CH640524A5

CH640524A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.

Info

Publication number: CH640524A5
Application number: CH424482A
Authority: CH
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-31
Filing date: 1982-07-12
Publication date: 1984-01-13
Also published as: AR218878A1; FR2364913A1; CH639967A5; FI78084B; ATA624577A; JPS5340774A; MY8400089A; DE2737407A1; SU741797A3; CS202083B2; ATA54280A; GR71904B; IE45478L; CY1176A; ES462001A1; AR231539A1; CH640525A5; ES471744A1; GT198302906A; SU784771A3

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

0 R.

11 1 / m

R—C—PhM' W

0

worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Hetero-arylrest oder gemeinsam 3- bis 5gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy.

Ein aliphatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist, beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, z B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, substituierter aliphatischer Alkohol, als welcher z.B. ein Niederalkanol in Betracht kommt, oder ein cyclaliphatischer Alkohol, z.B. ein 5- bis 8gliedriges Cycloalkanol. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Niederalkoxy-carbonyl, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-und Butoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy-, vor allem a- und ß-Phenyl-niederalkoxycarbonyl, wobei als gegebenenfalls substituiertes Phenyl und als Niederalkoxy insbesondere die nachstehend genannten in Betracht kommen, z.B. Benzyloxy- und a- sowie ß-Phenäthoxycarbonyl, und 5- bis 8gliedriges Cy-cloalkoxycarbonyl, z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Cycloheptyloxycarbonyl.

Ein aromatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom Glied eines carbocycli-schen oder heterocyclischen aromatischen Systems ist, beispielsweise ein im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenol oder ein durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Hydroxypyridin. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Phenoxy-, Tolyloxy-, Anisyloxy- und Chlorphenoxycarbonyl, sowie 2-, 3-, 4-Pyridyloxycarbonyl.

Amidiertes Carboxy weist als Aminogruppe beispielsweise eine freie oder eine durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest substituierte Aminogruppe auf.

In einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoff rest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise Niederalkyl oder Niederalkenyl, das durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl substituiert sein kann, oder z.B. 5- bis 8gliedriges Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, oder gegebenenfalls niederalkyliertes, z.B. methyliertes, gegebenenfalls monooxa-, -aza- oder -thianaloges 4- bis 7gliedriges Alkylen, beispielsweise Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentamethylen. Als Beispiele für durch mindestens einen solchen Rest substituiertes Carbamyl seien genannt: Mono- oder Diniederalkylcarbamyl, wie N-Methyl-, N,N-Di-äthylcarbamyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkylcarbamoyl, wie N-Benzyl- oder N-(l- oder 2-Phenäthyl)-carbamyl oder Pyr-rolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piper-azino- oder 4-Niederalkyl-, z.B. 4-Methyl-piperazinocarbo-nyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Naphthyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben und/oder an zwei benachbarten Ringatomen durch eine Gruppe -OX- der angegebenen Bedeutung substituiertes Phenyl. Durch einen solchen Rest substituierte Carbamylgruppen sind beispielsweise N-Phenyl-, N-Tolyl-, N-Anisyl-, N-Chlorphenyl- und N-Naphthylcarb-amyl sowie Gruppen der Formel

-C0NR3-Ph 0

zu nennen.

Die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes 1,2-Phenylen Ph kann ausser dieser Gruppe noch mindestens einen, z.B. einen oder zwei, weitere Substituenten, als welche beispielsweise Niederalkyl, wie die nachstehend genannten, z.B. Methyl, Niederalkoxy, wie die nachstehenden, z.B. Methoxy, Halogene, wie die nachstehenden, z.B. Chlor, und Trifluormethyl in Betracht kommen, aufweisen.

Acyl ist beispielsweise von einer organischen Carbonsäure oder von der gegebenenfalls partiell veresterten oder ami-dierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl.

Von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl.

Von der gegebenenfalls partiell veresterten oder amidier-ten Kohlensäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl, wie freies oder

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wie vorstehend angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy, z.B. Carboxy, Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder Carbamyl.

Gegebenenfalls veräthertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einem Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol veräthertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, beispielsweise Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder Phenoxy.

Gegebenenfalls mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure verestertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, insbesondere Acetoxy, Propionyloxy oder Benzoyloxy.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

3- bis 5gliedriges Niederalkylen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist beispielsweise Propylen-1,3, Butylen--1,4, Pentylen-1,5 oder 2- oder 3-Methylbutylen-l,4.

In einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus.

Ein solcher Rest ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. Niederalkylrest, ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Adamantyl oder monocyclisches 5- bis 8gliedriges Cycloalkyl oder Cyclo-alkenyl, z.B. 1-Cycloalkenyl. Als Beispiele für solche Reste sind insbesondere zu nennen: Methyl, Äthyl, Isopropyl, und Butyle, Benzyl und Methyl-, Methoxy- und Chlorbenzyle, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, Cycloheptyl und 1-Cycloheptenyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest weist beispielsweise 5 oder 6 Ringglieder und bis zu 2 Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, auf und ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie eines der nachstehenden, oder ein 5- oder 6gliedriger, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisender Heteroarylrest, wie beispielsweise einer der nachstehenden. Beispiele sind vor allem gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes Phenyl oder Pyridyl.

Vor- und nachstehend gilt:

Gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl sowie Phenyl in gegebenenfalls substituiertem Benzoyl, Benzoyloxy und aromatischen Alkoholen ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z.B. ein- oder zweifach, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogene, z.B. die nachstehend genannten, Hydroxy sowie Trifluormethyl in Betracht kommen, wie Phenyl, Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m-oder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl oder 2,4-, 3,5- oder 2,6-Dichlorphenyl.

Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und solches in heteroaromatischen Alkoholen weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und als Heteroatom(e) bis zu zwei Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome auf und ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes Pyridyl, Thienyl oder Furyl, wobei als Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogene, vor allem jeweils die nachstehend genannten in Betracht kommen, wie Pyridyl-2, -3 oder -4, 6-Methylpyridyl-2, 6-Methoxypyridyl-2- oder 3-Thienyl.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek.- oder iso-Butyl.

Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl weist beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome auf und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, 5 Butoxy oder Amyloxy.

Niederalkanoyl sowie solches in Niederalkanoyloxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Acetyl, Pro-pionyl, Butyryl oder Isobutyryl.

io Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Rj und/oder R2 für Carboxy steht, sind Salze mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwend-is bare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Na-trium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin. 20 Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der 25 von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Sie bewirken ferner eine Hemmung der immunologisch in-30 duzierten Histaminfreisetzung, z.B. aus Peritonealzellen von Nippostrongylus brasiliensis-infestierten Ratten in vitro (vgl. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy (1976) im Druck). Weiterhin sind sie in verschiedenen Bronchokonstriktionsmo-dellen hochaktiv, wie sich z.B. im Dosisbereich von etwa 35 1 bis etwa 3 mg/kg i.v. anhand der durch IgE-Antikörper ausgelösten Bronchokonstriktion der Ratte und im Dosenbereich ab etwa 1 mg/kg i.v. anhand der durch IgG-Anti-körper induzierten Bronchokonstriktion des Meerschweinchens zeigen lässt. Die Verbindungen der Formel I sind 40 deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzeme verwendbar. 45 Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CR^CRj- bedeutet, in der Rj und so R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl gegebenenfalls wie vorstehend für R angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls sub-55 stituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder 1.5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substi-60 tuenten von aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

65 Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X

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eine Gruppe -CO-CR1=CR2- bedeutet, in der Rx und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6glied-riges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

"i

S /V'1

R -C-NH-Ph' 1

\ A.

0 X)

Bedeutungen haben und R\ und R'2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Phenyl bedeuten, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic

10

R6\ /\ /\ /S • • •

I II I

R/VV\>

(Ic),

15 worin einer der Reste R6 und R7 eine Gruppe der Formel R'0-CO-NH-, in der R'0 Carboxy darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, be-20 deuten, in freier Form oder in Salzform.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel

(Ia),

25

Rf -

<

(HD,

andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

0 II

Ii A/i

R -C-NH-Ph * II ' o \ • .

Vy

(Ib),

worin jeweils R0 Carboxy bedeutet, Ph' die Gruppe R0-CO-NH- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R'j und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R'i Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycar-bonyl, Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R'2 eine der für R': angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, bedeutet, wobei als Substituenten von zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl R'j und/oder R'2 Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R0 Carboxy bedeutet, Ph' die, beispielsweise in 4- oder 5-Stellung gebundene, Gruppe R0-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Methoxy, Hydroxy oder Halogen, wie Chlor, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R'j Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Acetyl, Phenyl oder Pyridyl ist, und R'2 eine der für R'j angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Ato-men, wie Methoxy, bedeutet, andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R0 und Ph' die vorstehenden worin R' eine Gruppe der Formel X2-NR3- und X2 gegebe-30 nenfalls hydratisiertes Glyoxyloyl oder ein Acetal oder Imin davon, gegebenenfalls verestertes Glykoloyl bedeutet, R' durch Oxidation in die Gruppe der Formel R-CO-NR3- überführt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in 35 ein Salz überführt.

Die oxydativ in die Oxalogruppe der Formel R-C(=0)-, worin R Carboxy darstellt, überführbare gegebenenfalls hy-dratisierte Glyoxylgruppe kann vorteilhaft im Verlaufe der Oxydationsreaktion, z.B. aus der Acylgruppe einer gegebe-40 nenfalls a,ß-ungesättigten oder a,ß-dihydroxylierten aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure, einer gegebenenfalls an der Hydroxygruppe veresterten Glykoloylgruppe in situ gebildet oder aus einem ihrer Acetale oder Imine in Freiheit gesetzt werden. Acylgruppen von gegebenenfalls 45 a,ß-ungesättigten oder a,ß-dihydroxylierten Carbonsäuren sind beispielsweise Alkanoylgruppen, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Acylgruppen von a,ß-ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, z.B. Acryloyl, Crotonyl oder die Acylgruppe der gegebenenfalls funktionell abgewandel-50 ten Fumar- oder Maleinsäure, Acylgruppen von a,ß-ungesät-tigten araliphatischen Carbonsäuren, z.B. gegebenenfalls substituiertes Cinnamoyl, oder Acylgruppen von aliphatischen a,ß-Dihydroxydicarbonsäuren, wie der Weinsäure, oder monofunktioneller Carboxyderivate, wie Estern oder Amiden, 55 derselben. Veresterte Glykoloylgruppen sind beispielsweise an der Hydroxygruppe mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder mit einer Carbonsäure, z.B. mit Essigsäure oder der gegebenenfalls substituierten Benzoesäure, ver-60 esterte Glykoloylgruppen. Acetalisierte Glyoxyloylgruppen sind beispielsweise mit Niederalkanolen oder einem Nieder-alkandiol acetalisierte Glyoxyloylgruppen, wie Dimethoxy-, Diäthoxy- oder Äthylendioxyacetyl. Imine von Glyoxyloylgruppen sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte 65 N-Benzylimine oder N-(2-Benzothiazolyl)-imine derselben oder Imine mit 3,4-Di-tert.-butyl-o-chinon.

Die Oxydation kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxydationsmittel erfolgen. Geeignete

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Oxydationsmittel sind insbesondere oxydierende Schwer-metallverbindungen, wie Silberverbindungen, z.B. Silbernitrat oder Silberpicolinat, Sauerstoffsäuren von Schwermetallen, z.B. von Mangan-IV, Mangan-VII, Chrom-VI und Eisen-VI, oder von Halogenen bzw. deren Anhydride oder Salze, wie Chromsäure, Chromdioxid, Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat, Mangandioxid, Kaliumferrat, Natriumjodat, Na-triumperjodat oder Bleitetraacetat. Die Umsetzung mit diesen Oxydationsmitteln erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Essigsäure, Pyridin oder Wasser, oder einem, vorzugsweise wässrigen, inerten Lösungsmittelgemisch, bei Normaltemperatur oder erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. bei etwa 0°C bis etwa 100°C. Die Oxydation von Glykoloyl zu Oxalo wird z.B. vorteilhaft mit Kaliumpermanganat in wässerigem Pyridin oder Aceton bei Raumtemperatur vorgenommen. Acetalisierte Glyoxyloylgruppen und Iminoacetyl-gruppen werden vorzugsweise sauer oxydiert, z.B. mit Kaliumdichromat in Schwefelsäure. Acylgruppen von a,ß-di-hydroxylierten aliphatischen Carbonsäuren, wie der Acylrest der Weinsäure, werden vorteilhaft mit Perjodsäure oxydiert.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann man gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygrup-pen R2 ineinander umwandeln.

So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe R2 durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Carbonsäure, wie Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, zu einer mit einer Carbonsäure veresterten Hydroxygruppe Rj und/oder R2 verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Nieder-alkylierungsmittel, zu einer verätherten Hydroxygruppe, z.B. einer Niederalkoxygruppe, Rj und/oder R2, veräthern.

Eine funktionell abgewandelte Carbonsäure ist dabei beispielsweise ein Anhydrid, wie das symmetrische Anhydrid derselben, oder ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl-oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3,5-dimethyl-pyrazol.

Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z B. mit p-Toluol-, p-Brombenzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthansulfonsäure, oder Fluor-sulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazoalkane. Als veräthernde Mittel sind insbesondere Niederalkylchloride, -jodide, -bromide, z.B. Methyüodid, Diniederalkylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, -p-to-luol-, -p-brombenzol-, -methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.

Die Umsetzungen mit, vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit einem Diazoalkan z B. in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Tetrahydrofuran, oder bei der Verwendung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhy-droxid oder -carbonat. oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Tri-äthylamin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammonium-

hydroxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder -chlori-5 des, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkylhalogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin. oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Empfehlens-lo wert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50 bis 150°C oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwi-15 sehen —20 und +100°C.

Umgekehrt kann man auch veräthertes oder vor allem verestertes Hydroxy R2 in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, einer Halogenwasserstoff-„„ säure, z.B. von Jodwasserstoffsäure, in einem inerten Lö-

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sungsmittel, z.B. in Äthanol der Essigsäure, in Hydroxy umwandeln.

Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung Acyl R^, und/oder vor allem Rt durch Wasser-25 Stoff ersetzen. So kann man eine Carboxygruppe R2 und/oder vor allem Ri in üblicher Weise, z.B. thermisch, decarboxylie-ren oder die Acylgruppe Ri einer Carbonsäure in üblicher Weise, wie durch Einwirkung basischer Mittel, wie von Alkalien, z.B. von verdünnter Natronlauge oder vor allem 30 Sodalösung, vorzugsweise von etwa 5%iger Sodalösung, abspalten.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z.B. als Isome-35 ren bezüglich der Orientierung von X, ferner je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racemat-gemische, vorliegen.

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Erhaltene Isomerengemische bezüglich der Orientierung von X, Diastereomerengemische und Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, 45 Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispiels-50 weise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemi-schen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund 55 ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzte werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, z.B. solche, 60 worin R, Rx und/oder R2 für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, u.a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lö-sungs- oder Verdünnungsmittels.

65 Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

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Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel III können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, vorzugsweise, indem man eine Verbindung der Formel

H - NR - PK (II)

\

oder ein Säureadditionssalz davon mit einer entsprechenden Säure, z.B. der Formel X2-OH (Illb) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel III, worin R' eine Gruppe R„-NH3 bedeutet, überführt.

Funktionelle Derivate von Säuren der Formel Illb sind vor allem eine veresterte, amidierte oder anhydridisierte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamyl, z.B. Carbamyl oder Imidazolyl-1--carbonyl, oder Halogencarbonyl, z.B. Chlor- oder Bromcar-bonyl, oder eine Gruppe der Formel -CON3 oder CON2®-Hal© enthaltende Säurederivate. Als Beispiele für Säuren der Formel Illb und deren funktionelle Derivate seien insbesondere genannt: Glykolsäure und ihre Niederalkylester bzw. das entsprechende Lactid, Mono- oder Diniederalkoxy-essigsäureniederalkyl-, wie -äthylester, z.B. Äthoxy- oder Di.äthoxyessigsäureäthylester, Halogenacetanhydride, wie Chloracetanhydrid oder Chloracetylchlorid und Weinsäure, bzw. 2,3-Diacetoxybernsteinsäureanhydrid, ferner Cinnamoyl-chlorid und Acetylchlorid.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel Illb und deren Derivaten kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrides, z.B. von Phosphorpentoxid, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines, z.B. sauren oder basischen, Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Na-trium- oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel. Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. im Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 100°C, in einem geschlossenen Ge-fäss und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff.

Verbindungen der Formel III, in denen R' für eine Gruppe -NR3-X2 und X2 für Glyoxyloyl steht, können ferner hergestellt werden, indem man eine entsprechende Halogen-, wie Bromacetylverbindung mit Hexamethylentetramin, vorzugsweise in einem wässrigen Alkohol, erhitzt oder mit Sil-bertetrafluoroborat in Dimethylsulfoxid oxydiert. Analog kann man auch eine Chloracetylverbindung mit Kaliumdi-chromat in Hexamethylphosphorsäuretriamid in Gegenwart von Dicyclohexyl-18-crown-6 oxydieren. Verbindungen der Formel III, in denen R' eine Gruppe X2-NR3- und X2 eine Iminoacetylgruppe, z.B. gegebenenfalls substituiertes Benzyl-iminoacetyl, bedeutet, können ausgehend von den entsprechenden Glycylverbindungen hergestellt werden, indem man diese mit der entsprechenden Carbonylverbindung, z.B. mit Benzaldehyd, umsetzt und das so erhältliche Zwischenprodukt, z.B. eine Benzylidenglycylverbindung, vorzugsweise unter den Reaktionsbedingungen, umlagert.

Die Verbindungen der Formel III, worin R' eine Gruppe der Formel R0-NR3- und R„ eine gegebenenfalls verätherte oder mit einer Carbonsäure veresterte Glykoloylgruppe bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel III, worin R' einen in die Gruppe R„-NR3- überführbaren Rest bedeutet, den Rest R' in die gewünschte Gruppe R„-NR3- überführt und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel III, worin R' eine Gruppe R„-NR3- bedeutet, überführt.

In eine Gruppe R„-NR3- überführbare Reste sind beispielsweise solche der Formel X^-NRj-, worin X\ eine von einer gegebenenfalls mit einer Carbonsäure veresterten Glykoloylgruppe verschiedene veresterte Glykoloylgruppe, beispielsweise eine mit einer Mineralsäure, z.B. mit einer Halogenwasserstoffsäure veresterte Glykoloylgruppe, wie Chlor-acetyl oder Bromacetyl, bedeutet. Derartige Gruppen X', können hydrolytisch, z.B. in Gegenwart eines basischen Hydrolysemittels, wie Natronlauge, zur Glykoloylgruppe oder durch Umsetzung mit einem Salz, wie Alkalimetallsalz, z.B. Natriumsalz, eines entsprechenden Alkohols, bzw. einer entsprechenden Carbonsäure, in verätherte bzw. mit einer Carbonsäure veresterte Glykoloylgruppen überführt werden.

Weitere in Gruppen der Formel R„-NR3- überführbare Reste R' sind solche der Formel X'2-NR3-, worin X'2 einen reduktiv in die Glykoloylgruppe überführbaren Rest, wie die gegebenenfalls hydratisierte Glyoxyloylgruppe, bedeutet. Diese kann auch unter den Reduktionsbedingungen, z.B. aus der gegebenenfalls in Salzform, wie in Natriumsalzform,

oder in einer Anhydrid- oder Esterform, wie als Halogen-, z.B. Chlor- oder Bromoxalyl oder gemischtes Anhydrid mit Diphenylphosphorsäure oder in Niederalkyl-, z.B. Methyloder Isopropylesterform, vorliegenden Oxalogruppe gebildet werden. Die Reduktion derartiger Gruppen erfolgt in üblicher Weise. Ausgehend von Halogenoxalyl verwendet man vorzugsweise, z.B. durch Palladium auf einem Träger, wie Bariumsulfat, erforderlichenfalls in Gegenwart eines schwefelhaltigen Co-katalysators, wie Thioharnstoff, kataly-tisch aktivierten Wasserstoff. Anhydride mit Diphenylphosphorsäure werden vorteilhaft mit einem Überschuss von Na-triumboranat reduziert. In Salzform vorliegende Oxalogrup-pen werden vorteilhaft mit einem Boran, wie Diboran oder einem Boran-Ätherkomplex, z B. mit Boran in Tetrahydro-furan, reduziert, während man in einer Esterform vorliegende Oxalogruppen vorteilhaft mit Natriumanilinoborhydrid, erhältlich durch Umsetzung von Natriumborhydrid und Acet-anilid in Pyridin, reduziert.

Eine so erhältliche Verbindung der Formel III kann man in eine andere Verbindung der Formel III umwandeln.

So kann man z.B. die gegenseitigen Umwandlungen von gegebenenfalls veresterten oder verätherten Hydroxygruppen

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R2 und die Trennung von Isomeren bezüglich der Orientierung von X auf die Verbindungen der Formel III übertragen.

Ferner kann man Glykoloylgruppen R0 durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel, wie einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, z.B. einem Niederalkansäureanhydrid oder -chlorid, vorteilhaft in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, verestern. Glykoloylgruppen R„ können ferner veräthert werden, z.B. durch Überführung in ein Alkalimetall-, wie Natriumsalz, und Umsetzung mit einem reaktiven Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Nie-deralkylhalogenid, z.B. -bromid, oder Diniederalkylsulfat. Weiterhin kann man mit einer Carbonsäure veresterte Glykoloylgruppen Rn zu Glykoloyl hydrolysieren, z.B. in Gegenwart eines Hydrolysemittels, wie einer Base, wie Natronlauge.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppo-sitorien, ferner Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose. Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphat, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister und Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellu-lose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar. Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylen-glykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetyl-cellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûberziigen können

Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in

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einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glyce-rin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 mg bis etwa 1200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Anwendungsbeispiele:

Präparat 1

Tabletten, enthaltend 0,1 g 7-Oxaloamino-4-methyl-cuma-5 rin, werden wie folgt hergestellt:

Beispiel 1

1 g 7-Hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin werden in 60 ml Aceton gelöst und mit 1 g Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur 40 Stunden gerührt. Das 7-Oxaloamino-4-methylcumarin wird mit 2n-Natronlauge extrahiert und durch Ansäuern ausgefällt. Es schmilzt bei 236-238° unter Zersetzung.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

8,7 g 7-Amino-4-methyl-cumarin werden unter Stickstoff in einem Rundkolben zusammen mit 7,6 g Glykolsäure bei einer Ölbadtemperatur von 150-160° gerührt. Nach etwa 30 Minuten wird die Reaktionsmasse kristallin. Es wird mit Wasser verdünnt, abgenutscht und aus 200 ml Dimethyl-formamid und 100 Äthanol umkristallisiert. Es liegt das 7-Hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin vom Fp. 253-254° vor.

Beispiel 2

12,3 g 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin werden in 500 ml Methanol suspendiert. Dazu gibt man 7,5 g Triäthanolamin und kocht, bis eine klare Lösung entsteht. Diese wird im Vakuum eingeengt. Das ausgefallene Triäthanolammonium-salz von 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin schmilzt bei 141 bis 142,5°.

In analoger Weise erhält man das Diäthanolammonium-salz, Fp. 197-199°, und das Monoäthanolammoniumsalz, Fp. 206-208°.

Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispielen 1-2 beschrieben erhält man:

4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin Natriumsalz, Fp. 236-238°, N-Äthyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin, Fp. 142°, N-Methyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin, Fp. 162-164°, 8-Oxaloamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin, Fp. 221-222°,

6-Oxaloamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin, Fp. über 270°, 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin, Fp. 250-251°,

7-Oxaloamino-4-methylcumarin, Fp. 236-238°, 4-Methyl-7-oxaloaminocumarin, Fp. 236-238°, 6-Oxaloamino-3-(2-pyridyl)-cumarin, Fp. 240° (Zers.),

6-Hydroxy-4-methyl-5-oxaloamino-cumarin, Fp. 221-222°,

7-Oxaloaminocumarin, Fp. 249° (Zers.), Triäthanolammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylamino-

-cumarin, Fp. 141-142,2°,

Diäthanoiammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylamino-

-cumarin, Fp. 197-199°,

Monoäthanolammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylamino-

-cumarin, Fp. 206-208°, 4-Methyl-7-methoxy-8-oxaloamino-cumarin, Fp. 221-222°.

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten) 7-OxaIoamino-4-methyl-cumarin 100 g

Lactose 50 g io Weizenstärke 73 g

Kolloidale Kieselsäure 13 g

Magnesiumstearat 2 g

Talk 12 g

Wasser q. s.

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Das 7-Oxaloamino-4-methyI-cumarin wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünf-20 fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals 25 durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g (mit Bruchkerbe) verpresst.

In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend je-30 weils 100 mg einer der in den Beispielen 1-3 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

Präparat 2

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2% ige wässrige 35 Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung 40 Wirkstoff, z.B. 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin 2000 mg Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessigsäure Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

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Herstellung

Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel 50 hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen, enthaltend eine der in den Beispielen genannten Ziel-55 Verbindungen als Wirkstoff, hergestellt werden.

Präparat 3

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2% ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes 60 wasserlöslichen Wirkstoffs kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino--cumarin-natrium 2000 mg

65 Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessigsäure-

-Dinatriumsalz 10 mg

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Herstellung

Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2% ige Inhalationslösungen enthaltend eine andere Zielverbindung der Beispiele 1-3 als Zielverbindungen hergestellt werden.

Präparat 4

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin 25 g

Lactose, feinst gemahlen 25 g

Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt, das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine Zielverbindung gemäss einem der Beispiele hergestellt werden.

Präparat 5

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Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin 25 g Lactose, feinst gemahlen 25 g

Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen 20 zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine andere Zielverbindung gemäss einem der Beispiele 1-3 hergestellt werden.

v

Claims

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1 II I de),

R/VV\

worin einer der Reste R6 und R, eine Gruppe der Formel R'0-CO-NH-, in der R'0 Carboxy darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und Rs und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, in freier Form oder in Salzform herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin R' eine Gruppe der Formel X2-NR3- und X2 Glykoloyl bedeutet, und Ph, X und R3 die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, X2 zu Oxalo R-CO oxidiert.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

0 V

II I3 R—C—N—Ph^

(I):

worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Pheny-len bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRj = CR2-bedeutet, in der Rx und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten. Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Hetero-arylrest oder gemeinsam 3- bis 5gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, 1,2-Phenylen Ph 5 und Heteroaryl Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform herstellt.

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3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CR1=CR2- bedeutet, in der Rt und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl. gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform, herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet. X eine Gruppe -CO-CR1=CR2- bedeutet, in der Rt und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis ögliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff* oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R2

0 Ii

15

Ro-C-NH-Ph'

A

da),

worin jeweils R„ Carboxy bedeutet, Ph' die Gruppe 20 R0-CO-NH- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R'j und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R'j Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Nie-deralkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nach-25 stehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R'2 eine der für R\ angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und substituiertem Phenyl und Pyridyl R'j 30 und/oder R'2 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

35

0 »

° -\ /;

• (Ib),

II

R

0 ✓

H / -C-NH-Ph *

40

\

./

worin jeweils R0 Carboxy bedeutet, Ph' die Gruppe R0-CO--NH- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich wie nachstehend 45 angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R'j und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R'j Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycar-bonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R'2 so eine der für R^ angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und substituiertem Phenyl und Pyridyl R'j und/oder R'2 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluor-55 methyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch 5 definierten allgemeinen Formel Ia, worin R0 Carboxy be-60 deutet, Ph' die in 4- oder 5-Stellung gebundene Gruppe R0-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R\ Wasserstoff, Niederalkyl oder 65 Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, und R'2 eine der für R'x angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Ato-men bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ic

R4

R6\ /\ /% /*3

•' • 0 /T \

9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-MethyI-7-oxaloamino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino--cumarin oder ein Salz davon herstellt.

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Y2

R' - Pf

(HD,

worin R' eine Gruppe der Formel X2-NR3- und X2 gegebenenfalls hydratisiertes Glyoxyloyl oder ein Acetal oder Imin davon oder gegebenenfalls verestertes Glykoloyl bedeutet, R' durch Oxidation in die Gruppe der Formel R-CO-NR3-überführt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

11. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7-Methoxy-4-methyl-8-oxalo-amino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7-Hydroxy-4-methyl-6-oxalo-amino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.