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Verfahren zur partiellen oder vollständigen Carbamylierung von zweiwertigen Alkoholen oder von deren partiell 0-substituierten
Derivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Carbamylierung von zweiwertigen Alkoholen oder von deren in einer der Hydroxylgruppen substituierten Derivaten.
Die Carbamate von zweiwertigen Alkoholen sind therapeutisch wertvolle Verbindungen ; einige von ihnen sind z. B. wichtige Muskelrelaxanten. Zu ihrer Herstellung können die zur Carbamylierung der einwertigen Alkohole, d. h. zur Herstellung der gewöhnlichen Carbaminsäureester (Urethane) verwendeten bisherigen Methoden (vgl. S. Petersen, in Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, Stuttgart, Thieme, 1952, Bd. 8, S. 137) nicht angewendet werden. Solche Verbindungen wurden bisher lediglich durch Umesterung des Äthylurethans hergestellt, wobei die Umesterung mit Hilfe von zweiwertigen Alkoholen oder von deren partiell 0 -substituierten Derivaten, in Anwesenheit von geringen Mengen eines Kondensationsmittels, z. B. von Aluminiumisopropylat durchgeführt wurde.
Das dazu erforderliche Äthylurethan wird aus Harnstoffmononitrat und Äthylalkohol unter Druck hergestellt.
Partiell carbamylierte (Monocarbamyl-) Verbindungen waren bisher nur in der Reihe der 1, 3-Propan-
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J.[1951] S. 5779 ; USA-Patentschrift Nr. 2, 937, 119).
DieCarbamylierung mitHilfe von ausCyansäuresalzen in kaltem Chloroform freigesetzter Cyansäure (vgl. F. M. Berger, B. J. Ludwig, USA-Patentschrift Nr. 2, 937, 119) hat nur einen theoretischen Wert, da diese Methode ausserordentlich schwache Ausbeuten liefert. Die im Autoklaven mit Hilfe des billigen Harnstoffmononitrats erfolgende Carbamylierung konnte bei den zweiwertigen Alkoholen auf Grund der bisherigen Kenntnisse nicht angewendet werden, da die als Hauptprodukte entstehenden Dicarbamate wegen ihrer geringen Thermostabilität nicht durch fraktionierte Destillation vom Überschuss des zweiwertigen Alkohols isoliert werden können.
Mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuss des Harnstoffmononitrats konnte demgegenüber nicht gearbeitet werden, da das Harnstoffmononitrat sich nur bei 125 bis 1300C in Cyansäure und Ammoniumnitrat zersetzt, bei dieser Temperatur ist aber diese Zersetzung so plötzlich und heftig, dass der Druck in der Apparatur auf einmal auf mehrere hundert Atmosphären steigt. Dadurch entstehen äusserst schwierige technische Probleme, welche in wirtschaftlicher Weise nicht gelöst werden können.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die partielle oder vollständige Carbamylierung von zweiwertigen Alkoholen oder von deren partiell 0 -substituierten Derivaten bei normalem Druck und unter vollständigem Ausschliessen des nachteiligen Äthylurethans durchgeführt werden kann, wenn man den zweiwertigen Alkohol oder dessen partiell 0 -substituiertes Derivat in Dimethylformamid-Lösung, bei Atmosphärendruck, bei einer Temperatur über 1200C, vorteilhaft bei 130 - 1350C, mit einem in kleineren Portionen unter Rühren zugesetzten Harnstoffsalz, vorteilhaft mit Harnstoffmononitrat reagieren lässt. Auf diese Weise reagiert die entstehende Cyansäure "in statu nascendi" mit den Hydroxylgruppen, noch bevor sie sich zu Cyanursäure trimerisieren könnte.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann einerseits die Cyansäure genügend lang im Reaktions-
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gemisch verbleiben und anderseits bleibt das Reaktionsgemisch trotz des in grossen Mengen entstehenden Ammoniumnitrats flüssig und leicht rührbar. Das Harnstoffsalz wird zweckmässig in einem 50-200101gen Überschuss zugesetzt. Das entstandene Hauptprodukt wird nach Beendigung der Reaktion in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen ; z. B. wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und das in Wasser meist unlösliche Hauptprodukt getrennt oder mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert.
Die Vorteile des erfindungsgemässen. Verfahrens zeigen sich besonders bei der Herstellung von bei normaler Temperatur festen und in Wasser praktisch unlöslichen carbamylierten Produkten. In solchen Fällen kann das aus dem auf Eis gegossenen Reaktionsgemisch in der Form eines dicken Öls erhaltene Produkt stets leicht kristallisiert werden ; wird aber die Reaktion in einer andern Weise (z. B. ohne Lösungsmittel oder im Autoklaven mit oder ohne Anwendung von Lösungsmitteln) durchgeführt, so kann das Produkt niemals in einfacher Weise kristallisiert werden und die auf diese Weise als Produkt erhaltene dicke Masse kann entweder überhaupt nicht oder nur mit mindestens 50% Verlust gereinigt werden.
Die Anwendung von Kondensationsmitteln, z. B. von Aluminiumiropropylat bietet beim erfindunggemässen Verfahren keine Vorteile. Ein minimaler (z. B. 0, 50/0 nicht überschreitender) Wassergehalt der Ausgangsstoffe ist nicht nachteilig, da dieses Wasser durch den Überschuss der Cyansäure unter Bildung von Kohlendioxyd und Ammoniak gebunden wird.
Als partiell 0-substituierte Derivate der zweiwertigen Alkohole können deren 0-Acyl- (z. B. N-substituierte Carbamyl-) oder 0-Alkyl-Derivate verwendet werden.
Eine partielle Carbamylierung kann im Sinne der Erfindung durch Anwendung des zweiwertigen Alkohols im Überschuss durchgeführt werden. Der zurückgebliebene Überschuss des zweiwertigen Alkohols wird dann nach Beendigung der Reaktion durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren können wesentlich höhere Ausbeuten als bei den bisher bekannten Methoden erhalten werden, welche in vielen Fällen auch 90% erreichen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht, es ist aber keineswegs auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 : Einer Lösung von 132g 2-Methyl-2-n-propyl-l, 3-propandiol in 200 ml Dimethyl- formamid werden unter Rühren, bei 130-135OC, innerhalb von 3 h, in Portionen von je höchstens 2 g, insgesamt 75 g trockenes Harnstoffmononitrat zugesetzt. Das heisse Reaktionsgemisch wird auf 1 kg Eis gegossen, dann wird die wässerige Lösung vom abgeschiedenen dicken Öl dekantiert.
Das Reaktionsprodukt wird in 200 ml heissem Xylol gelöst, die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.
Das als Hauptprodukt erhaltene 2 -Methyl-2 -n -propyl-1, 3 -propandiol-monocarbamat geht unter einem Druck von 1, 5-2 mm Hg bei 150 -1570C über. Das Gewicht des bei dem Abkühlen auskristallisierenden farblösen Öls ist 80 g. Das Produkt wird in zweifacher Menge von Toluol gelöst ; bei der Zugabe von vierfacher Menge Petroläther werden 71 g kristallinen Produkts erhalten, F. 61, 5-63 C.
Beispiel 2 : Einer Lösung von 36g 1, 2-Propylenglykol-l-monobutylâther in 50 ml Dimethylformamid werden portionsweise in 2 h, bei 130-135 C, 75 g Harnstoffmononitrat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1500C erhitzt, dann auf 300 g Eis gegossen und das ausgeschiedene Öl wird zweimal mit je 200 ml Benzol extrahiert.
DasReaktionsgemisch wird in der üblichen Weise aufgearbeitet, wobei 34 g rohes Produkt, und nach fraktionierterVakuumdestillation 22 g sehr reines 1, 2-Propylenglykol- - 1-monobutyläther-2-carbamat erhalten werden ; F. bei 1 mm Hg 105-109 C ;
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0076 ; n5Beispiel 3 : Wird eine Lösung von 41, g Triäthylenglykol-monobutylätherin 50 ml Dimethylformamid mit 40 g Harnstoffmononitrat nach Beispiel 2 carbamyliert, dann werden als Hauptprodukt 23, 25 g Triäthylenglykol-monobutyläthercarbamat in Form eines farblosen, bei Zimmertemperatur flüssigen Produkts erhalten ;
Kp. bei 2 mm Hg 189 - 1920C ;
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1, 0617 ; nBeispiel 4 : 150 greinesN-Isopropyl-2-methyl-2-n-propyl-1, 3-propandiol-monocarbamatwerden in 125 ml frisch destilliertem Dimethylformamid gelöst, dann werden der in einem Ölbad bei 130 bis 1350C gehaltenen Lösung unter starkem Rühren, portionsweise, in 3 h 180 g trockenes Harnstoffmononitrat zugesetzt.
Im Reaktionsgemisch wird parallel mit dem Verschwinden der freien Hydroxylgruppen immer mehr Cyansäure freigesetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird die Temperatur des Öl'bades in 30 min auf 1500C erhöht und das sich während. des Stehens sofort in zwei Phasen trennende flüssige Reaktionsgemisch
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auf 1 kg zerkleinertes Eis gegossen. Es scheidet eine dicke, nahezu farblose Masse aus, die beim Stehen im Kühlschrank in einigen Stunden, beim Kratzen sogar schon in 1 h kristallin erstarrt. Die erhaltenen weissen Klumpen werden in einem Mörser zerdrückt und abfiltriert, viermal mit je 150 ml Wasser ammoniumnitratfrei gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Es werden 165 g N-Isopropyl-2-methyl- - 2-n-propyl-1, 3-propandiol-dicarbamat (920/0 d.
Th.) erhalten. F. 86-900C. Wird dieses Produkt in Benzol aufgeschlämmt oder in Toluollösung mit Petroläther versetzt (bei dieser Umkristallisation kann 92 - 95% des Produkts zurückgenommen werden), dann wird ein bei 92, 5 - 940C schmelzendes Produkt erhalten.
Beispiel 5 : 49, 2 g l, 4-Di- [cyclohexanol- (1)-yl- (1)]-diacetylen werden in 50 ml Dimethyl- formamid gelöst und der Lösung werden bei 130 - 1350C 90 g Harnstoffmononitrat portionsweise, in 6 h zugesetzt. Das heisse, geschmolzene Gemisch wird sofort auf 250 g Eis gegossen, die abgeschiedenen gelben nadelförmigen Kristalle werden abfiltriert unddreimal mit je 50 ml eiskaltem Wasser gewaschen.
Es werden 55 g trockenes 1, 4-Dicyclohexanolyl-diacetylen-dicarbamat erhalten ; das aus Äthanol zweimal umkristallisierte Produkt schmilzt bei 171 - 173oC.
Beispiel 6 : 132 g2-Methyl-2-n-propyl-1, 3-propandiol in 132 mlDimethylformamid werden mit 450 g Harnstoffmononitrat in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise umgesetzt ; es werden 140 g 2-Methyl- - 2-n-propyl-1, 3-propandiol-dicarbamat (64' d. Th.) erhalten ; F. etwa 950C. Das aus zweifacher Menge von 20o/oigem Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 104-106 C.
Nach der erfindungsgemässen Methode können ferner aus dem 2. 2 -Dimethyl-1, 3 -propandiol ein Dicarbamat vom F. 148 - 1500C und aus dem 2-Äthyl-2-n-butyl-1, 3-propandiol ein Dicarbamat von 115 bis 1170C hergestellt werden.
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur partiellen oder vollständigenCarbamylierung von zweiwertigen Alkoholen oder von deren partiell 0 -substituierten Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man den zweiwertigen Alkohol oder dessen partiell 0-substituiertes Derivat in Dimethylformamid, bei Atmosphärendruck und einer Temperatur über 120 C, vorteilhaft zwischen 130 und 135 C, mit einem portionsweise zugesetzten Harnstoffsalz reagieren lässt und dann das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufarbeitet.