaliumhydroksyd i 700 ml vann under sterk om-røring, idet det faller ut isomannid-2-p-toluensulfonsyre-ester. Det frasuges og vaskes med vann og toluen. Etter tørking i vannstrålevakuum ved 40°C fås 1068,0 g isomannid-2-p-toluensulfonsyreester med smeltepunkt 105,4°C.
Utbytte: 71,2% av det teoretiske referert til isomannid.
Ved samme reaksjonsføring og utveksling av toluen med andre oppløsningsmidler får man følgende utbytter: Karbontetraklorid: 68,7%
Diklormetan/karbontetraklorid 1/2: 56,5%
Claims (6)
1. Fremgangsmåte til selektiv fremstilling av isosorbibd-5-nitrat med formel
karakterisert ved at man omsetter isomannid i et organisk oppløsningsmiddel eller i et vandig-organisk reaksjonsmedium med den ekvivalente mengde av et syrehalogenid av en aromatisk sulfonsyre med den generelle formel I
hvori A betyr en benzen-, eller naftalenring, R betyr C]__4~ laverealkyl, C^ _4~ laverealkoksy eller halogen og n betyr et helt tall fra 0t3, eller et syrehalogenid av en perfluor-C1 _4 -laverealkansulfonsyre, en C^ _4~ laverealkansulfonsyre eller en perfluor-C^ _4 -laverealkankarboksylsyre, en karbaminsyre eller svovelsyrling i nærvær av en syreoppfanger, eller med den ekvivalente mengde av anhydridet.av en aromatisk sulfonsyre med den generelle formel I, av en perfluor-C^ _4 -laverealkansulfonsyre, av en C^ _4~ laverealkansulfonsyre eller av en perfluor-C^_4-lavereålkankarboksylsyre, omsetter den dannede isomannid-2-ester i nærvær av et opp-løsningsmiddel og eventuelt under oppvarming med et alkalimetall- eller ammoniumsalt av en benzosyre med den generelle formel II
hvori R' betyr C^ _4 -laverealkyl, C-^^ -laverealkoksy eller halogen og m betyr et tall fra 0-3, eller en C^ _4~ laverealkankarboksylsyre eller maursyre, forestrer 5-hydroksygruppen i den dannede isosorbid-2-ester på i og for seg kjent måte med salpetersyre og selektivt hydrolyserer og/eller omforestrer det dannede isosorbid-2-ester-5-nitrat i organisk eller vandig-organisk opplø sningsmiddel på i og for seg kjent måte med et alkalimetallhydroksyd.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at man omsetter isomannid med syrekloridet, -bromidet eller -anhydridet av p-toluensulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, metansulfonsyre eller trifluoreddiksyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at isomannid i første trinn omsettes i et slikt organisk oppløsningsmiddel eller vandig organisk reaksjonsmedium i en slik mengde at den dannede isomannid-2-ester i det vesentlige faller ut.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at man gjennomfører omsetningen av isomannid i første trinn med syrekloridet eller anhydridet av p-toluensylfonsyre i et ikke-blandbart organisk-vandig system, hvis organiske fase er en blanding av karbontetraklorid og metylenklorid i forhold 9:1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at den i første trinn dannede isomannid-2-ester omsettes med et alkalimetall salt av benzosyre eller med tetrabutylammoniumacetat eller tetrabutylammoniumformiat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man omsetter isomannid-2-esteren med kaliumbenzoat i dimetylformamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2903927A DE2903927C2 (de) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800265L true NO800265L (no) | 1980-08-04 |
Family
ID=6061975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800265A NO800265L (no) | 1979-02-02 | 1980-02-01 | Fremgangsmaate til selektiv fremstilling av isosorbid-5-nitrat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4297286A (no) |
| JP (1) | JPS5943959B2 (no) |
| AR (1) | AR229959A1 (no) |
| AT (1) | AT363958B (no) |
| AU (1) | AU526422B2 (no) |
| BE (1) | BE881487A (no) |
| CA (1) | CA1132993A (no) |
| CH (1) | CH649296A5 (no) |
| CS (1) | CS214821B2 (no) |
| DD (1) | DD148948A5 (no) |
| DE (1) | DE2903927C2 (no) |
| DK (1) | DK45280A (no) |
| ES (1) | ES488225A1 (no) |
| FI (1) | FI800314A (no) |
| FR (1) | FR2447933A1 (no) |
| GB (1) | GB2042527B (no) |
| GR (1) | GR68419B (no) |
| IE (1) | IE49380B1 (no) |
| IL (1) | IL59144A (no) |
| IT (1) | IT1151079B (no) |
| LU (1) | LU82116A1 (no) |
| NL (1) | NL8000669A (no) |
| NO (1) | NO800265L (no) |
| NZ (1) | NZ192638A (no) |
| PL (1) | PL221750A1 (no) |
| PT (1) | PT70770A (no) |
| SE (1) | SE447479B (no) |
| YU (1) | YU27380A (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3028289C2 (de) * | 1980-07-25 | 1986-11-27 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | 2-O- und 5-O-substituierte 1.4;3.6-Dianhydro-hexit-mononitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE3028340A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Amino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
| DE3028873C2 (de) * | 1980-07-30 | 1983-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
| DE3102947A1 (de) | 1981-01-29 | 1982-09-02 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3117612A1 (de) * | 1981-05-05 | 1982-11-25 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3123719C1 (de) * | 1981-06-15 | 1983-01-13 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Isomannidmononitrat |
| JPS5818385A (ja) * | 1981-07-27 | 1983-02-02 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | イソソルビド−５−ニトレ−トの製造法 |
| US4518817A (en) * | 1983-02-22 | 1985-05-21 | Kirby James R | Buried conductor cable energy distribution system with conductor loop enclosure |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| JP4188058B2 (ja) * | 2002-11-05 | 2008-11-26 | ダイセル化学工業株式会社 | フォトレジスト用高分子化合物及びフォトレジスト用樹脂組成物 |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| US9447230B2 (en) * | 2010-03-18 | 2016-09-20 | New Jersey Institute Of Technology | Polyester ethers derived from asymmetrical monomers based upon bisanydrohexitols |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886186A (en) * | 1971-04-29 | 1975-05-27 | American Home Prod | Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol |
| US4156736A (en) * | 1976-05-28 | 1979-05-29 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh | Supersaturated isosorbide dinitrate solution, process for its production and its use |
| US4065488A (en) * | 1977-02-24 | 1977-12-27 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
-
1979
- 1979-02-02 DE DE2903927A patent/DE2903927C2/de not_active Expired
-
1980
- 1980-01-15 CH CH290/80A patent/CH649296A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-16 GR GR60973A patent/GR68419B/el unknown
- 1980-01-16 IL IL59144A patent/IL59144A/xx unknown
- 1980-01-17 NZ NZ192638A patent/NZ192638A/xx unknown
- 1980-01-23 AU AU54847/80A patent/AU526422B2/en not_active Ceased
- 1980-01-24 US US06/114,906 patent/US4297286A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-28 IT IT19504/80A patent/IT1151079B/it active
- 1980-01-29 AT AT0046780A patent/AT363958B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 AR AR276777A patent/AR229959A1/es active
- 1980-01-29 GB GB8002881A patent/GB2042527B/en not_active Expired
- 1980-01-31 FR FR8002108A patent/FR2447933A1/fr active Granted
- 1980-01-31 DD DD80218772A patent/DD148948A5/de unknown
- 1980-01-31 LU LU82116A patent/LU82116A1/de unknown
- 1980-02-01 JP JP55011948A patent/JPS5943959B2/ja not_active Expired
- 1980-02-01 DK DK45280A patent/DK45280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-01 FI FI800314A patent/FI800314A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-02-01 CS CS80700A patent/CS214821B2/cs unknown
- 1980-02-01 ES ES488225A patent/ES488225A1/es not_active Expired
- 1980-02-01 IE IE208/80A patent/IE49380B1/en unknown
- 1980-02-01 BE BE2/58379A patent/BE881487A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 PT PT70770A patent/PT70770A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 NO NO800265A patent/NO800265L/no unknown
- 1980-02-01 SE SE8000844A patent/SE447479B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 CA CA344,874A patent/CA1132993A/en not_active Expired
- 1980-02-01 YU YU00273/80A patent/YU27380A/xx unknown
- 1980-02-01 PL PL22175080A patent/PL221750A1/xx unknown
- 1980-02-01 NL NL8000669A patent/NL8000669A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO800265L (no) | Fremgangsmaate til selektiv fremstilling av isosorbid-5-nitrat | |
| US6015903A (en) | Method of resolving racemic mixtures | |
| SU850002A3 (ru) | Способ получени простых пиридиниламино-АлКилОВыХ эфиРОВ или иХ физиОлОгичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй | |
| JPS58157790A (ja) | ７−デアザプリン誘導体およびその製造法 | |
| DK149155B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af isosorbid-2-nitrat | |
| CN112266349B (zh) | 一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1h-吡咯-3-甲腈的方法 | |
| KR840000119B1 (ko) | 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법 | |
| EP0560581B1 (en) | Process for producing 3-hydroxymethyl-1-propargyl-imidazolidine-2,4-dione | |
| SU982541A3 (ru) | Способ получени производных 15-оксиимино-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров и производных промежуточного 15-хлор-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| SU1024007A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей с щелочными металлами или их оптических изомеров | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| CN110240605B (zh) | 青蒿素二聚物的制备方法 | |
| ES2334221T3 (es) | Un metodo para producir 1-(2-(benzimidazol-2-iltio)etil) piperazina o su sal. | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| US5043467A (en) | Chemical process | |
| SU1250170A3 (ru) | Способ получени дихлоргидрата пирбутерола | |
| KR820001081B1 (ko) | 모라노린 유도체의 제법 | |
| US7268234B2 (en) | Method for sulfonation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid | |
| KR100501993B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 | |
| KR820001082B1 (ko) | 모라노린 유도체의 제조방법 | |
| FI75345B (fi) | Nya tertiaera 6,11-dihydro-dibenso/b,e/ -tiepin-11-n-alkyl-norskopinetrar, deras anvaendning som mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning. | |
| CS214839B2 (en) | Method of making the new derivatives of alcoolic sugars | |
| NO753391L (no) |