DE2319091A1

DE2319091A1 - Furanderivate

Info

Publication number: DE2319091A1
Application number: DE2319091A
Authority: DE
Inventors: Derrick Michael O'mant
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1972-04-25
Filing date: 1973-04-16
Publication date: 1973-11-15
Also published as: FR2183001B1; NL7305354A; DD106168A6; AR195223A1; JPS4947363A; FR2183001A1; IL41978A0; GB1377248A; ZM6673A1; ES414054A1; CH564004A5

Description

PATENTANWÄLTE ·

DIPL. ■ ING- H. BOT Γ.

DIPL-ING. S. STAEGcii . .. 1 6

8 MONCHEri 5 * ^υ'

MÜLLERSTRASSE 3Ϊ .

Mappe 25162 - Dr. K. .

Case PH 24979/25153 '

Imperial Chemical Industries Ltd. London, Großbritannien

Furanderivat e

Prioritäten: 25.4^:.72 und 16.6.1972 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue Furanderivate, welche eine antiinf lammat or is ehe, analget'ische und antipyre tische Aktivität aufweisen.

In der BE-PS 7J1 5^9 sind Furan- und Thiophenderivate der. Formel

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beschrieben, worin X für Wasserstoff, ein Methyl- oder ■ Äthylradikal oder ein Chlor- oder Bromatom steht, Y für ein gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chloroder Bromatome substituiertes Phenylradikal steht und Z für eine Gruppe der Formel -CR R R^ steht, worin R für Wasserstoff oder ein Methyl- oder Äthylradikal steht,

2 ·■

R für Wasserstoff oder ein Methyl-, Äthyl-, Carboxy-,

.C2_g-Alkoxycarbonyi-, Benzyloxycarbonyl- oder Fhenoxycarbonylradikal steht und Ic für eine Gruppe der Formel -CO^R , -CONHEr oder -CONR steht, worin R für Wasser- · stoff oder ein C₁ ^-Alkyl-, Benzyl-'oder Phenylradikal steht und R^ für Wasserstoff oder ein Hydroxy-, Amino- oder G. g-Dialkylaminoalkylradikal steht und -IiR für ein N-Piperidino-, N-Morpholino- oder N-Pyrrolidino-

2
radikal steht, wobei," wenn*R für ein Carboxyradikal

.steht, R^ für das gleiche Radikal steht, wobei weiterhin B für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und wobei außerdem Y und Z an nicht-benachbarte Köhlenstjof f— atome des heterocyclischen Rings gebunden sind. Weiterhin sind die entsprechenden nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Salze davon beschrieben. Außerdem sind in der genannten Patentschrift Verfahren zur Herstellung der genannten Furan- und Thiophenderdvate sowie pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, welche eines der erwähnten Furan- und Thibphenderivate sowie ein nicht-giftiges, pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsoder Trägermittel hierfür enthalten. ·

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Die Beschreibung und die Ansprüche der entsprechenden GB-PS 1 226 981 sind im wesentlichen denjenigen der BE-P8 73"! 594- -ähnlich,' sie besitzen aber einen etwas kle ineren Umfang.

Es wurde nunmehr gefunden, daß gewisse neue Furanderivate, welche in die oben erwähnte Gruppe von Verbindungen fallen,-welche aber nicht speziell in der genannten BE-PS oder GB-PS angegeben sind, gegenüber speziellen Verbindungen, die in den genannten Patentschriften angegeben sind, eine überlegene antiinflaminatorisehe Aktivität zeigen.

So werden also gemäß der Erfindung Furanderivate der Formel

II

worin Y für ein p-Chlorophenyl- oder p-Bromophenylradikal

steht, R für Wasserstoff oder ein C_x, t--Alkylradikal steht und R für ein Methyl- öder Athylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Furanderivate,

in denen R' für Wasserstoff steht, vorgeschlagen.

Für einen Fachmann ist es klar, daß die Verbindungen der-Formel II ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Die raeemischen Carbonsäuren der Formel II können durch übliche Verfahren in die entsprechenden optisch aktiven Formen getrennt werden, wobei beispielsweise (-)-a--Methylbenzylamin und ( + )-Ar-Methylbenzylamin als Trennmittel verwendet werden. Die entsprechenden Ester der Formel II können aus diesen optisch aktiven Säuren durch übliche

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Maßnahmen erhalten werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aus den Racematen und den optisch aktiven Verbindungen der Formel II bestehen,

Ein. geeigneter Wert für R , wenn es für ein C^_,--Alkylradikal steht, ist ein Methyl-, Äthyl- oder n-Butylradikal. Geeignete erfindungsgemäße Salze bestehen aus einem Anion, das sich von einer Verbindung .der Formel II

1
ableitet,·worin E für Wasserstoff steht, und aus einem pharmazeutisch zulässigen Kation. Geeignete Salze sind Alkalimetallsalze, wie z.B. Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calciumsalze, oder Aluminium- oder Ammoniumsalze sowie Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen, wie z.B. Triäthanolaminsalze.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind o,-(5-p-Chlorophenylfür-2-yl)propionsäure und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, sowie n-Butyl-ar-(5-p-chlorophenylfur-2-yl)propionat. .

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin Ϊ und

2 1

R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff steht, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführtwird, daß man eine Verbindung der Formel

ι]

, tÖ III

₂R

CO₂R⁵

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worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Έγ für ein Alkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal iteht, mit einer starken anorganischen Base in Gegenwart von Wasser bei einer erhöhten Temperatur umsetzt, hierauf das Reaktionsgemisch ansäuert, das rohe Reaktionsprodukt in der üblichen Weise isoliert, und das Reaktionsprodukt dann auf 120 bis 150⁰C erhitzt, bis'das Schäumen aufhört.

Geeignete Werte für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, sind C^_,--Alkylradikale, wie z.B. das Methyloder üthylradikal. Dieses·Verfahren umfaßt sowohl die Hydrolyse des Malonatausgangsmaterials(III) als auch die Decarboxylierung der resultierenden flalonsäure. Eine geeignete starke anorganische Base für die Verwendung bei diesem Verfahren ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Eine geeignete erhöhte Temperatur ist 50 bis 120⁰C, beispielsweise die Rückflußtemperatur. Die Stufe, bei der eine starke anorganische Base verwendet wird, kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels ausgeführt werden, wie z.B.

eines C, -,-Alkanols, beispielsweise Äthanol. Das An-

.'-3 I

säuern des Reaktionsgemische kann mit einer anorganischen Saure, wie z.B. mit konzentrierter Salzsäure, ausgeführt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel III können

das
durch/allgemeine Verfahren erhalten werden, welches in der GB-PS 1 226 981 beschrieben ist.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der-Verbindungen der Formel II, in denen

2 ' -■--.-■■

Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff steht, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel

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CHR².Gy IV

hydrolysiert, worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Cy für ein Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Cyano-, Carbamoyl- Oder Thiocarbamoylradikal steht.

Ein geeigneter Wert für Cy, wenn es für ein Älkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylradikal steht, ist ein Cp_g-Alkoxycarbonyl- oder Cg_^2~Pk^enyl-^a-'-k:oxycarbonylradikal, wie z.B. ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylradikal. Ein geeignetes hydrolytisches Mittel ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid..

Die Ausgangsmaterialien der'.Formel IV können wie folgt erhalten werden: j .

(1) Im Falle der Cyanverbindungen,, durch Umsetzung des entsprechenden Halogenalkylderivats, wie z.B. Chloroalkylderivat, mit Natriumcyanid in Benzol und in Gegenwart von Cetyl-trimethyl-ammoniumbromid bei Raumtemperatur. ■

(2) Im Falle der Ester, durch Umsetzung der entsprechenden Cyanoverbindung mit-dem entsprechenden Alkohol, wie z.B. Methanol, und Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur.

(3) Im Falle der Thioamide, durch Umsetzung de-r entsprechenden Cyanoverbindung mit Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur.

(4) Im Falle der Amide-, durch Umsetzung der entsprechenden Cyanoverbindung mit Wasserstoffperoxid und Natriumcarbonat in wässrigem Aceton bei Raumtemperatur.

3 0S846/1 18?

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II vorgeschlagen,

2
worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen

1
und R für ein C^__£--Alkylradikal steht, welches dadurch ausgeführt wird, daß man die entsprechende Carbonsäure der Formel II, worin R für Wasserstoff steht, oder ein oäurehalogenid oder ein Anhydrid davon verestert..

Diese Veresterung kann durch die bekannten Veresterungsverfahren ausgeführt werden, beispielsweise, durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel II mit einem C„ ,--Alkanol in Gegenwart einer Säure, wie z.B.- einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff, oder durch Umsetzung der Carbonsäure mit dem entsprechenden Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan, oder durch Umsetzung des Carbonsäurehalogenids oder -anhydride (welches durch Standardverfahren aus der Carbonsäure selbst hergestellt werden kann) mit dem entsprechenden C„__- Alkanol.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Carbonsäuren können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin Y, R und'

2
R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und der pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel

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worin Y und JR die oben angegebenen Bedeutungen besitzen einer a-riethylierung oder einer CKA'thy lie rung unterwirft.

Die genannte Methylierung oder Äthylierung kann durch die in dei* Technik bekannten Verfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel V zuerst mit n-Butyl-lithium oder Litnium-di-isopropylamid umgesetzt werden, um das entsprechende ^-Lithioderivat herzustellen, welches dann mit einem Methylhaiοgenid oder Äthylhalogenid, beispielsweise Methyljodid oder Äthylbromid, gegebenenfalls in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt wird.

1 ■

Alternativ kann in dem Fall, in dem R für' ein "" C^ _,--■■ Alkylradikal steht, die Verbindung der Formel V mit Natrium oder Kalium oder dem Hydrid oder Amid davon \ oder einem Ο^χ-Alkoxid davon umgesetzt werden, wobei das entsprechende α,-Natrium- oder ct-Kalium-derivat erhalten wird, welches dann mit einem Methylhalogenid oder Äthylhalogenid umgesetzt wird. Das zuletzt genannte Verfahren wird in zweckmäßiger Weise in einem trockenen organischen Lösungsmittel ausgeführt, wie z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Die Ausgangsmaterialien der Formel V können durch das allgemeine Verfahren erhalten werden, das in der GB-PS 1 1J9 164 beschrieben ist.

Die antiinflammatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in einem bekannten Test demonstriert, bei dem eine mit einem Hilfsmittel induzierte. Arthritis bei Ratten hervorgerufen wird. Die Aktivitätsstärke der Verbindungen hangt bei die.sem Test von der Struktur der zu untersuchenden Verbindung ab. Aber im allgemeinen zeigen die Verbindungen bei diesem Test eine beträchtliche Aktivität im Bereich von 0,25 bis 1,0 mg/kg. Im Gegen-

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satz hierzu zeigte die beste der in der GB-PS 1 226 931 speziell angegebenen Verbindungen den gleichen Aktivitätswert bei einer beträchtlich höheren Dosis, nämlich 2 mg/kg. Keine toxischen oder anderen unerwünschten Effekte wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Ratte festgestellt, und zwar bei Dosen, bei denen die Verbindungen im oben erwähnten Test Aktivität zeigen.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung bei der Behandlung von warmblütigen Säugern verwendet wird, wie z.B. beim Menschen, um beispielsweise eine rheumatoide Arthritis zu behandeln, dann empfiehlt es sibh, daß die Verbindung oral in einer gesamten täglichen Dosis von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird, beispielsweise in Einheitsdosierungsformen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, die 5 bis 250 mg von der Verbindung enthalten.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die eine Verbindung

1 2
der Formel II, worin X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch zulässiges

1 Salz der genannten Verbindung, worin E für Wasserstoff steht, und ein inertes pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmitteloder Trägermittel hierfür enthalten.

Die erfindungsgemäßen 'Zusammensetzungen können irgendeine geeignete Form für die orale, parenterale, topisehe oder rectale Verabreichung aufweisen. Beispielsweise können sie in Einheitsdosierungsformen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, oder als sterile injizierbare wässrige oder nicht-wassrige Lösungen oder Suspensionen oder Crems, Salben oder Suppositorien vorliegen. Die Zusammensetzungen werden in der üblichen Weise mit üblichen Verdünnungsmitteln oder Trägermitteln erhalten.

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Die erfindungsgemäßen. Zusammensetzungen können zusätzlich zu einer. Verbindung der Formel II mindestens ein ."bekanntes■-Mittel mit antiinflammatorischer und/oder anaige.tischer Aktivität enthalten, wie z.B. Aspirin, Paracetamol, Codein, Chlorochin, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Indomethacin, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Tbufenac oder ein antiinflammatorisch.es Steroid, wie z.B. Prednisolon. Zusätzlich können die Zusammensetzungen, die für eine orale Verab-^ reichung vorgesehen sind, auch mindestens ein Antacid, wie z.B. Aluminiumhydroxid, und/oder ein uricosurisches Mittel, wie z.B. Probeneid, enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, .

Beispiel 1. ' ■

Ein Gemisch aus 0,5 g CL-(5-p-Chlorophenylfur-2--yl)-c^ methylmalonsäure~dimethylester, 25 ml Wasser, 15 ml Äthanol und 0,25 g Kaliumhydroxid wurde: 20 min aufRückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt, im Yakuum auf'1/4- des Volumens eingedampft.und 2-mal mit 20 ml Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter' Salzsäure auf einen pH von 2,5 angesäuert. Die ölige Ausfällung kristallisierte langsam und wurde durch Filtration gesammelt. Auf diese Weise wurde etwas unreine Qj-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäure mit einem Fp von 85 bis 86⁰C (vergleiche Beispiel 2) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Malonat wurde wie in Beispiel 7 der GB-PS 1 226 981 hergestellt. .

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Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch die erhaltene ölige Ausfällung 7 min auf 1-4-O°C/12 mm erhitzt und dann abgekühlt und aus Petroläther (Kp 100 bis 12O⁰C) kristallisiert wurde, wobei a-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäure mit einem Fp von 91 bis 93⁰C erhalten wurde.

Beispiel 3

In einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 2, wobei jedoch von ₍j_j-(5-p-Bromophenylfur-2-yl)-Cb-methylmalonsäuredimethylester ausgegangen wurde, wurde «*-(5-p-Bromophenylfur-2-yl)propionsäure mit einem Fp von 103 bis 105⁰C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Malonat (Fp 72 bis 74°C) wurde in einer analogen Weise wie in Beispiel 7 der GB-PS 1 226 981 aus dem G.-(5-p-Bromophenylfur-2-yl)malonsäuredimethylester (Fp 82,5 bis 84-,5⁰C) erhalten, und die letztere Verbindung wurde aus 5-p-Eromophenylfur-2-ylessigsäure-methylester durch ein Verfahren erhalten, welches dem,in Beispiel 6 der erwähnten PS 1 226 981 analog war. _a Das genannte Acetat selbst wurde durch das allgemeine Verfahren der GB-PS 1 139 164- hergestellt. ,

Beispiel 4-

Durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei aber von G,-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)-a-äthylmalonsäure-dimethylester ausgegangen wurde,

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wurde a/-(5-p-Qhlorophenylfur-2-yr)-n~buttersäure mit einem Fp von 83 bis 83,5°C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial' verwendete Malonat (Fp 51,5 bis 53,5⁰C) wurde" durch, ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 7 der GB-PS 1 226 981 erhalten, wobei ,jedoch _der äthyliert anstelle von methyliert wurde.

Beispiel 5 ί ■■·.'■- ■

Ein Gemisch aus 5 6 5-p-Chlorophenyl-2-(o/-cyanoäthyl)-furan, 5 g Kaliumhydroxid, I50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wurde 6 st gerührt und _aUf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0⁰C abgekühlt ,mit 100 ml Wasser, verdünnt und mit 3-nial 50 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure bei 0^QC auf pH Langesäuert und 3-mal mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das sich verfestigte und das aus Petroläther (Kp 100 bis 12O⁰G) kristallisiert wurde, wobei o*-(5-p-Chlorophenylfur-2-ylpropionsäure mit einem Fp von 91 bis 93°O erhalten wurde. *

Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyanoäthylderivat wurde wie folgt erhalten: ' ■

10,2 g Methyljodid wurden in 30 ml über natriumgetrockneten Äther aufgelöst, und die Lösung wurde langsam zu einer Suspension von 1,92 g rfegnesiumspänen in 20 ml trockenem Äther zugegeben. Das erhaltene Grignard-Reagenz wurde zu einer Lösung von 8,25 g 2-Aldehydo~5-p-chlorophenylfuran in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch

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wurde 1 st gerührt und dann mit einer Lösung von Ί5 6 Ammoniumsulfamat in 200 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde 3-mal mit 50 ml Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Schichten wurden über getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, bei dem es sich um 2-(a_J-Hydroxyäthyl)-5-p-chlorophenyIfuran, Fp 50 bis 51⁰C₁' handelte.

Zu einer Lösung von 5*4- g des obigen 2-oi/-Hydroxyäthyl-5-p-chlorophenylfurans in 100 ml Benzol wurden 2 ml Thionylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 min gerührt und dann im Vakuum bei 40⁰Q eingedampft, wobei ein Sir-up erhalten wurde. Der Siruji wurde in 150 ml Benzol aufgelöst, und ein Gemisch aus 2,94 g Natriumcyanid und 20 g Cetyltrimethyl-ammoniumbromid, das in 150 ml Benzol suspendiert war, wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st bei Räumtemperatur gerührt, mit 2 1 Wasser verdünnt und mit 3-mal 700 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über I%S0^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Sirup·erhalten wurde, bei dem es sich um rohes 2-fl/-Cyanoäthyl-5-p-chlorophenylfuran handelte. Dieses Nitril wurde nicht weiter gereinigt, wurde aber wie oben' beschrieben zur entsprechenden Garbonsäure hydrolyisert.

Beispiel 6

Trockener Chlorwasserstoff wurde durch eine Suspension von 0,1 g 2-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäure in 10 ml Methanol 2 min lang hindurchperlen gelassen. Nach 2 Tagen wurde die erhaltene klare Lösung im Vakuum eingödampft, wobei ein öl erhalten wurde, das in einem Gemisch •aus 10 ml Wasser und 10 ml Äther geschüttelt wurde. Das

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Gemisch wurde getrennt, und die ätherische Schicht wurde ■ über MgSO₄ getrocknet, und' im Vakuum eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, bei dem es sieh um a.-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)-propionsäure-methylester handelte. Die Charakterisierung der Verbindung erfolgte durch Elementaranalyse (gefunden C 63,4%; H 5,0%;,Cl 12,9%. C₁₄H₁₅ClO₅ erfordert: C 63,5%; H 4,9%; Cl 13,4%) und durch sein 100 m.,c. n.m.r.-Spectrum·; B 7,4 (q, 4H, aromatisch), 6,55 (d, IH, Furanringstellung 4), 6,24 (d, IH, Furanringstellung 3), 3,85 (q,iH, CH₅CH-), 3,69 (s, 3H, CH₅O-),-1,55 (d, 3H, CH₇CH-). ■■"';.-'"'

Die entsprechenden Äthyl- und n-Butylester wurden durch das gleiche Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Alkohols hergestellt. Beide waren öle und wurden in der gleichen Weise wie der Methylester charaktierisert.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 21 g racemischer ct-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propiqnsäure in 120 ml Isopropanol wurden 5,5 ml (-)-OrMethylbenzylamin zugegeben. Die Lösung wurde 12 st bei Raumtemperatur gehalten, bis die Kristallisation zuende war. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Isopropanol gewaschen. Die Filtrate wurden für die Isolierung des (+)-Isomers von ft^-(5-p-Chlorpphenylfur-2-yl)propionsäure (siehe unten) zurückgehalten. Der feste Rückstand wurde 2-mal aus Isopropanal kristallisiert, um das (-)-a»-Methylbenzylaminsalz von (-)-CL-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäure herzustellen. Das Salz wurde in 200 ml n/10 Natriumhydroxid aufgelöst,

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und dann wurden 5 ml konzentrierte Salzsäure zur Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit'Wasser! gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde aus Pet ro lather (Kp 60 "bis 8O⁰C) kristallisiert. Auf diese Weise wurde (-)-a-(5-p-ChlorophenyIfur-2-ylpropionsäure erhalten; Fp 91⁰C;CcO ^p - 12,4° (C = 4, Methanol). ' ·

Das oben erwähnte Filtrat, welches das ( + )-Isomer- enthielt, wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünntem Natriumhydroxid aufgelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure-angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand würde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der .Feststoff wurde in 75 ml Isopropanol aufgelöst, 6 ml (+)-Oi-Methylbenzylamin wurden zugegeben, und das Produkt wurde Λ2. st kristallisieren gelassen. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde 2-mal aus Isopropanol kristallisiert, wobei das (+)-CL-Methylbenzylaminsalz von (+)-a-(5-p-Chlorophenylfur-2-ylpropionsäure erhalten wurde. Dieses Salz wurde in der Weise behaidelt, wie es oben für das diastereoisomere Salz beschrieben ist, wobei (+)-0t-(5-p-Chlorophenylfur-2-ylpropionsäure erhalten wurde ; Fp 9I⁰C^IjCUJp + 12,6° ( c = 4, Methanol).

Beispiel 8

mg einer 60%igen Natriumhydridpaste in flüssigem Paraffin wurden zu 2 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben, worauf sich der Zusatz von 250 mg 5-p-Chlorophenylfur-2-ylessigsäure-methylester anschloß. Das 'Gemisch wurde 5 min auf Rückfluß gehalten, und dann wurden 0,5 ml Methyljodid

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zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 min auf Rückfluß gehalten, abgekühlt, zu 20 ml einer 2n Salzsäure zugegeben und 2-mal mit ΊΟ ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde 2-mal mit 10 ml Wasser gewaschen, über

MgSO^ getrocknet und im Vakuum in ein öl eingedampft. Analyse des Öls durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie auf einer Fettsäurekolonne bei 240⁰C zeigte, daß das öl 80% et-(5-p-ChlorophenyIfur-2-ylpropionsäure-methylester enthielt, der durch präparative Gas/Flüssigkeits^Chromatographie abgetrennt werden konnte.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetat kann durch das allgemeine Verfahren der GB-PS 1 139 164 erhalten werden. . · .

Beispiel 9

1,5 ml einer 1,6m Lösung von η-Butyl-lithium in n-Hexan wurden zu einer Lösung von 0,38 ml Diisopropylamin in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -3O⁰C zugegeben. Dann wurde eine Lösung von 0,236 g 5-p-Chlorophenyl- . fur-2-ylessigsäure·in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, und die Temperatur wurde auf 0⁰C steigen gelassen. Dann wurde eine Lösung von 0,45 ml Hexamethylphosphoramid in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran zuge-"setzt. Das_Gemisch wurde auf -20⁰C abgekühlt und 30 min gerührt. Hierauf wurden 0,284 g Methyljodidl während 2 min zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 1,5 st bei -20⁰C gerührt. Dann wurden 20'ml Wasser zugegeben, worauf sich der Zusatz von 2n Salzsäure anschloß, um den pH auf 1 einzustellen. Das Gemisch wurde mit 60 ml Äther extrahiert, und die ätherische Schicht wurde mit

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60 ml 2n Natriumhydroxid extrahiert. Die alkalische Schicht wurde mit 2n: Salzsäure auf einen pH -von 1 angesäuert, mit 60 ml Ither extrahiert, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen Feststoff "herzustellen. Der Feststoff wurde aus Petroläther (Kp 100 bis 120⁰O) kristallisiert, wobei Qj(5-p-Chlorophenylfur~2-ylpropionsäure mit einem Fp von 91 bis 93°G erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Essigsäürederivat kann wie in Beispiel 2 der GB-PS 1 139 164 erhalten werden.

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Claims

2-319 0-9 T

Patentansprüche

Furanderivate der Formel

CHR².CO₂R¹ II

worin Y für ein p-Chlorophenyl- oderp-Bromophenyl-

1
radikal steht, R für Wasserstoff oder ein C₁ r-Alkyl-

radikal steht und R für ein Methyl- oder Athylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Furanderivate, bei denen R für Wasserstoff steht.

2. ■ Furanderivate der^xFormel II, worin Y für ein p-Chlorophenyl- oder p-Bromophenylradikal steht, R für Wasserstoff oder ein 0_Λ ,.-Alkylradikal steht und R für .ein Methylradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Furanderivate, bei

denen R für Wasserstoff steht. '

3. · Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, die.ein Räcemat sind. ,

4-, Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, die

,optisch aktiv sind. ■

5· -. ■ .Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4,

worin R für ein Methyl- oder Äthylradikal steht.

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ß. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, worin R fur ein n-Butylradikal steht.

7: Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Aluminium- oder Ammoniumsalze oder Salze mit einer pharmazeutisch zulässigen organischen Base sind.

8. , ö/-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)prop.ij0.nsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.

9· i>_t-(5-p-Chlorophenylfur-2-yl)propionsäuren-butylester.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

ρ
Formel II, worin Y und R die in.Anspruch 1 angegebenen

1
Bedeutungen besitzen und R für Wässerstoff steht, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Y-I

I I

E²
— Ο — 0O₂E⁵ III

2
worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen

und R^ für ein Alkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal steht, mit einer starken anorganischen Base in Gegenwart von Wasser bei einer erhöhten Temperatur umsetzt und hierauf das Reaktionsgemisch! ansäuert,,, das rohe Reaktionsprodukt in der üblichen Weise isoliert, und dann dieses auf eine Temperatur von 120 bis 15O⁰C erhitzt, bis das Schäumen aufhört., . ■·'. .

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11. Verfahren nach Anspruch 10,- dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Cx,_c-Alkylradikal steht, die anorganische Base aus einem Alkalimetallhydroxid "besteht, die erhöhte Temperatur im Bereich von 50 bis 1-20⁰C- liegt und die Ansäuerung mit Hilfe einer anorganischen Säure ausgeführt wird. ' .

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

2
der Formel II, worin Y und R die in Anspruch 1 ange-

1 ■ gebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff steht, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine_: Verbindung der Formel ' . ~ -

CHR².Cy IV 0·'

2 ' worin, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Cy für ein Alkoxycarbonyl-, PhenylaIkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Thiocarbamoylradikal steht, hydrolysiert.

■ 13. Verfahren nach. Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als hydrolytisches Mittel ein Alkalimetallhydroxid verwendet wird.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

2
der Formel II, worin Y und R die in Anspruch 1 ange-

. 1 gebenen Bedeutungen besitzen und R für ein C,_,--Alkylradikal steht, dadurch, gekennzeichnet, daß man die entsprechende Carbonsäure der Formel II, worin R für Wasserstoff steht, oder ein Säurehalogenid oder ein Anhydrid davon verestert.

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15· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung

1 2 der Formel IIy worin Y, R und R die in'Anspruch 1. „ angegebenen Bedeutungen besitzen, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ·

-CH₀. CO₀R¹

worin Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, öLr-methyliert oder cu-äthyliert.

16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel V mit n-Butyllithium oder Lithium-di-isopropylamid, umgesetzt wird, um das entsprechende orLithio-derivat- herzustellen, welches dann mit einem Methy!halogenid oder einem Athylhalogenid umgesetzt wird.

1·?. Verfahren nach Anspruch 15» worin R für ein Cx] ^-Radikal steht, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel V mit Natrium oder Kalium oder dem Hydrid oder Amid davon oder einem C^_-,-Alkoxid davoa umgesetzt wird, um das entsprechende CL-Natrium- oder Or-Kaliumderivat herzusteilen, welches dann mit einem Methylhalogenid oder Athylhalogenid umgesetzt wird. . ^: ■ ■

18. Pharmazeutische Zusammensetzungen:, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel II,

1 2 ·

worin Y, R und. R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch zulässiges

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Salz dieser Verbindung, worin S für Wasserstoff steht, sowie ein inertes pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten»

19· Zusammensetzungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Einheitsdosierungsform aufweisen.

20.. . Zusammensetzungen nach Anspruch 1$, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten oder Kapseln aufweisen.

21. Zusammensetzungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um sterile injizierbare . wässrige oder nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen oder um Crems, Salben oder Suppositorien handelt.

O'PL-iWG S. STAESS

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