DE2440381A1 - Substituierte phenoxyalkancarbonsaeuren, salze hiervon sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Substituierte phenoxyalkancarbonsaeuren, salze hiervon sowie verfahren zu ihrer herstellung

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Description

  • Substituierte Phenoxyalkancarbonsäuren, Salze hiervcn sowie Verfahren zu ihrer Hers-tellung Zusatz zum Patent Nr: ... Patent-Anmeldung P 23 55 115.7) In der Patentanmeldung P 23 55 115.7 werden neue substituierte Phenoxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel beschrieben, worin R1 und R2 , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder ee unsubstituierte oder halogen-, niedrigalkyl- oder trifluormethyl-su@stituierte Phenylgruppe bedeuten, R3, R4, R5, R6 und R7, die gleich oder voneinander verschieden sein Können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Cyano-, Nitro-, unsubstituterte oder mono- oder di-niedrigalkyl-substituierte Amino-, Acylamino-, Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe ist und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet.
  • Weiter beschrieben sind die funktionellen Derivate dieser Carbonsäuren, Salze hiervon, Verfahren zur Herstellung dieser VerbIndungen sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
  • Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine gute hypolipidämische Aktivität, insbesondere eine gute hypotriglyceridämische Aktivität aus.
  • Es wurde nun gefunden, daß unter den Verbindungen der Formel I sich eine relativ kleine Gruppe von Verbindungen durch eine besonders hohe hypolipidämische Aktivität auszeichnet.
  • Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindwngen der allgemeinen Formel II worin K ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3, R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R3, R4 und R5 eine Trifluormethylgruppe darstellen, und n die Zahl 0, 1 oder 2 ist, sowie die Salze dieser Carbonsäuren.
  • Wegen ihrer besonders guten Eigenschaften sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel II bevorzugt, in der R ein Wasserstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom oder die Methylgruppe, R3, R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-oder ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe sind, wobei mindestens einer der Substituenten R3, R4 und R5 die Trifluormethylgruppe darstellt, und n die Zahl 0, 1 oder 2 ist, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Als Salze sind hierbei bevorzugt die Ämiiionium-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere die Ammonium-, Natrium-, Ka3ium- und Kalziutnsalze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungon können nach einem Verfahren hergestellt werden, das-dadurch gekennzsichnet ist, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin die Hydroxygruppe frei ist oder in ein Salz überfW".rt ist und worin n, R2, R3, R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 die Metilylgruppe ist, und einer Verbindung der allgemeinen Formel CHX3, worin X ein Halogenatom bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom und R1 die Methylgruppe ist, umsetzt und gewünschtenfalls eine freie Säure der Formel II oder ein Sulfoxyd oder ein Sulfon davon in ein Salz oder einen Niederalkylester davon überführt; (b) eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel III, worin die Hydroxygruppe frei oder in ein Salz überführt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R und die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, oder mit einam Salz davon unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen Formel II oder eines Salzes davon umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz oder einen Niederalkylester davon oder ein erhaltenes Salz oder einen erhaltenen Ester in die freie Säure überführt und gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die Einzelisomeren auftrennt Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Verbindung der Formel und der Verbindung der Formel CIX3 wird vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels, beispielsweise eines Llkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyds, und unter langsamem Zugeben des Haloforms, vorzugsweise von Chloroform oder Bromoform, bei der Rückflußtemperatur zu der Lösung der Verbinc4.ung der Formel III in dem aliphatischen Keton und arschließendes Halten der Mischung bei der Rückflußtemperatur für einen Zeitraum, der vorzugsweise zwIschen 3 und 8 Std.
  • liegt, durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der freien Hydroxygruppe mit einer Verbindung der Formel IV oder einem Salz hiervon wird vorzugsweise in Gegenwart malon solchen Agenzien durchgeführt, die in der Lage sind, die Halogenwasserstoffsäure zu entfernen, wie z.B. ein Alkalimetallhydroxyd oder -catonat.
  • Die Verbindung der Formel IUkann auch in Form eines Salze, z.B. in Form eines Alkalisalzes , das beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalihydrid oder -alkoholat hergestellt werden kann, in der Reaktion eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise in andere Verbindungen dieser Formel umgewandelt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel II, worin n die Zahl 0 bedeutet, oder ein Salz davon in ein Sulfoxyd l1mgewandelt werden, vorzugsweise durch Behandlung mit H202 oder mit Persäuren, die in situ hergestellt werden können. Bevorzugt verwendete Persäuren sind Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und Permaleinsaure.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder ein Salz davon kann in ein Su3.fon (n = 2) umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit überschüssigem H202.
  • Eine freie Säure der allgemeinen Formel II kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einer stöchiometrischen Menge eines geeigneten Salz-bildenden Mittels, æ..B. Ammoniak oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -bicarbonats, in ein Salz überführt werden. Die Ammonium-oder Metallsalze dieses Typs können durch Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, in die freie Säure umgewandelt werden, bis der erforderliche pH-Wert erreicht ist.
  • Isomerengemische können auf an sich bekannte Weise in die Einzelisomeren aufgeteilt werden, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden aufgespalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von Mischungen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d-OL-Phenyläthylamin, d-α-(1-Naphthyl)äthylamin oder 1-Cinchonidin, und gewünschtenfalls durch Freisetzung der freien Antipoden aus den Salzen.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder, falls sie neu sind, können sie auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. So sind beispielsweise die Verbindungen der Formel III entweder im Handel erhältlich oder sie können z.B. nach dem in 'tJ. Am. Chem. Soc.", 53 , 3466 (1931), oder nach dem in "J.Am. Chem. Soc." 56, 1978 (1934) oder nach dem in "Croat. Chem. Acta", 29, 277 (1957), oder nach dem in "J. Am. Chem. Soc.", 51, 1526 (1929) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien können ebenfalls nach den für die Endsubstanzen beschriebenen Verfahren ineinander umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine besonders hohe hypolipidämische Aktivität , insbesondere eine besonders hohe hypotriglyceridämische Aktivität auf.
  • Diese Aktivität wurde unter den folgenden experimentellen Bedingungen nachgewiesen: Die Verbindungen wurden 7 Tage lang in Form von Suspensionen oder Lösungen in verschiedenen Dosen peroral verabreicht, wobei die dafür verwendeten Tiere, junge männliche Sprague-Dawley-Ratten, die damit behandelt wurden, am achten Tag getötet. wurden. Es wurde der Lipidspiegel in dem Serum bestimmt und außerdem wurde das Gewillt der Leber sowohl absolut als auch in Prozent bestimmt.
  • Die dabei erhaltenen Daten wurden statistisch ausgewertet und es wurden die spezifische Aktivität der verschieflenen Verbindungen, welche die hypolipidämische Aktivität ausdrückt, und der hepatomegaliainduzierende Effekt in Form der ED15-Werte bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse wurden mit denjenigen verglichen, die bei Verwendung von bekannten hypolipidämischen Mitteln, wie z.R. Clofibrate, unter den gleichen experimentellen Bedingungen erhalten wurden, und dabei wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäß&iVerbindungen im Vergleich zu beispielsweise Clofibrate eine viel stärker ausgeprägte hypolipidämische Aktivität aufwiesen.
  • Die Hepatomegalia wurde insbesondere in Bezug auf die hypotriglyceridämische Wirkung in Erwägung gezogen, wobei der therapeutische Index als Verhältnis von hypotriglyperidämischer Wirkung zu hepatomegaliainduzierender Wirkung berechnet wurde; auch in dieser Hinsicht erwiesen sich die erf-indungsgemäßen Verbindungen als besser als die bekannten Vergleichsverbindungen.
  • Den erfirdungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig pharma zeutische Träger oder Verdünnungsmittel, wie Gelatinekapseln, mikrokristallir.e Cellulose, Lactose, Naturgummis Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Gelatine, Talk, Btearinsäure, Magnesiumstearat sowie andere nicht-toxische, damit kompatible Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, einverleibt werden. Die Zubereitungen der Erfindung liegen vorzugsweise in einer für die orale Verabrechung geeigneten Form, beispielsweise in Form von Tabletten und Kapseln, vor.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert: Beispiel I Eine Lösung aus Natriumäthylat, hergestellt -Us o,9g (0,039 Mol) Natrium und 80 ml Äthanol , wurde tropfenweise zu einer Lösung von 9,6 g (0,0356 Mol) p-(4-Trifluormethylphenylthio)-phenol in 80 ml Äthanol unter Rühren bei 50°C zugetropft. Nach 2 Stunden wurden 7,35 g (0,039 Mol) 96% reiner $-Brompropionsäureäthylester langsam zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, gekühlt, filtriert, das Filtrat zur Troclune eingedampft, der Rückstand mit Äthyläther aufgenommen und nacheinander mit Wasser, 8%iger Natnumlauge und wieder mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand aus α - [p-(4-Trifluormethylphenylthio)-phenoxy]-propionsäureäthylester wurde 1 Stunde in alkoholischer 1/2 N Pottasche am Rückfluß zum Sieden erhitzt und sodann zur Trockne eingedampft und mit warmem Wasser aufgenommen, filtriert, gekühlt und mit 23%iger Salzsäure angesäuert.
  • Nach Umkristallisation aus Benzol wurden 6,4 g of-Trifluormethylphenylthio)-phenoxy]-propionsäure vom Schmelzpunkt 154 bis 1560C erhalten.
  • Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: α-[p-(3-Trifluormethylphenylthio)-phenoxy]-propionsäure (Fp. 98 101°C nach Umkristallisation aus Cyclohexan); α-[p-(2-Trifluormethylphenylthio)-phenoxy]-propionsäure (Fp.92 - 940C nach Umkristallisation aus Cyclohexan); α-[p-(4-Trifluormethylphenylthio)-phenoxy]-α- methylpropionsäure (Fp. 115 - 1180C nach Umkristallisation ats Petroläther); α-[p-(3-Trifluormethylphenylthio)-phenoxy]-α-methyl propionsäure (Fp. 77 - 790C nach Umkristallisation aus Petroläther); α-[p-(2-Trifluormethylphenylthio)-phenoxy]-α-methyl propionsäure (Fp. 60 - 62 0C nach Umkristallisation aus Petroläther); «- p-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenvlthio)-phenoxy 7-propionsäure (Fp. 84 - 860C nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther); α-[p-(3-Chlor-4-trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-propionsäure (Fp. 100 - 102°C nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther); d~/ p-(2-Chlor-5-trifluormethyl-phenylthio)-phenox-y 7-propionsäure (Fp. 82-84 0C nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther ); α-[p-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α methyl--propionsäure (Fp. 80-840C nach Umkristallisation aus Petroläther); α-[p-(3-Chlor-4-trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α-methyl-propionsäure (Fp. 91-93°C nach Umkristallisation aus Petroläther); α-[p-(2-Chlor-3-trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α-methyl-propionsäure (Fp. 70-74CC nach Umkristallisation aus Petroläther); α-[p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-m-chlor-phenoxy] propionsäure (Fp. 124 - 1260C -nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläthcr); α-[p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-m-chlor-phenoxy]-propionsäure (Fp. 112-1150C nach Umkristallisation aus Petroläther); α-[p-(2-Trifluormethyl-phenylthio)-m-chlor-phenoxy]-propionsäure (Fp. 100-102°C nach Umkristallisation aus Isopropyläther); α-[p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-m-chlor-phenoxy]-α-methyl-propiorsäure (Fp. 112-1140C nach Umkristallisation aus Cyclohexan); α-[p-(3-Trifluormethyl-phenylthio)-m-chlor-phenoxy]-α-methyl-propionsaure (Fp. 127-130°C nach Umkristallisation aus Cyclohexan); α[p-(2-Trifluormethyl-phenylthio)-m-chlor-phenoxy]-α-methyl-propionsäure (Fp. 99-101°C nach Umkristallisation aus Cyclohexan); «-L p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-m-methyl-phenoxy 1-propionsäure (Fp. 142-1430C nach Umkristallisation aus Benzol/Ligroin); α-[p-(3-Trifluormethyl-phenylthio)-m-methyl-phenoxy] propionsäure (Fp. 109-1120C nach Umkristallisation aus Benzol/Ligroin); α-[p-(2-Trifluormethyl-phenylthio)-m-methyl-phenoxy] propionsäure (Fp. 109-111 0C nach Umkristallisation aus Benzol/Ligroin); α-[p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-m-methyl-phenoxy]-α-methyl-propionsäure (Fp. 111-113°C nach Umkristallisation aus Cyclohexan); α-[p-(3-Trifluormethyl-phenylthio)-m-methyl-phenoxy]-α-methyl-propionsäure (Fp. 109-111°C nch Umkristallisation aus Cyclohexan); 4- p-(2-Trifluormethyl-phenylthio)-m-methyl-phenoxy 7 ci -methyl-propionsäure (Fp. 121-123 0C nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther).
  • Beispiel II 4,3 g α-[p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-propionsäure wurden in 150 ml Eis essig gelöst. Sodann wurden 1,13 ml 30%iges Wasserstoffsuperoxyd bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach weitere 0,35 ml 30%iges Wasserstoffsuperoxyd zugegeben wurde und nochmals 24 Stunden bei Zimmertemperatur geruhrt wurde. Das Gemisch wurde in Wasser und Eis gegossen, der so erhaltene Feststoff mit Wasser gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Es wurde d- (4-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy ~7-propi ons äure sulphoxid vom Schmelzpunkt 161-1630C erhalten.
  • In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: α-[p-(3-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-propionsäuresulphoxid (Fp. 124-1270C nach Umkristallisation aus Benzol); α-(p-(2-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-propionsäuresulphoxid (Fp. 88-90°C nach Umkristalliiation aus Äthylacetat); α-[p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α-methylpropionsäuresulphoxid (Fp. 145-147°C nach Umkristallisation aus Ligroin); α-[p-(3-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α-methylpropionsäuresulphoxid (Fp. 103-105°C nacii.Umkristallisation aus Ligroin); α-[p-(2-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α-methylpropionsäuresulphoxid (Fp. 94-960C nach Umkristallisation aus Ligroin).
  • Es wird in der gleichen Weise wie beschrieben verfahren ur.d ein Überschuß an Wasserstoffsuperoxyd eingesetzt, werden die folgenden entsprechenden Sulfone erhalten: α-[p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-propionsäure-S,S-dioxid (Fp. 178-180°C nach Umkristallisation aus Propanol); -[p-(3-Trifluormethyl-pherylthio)-phenoxy]-propionsäure S,S-dioxid (Fp. 125-1280C nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol); α-[p-(2-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-propionsäure S,S-dioxid (Fp. 100-103°C nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol); α-[p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α-methylpropionsäure-S,S-dioxid (Fp. 148-153°C nach Umkristallisation aus Benzol); α-[p-(3-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α-methylpropionsäure-S,S-dioxid (Fp. 115-1170G nach Umkristallisation aus Benzol); α-[p-(2-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α-methylpropionsäure-S,S-dioxid (Fp. 90-92°C nach Umkristallisation aus Benzol)-Beispiel III Ein Gemisch aus sinem Mol p-(4-Trifluormethylphenylthio)-phenol und 5,6 Mol Natriumhydroxyd , gelöst in 24 Mol Aceton, wurde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Sodann wurde 1 Mol Chloroform unter Überwachung der exothermen Reaktion tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gcmisch 5 Stunden am Rückfluß beim Sieden gehalten, filtriert und danach das Aceton abdestilliert.
  • Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Nach ansäuern mit Salzsäure wurde -[p-(4-Trifluormethyl-phenylthio)-phenoxy]-α-methyl-propionsäure abgetrennt. Fp. 97-990C nach Umkristallisation aus Petroläther.
  • Nach dem gleichen Verfahren wurden die anderen im Beispiel I beschriebenen 2-Methyl-propionsäurederivate erhalten.

Claims (4)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Substituierte Phenoxylalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel II worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3, R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe sind, wobei mindestens einer der Substituenten R3, R4 und R5 die Trifluormethylgruppe ist, und n die Zahl 0, 1 oder 2 ist, sowie die pharmakologisch annehmbaren Salze hiervon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methylgruppe, R3 ,R4 und R5, die gleich oder verschieden voneinander sein können, jeweils ein Wasserstoff-oder Chloratom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R3, R4 und R5 die Trifluormethylgruppe ist.
3.)Verfahern zur Herstellung der Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin die Hydroxygruppe frei oder in ein Salz überführt ist und R2, R3, R4, R5 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, und einer Verbindung der allgemeinen Formel CEW) worin X ein Halogenatom bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel II umsetzt und gewünschtenfalls eine freie Säure der Formel II in ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon oder ein Salz in die freie Säure überführt, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin die Hydroxygruppe frei oder in ein Salz überführt ist, mit seiner Verbindung der allgemeinen Formel IV worin X ein Halogenatom ist und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, oder einem Salz davon unter Bildung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch annehmbares Salz oder die freie Säure umwande't, und gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die Einzelisomeren auftrennt.
4.) Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzelchnet, daß sie eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trager und/oder Verdünnungsmittel enthalteln.
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