DE3990163C2

DE3990163C2 - 4,4a-Dihydro-4,4a-cyclopropano-compactin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE3990163C2
Application number: DE3990163A
Authority: DE
Inventors: Akira Endo; Tadashi Toshioka; Isao Umezawa; Masayuki Yuasa; Takashi Inaba; Tsutomu Inoue
Original assignee: Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2009-03-01

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Compactin-Derivate mit einer dreigliedrigen, cyclischen Struktur mit Inhibitor-Wirksamkeit für die Cholesterinsynthese und auf Verfahren zu deren Herstellung. Nach der vorliegenden Er findung können stabile neue Verbindungen leicht herge stellt werden.

Stand der Technik

1971 erstellten die gleichen Erfinder ein wirksames Ver fahren zur Entwickung eines Hemmittels für die Choleste rinsynthese, das sich auf eine Verbindung richtete, die durch einen Mikroorganismus erzeugt wird, und es wurde eine Untersuchung durchgeführt und 1973 gefunden, daß eine Verbindung, die als ML-236B bezeichnet wurde, mit der ge wünschten Wirksamkeit durch einen Mikroorganismus der Gattung Penicillium (japanische geprüfte Patentveröffent lichung Kokoku Nr. 56-12114); 1981 durch den Mikroorganis mus der Gattung Paecilomyces (japanische geprüfte Patent veröffentlichung, Kokoku Nr. 59-45360); 1982 durch den Mikroorganismus der Gattung Hypomycess (japanische ge prüfte Patentveröffentlichung, Kokoku Nr. 62-19158); durch den Mikroorganismus der Gattung Trichoderma (japanische geprüfte Patentveröffentlichung, Kokoku Nr. 62-19519); und durch den Mikroorganismus der Gattung Eupenicillium er zeugt wird. Verbindungen, die zu dieser Klasse gehören, wurde Aufmerksamkeit als therapeutische Mittel für Arteriosklerose und Herzkranzarterien-Erkrankung ge schenkt, da diese Verbindungen die Menopausengonadotropin- Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase spezifisch hemmen und die Cholesterinsynthese unterdrücken.

Obwohl, wie oben festgestellt, die zu dieser Klasse gehö renden Verbindungen eine spezifische und bemerkenswerte therapeutische Wirksamkeit aufweisen, sind sie relativ instabil, und folglich sind zu ihrer Herstellung schwie rige Modifizierungsschritte erforderlich.

Beschreibung der Erfindung

Auf der Basis des oben Aufgeführten bezieht sich die vor liegende Erfindung auf vorteilhafte neue 4,4a-Dihydro-4,4a-cyklopropano-compactin- Derivate und einfache Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere wird die herkömmliche Verbindung ML-236B mit mikrobem Ursprung in Gegenwart eines die Bildung von Cyclopropan fördernden Mittels (cyclopropanating agent) erwärmt, um die Doppelbindung zu sättigen und eine dreigliedrige cyclische Struktur zu bil den, was zu einer bemerkenswert stabilen Verbindung führt.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

worin R₁ und R₂gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, als auch freie Säuren, Amide und Salze davon.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch Erwärmen der ML-236B-Verbindung, die durch die folgende Formel dar gestellt wird

in Gegenwart eines Methanderivats, das Carben bilden kann, oder eines Alkalimetallsalzes von Chlordifluoressigsäure, Dichlorfluormethan, Iodoform, Chlorform oder Bromoform, um eine halogenierte Verbindung, die einen drei gliedrigen cyclischen Anteil enthält, zu erhalten, und falls erforderlich teilweise oder vollständige Reduzierung der halogenierten Verbindung zur Enthalogenierung herge stellt werden. Ähnlich den anderen Verbindungen, die zur gleichen Klasse gehören, können freie Säuren, Amide und Salze mit offenem Lactonring leicht durch Behandlung der haloge nierten oder enthalogenierten Verbindung durch eine übli che Base, wie Ammoniak oder Natriumhydroxid hergestellt werden.

Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung

Nach der vorliegenden Erfindung umfassen wirksame, die Bildung von Cyclopropan fördernde Mittel Methanderivate, die Carben bilden können, als auch Alkalimetallsalze von Chlordifluoressigsäure, Dichlorfluormethan, Iodoform, Chloroform und Bromoform; und wirksame Enthalogenierungs mittel umfassen insbesondere Tributylzinnhydrid. Als Lö sungsmittel für die Cyclopropanbildung sind Diethylen glykoldimethylether (Diglyme), Chloroform und Dichlor methan bevorzugt.

Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z. B. Salze von Alkalimetallen, wie Kalium und Natrium; Salze von Erdalkalimetallen, wie Magnesium und Calcium und Ammonium salze.

Inhibitor-Wirksamkeit für die Menopausengonadotropin- Coenzym A-Reduktase

Die Menopausengonadotropin-Coenzym A-Reduktasenwirksamkeit kann unter Verwendung von [¹⁴C]-Menopausengonadotropin- Coenzym A als Substrat und Messung der resultierenden [¹⁴C]-Mevalonsäure bestimmt werden (Kuroda und Endo, Bio chem. Biophys Acta, 486, 70-81), wie es detailliert nach folgend beschrieben ist.

Die Reaktionsmischung enthält 100 mMol Kaliumphosphat- Puffer (pH = 7,4), 10 m-Mol Ethylendiamintetraessigsäure, 10 mMol Dithiothreitol, 10 mMol Nikotinamid-Adenin- Dinukleodidphosphat (NADPH), 0,11 mMol DL-[3-¹⁴C)-Meno pausengonadotropin-Coenzym A (4,5 mCurie/mMol) und 0,6 mg/ ml einer Mikrosomenfraktion der Rattenleber. Das Endvolu men der Reaktionsmischung beträgt 50 µl, einschließlich 1 µl der Methanollösung der Versuchsprobe. Die Reaktion wird durch Zusatz des Substrats Menopausengonadotropin- Coenzym A begonnen, 30 min bei 37°C fortgeführt und durch Zusatz von 10 µl 2n Chlorwasserstoffsäurelösung abge schlossen. 20 µl einer 100 mMol [5-³H]-Mevalonsäure (22,7 mCurie/mMol) werden dieser Reaktionsmischung zuge geben, und die Reaktion wird über weitere 15 min bei 37°C durchgeführt. Unter Verwendung von 40 µl dieser Reaktions mischung als Träger werden 5 µl von 200 mMol Mevalonsäure (Laktontyp) punktförmig auf einer Kieselgelplatte verteilt und nach der Entwicklung durch eine Benzol/Aceton(1 : 1)- Mischung wird ein Punkt der Mevalonsäure abgezogen und in einen Flüssigkeits-Szintillator gehängt, um seine Radio aktivität zu messen. Die Hemmwirkung wird durch die Menge der Probe ausgedrückt, die erforderlich ist, um die Meno pausengonadotropin-Coenzym A-Reduktasenwirksamkeit auf 50% zu hemmen (I₅₀-Wert).

Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele definitiver verdeutlicht.

Beispiel 1

Zuerst wurden 11,0 g ML-236B und ein Rührer in einen 300 ml 3-Hals-Kolben gegeben, und danach wurden 150 ml Diglyme zugegeben. Ein Titrationstrichter, der 100 ml einer Lösung von 15,0 g Natriumchlordifluoracetat in Diglyme enthielt, und ein Kondensator wurden auf diesem Kolben befestigt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß gehalten. Während des Rückflusses wurde während 1 Stunde und 20 min die Lösung von Natriumchlordifluoracetat in Diglyme tropfenweise zugegeben, und nach einem weiteren Rückfluß von 20 min ließ man die Reaktionsmischung abkühlen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 500 ml Benzol verdünnt, und diese verdünnte Mischung wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Nachdem die wäßrige Schicht mit 100 ml Benzol extrahiert wurde und die Benzolschicht mit Wasser gewa schen wurde, wurden die Benzolschichten kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration dieser Mischung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um das rohe Produkt zu er halten, das bei der Dünnschichtchromatographie zwei Punkte zeigte (n-Hexan/Ethylacetat = 1 : 1; Kieselgel). Dieses rohe Produkt wurde über einer Kolonne getrennt (n-Hexan/Ethyl acetat = 3 : 2; Kieselgel). Das Produkt mit dem größeren Rf- Wert war eine Verbindung, worin die Hydroxylgruppe in der 3'-Stellung der Lactonstelle dehydriert war und eine Dop pelbindung an der 2',3'-Stellung gebildet wurde, und das Produkt mit dem kleineren Rf-Wert war eine Mischung von ML-236B und der Verbindung (1). Die Mischung mit dem kleineren Rf-Wert wurde in einem auberginenförmigen Kolben in 60 ml Dichlormethan aufgelöst und reagierte 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 492 mg Metachlorperbenzoesäure. Dieser Mischung wurden 20 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 ml gesättigtes Natriumthio sulfat zugegeben, und nachdem das Ganze gerührt wurde, wurde die Dichlormethanschicht durch einen Trenntrichter abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 ml Dichlor methan extrahiert, die Dichlormethanschichten wurden kom biniert, und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, um eine Lösung zu erhalten, von der danach das, Lösungsmittel bei reduziertem Druck ent fernt wurde, um das Restprodukt zu erhalten. Das Restpro dukt wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt (n-Hexan/Ethylacetat = 3 : 2; Kieselgel), um 4,9 g der Ver bindung (1) als farbloses Kristall zu erhalten. Der Schmelzpunkt war 83,0°C bis 84,0°C.

Dieses Produkt hatte den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B und zeigte bei 254 mm keine wesentliche UV- Absorption.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,02 (1H, dd, J = 9,7, 6,1 Hz), 5,15 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,65 (1H, m), 4,38 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J = 17,5, 5,1 Hz), 2,65 (1H, ddd, J = 17,5, 4,1, 1,2 Hz), 2,43 (1H, m), 2,36 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,05-1,25 (6H, m), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,1 Hz).

(Die Signale für die Hydroxylgruppe, die Methylengruppe in der 2'-Stellung usw. waren in Abhängigkeit von der Kon zentration zur Messung verschoben.)

¹³C-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 116,3 ppm, t (J = 294,2 Hz: C-F-Bindung)

Zuerst wurden 100 mg dieses Produktes in Tetrahydrofuran gelöst und reagierten mit einem Äquivalent von 10n Natriumhydroxid, um 89 mg des Natriumsalzes dieser Ver bindung (1) zu erhalten. Danach wurden 50 mg des Natrium salzes der Verbindung (1) in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung auf 3 eingestellt, um 50 mg der Carbonsäure der Verbindung (1) zu erhalten.

Beispiel 2

Zuerst wurden 24,8 g ML-236B und ein Rührer in einen 11 3-Hals-Kolben gegeben, und auf dem Kolben wurden ein Titrationstrichter und ein Kondensator befestigt. Zu die sem 3-Hals-Kolben wurden 300 ml Chloroform und 4,0 g Tri methylbenzylammoniumchlorid zugegeben, und in den Tritra tionstrichter wurden 140 g 10n Natriumhydrochlorid gege ben. Wenn die Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben wurde, trat unter Rückfluß eine kräftige Reaktion auf. Nachdem die Wärmeerzeugung abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung 30 min lang auf einem Ölbad bis zum Rückfluß erwärmt und dann auf Eiswasser abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasser stoffsäure unter Rühren auf pH = 3 eingestellt. Diese Lösung wurde in einen Trenntrichter gebracht, die Chloro formschicht wurde entfernt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Diese Chloro formschichten wurden kombiniert, zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsul fat getrocknet. Nach der Filtration dieser Mischung wurde das Filtrat konzentriert, um das Restprodukt zu erhalten (rohes Zwischenprodukt). Das Produkt wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst, und ein Rührer wurde in diese Lösung gegeben, zu der danach 30 ml einer Mischung von 5%iger Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat zugegeben wurden, und das Ganze wurde 30 min lang gerührt. 200 ml gesättig tes Natriumbicarbonat wurden der Mischung zugegeben, um sie alkalisch zu machen, und die Mischung wurde in den Trenntrichter gegeben, um die Ethylacetatschicht abzu trennen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, und die abgetrennten Ethylacetat schichten wurden mit dem vorher abgetrennten Ethylacetat kombiniert. Die kombinierte Ethylacetatschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat konzen triert, um das rohe Produkt der Verbindung (2) erhalten.

Dieses Produkt wurde auf einer Kolonne angewendet (n-Hexan/Ethylacetat = 3 : 2; Kieselgel), um eine Fraktion abzutrennen, die den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B und eine schwache UV-Absorption aufwies, und 17,5 g eines farblosen, amorphen Feststoffes wurden erhalten.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,19 (1H, dd, J = 9,5, 6,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,15 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,38 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 17,6, 5,1 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 17,6, 4,1, 1,2 Hz), 2,44 (1H, m), 2,23 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,05 - 1,2 (14H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz)

(Die Signale für die Hydroxylgruppe, die Methylengruppe in der 2'-Stellung usw. waren in Abhängigkeit von der Konzen tration zur Messung verschoben.)

Dieses Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um das Natriumsalz als amorphen Feststoff zu erhalten.

Das rohe Zwischenprodukt in diesem Beispiel wurde über einer Kolonne gereinigt (1% Methanol/Chloroform; Kiesel gel), um 78 mg des Zwischenproduktes in gereinigter Form zu erhalten.

Beispiel 3

Zuerst wurden 10,0 g ML-236B und ein Rührer in einen 500 ml 3-Hals-Kolben gegeben, und auf den Kolben wurden ein Titrationstrichter und ein Kondensator befestigt. Danach wurden dem 3-Hals-Kolben 50 ml Methylenchlorid zugegeben, um das ML-236B aufzulösen, und 70 g einer wäßrigen 10n Natriumhydroxidlösung wurden auf einmal zugegeben. Danach wuren 50 g Bromoform in den Titra tionstrichter gegeben, 4,0 g Trimethylbenzylammonium chlorid wurden in den 3-Hals-Kolben gegeben, und die Mischung wurde über einem Ölbad zum Rückfluß erwärmt. Während des Rückflusses wurde das Bromoform über etwa 20 min tropfenweise zugegeben, was zu einer kräftigen Reaktion führt. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 60 min unter Rückfluß gehalten und danach über Eiswasser gekühlt. Nach der Ein stellung auf pH = 3 mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure wurden der Mischung 100 ml Chloroform zugegeben, die dann in einen Trenntrichter gegeben wurde, um die Chloro formschicht abzutrennen. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit der vorher abgetrennten Chloro formschicht kombiniert. Diese kombinierte Chloroform schicht wurde zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewa schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um das Rückstandsmaterial (rohes Zwischenprodukt) zu erhal ten. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Ethyl acetat, 10 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat und ein Rührer zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtem peratur 30 min lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicar bonatlösung gewaschen, und nach der Abtrennung wurde die wäßrige Schicht mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, um das Filtrat zu erhalten, von dem danach das Lösungsmittel verdampft wurde, um den Rückstand zu erhalten. Der so erhaltene Rückstand wurde auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethyl acetat=3 : 2; Kieselgel), um 12,0 g der gewünschten Verbindung, die den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B aufwies und eine UV-Absorption zeigte, als farblosen, amorphen Fest stoff zu erhalten.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,23 (1H, dd, J = 9,3, 6,3 Hz), 5,31 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,14 (1H, m), 4,65 UH, m), 4,37 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 17,5, 4,9 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 17,5, 4,1, 1,2 Hz), 2,42 (1H, m), 2,32 (1H, qt, J = 6,9, 6,9 Hz), 2,05 - 1,22 (16H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,8 HZ), 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Beispiel 4

Zuerst wurden 30,0 g ML-236B, 11,0 g Trimethylbenzylammo niumchlorid, ein Rührer, 200 1 Methylenchlorid und 200 ml 7,5 n Natriumhydroxid in einen 1 l 3-Hals-Kolben gegeben, und auf den Kolben wurden ein Kondensator und ein Titra tionstrichter aufgesetzt, der 150 g Bromoform enthält. Die Mischung wurde in einem Ölbad bis zum Rückfluß erwärmt, und unter kräftigem Rühren wurde das Bromoform tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 1 h lang bei der gleichen Temparatur unter Rückfluß gehalten und danach auf Eiswasser abgekühlt. Um pH = 3 einzustellen, wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei geringer Tempera tur unter Rühren schrittweise zur Reaktionsmischung zuge geben. Die Mischung in einen Trenntrichter gebracht und mit 100 ml Chloroform und 200 ml gesättigter NaCl-Lösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Chloroform extra hiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, zwei mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und mit wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um den Rückstand zu er halten. Der Rückstand wurde in 400 ml Ethylacetat aufge löst, und der Lösung wurden auf einmal 90 ml 5%iger Chlor wasserstoffsäure/Ethylacetat unter Rühren zugegeben, ge folgt von einem weiteren 30 min langen Rühren. 300 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurden der Mischung schrittweise zugegeben, und nach dem Rühren wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylace tatschichten wurden kombiniert, nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um den Rückstand zu er halten. Der Rückstand wurde auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethylacetat = 2 : 1; Kieselgel), und nach der Ab trennung des unreagierten Bromoforms wurde das Eluat in n-Hexan/Ethylacetat = 1 : 2 geändert, um die Fraktion herauszulösen, die die Verbindung (3) enthält. Das Lö sungsmittel wurde entfernt, und der resultierende Rück stand wurde in einem auberginenförmigen 1 l -Kolben in 500 ml Benzol gelöst. Ein Kondensator wurde auf dem Kolben befestigt, und man ließ Stickstoffgas hindurchströmen. Der Reaktionsmischung wurden 62,0 g Tri-n-butylzinnhydrid und 2,0 g Azobisisobutyronitril unter Stickstoffatmosphäre zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bis zum Rück fluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmi schung auf einer Kolonne angewendet (n-Hexan/Ethylacetat = 2 : 1; Kieselgel), danach wurde die Zinnverbindung beseitigt und das Eluat in n-Hexan/Ethylacetat = 1 : 2 geändert, um die Fraktion abzutrennen, die den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B aufweist und eine schwache UV-Absorption zeigt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft wurde, wurde der Rückstand auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethyl acetat = 1 : 1; Kieselgel), um das Produkt wieder zu reini gen. Nach der Fraktionierung wurde das Lösungsmittel ver dampft, um den Rückstand zu erhalten. Dem Rückstand wurde n-Hexan zugegeben, das dann vollständig verdampft wurde, um 20,0 g der gewünschten Verbindung als farblosen, amor phen Feststoff zu erhalten.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 5,78 (1H, dd, J = 9,5, 6,3 Hz), 5,05 (1H, m), 4,86 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,62 (1H, m), 4,37 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 17,4, 5,1 Hz), 2,61 (1H, ddd, J = 17,1, 4,1, 1,2 Hz), 2,39 (1H, qt, J = 6,9, 6,9 Hz), 2,32 (1H, m), 2,08 (1H, brs), 2,02 - 1,05 (14H, m), 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 7,8 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), etwa 0,9 (1H, m), 0,62 (1H, dd, J = 9,3, 4,4 Hz), 0,49 (1H, dd, J = 6,3, 4,4 Hz)

(Die Signale für die Hydroxylgruppe, die Methylengruppe in 2'-Stellung usw. waren in Abhängigkeit von der Konzentra tion zur Messung verschoben.)

Beispiel 5

Zuerst wurden in einen 100 ml 3-Hals-Kolben 2,74 g der Verbin dung (2), ein Rührer und 50 ml Benzol gegeben, und auf dem Kolben wurde ein Kondensator befestigt, der dann mit Stickstoff gespült wurde. Danach wurden 3,43 ml Tri-n- butylzinnhydrid und 100 mg Azobisisobutyronitril in den Kol ben in der Stickstoffatmosphäre gegeben und die Reak tionsmischung wurde auf einem Ölbad bis zum Rückfluß er wärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethylacetat = 2 : 1; Kieselgel), die Zinnverbindung wurde abgetrennt, und das Eluat wurde in n-Hexan/Ethylaceat = 1 : 2 geändert, um eine Mischung von zwei Verbindungen mit ähnlichen Rf-Werten zu schaffen. Diese Mischung wurde durch eine Kolonne getrennt (n-Hexan/ Ethylacetat = 1 : 1; Kieselgel), und es wurden 760 mg von jeweils der Verbindung (5) als farbloser, amorpher Feststoff und der Verbindung (6) als farbloser, amorpher Feststoff er halten.

Verbindung (5)

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm):.5,88 (1H, dd, J = 9,5, 6,1 Hz), 5,17 (1H, m), 4,9 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,62 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,08 (1H, d, 7,8 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,6, 4,9 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 17,6, 4,1, 1,2 Hz), 2,40 1H, m), 2,37 (1H, brs), 2,35 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,05 1,20 (15H, m), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Verbindung (6)

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,12 (1H, dd, J = 9,5, 6,4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,07 (1H, m) 4,63 (1H, m), 4,37 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 17,5, 5,1 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 17,5, 4,0, 1,2 Hz), 2,40 (1H, m) 2,37 (1H, qt, i = 7,1, 7,1 Hz), 2,10 (1H, brs), 2,03 - 1,20 (15H, m), 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0795 (3H, d, J = 7,3 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Beispiel 6

Zuerst wurden 3,60 g der Verbindung (2) in einem 100 ml 3-Hals-Kolben in 30 ml Ethylether gelöst, und in den Kolben wurde ein Rührer gegeben, der dann mit Stickstoff gespült wurde. Die Außenseite des Kolbens wurde mit Trockeneis/Aceton gekühlt, und in den Kolben wurde Ammoniakgas eingeführt, um etwa 100 ml Ammoniak zuzu setzen. Nach der Reaktion bei 33°C 40 min lang wurde die Reaktionsmischung mit Wasser auf 0°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 100 ml Ethylacetat ver dünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, und nach der Abtrennung wurde das Ethylacetat mit der vorher abge trennten Ethylacetatschicht kombiniert. Die Ethylacetat schicht wurde zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewa schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um eine Mischung der beiden Komponenten zu erhalten, eine davon zeigte den gleichen Rf-Wert wie der des Ausgangs materials, und die andere zeigte einen kleineren Rf-Wert als der des Ausgangsmaterials. Diese Mischung wurde durch eine Kolonne getrennt (n-Hexan/Ethylacetat = 1 : 2; Kiesel gel), um 540 mg ML-236B und 3,16 g der Verbindung (7) als farblosen, amorphen Feststoff zu erhalten.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,47 (1H, brs), 6,26 (1H, dd, J = 9,5, 6,9 Hz), 5,68 (1H, brs), 5,24 (1H, m), 5,22 (1H,d, J = 19,5 Hz), 4,24 (1H, m), 3,82 (1H, m), 2,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,35 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,33 (1H, m), 2,00 - 1,15 (17H, m), 1,11 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz)

(Die Signale für die Amin- und Hydroxylgruppe verschieben sich in Abhängigkeit von der Konzentration zur Messung.)

Beispiel 7

Zuerst wurden 2,4 g der Verbindung (4) nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 behandelt, um 2,11 g der ge wünschten Verbindung (8) als farblosen amorphen Feststoff zu erhalten. Weiterhin wurde in eine Lösung von 1,20 g der Verbindung (4) in Methanol Ammoniakgas eingeführt, gefolgt von einer weiteren Behandlung, wie oben beschrieben, um 480 mg der Verbindung (8) und 590 mg ihres Methylesters zu erhalten.

Verbindung (8)

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,50 (1H, brs), 5,79 (1H, dd, J = 9,5, 6,5 Hz), 5,78 (1H, brs), 5,12 (1H, m), 4,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,80 (1H, brs), 4,24 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,76 (1H, brs), 2,40 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,39 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,30 (1H, m), 2,12 - 1,00 (15H, m), 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,63 (1H, dd, J = 9,2, 4,4 Hz), 0,47 (1H, dd, J = 6,3, 4,4 Hz).

Industrielle Verwertbarkeit

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen spezifisch die Menopausengonadotropin-Coenzym A-Reduktase und unterdrücken die Biosynthese von Cholesterin und sind folglich als wirksame Medikamentverbindung für therapeu tische Mittel für Arteriosklerose und Herzkranzarterien- Erkrankung vielversprechend.

Claims

1. 4,4a-Dihydro-4,4a-cyclopropano-compactine, dargestellt durch die folgende Formel:
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Was serstoff- oder Halogenatom darstellen, und eine freie Säu re, Amide und Salze davon mit geöffnetem Lactonring.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und ein Halo genatom darstellen, und eine freie Säure, Amide und Salze davon mit geöffnetem Lactonring, gekennzeichnet durch die Reak tion einer ML-236B-Verbindung, die durch die folgende For mel dargestellt wird:
mit einem Methanderivat, das Carben bilden kann, oder einem Alkalimetallsalz von Chlordifluoressigsäure, Dichlorfluor methan, Iodoform, Chloroform oder Bromoform, und falls er forderlich die Behandlung des Produktes mit einer Base.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, unter der Bedingungen, daß sowohl R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Halogenatome sind, und eine freie Säure, Amide und Salze davon mit geöffnetem Lactonring, gekennzeichnet durch Behandlung der Verbindung, die durch die allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R₃ und R₄ gleich oder verschiedene Halogenatome sind, mit einem Reduktionsmittel und falls erforder lich die Behandlung mit einer Base.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, und Salze und Amide davon, gekennzeichnet durch die Behandlung einer Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, mit einer Base.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Was serstoff- oder Halogenatom darstellen, mit der Bedingung, daß sowohl R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Halogenatome sind, und eine freie Säure, Amide und Salze davon mit geöffnetem Lactonring, gekennzeichnet durch die Reaktion einer ML-236B- Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
mit einem Methanderivat, das Carben bilden kann, oder einem Alkalimetallsalz von Chlordifluoressigsäure, Dichlorfluor methan, Iodoform, Chloroform oder Bromoform, Behandlung der resultierenden Verbindung mit einem Reduktionsmittel, und falls erforderlich Behandlung der resultierenden Verbindung mit einer Base.