CH642939A5 - Verfahren zur herstellung neuer ml-236b-carbonsaeurederivate mit antihyperlipaemischer wirksamkeit. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer ML-236B-Carbonsäurederivate, welche so als antihyperlipämische Mittel verwendet werden können. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel:
worin R eine Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert ist,
oder eine Phenacylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert ist, darstellt.
In der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 155 690/1975 5 (die am 16. Dezember 1975 offengelegt wurde und der US-
642 939
Patentschrift Nr. 3 983 140, der britischen Patentschrift Nr. 1 453 425, dem belgischen Patent Nr. 830 033 sowie der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 524 355 entspricht) wurde geoffenbart und beansprucht, dass die Verbindung der Formel:
d.h. «ML-236B» selbst, durch Züchtung von Pénicillium ci-trinum SANK 18767 hergestellt werden kann und eine pharmakologische Aktivität als hypocholesterämisches und hy-polipämisches Arzneimittel hat.
Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass die ML-236B-Carbonsäurederivate der Formel I leicht von ML-236B abgeleitet werden können und eine unerwartet höhere biologische Aktivität gegen Hyperlipämie zeigen als ML-236B.
Gegenstand der Erfindung sind also Verfahren zur Herstellung der neuen ML-236B-Carbonsäureester der Formel I, die eine wertvolle Aktivität als antihyperlipämische Mittel haben.
In den Estern der ML-236B-Carbonsäure kann R z.B. eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-He-xyl usw., eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Benzylgruppe, wie Benzyl, 2-MethylbenzyI, 3-Methylbenzyl, 4-Me-thylbenzyl, 2-Äthylbenzyl, 3-Äthylbenzyl, 4-Äthylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Äthoxybenzyl, 3-ÄthoxybenzyI, 4-Äthoxybenzyl, 2-Chlor-benzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Brombenzyl, 3-Brombenzyl, 4-Brombenzyl usw., oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenacylgruppe, wie Phenacyl, 2-Methylphenacyl, 3-Methylphenacyl,4-MethylphenacyI, 2-Äthylphenacyl, 3-Äthylphenacyl, 4-Äthylphenacyl, 2-Meth-oxyphenacyl, 3-MethoxyphenacyI, 4-Methoxyphenacyl, 2-Chlorphenacyl, 3-Chlorphenacyl, 4-Chlorphenacyl, 2-Brom-phenacyl, 3-Bromphenacyl, 4-Bromphenacyl usw., bedeuten.
Die ML-236B-Carbonsäureester sind neue Substanzen und werden nach den folgenden Verfahren hergestellt:
(1) Umsetzung von ML-236B mit einem Alkohol der Formel ROH, wobei eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., Borfluorid oder ein saures Ionenaustauscherharz als Katalysator verwendet werden können und der gleiche Alkohol oder ein beliebiges anderes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, z.B. Chloroform, Benzol oder Äther, als Lösungsmittel verwendet werden können.
(2) Verseifen von ML-236B mit einem schwachen Alkali zu einem entsprechenden Metallsalz und Umsetzung dieses Metallsalzes der ML-236B-Carbonsäure mit einem Alkylhalo-
genid, wobei Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, 25 Dimethylsulfoxyd oder Aceton als Lösungsmittel verwendet werden können.
(3) Verseifen von ML-236B mit einem schwachen Alkali zu einem entsprechenden Metallsalz, Neutralisieren dieses Me-tallsalzes der ML-236B-Carbonsäure und Umsetzung der so 30 erhaltenen freien ML-236B-Carbonsäure mit einem Alkohol der Formel ROH in der gleichen Weise wie im obigen Verfahren (1).
Beispiele von ML-236B-Carbonsäuremetallsalzen sind 35 Alkalimetallsalze, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, z. B. das Calcium- oder Magnesiumsalz, das Aluminiumsalz, das Eisensalz, das Zinksalz, das Kupfersalz, das Nickelsalz, das Kobaltsalz u. dgl. Unter anderem werden die Alkalimetallsalze, die Erdalkalimetallsalze und 40 das Aluminiumsalz bevorzugt, und das Natriumsalz, das Calciumsalz und das Aluminiumsalz werden besonders bevorzugt.
Die ML-236B-Carbonsäurederivate der Formel I vermögen die Biosynthese von Cholesterin in der Leber in ähn-45 licher Weise zu hemmen wie ML-236B selbst. Jedoch haben die genannten Derivate eine viel stärkere Aktivität als ML-236B. Eine so starke Hemmwirkung der ML-236B-Carbon-säurederivate auf die Cholesterinbiosynthese konnte auf Grund der Wirkung von ML-236B selbst nicht erwartet wer-50 den. Demgemäss sind die ML-236B-Carbonsäurederivate sehr wirksame Antihyperlipämika.
Im folgenden werden die Hemm wirkung auf die Cholesterinbiosynthese, die senkende Wirkung auf den Serum-55 Cholesteringehalt, die wirksame Dosis und die Toxizität der ML-236B-Carbonsäurederivate der Formel I erläutert.
(1) Hemmwirkung auf die Cholesterinbiosynthese
Es wurde gefunden, dass die ML-236B-Carbonsäurederi-60 vate 3-Hydroxy-3-methylglutaryI-CoA-reductase, die bekanntlich ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym bei der Biosynthese von Cholesterin ist, spezifisch hemmen. Die Hemmwirkung auf die Cholesterinbiosynthese [bestimmt nach dem Verfahren, das in J. Biol. Chem. 234,2835 (1959) 65 offenbart ist] und die Hemmwirkung auf 3-Hydroxy-3-me-thylglutaryl-CoA-reductase [bestimmt nach dem Verfahren, das in Anal. Biochem. 31, 383 (1969) offenbart ist] dieser Verbindungen sind in Tabelle I zusammengefasst.
642939
4
Tabelle I
Konzentration, bei der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA-reductase zu 50% gehemmt wird (Hg/ml)*
Methyl
0,01'
0,15
Aethyl
0,01
0,16
Isopropyl
0,04
0,16
n-Butyl
0,02
0,16
n-Hexyl
0,02
0,18
Benzyl
0,01
0,2
4-Methylbenzyl
0,01
0,2
4-Methoxyben-
zyl
0,01
0,2
4-Chlorbenzyl
0,01
0,2
Phenacyl
0,01
0,2
4-Methylphen-
acyl
0,01
0,2
4-Methoxyphen-
acyl
0,01
0,2
4-Bromphenacyl
0,01
0,2
ML-236B
0,01
4,8
♦Verwendet in Form von Enzymmikrosomen aus Rattenleber
Wie ersichtlich, haben die ML-236B-Carbonsäureester eine annähernd gleichwertige Hemmwirkung auf die Cholesterinbiosynthese wie ML-236B.
(2) Senkende Wirkung auf den Serumcholesteringehalt
Die senkende Wirkung von ML-236B-Carbonsäurederi-vaten der Formel I auf den Blutcholesteringehalt bei kleinen Spürhunden (Körpergewicht ca. 10 kg) wurde bestimmt. Der Test bestand darin, dass eine eingekapselte Testprobe zweimal täglich, nämlich am Morgen (9 Uhr) und am Nachmittag (16 Uhr), an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wurde, nach 5 Tagen am Morgen eine Blutprobe entnommen wurde und der gesamte Cholesterinspiegel in dem Serum nach einem herkömmlichen Verfahren bestimmt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.
Tabelle II
Testverbindung Dosis Senkung des
(R) (mg/kg/Tag) gesamten Serum-
cholesterinspiegels (%)
Methyl
25
12
100
26
Aethyl
25
13
100
19
Isopropyl
25
19
100
30
n-Butyl
25
32
100
46
n-Hexyl
25
17
100
29
Benzyl
25
24
100
38
4-Methylbenzyl
25
30
100
41
4-Methoxy-benzyl
25
26
100
36
4-Chlorbenzyl
25
20
100
36
Tabelle!! (Fortsetzung)
Testverbindung Dosis Senkung des
(R) (mg/kg/Tag) gesamten Serum-
s Cholesterinspiegels (%)
Penacyl
25
32
100
42
4-Methyl-
25
20
phenacyl
100
33
4-Methoxy-
25
26
phenacyl
100
39
4-Bromphenacyl
25
21
100
30
ML-236B
25
<5
100
19
Es ist ersichtlich, dass die ML-236B-Carbonsäurederiva-te der Formel I eine mehrere Male stärkere senkende Wir-20 kung auf den Blutcholesterinspiegel haben als ML-236B. Die senkende Wirkung auf den Blutcholesterinspiegel bei Ratten wurde ebenfalls untersucht. Der Text bestand darin, dass eine in Wasser suspendierte Testprobe oral verabreicht wurde, nach 18 Stunden eine Blutprobe entnommen wurde 25 und der Cholesterinspiegel im Serum nach einem herkömmlichen Verfahren bestimmt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III
30
Testverbindung (R) Dosis (mg/kg) Senkung des Serum-
cholesterinspiegels (%)
35 Methyl 5
20
Aethyl 5
20
Isopropyl 5
40 20
n-Butyl 5
20
n-Hexyl 5
20
4s n-Benzyl 5
20
4-Methylbenzyl 5 20
4-Methoxy- 5
j0 benzyl 20
4-Chlorbenzyl 5 20
Phenacyl 5
20
55 4-Methyl- 5
phenacyl 20
4-Methoxy- 5
phenacyl 20
4-Bromphenacyl 5 so 20
M1-236B 5
20
65 Es ist ersichtlich, dass die ML-236B-Carbonsäurederiva-te der Formel I eine sehr befriedigende senkende Wirkung auf den Blutcholesterinspiegel haben, wenn man sie mit ML-236B vergleicht.
Testverbindung (R)
Konzentration, bei der die Cholesterinbiosynthese zu 50% gehemmt wird (Mg/ml)
18 23
19 25
16
25
20
26 14
23
14
24
13 26
17
20
15
21
14 21 14 19 14
23 17
24 11,2 17,1
5
642939
(3) Akute Toxizität Die akute Toxizität von ML-236B-Carbonsäurederiva-ten der Formel I wurde bei oraler und intraperitonealer Verabreichung (beide Male als wässrige Suspension) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV wiedergegeben.
Tabelle IV-(l)
Testverbindung (R) LD50 (mg/kg)
Maus
Ratte
i. p.
p.o.
Methyl
>500
>2000
Aethyl
>500
>2000
Isopropyl
>500
>2000
n-Butyl
>500
>2000
n-Hexyl
>500
>2000
n-Benzyl
>500
>2000
4-Methylbenzyl
>500
>2000
4-Methoxy-
benzyl
>500
>2000
4-Chlorbenzyl
>500
>2000
Phenacyl
>500
>2000
4-Methyl-
phenacyl
>500
>2000
4-Methoxy-
phenacyl
>500
>2000
4-Bromphenacyl
>500
>2000
Wie aus den oben wiedergegebenen Versuchen ersichtlich ist, können die ML-236B-Carbonsäurederivate oral, durch intravenöse Injektion oder in ähnlicher Weise verabreicht werden, und ihre Wirkungen sind deutlich besser als diejenigen von ML-236B. Die Dosis für die Behandlung von Erwachsenen hängt von der Art und der Häufigkeit der Verabreichung ab, liegt aber gewöhnlich im Bereich von 100 bis 3000 mg pro Tag, vorzugsweise 1500 mg pro Tag.
Die ML-236B-Carbonsäurederivate der Formel I können analog wie andere bekannte antihyperlipämische Mittel, wie Clofibrate, Sinfibrate u. dgl., zu verschiedenen Präparaten formuliert werden, die nach beliebigen herkömmlichen Methoden verabreicht werden können.
Die Präparate werden zweckmässig in der Form hergestellt, die für die Resorption im Magen-Darm-Trakt bevorzugt wird. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung liegen in Form einer Dosierungseinheit vor und können herkömmliche Träger, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon, Excipientien, wie Lactose, Saccharose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglycol.oder Siliciumdioxyd, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke, oder Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Tabletten können nach beliebigen, dem Fachmann bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Elixiere od. dgl. sein, oder sie können in beliebiger getrockneter Form vorliegen, die bei der Anwendung wieder in Wasser oder anderen geeigneten Trägern aufgelöst werden kann. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Additive, wie Suspendiermittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Alumi-niumstearatgel oder ein hydriertes essbares Fett, Emulatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabikum, nichtwässrige Träger, wie Mandelöl, fraktioniertes Ko-kosnussöl, ölige Ester, Propylenglycol oder Äthanol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäuremethyl-
ester, p-Hydroxybenzoesäurepropylester oder Sorbinsäure, enthalten.
Injizierbare Präparate werden vorzugsweise in einer Am-pullen-Dosierungseinheit oder in einem Gefäss für mehrere Dosierungen mit zugesetzten Konservierungsmitteln zur Verfügung gestellt. Die Präparate können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäss-rigen Trägern vorliegen und auch Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Die Wirkstoffe können auch in Form eines Pulvers vorliegen, das bei der Anwendung wieder in einem geeigneten Träger, z.B. pyrogenfreiem, steriliertem Wasser, aufgelöst wird.
Diese Präparate können je nach der Art der Verabreichung nicht weniger als 0,1 %, vorzugsweise 10 bis 60%, des Wirkstoffes enthalten. Eine Dosierungseinheit des Präparates enthält vorzugsweise 50 bis 500 mg Wirkstoff.
Wenn die Aminosäure- oder Metallsalze der ML-236B-Carbonsäure in wässriger Lösung vorliegen, werden sie im sauren pH-Bereich zu ML-236B lactonisiert. Daher werden wässrige Lösungen der Salze vorzugsweise im neutralen bis schwach alkalischen pH-Bereich gehalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 ML-236B-Carbonsäureäthylester 10 g ML-236B wurden unter Erhitzen in 150 ml Äthanol gelöst, worauf die resultierende Lösung mit 20 g eines sauren Ionenaustauscherharzes (trockenes Dowex 50 W in der Was-serstofform) versetzt und dann 3 Stunden lang bei 60 bis 70 °C gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Harz abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand isoliert und durch Chromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt, wobei 6, l g des gewünschten Produktes und 3,1 g des Ausgangsmaterials ML-236B erhalten wurden.
Analyse für C2sH40O6
Berechnet: C 68,77 H 9,24%
Gefunden: C 68,82 H 9,31%
Magnesisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): 4,20 (2H, Quartett), 1,25 (3H, Triplett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm '): 1730.
Beispiel 2 ML-236B-Carbonsäurepropylester Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei aber 2,5 g ML-236B, 50 ml n-Propanol und 5 g des sauren Ionenaustauscherharzes verwendet wurden, wodurch 1,5 g des gewünschten Produktes erhalten wurden. Analyse für C26H4.206
Berechnet: C 69,30 H 9,40%
Gefunden: C 69,52 H 9,45%
Magnesisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5 (ppm): 3,6 bis 4,4 (4H, Multiplett) - ,
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm - '): 1732.
Beispiel 3
ML-236B-Carbonsäureisopropylester Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei aber 10 g ML-236B, 200 ml Isopropanol und 20 g des sauren Ionenaustauscherharzes verwendet wurden, wodurch 6,5 g des gewünschten Produktes und 3,6 g des Ausgangsmaterials ML-236B erhalten wurden.
Analyse für ^26^42^6
Berechnet: C 69,30 H 9,40%
Gefunden: C 69,83 H 9,30%
Magnesisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): 5,10 (1H, Multiplett), 1,25 (6H, Dublett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm"1): 1725.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
Beispiel 4 ML-236B-Carbonsäurehexylester Eine Lösung von 10 g ML-236B-Carbonsäure in 50 ml n-Hexanol und 20 ml Benzol wurde mit 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Natriumhydrogencar-bonatlösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann bei einer Temperatur von nicht mehr als 60 C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt, wobei 7,4 g des gewünschten Produktes und 2,3 g des Ausgangsmaterials ML-236B erhalten wurden.
Analyse für C29H4806
Berechnet: C 70,69 H 9,82%
Gefunden: C 70,54 H 10,12%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5 (ppm): 3,5 bis 4,5 (4H, Multiplett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm"" '): 1735.
Beispiel 5 ML-236B-Carbonsäurebenzylester Eine Lösung von 2,1 g Natrium-ML-236B-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 10 g Natriumjodid und 2 ml Benzylchlorid versetzt, worauf man das resultierende Gemisch 16 Stunden lang stehen liess. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die Extraktion mit Äthylacetat ausgeführt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie über 60 g Kieselgel gereinigt, wobei 2,2 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Analyse für C30H42O6
Berechnet: C 72,26 H 8,49%
Gefunden: C 72,45 H 8,46%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5 (ppm): 5,18 (2H, Singulett), 7,40 (5H, Singulett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1730.
Beispiel 6
ML-236B-Carbonsäure-4-methylbenzylester Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei aber 2,0 g Natrium-ML-236B-carboxyIat, 2 ml 4-Methyl-benzylchlorid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Dabei wurden 2,3 g des gewünschten Produktes erhalten.
Analyse für C31H4406
Berechnet: C 72,62 H 8,65%
Gefunden: C 72,50 H 8,32%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): 2,30 (3H, Singulett), 5,10 (2H, Singulett), 7,40 (5H, Singulett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm"1): 1730.
Beispiel 1
ML-236B-Carbonsäure-4-methoxybenzylester Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei aber 2,0 g Natrium-ML-236B-carböxylat, 2,5 g 4-Methoxy-benzylchlorid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Dabei wurden 2,2 g des gewünschten Produktes erhalten.
Analyse für C3 tH4407
Berechnet: C 70,43 H 8,39%
Gefunden: C 70,81 H 8,52%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm):
3,75 (3H, Singulett), 5,12 (2H, Singulett), 6,80, 7,05 (4H, Quartett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1735.
5 Beispiel 8
ML-236B-Carbonsäure-4-chlorbenzyIester Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei aber 1,0 g Natrium-ML-236B-carboxylat, 1,5 g4-Chlor-benzylchlorid und 7 ml Dimethylformamid verwendet wur-io den. Dabei wurden 1,3 g des gewünschten Produktes erhalten.
Analyse für C30H41O6Cl
Berechnet: C 67,58 H 7,75%
Gefunden: C 67,71 H 7,77%
i5 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): 5,20 (2H, Singulett), 7,38 (4H, Singulett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm~ *): 1730.
Beispiel 9
20 ML-236B-Carbonsäurephenacylester
Eine Lösung von 10,5 g Natrium-ML-236B-carboxylat und 6,3 g Phenacylbromid in 50 ml Dimethylformamid liess man 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das resul-25 tierende Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann abdestilliert. Der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie über 150 g Kieselgel gereinigt, wobei 11,3 g des gewünschten 30 Produktes als farblose ölige Substanz erhalten wurden. Analyse für C31H4207
Berechnet: C 70,69 H 8,04%
Gefunden: C 70,45 H 8,21%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3), 8 (ppm): 35 5,44 (2H, Singulett), 7,4 bis 8,2 (5H, Multiplett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm" '): 1745, 1725,1710.
Beispiel 10
40 ML-236B-Carbonsäure-4-bromphenacylester
Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei aber l,0gNatrium-ML-236B-carboxylat, 1 gp-Bromphen-acylbromid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Dabei wurden 1,4 g des gewünschten Produktes erhal-45 ten.
Analyse für C3jH4107Br
Berechnet: C 61,48 H 6,82%
Gefunden: C 61,20 H 7,01%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): so 5,40 (2H, Singulett), 7,45 bis 8,0 (4H' Multiplett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1730, 1710.
Beispiel 11
55 ML-236B-Carbonsäure-4-methylphenacylester
Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei aber 1,0 g Natrium-ML-236B-carboxylat, 1,0 g4-MethyI-phenacylbromid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Dabei wurden 1,1g des gewünschten Produktes ergo halten.
Analyse für C32H4407
Berechnet: C 71,08 H 8,20%
Gefunden: C 71,38 H 8,46%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): 65 2,46 (3H, Singulett), 5,42 (2H, Singulett), 7,5 bis 8,2 (4H, Multiplett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm"1): 1745, 1730,1710.
Beispiel 12
ML-236B-Carbonsäure-4-methoxyphenacylester Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei aber 1,0 g Natrium-ML-236B-carboxylat, 1,2 g4-Methoxy-phenacylbromid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Dabei wurden 0,9 g des gewünschten Produktes erhalten.
Analyse für C32H44Og
Berechnet: C 69,04 H 7,97%
Gefunden: C 69,20 H 8,19%
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5 (ppm): 3,81 (3H, Singulett), 5,45 (2H, Singulett), 6,6 bis 8,0 (4H, Multiplett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1740, 1725, 1710.
ML-236B-Carbonsäuremethylester kann auch folgender-massen hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 9,75 g ML-236B und 225 ml einer 0,lnormalen wässrigen Natriumhydroxydlösung wurde unter gelegentlichem Schütteln auf einem Wasserbad 1 Stunde lang auf 80 bis 90 °C erhitzt. Nach 1 Stunde wurde das ungelöste ML-236B abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gut mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Äthylacetatextrakt wurde mit einer ätherischen Diazomethanlösung behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 6,1 g des gewünschten Produktes als farblose ölige Substanz erhalten wurden.
Ausbeute: 58%
Mo1 = +202,55° (c= 1%, Äthanol)
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 5 (ppm): 3,7 (3H, Singulett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1725,
3450.
Massenspektrum (Molekulargewicht 422,54): M+ 422.
Beispiel 13 ML-236B-CarbonsäureäthyIester Ein Gemisch aus 30,9 g ML-236B und 775 ml einer 0,1 normalen wässrigen Natriumhydroxydlösung wurde unter gelegentlichem Schütteln auf einem Wasserbad 1 Stunde lang auf 80 bis 90 °C erhitzt. Das ML-236B löste sich allmählich auf. Nach 1 Stunde wurde das ungelöste ML-236B abfiltriert. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet, wobei 27,0 g Natrium-ML-236B-carboxyIat als weisses Pulver erhalten wurden.
0,5 g (0,01 Mol) der so erhaltenen Substanz wurden zu 30 ml absolutem Äthanol gegeben, wobei sich eine Suspension bildete. In die Suspension liess man unter Eiskühlung trockenes Chlorwasserstoffgas perlen, worauf sich Natriumchlorid ausschied. Das Lösungsmittel wurde bei einer niedrigen Temperatur abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 2,0 g des gewünschten Produktes als farblose ölige Substanz erhalten wurden.
Ausbeute: 45,87%.
[ci]D25 = + 188,25° (c = 1%, Äthanol)
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): 4.14 (2H, Quartett), 1,25 (3H, Triplett).
642 939
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm" '): 1725,
3450.
Massenspektrum (Molekulargewicht 436,57): M+ 436.
Beispiel 14 ML-236B-Carbonsäureäthylester
Ein Gemisch aus 1,0 g (0,0025 Mol) ML-236B und 15 ml absolutem Äthanol wurde mit mehreren Tropfen Acetyl-chlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur weiter, gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 0,3 g des gewünschten Produktes als farblose ölige Substanz erhalten wurden.
Ausbeute: 26,85%.
[ci]D25 = +188,25° (c = 1 %, Äthanol).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), § (ppm): 4,14 (2H, Quartett), 1,25 (3H, Triplett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1725,
3450.
Massenspektrum (Molekulargewicht 436,57): M+ 436.
Beispiel 15 ML-236B-Carbonsäureisopropylester
20 ml absolutes Isopropanol wurden mit 3,0 g (0,0069 Mol) Natrium-ML-236B-carboxylat versetzt, wobei sich eine Suspension bildete. In die Suspension liess man unter Eiskühlung und Rühren trockenes Chlorwasserstoffgas perlen. Es schied sich Natriumchlorid aus. Das Lösungsmittel wurde bei einer niedrigen Temperatur abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 1,6 g des gewünschten Produktes als farblose ölige Substanz erhalten wurden.
Ausbeute 51,02%.
[a]D25 = +178,24° (c = 1%, Äthanol).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), S (ppm): 5,08 (IH, Multiplett), 1,25 (6H, Dublett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1725,
3450.
Massenspektrum (Molekulargewicht 450,60): M + 450.
Beispiel 16 ML-236B-Carbonsäureisopropylester
30 ml absolutes Isopropanol wurden mit 3,9 g (0,01 Mol) ML-236B und mehreren Tropfen Acetylchlorid versetzt, worauf das resultierende Gemisch mehrere Minuten lang auf 50 °C erwärmt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 2,6 g des gewünschten Produktes als farblose ölige Substanz erhalten wurden.
Ausbeute: 57,78%.
[ct]D25 = +178,24° (c = 1%, Äthanol).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): 5,08 (1H, Multiplett), 1,25 (6H, Dublett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1725,
3450.
Massenspektrum (Molekulargewicht 450,60): M+ 450.
Beispiel 17 ML-236B-Carbonsäure-n-butylester
50 ml einer 1 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wurden mit 10,0 g (0,026 Mol) ML-236B versetzt, worauf unter Erhitzen und Schütteln vollständige Auflösung erfolgte. Dann wurde die Lösung mit 1 normaler Salzsäure unter Eiskühlung auf pH = 4 eingestellt. Unmittelbar nach der pH-Einstellung wurde die Lösung zweimal mit Äthylacetat
7
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20
25
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extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet wurden. Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand in n-Butanol gelöst. In die Lösung liess man unter Eiskühlung und Rühren 10 Minuten lang trok-kenes Chlorwasserstoffgas perlen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das n-Butanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst und dann der Säulenchromatographie über Kieselgel unterworfen, wobei 4,9 g des gewünschten Produktes als farblose ölige Substanz erhalten wurden.
Ausbeute: 41,21%.
Analyse für C27H4406
Berechnet: C 69,79 H 9,55%
Gefunden: C 69,40 H 9,45%
[a]D25 = +207,44° (c = 1%, Äthanol).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): 4,13 (5H, Triplett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1725, 3450.
Massenspektrum (Molekulargewicht 464,62): M+ 464.
Beispiel 18 ML-236B-Carbonsäure-n-butylester 100 ml n-Butanol wurden mit 13 g (0,033 Mol) ML-236B und einer kleinen Menge Acetylchlorid versetzt, worauf das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Bildung des entsprechenden n-Butylesters wurde gelegentlich durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Wenn nur eine geringe Bildung des Esters festgestellt wurde, wurde jeweils eine weitere kleine Menge Acetylchlorid zugesetzt, worauf man weiter rührte. Als kaum noch Ausgangsmaterial festgestellt wurde, wurde die Reaktion abgebrochen. Die Gesamtmenge des Acetylchlorids betrug 1 g. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf das n-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Kieselgel unter Ver-5 wendung von Benzol als Entwicklungsmittel unterworfen, wobei 10,9 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Ausbeute: 70,4%.
[a]D25 = + 207,44° (c = 1%, Äthanol).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13), 8 (ppm): io 4,13 (3H, Triplett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1725,
3450.
Massenspektrum (Molekulargewicht 464,62): M+ 464.
ML-236B-Carbonsäurebenzylester kann auch folgender-« massen hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 39,0 g (0,1 Mol) ML-236B und 11 einer 0,1 normalen wässrigen Natriumhydroxydlösung wurde unter gelegentlichem Schütteln auf einem Wasserbad 1 Stunde lang auf 80 bis 90 °C erhitzt. Das ML-236B löste sich all-20 mählich auf. Nach 1 Stunde wurde das ungelöste ML-236B abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dieser 25 Äthylacetatextrakt wurde mit einer getrennt hergestellten ätherischen Phenyldiazomethanlösung gemischt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 8,6 g des gewünschten Produktes als farblose ölige Substanz er-30 halten wurden.
Ausbeute: 17,27%.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3), 8 (ppm): 5,08 (2H, Singulett), 7,34 (5H, Singulett).
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm), v (cm-1): 1725, 35 3450.
Massenspektrum (Molekulargewicht 498,64): M+ 498.
Claims (8)
- 642 9392PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-(I)worin R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierte Phenacylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel:durch Verseifung mit einem schwachen Alkali in das entsprechende Metallsalz überführt und letzteres mit einem Al-kylhalogenid umsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 5 dass die Umsetzung mit dem Alkylhalogenid in Dimethyl-formamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder Aceton durchgeführt wird.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man io die Verbindung der Formel:15mit einem Alkohol der Formel ROH, in welcher R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Verwendung einer anorganischen Säure oder eines sauren Ionenaustauscherharzes als Katalysator durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung im Alkohol der Formel ROH oder in einem anderen, an der Reaktion nicht teilnehmenden Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel:25durch Verseifung mit einem schwachen Alkali in das entsprechende Metallsalz überführt, aus dem Metallsalz durch Neutralisieren die freie Carbonsäure herstellt und letztere 30 mit einem Alkohol der Formel ROH, in welcher R die in. Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt. o
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Alkohol der Formel ROH unter Verwendung einer anorganischen Säure oder eines sauren35 Ionenaustauscherharzes als Katalysator durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Alkohol der Formel ROH in demselben Alkohol oder in einem anderen, an der Reaktion nicht teilnehmenden Lösungsmittel durchgeführt40 wird.45
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13204476A JPS5817443B2 (ja) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | Ｍｌ−２３６ｂ金属塩を主成分とする高脂血症治療剤 |
| JP16005276A JPS5834461B2 (ja) | 1976-12-29 | 1976-12-29 | Ｍｌ−２３６ｂカルボン酸エステルおよびそれを有効成分とする高脂血症治療剤 |
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