Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-(Alkenylenaminophenyl)-aliphatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I:
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worin R1 für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, und
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für einen 5-bis 6-gliedrigen 3-Alkenylaminorest steht, mit der Massgabe, dass wenn R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
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einen 6-gliedrigen 3-Alkenylaminorest bedeutet, sowie Säureadditionssalze oder N-Oxyde davon, die besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.
Eine Gruppe
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ist in erster Linie ein 3-Pyrrolin-t-yl- rest, ferner eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe.
Ein Halogenatom ist in erster Linie ein Fluor- oder insbesondere ein Choratom.
Funktionell abgewandelte Carbonylgruppen R sind in erster Linie veresterte Carboxylgruppen, insbesondere gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, sowie funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, in welchen das Kohlenstoffatom durch mindestens ein Stickstoffatom substituiert ist, wie gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppen, durch gegebenenfalls Heteroatome als Kettenglieder aufweisende Niederalkylengruppen oder durch Hydroxygruppen, mono- oder disubstituierte Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen.
sowie Cyangruppen, ferner in Salz-, z.B. in Metall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppen.
Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe.
Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, in welchen das Kohlenstoffatom durch mindestens ein Stickstoffatom substituiert ist, wie gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppen, durch gegebenenfalls Heteroatome als Kettenglieder aufweisende Niederalkylgruppen oder durch Hydroxygruppen mono- oder disubstituierte Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen, sowie Cyangruppen, ferner in Salz-, z.B.
in Metall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppen.
Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe.
Ein substituierter Niederalkylrest enthält als Substituenten z.B. Hydroxy-, Niederalkoxy- oder gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise tert.-Aminogruppen, wobei solche Substituenten vorzugsweise durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylrestes entfernt sind.
Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppe.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthält z.B.
Niederalkyl-, Niederalkylen-, Niederoxaalkylen- oder Niederazaalkylenreste als Substituenten und steht iB. für eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, wie eine Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino- oder Diäthylaminogruppe, eine Alkylenaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern, wie eine Pyrrolidinooder Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine, gegebenenfalls in 4-Stellung, z.B. durch einen Niederalkylrest, substituierte Piperazinogruppe. Die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen können auch den Stickstoffteil von Amid- oder Thioamidgruppierung bilden.
Die antiinflammatorischen Eigenschaften können anhand von Tierversuchen nachgewiesen werden, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet. Nach der z.B. von Winter et aL, Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med., Bd. 111, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen in Form von Wässrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z.B. Carboxymethylcellulose oder Polyäthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg, verabreicht.
Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 1%igen Suspension von Carrageenin in einer wässrigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3-4 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen.
Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.
Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Bd. 21, S. 127 (1963), entwickelten Adjuvans-Arthritistest werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von 0,05 ml 1 %Der wässriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert. Nach 24 Stunden injiziert man 0,1 ml einer 1%igen Suspension von Mycobacterium butyricum zwischen die Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der obgenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich gewogen; dreimal wöchentlich werden Anzahl und Stärke der sekundären arthritischen Läsionen festgestellt.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, z.B. pharmakologisch aktiven, Verbindungen verwendet werden.
Besonders ausgeprägte pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel I, worin R für die Carboxylgruppe steht, R1 Wasserstoff, oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff oder ein Chloratom steht, und
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für eine 3-Pyrrolin-l-ylgruppe steht, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze davon, und insbesondere die tz-[3-Chlor- 4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure und ihre Salze, wie ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, die in den oben beschriebenen Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften aufweist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:
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worin X1 eine Gruppierung der Formel - CH(RI)- OH (IIa) darstellt, mit Kohlenmonoxyd und Wasser unter sauren Bedingungen umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt.
Das Kohlenmonoxyd wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure, und unter hohen Drucken und/oder Temperaturen, z.B. bei bis zu 400 Atmosphären und 300 C, vorzugsweise in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, wie eines Nickel- oder Cobaltsalzes oder eines Carbonylderivats davon, verwendet. Kohlenmonoxyd kann auch aus geeigneten Reagentien, wie Ameisensäure in Gegenwart von hochsiedenden Mineralsäuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, entwickelt werden.
Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid in Säurehalogenide überführen.
Erhaltene Ester können z.B. durch Behandeln mit Alkoholen in Gegenwart son sauren oder alkalischen Mitteln, wie Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide ungewandelt werden.
Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen in Ester bzw. Amide und erhaltene Metallsalze der Säuren durch Behandeln mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder mit geeigneten organischen Halogensulfiten, wie Niederalkylchlorsulfiten ebenfalls in Ester übergeführt werden. Erhaltene Metallsalze ergeben beim Behandeln z.B. mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid die entsprechenden Säurehalogenide, während man beim Behandeln von erhaltenen Ammoniumsalzen mit dehydratisierenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Thionylhalogeniden, Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden, Amide und Nitrile bilden kann.
Schwefelhaltige Verbindungen, wie Thioamide, kann man aus den entsprechenden Sauerstoffanalogen, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid, erhalten.
Erhaltene Amide oder Thioamide können alkoholysiert oder transaminiert, ferner, z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-lI- oxyd und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden.
Erhaltene Nitrile können z.B. durch Behandeln mit alkoholischen Säuren alkoholysiert werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel I in Form von Salzen in welchen die Gruppe Rl für Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxygruppe metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1 - OH umgesetzt werden. Man kann so in a-Stellung eine organische Gruppe R1 einführen.
Erhaltene Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, können z.B. unter Verwendung von Halogen, insbesondere Chlor, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III- oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z.B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z.B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenids, wie Nitrosylchlorid, oder eines N-Halogen-, z.B. N-Chlorimids, wie -succinimids oder -phthalimids, in 3-Stellung halogeniert, insbesondere chloriert werden.
Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, eines Amins oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogencarbonats, in ein Salz umgewandelt werden. Erhaltene Ammonium- oder Metallsalze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, z.B. bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Verbindung überführen.
Eine erhaltene basische Verbindung kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.
Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, 4-Chlorbenzolsulfon-, 4-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.
Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salze dann die freien Verbindungen erhalten werden.
Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
N-Oxyde können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit Wasserstoffsuperoxyd oder einer anorganischen oder organischen Persäure, insbesondere Percarbonsäure, wie Peressig-, Trifluorperessig- oder Perbenzoesäure, erhalten werden.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können, z.B. durch Bilden und Trennen, wie fraktioniertem Kristallisieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d- oder l-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthylamin, d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder l-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.
Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Formel I führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können z.B. die nach der Friedel-Crafts-Methode in einfacher Weise herstellbare Verbindunaen der Formel:
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mit Lithiumaluminiumhydrid oder, wenn R1 Wasserstoff darstellt, mit einer organischen Magnesiumhalogenidverbindung, in welcher der organische Rest einer der entsprechenden Reste R1 darstellt, reduziert, oder Grignardverbindungen mit dem Rest der Formel:
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mit einem Aldehyd der Formel R1 - CHO (IV) umgesetzt werden, und man erhält so die entsprechenden Benzylalkoholverbindungen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel I können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B.
Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe oder Süssmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- bzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.
Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:
Ein Gemisch von 67 g 3-Chlor--methyl-4-(3-pyrrolin-l-yl)- benzylalkohol, 15 g Wasser, 17 g Nickelcarbonyl, 5 g Nickelchloridhexahydrat und 5 ml konzentrierter Salzsäure wird in einem Autoklaven mit Kohlenmonoxyd bis zu einem Druck von 54 Atmosphären behandelt. Man erhitzt auf 300 (Aussentemperatur) und schüttelt während 16 Stunden. Nach dem Abkühlen wird entspannt; der pH-Wert wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf 5,5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so die a-[3-Chlor-4-(3- pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, F. 96-98".
Durch Behandeln einer äthanolischen Lösung der a-[4-(3- pyrrolin-l-yl)-phenyIl-propionsäure mit Chlorwasserstoffgas erhält man den a-[4-(3-Pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure- äthylester in Form seines Hydrochlorids.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 68 g 4-Amino-acetophenon und 100 ml Essigsäureanhydrid wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Überschuss Essigsäureanhydrid wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in Essigsäure gelöst.
Man leitet Chlorgas durch die Lösung bis ein Äquivalent Chlor aufgenommen ist. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Äthanol gelöst. Man leitet trockenen Chlorwasserstoff durch die Lösung und kocht dann während 2 Stunden unter Rückfluss. Man konzentriert unter vermindertem Druck; der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Kaliumhydroxyd basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 4-Amino-3-chloracetophenon als gelben öligen Rückstand.
Ein Gemisch des so erhaltenen Produkts, 180 g 1,Dibrnm- 2-buten, 300 ml Dimethylformamid und 142 g Natriumcarbonat wird während 5 Stunden bei 100" erhitzt. Die flüssige Phase wird abdekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so das 3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l-yl)-acetophenon.
Eine Lösung von 70 g 3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-acetophenon in Tetrahydrofuran wird unter Kühlen in einem Eisbad mit 40 g Natriumborhydrid versetzt und während 5 Stunden gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so den 3-Chlor-a-methyl-4-(3-pyrrolin-1-yl)-benzylalkohol, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: a-[4-(3-Pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, F. 197-199" nach
Umkristallisieren aus Äthanol; a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1-yl)-phenyl]-buttersäure, F. 103-105 nach Umkristallisieren aus Hexan; cl-C3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyll-ocyclopropylessigsäure,
F. 152-156" nach Kristallisieren aus Diäthyläther; 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessigsäure; der entsprechende 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-pyridylkphenylessigsäureäthylester weist im Infrarotabsorptionsspektrum bei 5,86 lt und 6,08 lt charakteristische Banden auf;
und 4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenylessigsäure, F. 162-165".
Beispiel 2:
Eine Lösung von 25,1 g der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen d,l-a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)- phenyl]-propionsäure in 450 ml Äther wird unter Rühren mit 17,1 g d.x.(l.Naphthyl).äthylamin versetzt; das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand siebenmal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Eine Lösung von 5 g des so erhältlichen Salzes, F. 133 135 , in einer minimalen Menge einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird mit Äther gewaschen, der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 gestellt und mit Äther extrahiert.
Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhält so die d-a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propion- säure, []n25 + 34,80 (Äthanol).
Beispiel 3:
Man behandelt ein Gemisch von 5 g a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l-yl).phenyl].propionsäure, 200 ml 1,2-Dichloräthan und 42,6 g wasserfreiem Dinatriumphosphat innerhalb von 40 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur von - 5C bis 0 mit einer, aus 2,1 ml 90%igem wässrigem Wasserstoffperoxyd und 12,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml 1,2-Dichloräthan gebildeten Trifluorperessigsäurelösung. Nach 2 Stunden werden 300 g Eis zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und konzentriert; man erhält so das cr-C3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l-yl)-phenyll- DroDionsäure-N-oxvd der Formel
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das bei 140-142 schmilzt.
Beispiel 4:
Ein Gemisch von 5,5 g 4-(3-Pyrrolin-l-ylfiphenylessigsäure- äthylester, 100 ml Dimethyläthylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise unter Rühren mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; man rührt während 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter.
Darauf gibt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zu, rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den cl-C4-(3-Pyrrolin- l-yl)-phenyll-propionsäure- äthylester wird in 75 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt, das Konzentrat mit Petroläther verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die cl-C4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenyll- propionsäure, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 197-199 schmilzt.
Beispiel 5:
Eine Suspension von 4,37 g a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)- phenyl]-propionsäure in 30 ml Wasser wird tropfenweise bis zur vollständigen Lösung mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt; der pH beträgt etwa 12,5. Die Lösung wird unter einem Druck von 0,8 mm Hg eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der beim Kühlen und Animpfen entstandene Niederschlag wird abfiltriert und während 16 Stunden bei 90 /0,8 mm Hg getrocknet; man erhält so das Natriumsalz der cl-C3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyll-propionsäure, F. 207-210".
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von a-(Alkenylenaminophenylfiali- phatischen Carbonsäuren der Formel:
EMI4.2
worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und
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für einen 5- bis 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
EMI4.4
einen 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, und Säureadditionssalzen davon dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI4.5
worin X1 eine Gruppierung der Formel - CH(R1) - OH (IIa) darstellt, mit Kohlenmonoxyd und Wasser unter sauren Bedingungen umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man unter hohen Drucken und/oder bei hohen Temperaturen arbeitet.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators arbeitet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese verestert.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.
7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I von Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin
EMI4.6
X1 und Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R1 Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt, oder Salzen davon, mit der Massgabe, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen, und die Gruppe
EMI4.7
für die 1,2,5,6 Tetrahydro-l-pyridylgruppe steht, und gegebenfalls ein Äthylester und pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, worin X1 und Y1 die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben,
EMI4.8
für die 3-Pyrrolin-l-yl-gruppe steht, R1 ein Wasserstoff
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the preparation of α- (alkenylenaminophenyl) -aliphatic carboxylic acids of the general formula I:
EMI1.1
wherein R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical or the cyclopropyl group, R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or the trifluoromethyl group, and
EMI1.2
represents a 5- to 6-membered 3-alkenylamino radical, with the proviso that when R1 and R2 are hydrogen,
EMI1.3
means a 6-membered 3-alkenylamino radical, as well as acid addition salts or N-oxides thereof, which have particularly pronounced anti-inflammatory properties.
A group
EMI1.4
is primarily a 3-pyrrolin-t-yl radical, also a 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl group.
A halogen atom is primarily a fluorine or, in particular, a chlorine atom.
Functionally modified carbonyl groups R are primarily esterified carboxyl groups, in particular optionally substituted carbo-lower alkoxy groups, and functionally modified carboxyl groups in which the carbon atom is substituted by at least one nitrogen atom, such as optionally, e.g. by optionally substituted lower alkyl groups, by lower alkylene groups which may have heteroatoms as chain links or by hydroxyl groups, mono- or disubstituted carbamyl or thiocarbamyl groups.
as well as cyano groups, furthermore in salt, e.g. carboxyl groups present in metal or ammonium salt form.
A lower alkyl group preferably contains up to 4 carbon atoms and is e.g. for a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl group.
Functionally modified carboxyl groups in which the carbon atom is substituted by at least one nitrogen atom, such as optionally, e.g. by optionally substituted lower alkyl groups, by lower alkyl groups optionally containing heteroatoms as chain links or by hydroxyl groups mono- or disubstituted carbamyl or thiocarbamyl groups, as well as cyano groups, furthermore in salt, e.g.
carboxyl groups present in metal or ammonium salt form.
A lower alkyl group preferably contains up to 4 carbon atoms and is e.g. for a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl group.
A substituted lower alkyl radical contains as substituents e.g. Hydroxy, lower alkoxy or optionally substituted, preferably tert-amino groups, such substituents preferably being removed from the linking carbon atom of the lower alkyl radical by at least one carbon atom.
A lower alkoxy group preferably contains up to 4 carbon atoms and is e.g. for a methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy or n-butyloxy group.
An optionally substituted amino group contains e.g.
Lower alkyl, lower alkylene, lower oxaalkylene or lower azaalkylene radicals as substituents and is iB. for a lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as a methylamino, dimethylamino, ethylamino or diethylamino group, an alkyleneamino group with 3-7 ring members, such as a pyrrolidino or piperidino group, a morpholino group or one, optionally in the 4-position, e.g. by a lower alkyl radical, substituted piperazino group. The above-mentioned, optionally substituted amino groups can also form the nitrogen part of the amide or thioamide group.
The anti-inflammatory properties can be demonstrated on the basis of animal experiments, preferably using mammals, such as rats, as test animals. After e.g. by Winter et aL, Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med., Vol. 111, p. 544 (1962), the compounds obtainable according to the present invention are used in the form of aqueous solutions or suspensions which e.g. Contain carboxymethyl cellulose or polyethylene glycol as a solubilizer, with the aid of gastric tubes to adult, male and female rats in daily doses of about 0.0001 to about 0.075 g / kg, preferably from about 0.0005 to about 0.05 g / kg and primarily from about 0.001 to about 0.025 g / kg.
About one hour later, 0.06 ml of a 1% suspension of carrageenin in an aqueous physiological saline solution is injected into the left hind paw of the test animal. After 3-4 hours, the volume and / or weight of the edemaic left hind paw are compared with that of the right hind paw.
The difference between the two extremities is compared with that in untreated control animals; this comparison serves as a yardstick for the anti-inflammatory effect of the test compounds.
According to that of Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Vol. 21, p. 127 (1963), developed adjuvant arthritis test, rats are sensitized under ether anesthesia by administering 0.05 ml of 1% of the aqueous carrageenin suspension to all 4 paws. After 24 hours, 0.1 ml of a 1% suspension of Mycobacterium butyricum is injected between the tail skin. The test compounds are administered after 7 days in the above-mentioned manner for 14 days with the aid of gastric tubes. The rats are weighed once a week; The number and severity of the secondary arthritic lesions are determined three times a week.
The compounds obtainable according to the present invention can therefore be used as anti-inflammatory agents in the treatment of arthritic and dermatopathological conditions, as well as intermediates in the preparation of other valuable, e.g. pharmacologically active, compounds can be used.
Compounds of the formula I in which R represents the carboxyl group, R1 represents hydrogen or the methyl or cyclopropyl group, R2 represents hydrogen or a chlorine atom, show particularly pronounced pharmacological, in particular anti-inflammatory properties, and
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stands for a 3-pyrrolin-l-yl group, or salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts thereof, and in particular the tz- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) - phenyl] propionic acid and its salts, such as its pharmaceutically acceptable, non-toxic alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts, which in the test systems described above have excellent anti-inflammatory properties at daily doses of about 0.001 to about 0.025 g / kg.
The compounds of the present invention are prepared by adding a compound of the formula:
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wherein X1 represents a grouping of the formula --CH (RI) - OH (IIa), reacts with carbon monoxide and water under acidic conditions, and, if desired, converts a compound obtained into another compound within the defined framework.
The carbon monoxide is preferably used under acidic conditions, e.g. in the presence of sulfuric acid, and under high pressures and / or temperatures, e.g. at up to 400 atmospheres and 300 ° C., preferably in the presence of a heavy metal catalyst such as a nickel or cobalt salt or a carbonyl derivative thereof. Carbon monoxide can also be evolved from suitable reagents such as formic acid in the presence of high-boiling mineral acids such as sulfuric or phosphoric acid.
Compounds obtained can be converted into one another in a manner known per se. So you can e.g. obtained free acids using alcohols in the presence of esterifying agents such as strong acids, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, as well as dicyclohexylcarbodiimide, or esterifying of diazo compounds, furthermore by treatment with halogenating agents such as thionyl halides, e.g. Thionyl chloride, or phosphorus halides or oxyhalides, e.g. Convert chloride or oxychloride into acid halides.
Esters obtained can e.g. be transesterified by treatment with alcohols in the presence of acidic or alkaline agents such as heavy metal acids, as well as alkali metal carbonates or alcoholates; by treating with ammonia or corresponding amines, esters can be converted into amides.
Acid halides obtained can be converted into esters or amides by treatment with alcohols, such as ammonia or amines, and metal salts obtained from the acids by treatment with alcohols or corresponding halides, e.g. Chlorides or bromides, or with suitable organic halogen sulfites, such as lower alkyl chlorosulfites, can also be converted into esters. Metal salts obtained give e.g. with halogenating agents such as phosphorus halides, e.g. Phosphorus pentachloride, or phosphorus oxyhalides, e.g. Phosphorus oxychloride, the corresponding acid halides, while treating ammonium salts obtained with dehydrating agents, such as phosphorus pentoxide, thionyl halides, phosphorus halides or phosphorus oxyhalides, amides and nitriles can be formed.
Sulfur-containing compounds such as thioamides can be prepared from the corresponding oxygen analogues, e.g. by treating with phosphorus pentasulfide.
Amides or thioamides obtained can be alcoholysed or transaminated, further, e.g. desulfurized by treatment with mercury oxide and lower alkyl halides, followed by hydrolysis.
Obtained nitriles can e.g. be alcoholized by treatment with alcoholic acids.
Compounds of the formula I obtained in the form of salts in which the group R1 is hydrogen can be metallized in the α-position to the functionally modified carboxy group and then reacted with a reactive ester of an alcohol of the formula R1-OH. An organic group R1 can thus be introduced in the a-position.
Compounds obtained in which R2 is hydrogen can e.g. using halogen, especially chlorine, preferably in the presence of a Lewis acid, e.g. an iron (III), aluminum, antimony (III) or tin (IV) halide, or a halogenating agent, e.g. Hydrochloric acid in the presence of hydrogen peroxide, or an alkali metal, e.g. Sodium chlorate, a nitrosyl halide such as nitrosyl chloride, or an N-halogen, e.g. N-chloride imides, such as succinimides or phthalimides, are halogenated, in particular chlorinated, in the 3-position.
A free acid obtained can be used in a manner known per se, e.g. converted to a salt by reaction with an approximately stoichiometric amount of a suitable salt-forming agent such as ammonia, an amine, or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate. Obtained ammonium or metal salts of this kind can be purified by treatment with an acid, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, e.g. Transfer to the free compound until the necessary pH is reached.
A basic compound obtained may e.g. by reacting with an inorganic or organic acid or a corresponding anion exchanger and isolating the salt formed, converted into an acid addition salt. An acid addition salt obtained can be treated with a base, e.g. an alkali metal hydroxide, ammonia or a hydroxy ion exchanger, can be converted into the free compound.
Acid addition salts such as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are e.g. those with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, especially organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, Milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvic, phenyl acetic, benzoin, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, embon - Or nicotine, as well as methanesulphonic, ethanesulphonic, 2-hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, benzenesulphonic, 4-chlorobenzenesulphonic, 4-toluenesulphonic, naphthalenesulphonic, sulphanil or cyclohexylsulphamic acid.
These and other salts, e.g. the picrates can also be used to identify and purify the free compounds; thus free compounds can be converted into their salts, these can be separated from the crude mixture and the free compounds can then be obtained from the isolated salts.
With regard to the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds or salts are to be understood as meaning, appropriately and appropriately, the corresponding salts or free compounds above and below.
N-oxides can be prepared in a manner known per se, e.g. by reaction with hydrogen peroxide or an inorganic or organic peracid, in particular percarboxylic acid, such as peracetic, trifluoroperacetic or perbenzoic acid.
Isomer mixtures obtained can be used in a manner known per se, e.g. separated into the individual isomers by fractional distillation or crystallization and / or by chromatography. Racemic products can e.g. by forming and separating, such as fractional crystallization, mixtures of diastereoisomeric salts, e.g. with d- or l-tartaric acid, or with d-a-phenylethylamine, d-a- (l-naphthyl) -ethylamine or l-cinchonidine, and, if desired, releasing the antipodes from the salts into the optical antipodes.
The above reactions are carried out according to methods known per se, e.g. in the absence or presence of diluents, preferably those which are inert towards the reactants and are able to dissolve them, if necessary, in the presence of catalysts, condensation or neutralizing agents, in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere, carried out with cooling or heating and / or under elevated pressure.
The invention also relates to those modifications of the above process according to which starting materials are used in the form of salts.
According to the process, preference is given to using those starting materials which lead to those compounds of the formula I which are described above as being particularly preferred.
The starting materials are known or, if new, can be prepared in a manner known per se. E.g. the compounds of the formula which can be easily produced using the Friedel-Crafts method:
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with lithium aluminum hydride or, if R1 represents hydrogen, with an organic magnesium halide compound in which the organic radical represents one of the corresponding radicals R1, reduced, or Grignard compounds with the radical of the formula:
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be reacted with an aldehyde of the formula R1 - CHO (IV), and the corresponding benzyl alcohol compounds are thus obtained.
The pharmacologically usable compounds of formula I can e.g. can be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral, parenteral or topical administration. Preferably tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g.
Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also have binders, e.g. Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or sodium alginate, or effervescent mixtures and / or adsorbents, dyes, odorous substances or sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories and ointments, primarily fat emulsions or suspensions.
The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliary materials, e.g. Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50% of the active ingredient, and can, if desired, contain other pharmacologically valuable substances.
The following examples serve to illustrate the invention.
Temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1:
A mixture of 67 g of 3-chloro-methyl-4- (3-pyrrolin-l-yl) - benzyl alcohol, 15 g of water, 17 g of nickel carbonyl, 5 g of nickel chloride hexahydrate and 5 ml of concentrated hydrochloric acid is in an autoclave with carbon monoxide up to treated at a pressure of 54 atmospheres. The mixture is heated to 300 (outside temperature) and shaken for 16 hours. After cooling down, relax; the pH is adjusted to 5.5 with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with water, dried, filtered and evaporated and the residue is recrystallized from toluene. This gives a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, mp 96-98 ".
Treatment of an ethanolic solution of a- [4- (3-pyrrolin-1-yl) -phenyIl-propionic acid with hydrogen chloride gas gives the a- [4- (3-pyrrolin-1-yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester in the form of its hydrochloride.
The starting material can be obtained as follows:
A mixture of 68 g of 4-aminoacetophenone and 100 ml of acetic anhydride is refluxed for 2 hours. The excess acetic anhydride is removed by distillation and the residue is dissolved in acetic acid.
Chlorine gas is passed through the solution until one equivalent of chlorine has been absorbed. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and the residue dissolved in ethanol. Dry hydrogen chloride is passed through the solution and then refluxed for 2 hours. Concentrate under reduced pressure; the residue is dissolved in water, the solution is made basic with potassium hydroxide and extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with water, dried and evaporated. The 4-amino-3-chloroacetophenone is thus obtained as a yellow oily residue.
A mixture of the product thus obtained, 180 g of 1, dimethyl-2-butene, 300 ml of dimethylformamide and 142 g of sodium carbonate is heated at 100 "for 5 hours. The liquid phase is decanted off and evaporated under reduced pressure.
This gives 3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) acetophenone.
A solution of 70 g of 3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) acetophenone in tetrahydrofuran is admixed with 40 g of sodium borohydride while cooling in an ice bath and stirred for 5 hours. The solvent is evaporated off, diluted with water and extracted with diethyl ether. The organic solution is washed with water, dried and evaporated. This gives 3-chloro-a-methyl-4- (3-pyrrolin-1-yl) benzyl alcohol, which is processed further without purification.
The following compounds can be obtained in an analogous manner when the suitable starting materials are selected: a- [4- (3-Pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, F. 197-199 "according to
Recrystallization from ethanol; a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] butyric acid, mp 103-105 after recrystallization from hexane; cl-C3-chloro-4- (3-pyrrolin-1 -yl) -phenyll-ocyclopropylacetic acid,
F. 152-156 "after crystallization from diethyl ether; 4- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl) -phenylacetic acid; the corresponding 4- (1,2,5,6-tetrahydropyridylkphenylacetic acid ethyl ester shows in the infrared absorption spectrum at 5 .86 lt and 6.08 lt have characteristic bands;
and 4- (3-pyrrolin-1-yl) phenylacetic acid, m.p. 162-165 ".
Example 2:
A solution of 25.1 g of the d, la- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid obtainable by the method of Example 1 in 450 ml of ether is stirred with 17, 1 g of dx (l.naphthyl) .ethylamine added; the mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized seven times from a mixture of ethanol and ether. A solution of 5 g of the salt obtainable in this way, mp 133 135, in a minimal amount of a 5% strength aqueous sodium hydroxide solution is washed with ether, the pH is adjusted to 5.5 with hydrochloric acid and extracted with ether.
The organic extract is dried, filtered and evaporated to give the da- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, [] n25 + 34.80 (ethanol) .
Example 3:
A mixture of 5 g of a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) .phenyl] .propionic acid, 200 ml of 1,2-dichloroethane and 42.6 g of anhydrous disodium phosphate is treated within 40 minutes Stir and at a temperature of -5C to 0 with a trifluoroperacetic acid solution formed from 2.1 ml of 90% strength aqueous hydrogen peroxide and 12.6 ml of trifluoroacetic anhydride in 50 ml of 1,2-dichloroethane. After 2 hours, 300 g of ice are added, the organic phase is separated off and the aqueous layer is extracted with methylene chloride.
The combined organic solutions are dried, filtered and concentrated; the cr-C3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) -phenyl-dodionic acid-N-oxide of the formula is obtained
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that melts at 140-142.
Example 4:
A mixture of 5.5 g of ethyl 4- (3-pyrrolin-l-ylfiphenylacetate, 100 ml of dimethylethylformamide and 100 ml of toluene is added in portions while stirring with 1.25 g of a 54% suspension of sodium hydride in mineral oil; the mixture is stirred while Continue for 2 1/2 hours at room temperature.
A solution of 6.8 g of methyl iodide in 25 ml of toluene is then added dropwise over the course of 20 minutes, the reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue, containing the C1-C4- (3-pyrrolin-l-yl) -phenyl-propionic acid ethyl ester is taken up in 75 ml of a 10% aqueous potassium hydroxide solution and the mixture is heated on the steam bath for 2 hours, then cooled with Hydrochloric acid adjusted to pH 5 and extracted with diethyl ether. The organic extract is dried and concentrated, the concentrate is diluted with petroleum ether and the precipitate formed is filtered off. The C1-C4- (3-pyrrolin-1-yl) -phenylpropionic acid is obtained in this way, which melts at 197-199 after recrystallization from ethanol.
Example 5:
A suspension of 4.37 g of a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid in 30 ml of water is treated dropwise with a 50% aqueous sodium hydroxide solution until it is completely dissolved; the pH is about 12.5. The solution is evaporated under a pressure of 0.8 mm Hg, the residue is taken up in isopropanol, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The precipitate formed on cooling and inoculation is filtered off and dried for 16 hours at 90 / 0.8 mm Hg; the sodium salt of cl-C3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) -phenyl-propionic acid, mp 207-210 ", is obtained in this way.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of a- (Alkenylenaminophenylfialiphatic carboxylic acids of the formula:
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wherein R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl or the cyclopropyl group, R2 represents hydrogen, a halogen atom or the trifluoromethyl group and
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represents a 5- to 6-membered 3-alkenyleneamino radical, with the proviso that in an acid of the above formula or an ethyl ester thereof, in which R1 and R2 are hydrogen,
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means a 6-membered 3-alkenyleneamino radical, and acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the formula:
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wherein X1 is a grouping of the formula - CH (R1) - OH (IIa), reacts with carbon monoxide and water under acidic conditions.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that one works under high pressures and / or at high temperatures.
2. The method according to claim I, characterized in that one works in the presence of a heavy metal catalyst.
3. The method according to claim I, characterized in that one esterifies this in a compound obtained with a free carboxy group.
4. The method according to claim I, characterized in that a free compound obtained is converted into its salts or obtained salts into their free compounds or into other salts.
5. The method according to claim I, characterized in that an isomer mixture obtained is separated into the individual isomers.
6. The method according to claim I, characterized in that starting materials are used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of salts.
7. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that compounds of the formula I of claim I are prepared by using starting materials of the formula II in which
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X1 and Y1 have the meaning given in claim I, R1 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, R2 is hydrogen or halogen, or salts thereof, with the proviso that in a compound of the formula I obtained in which R1 and R2 are hydrogen atoms, and the group
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stands for the 1,2,5,6 tetrahydro-1-pyridyl group, and optionally an ethyl ester and pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds of the formula I.
8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-6, characterized in that starting materials of the formula II according to claim I, in which X1 and Y1 have the meanings given in claim I, are used,
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stands for the 3-pyrrolin-l-yl group, R1 is hydrogen
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