NO150279B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzopyranderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzopyranderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150279B NO150279B NO772997A NO772997A NO150279B NO 150279 B NO150279 B NO 150279B NO 772997 A NO772997 A NO 772997A NO 772997 A NO772997 A NO 772997A NO 150279 B NO150279 B NO 150279B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- acid
- formula
- salt
- optionally
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 7-hydroxyacetyl-amino-4-methyl-coumarin Chemical compound 0.000 claims description 132
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 85
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- XYOIYYNYRMVANT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dimethyl-4-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 XYOIYYNYRMVANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OYTBLSFJBLZJRR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dimethyl-4-oxochromen-6-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 OYTBLSFJBLZJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 77
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 47
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 39
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 27
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 21
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 20
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 20
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 19
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 19
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 14
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(O)=O LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical class NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEVHANGJRPFXGM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CO)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HEVHANGJRPFXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003111 oxaloamino group Chemical group C(=O)(C(=O)O)N* 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PVUFTSNPOKRYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-methoxy-4-methyl-2-oxochromen-8-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C(NC(=O)C(O)=O)C(OC)=CC=C21 PVUFTSNPOKRYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTNIKUTWXUODJZ-UHFFFAOYSA-N 7-(ethylamino)-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NCC)=CC=C21 OTNIKUTWXUODJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJCLOOKYCQWSJA-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-phenylchromen-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(N)=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 IJCLOOKYCQWSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical class NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXSAJZSDRZKUDU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CCl)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C MXSAJZSDRZKUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUWARMIQCRTRHM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N-(2-oxo-3-phenylchromen-7-yl)acetamide Chemical compound OCC(=O)NC1=CC=C2C=C(C(OC2=C1)=O)C1=CC=CC=C1 UUWARMIQCRTRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJDPYZBJFUZNS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(methylamino)chromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC)=CC=C21 LKJDPYZBJFUZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJBQWZTYJXHMFI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dimethylchromen-4-one Chemical compound C1=C(N)C=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 DJBQWZTYJXHMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHQGPLLJEJMPDP-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2,3-dimethylchromen-4-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 ZHQGPLLJEJMPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLUGSDODQKOFCA-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 WLUGSDODQKOFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDCIKCLBJMGAR-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-8-nitrochromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C21 RNDCIKCLBJMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHSYTENHXDPSPB-UHFFFAOYSA-N 8-amino-7-methoxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C(N)C(OC)=CC=C21 JHSYTENHXDPSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRYGEXKWIXEVHN-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC1=CC(OC2=CC(=CC=C12)NC(COC(C)=O)=O)=O YRYGEXKWIXEVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N potassium;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[K+].[Fe+3] UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJGOWHNOGHVUJK-UHFFFAOYSA-M silver;pyridine-2-carboxylate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 GJGOWHNOGHVUJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- IRQLRUSAEKETJA-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoyl-5-nitrophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(Cl)=O IRQLRUSAEKETJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKITKDHDMPGPW-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-2,5-dioxooxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(=O)OC1=O XAKITKDHDMPGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=N1 PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZLXCRMIPMMQC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-N-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC(OC2=CC(=CC=C12)NC(C(Cl)(Cl)Cl)=O)=O TUZLXCRMIPMMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SLFIYUZNJOXJOV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6-nitrochromen-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 SLFIYUZNJOXJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLDYIIDXBUUCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 KQLDYIIDXBUUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQTUYKCTMYGKH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C(C)=C2C YXQTUYKCTMYGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTZCRVCCXEFON-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-acetyl-4-hydroxy-7-methoxy-2-oxochromen-5-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical group C(C)(=O)C=1C(OC2=CC(=CC(=C2C=1O)NC(=O)C(=O)O)OC)=O DDTZCRVCCXEFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFKAUBAZXBMRON-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,6-dimethyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(C)C(NC(=O)C(O)=O)=C2 DFKAUBAZXBMRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPKFKLSUAKCMOS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-oxochromen-6-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)=O)=CC2=C1OC(=O)C=C2C XPKFKLSUAKCMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJGJIZILWBPSD-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydroxy-4-methyl-2-oxochromen-5-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC(O)=C(NC(=O)C(O)=O)C2=C1OC(=O)C=C2C IRJGJIZILWBPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLKMJFLAKMTFX-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-hydroxy-4-methyl-2-oxochromen-6-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(O)C(NC(=O)C(O)=O)=CC2=C1OC(=O)C=C2C RYLKMJFLAKMTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHWQFIPEVBFKT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[cyclopropylmethyl(1,2-dihydroacenaphthylen-5-yl)amino]-3-methoxypyridine-2-carbonyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C=1C=C(C(=NC=1)C(=O)C1C(C1)C(=O)O)OC)C1=CC=C2CCC=3C=CC=C1C=32 FQHWQFIPEVBFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKNDAHSFAMWIN-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(N(C(=O)C(O)=O)CC)=CC=C21 FHKNDAHSFAMWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPXMDBENFUELM-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(N(C(=O)C(O)=O)C)=CC=C21 WHPXMDBENFUELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOODHFXQJFWCM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O SGOODHFXQJFWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGTVBGTLXNVIG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC(=O)COC)=CC=C21 XSGTVBGTLXNVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBQAJWPOUCGSIT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[(2-oxo-3-phenylchromen-7-yl)amino]acetic acid Chemical class C(=O)(C(=O)O)NC1=CC=C2C=C(C(OC2=C1)=O)C1=CC=CC=C1 HBQAJWPOUCGSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMHNZSNYXZLFS-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[(2-oxo-3-pyridin-2-ylchromen-6-yl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C2=CC(NC(=O)C(=O)O)=CC=C2OC(=O)C=1C1=CC=CC=N1 QPMHNZSNYXZLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPACGPCRGPIKA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[(2-oxochromen-6-yl)amino]acetic acid Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(NC(=O)C(=O)O)=CC=C21 UMPACGPCRGPIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVKZDKSHNITMRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)phenol Chemical compound CCNC1=CC=CC(O)=C1 TVKZDKSHNITMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)phenol Chemical compound CNC1=CC=CC(O)=C1 KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAYPCEMTKKPBHU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-ethyl-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=C(N)C(=O)OC2=CC(CC)=CC=C21 LAYPCEMTKKPBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWUOTZGXIZAJC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O UKWUOTZGXIZAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKSCVNCHUNTAH-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4,6-dimethylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(C)C(N)=C2 QIKSCVNCHUNTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLPWIPCBOJFHH-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-methyl-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C(C(O)=O)=C2C KSLPWIPCBOJFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIBXFHAUIFGITI-UHFFFAOYSA-N CCON=C=C Chemical group CCON=C=C XIBXFHAUIFGITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJOOBIDUGZKHAO-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C(C(=O)O)=CC1)ONC(=O)C(=O)O Chemical class COC=1C=C(C(C(=O)O)=CC1)ONC(=O)C(=O)O ZJOOBIDUGZKHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001126260 Nippostrongylus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N benzo-gamma-pyrone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- HBIBICXXPWQKPL-UHFFFAOYSA-N cyanoformyl chloride Chemical compound ClC(=O)C#N HBIBICXXPWQKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexano-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2CCCCC2OCCOCCOC2CCCCC21 BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SQAUUQRBOCJRCW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)C(=O)OCC SQAUUQRBOCJRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VZOMUUKAVRPMBY-UHFFFAOYSA-N dihydroxymethylidene Chemical group O[C]O VZOMUUKAVRPMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethoxyacetate Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)OCC XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRBHPDTVVHAIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-7-nitro-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C(=O)(OCC)C=1C(OC2=CC(=CC=C2C1O)[N+](=O)[O-])=O VIRBHPDTVVHAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNRYKWLCGDKMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(methoxycarbonylamino)-4-methyl-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(OC2=CC(=CC=C2C=1C)NC(=O)OC)=O XZNRYKWLCGDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXAUTPIRQBINI-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-amino-4-hydroxy-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(OC2=CC(=CC=C2C=1O)N)=O FYXAUTPIRQBINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N fumaric acid group Chemical class C(\C=C\C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=N1 ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMYVRQGJLURNP-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethyl-4-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound O1C(C)=C(C)C(=O)C=2C1=CC(NC(=O)C)=CC=2 LWMYVRQGJLURNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHMODZLSWIUCL-UHFFFAOYSA-N n-(4-formyl-3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=CC=C1C=O WOHMODZLSWIUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical group NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical group [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oppfinnelsens gjenstand er en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzopyranderivater med den generelle formel:
hvori R betyr eventuelt med en laverealkanol forestret karboksy eller eventuelt med en laverealkanol foretret eller med en laverealkankarboksylsyre forestret hydroksymetyl,
Ph betyr gruppen R-CO-NR^-hoIdig, eventuelt i tillegg med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert 1,2-fenylen, X betyr en gruppe med formel -CO-CR2=CR^-, hvori R-^ og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl, laverealkanoyl eller en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen og/eller trifluor-metylsubstituert fenylrest eller 5- eller 6-leddet heteroarylrest med et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom, eller sammen betyr 3- til 5-leddet laverealkylen og R2 også kan være hydroksy, og R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, i fri form eller i saltform.
Med en laverealkanol forestret karboksy er laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy- og butoksykarbonyl.
Med en laverealkankarboksylsyre forestret hydroksymetyl er laverealkanoyloksymetyl, f.eks. acetoksy-, propionyloksy-, butyryloksy-, isobutyryloksy-, valeroyloksy-, caproyloksy- eller pivaloyloksyrnetyl.
Med en laverealkanol foretret hydroksymetyl
er laverealkoksyrnetyl, f.eks. metoksy- eller etoksymetyl.
3- til 5-leddet laverealkylen kan være rettlinjet eller forgrenet og er eksempelvis propylen-1,3, butylen-1,4, pentylen-1,5 eller 2- eller 3-metylbutylen-l,4.
Ovenfor og i det følgende gjelder:
Eventuelt substituert fenyl og naftyl, samt fenyl i eventuelt substituert benzoyl, benzoyloksy og aroma-tiske alkoholer er eksempelvis eventuelt en- eller flere ganger, f.eks. en eller to ganger substituert fenyl eller naftyl, idet det som substituenter fremfor alt kommer i betraktning laverealkyl, laverealkoksy eller halogener, f.eks. de nedenfor nevnte,hydroksy, samt trifluormetyl som fenyl, naftyl, o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller p-anisyl, o-, m- eller p-klorfenyl eller 2,4-, 3,5- eller 2,6-diklorfenyl-
5- til 6-leddet heteroaryl med et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom er eksempelvis eventuelt en- eller flere ganger substituert pyridyl, tienyl eller furyl, idet som substituenter kommer det i betraktning laverealkyl, laverealkoksy og halogener, fremfor alt hver gang de nedenfor nevnte, som pyridyl-2, -3 eller -4, 6-metylpyridyl-2, 6-metoksypyridyl-2 eller 2- eller 3-tienyl.
Laverealkyl inneholder eksempelvis inntil 7, fremfor alt inntil 4 C-atomer og kan være rettlinjet eller forgrenet, samt bundet i ønskelig stilling, som metyl, etyl, propyl og n-butyl eller videre isopropyl, sek.- eller isobutyl.
Laverealkoksy samt slik i laverealkoksykarbonyl har eksempelvis inntil 7, fremfor alt inntil 4 C-atomer og kan være rettlinjet eller forgrenet, samt være bundet i ønskelig stilling som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy eller amyloksy.
Laverealkanoyl samt slikt i laverealkanoyloksy inneholder eksempelvis inntil 7, fremfor alt inntil 4 C-atomer og kan være rettlinjet eller forgrenet, som acetyl, propionyl, butyryl eller isobutyryl.
Halogen er eksempelvis halogen til og med atomnummer 35, som fluor, klor eller brom.
Salter av forbindelser med den generelle
formel I, hvori R, R-^ og/eller R2 betyr karboksy, er salter med baser, i første rekke tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter, som alkalimetall- eller jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller aminer, som laverealkyl-elleir hydroksylaverealkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller di-r eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de antiallergiske virkninger, . som f.eks. gjennomføres på rotte i doser fra ca. 1 til ca.
100 mg/kg ved oral administrering i passiv kutan anafylaksi-prøve (PCA-reaksjon), som gjennomføres analogt den av Goose og Blair, Immunology, bind 16, side 749 (1969) omtalte metode, idet den passive kutane anafylaksi frembringes etter den av Ovary, Progr. Allergy, bind 5, side 459 (1958), omtalte fremgangsmåte. De bevirker videre en hemming av den immunologisk induserte histaminfrigjøring, f.eks. fra peritonealceller av Nippostrongylus brasiliensis-infiserte rotter in vitro (sml. Dukor et al., Intern. Arch Allergy (1976) under trykning). Videre er de høyaktive i forskjellige bronkokonstriksjons-modeller, slik det f.eks. lar seg vise i dosisområde fra ca. 1 til ca. 3 mg/kg i.v. ved hjelp av den ved IgE-antistoffer utløste bronkokonstriksjon av rotte og i doseområde fra ca. 1 mg/kg i.v. ved hjelp av den ved IgG-antistoffinduserte bronkokonstriksjon av marsvin. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor anvendbare som hemmere for allergiske reaksjoner, f.eks. i behandling og profylakse av allergiske sykdommer som astma samt ekstrin sik og også intrinsik astma, eller andre allergiske sykdommer, som høyfeber, konjunktivitt, urticaria og eksem.
I US-patent nr. 3.937.719 omtales oksalylerte aminobenzopyranoner med antiallergiske egenskaper, hvor oksaloaminogrupperinger er lokalisert i stilling 2 av ring-systemet. Sammenligningsforsøk i PCA-prøven viser på entydig måte at de ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser med formel I har fordelaktige egenskaper overfor 2-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyranene fra det nevnte US-patent. Spesielt utmerker seg virkningsmessig følgende forbindelser med formel I: 6-oksaloamino-2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran, 7-oksalo-amino-2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran, 7-metoksyoksallyl-amino-4-metyl-cumarin, 7-metoksyoksoallylamino-4,6-dimetyl-cumarin, 7-oksaloamino-4-metyl-cumarin, 7-oksaloamino-3,4-tetrametylen-cumarin, 7-hydroksyacetylamino-4-metyl-cumarin.
De nye forbindelsene kan fremstilles etter
i og for aeg kjente fremgangsmåter.
En foretrukket arbeidsmåte er eksempelvis karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
II:
hvori Ph, R 3 og X har de angitte betydninger eller et salt herav omsettes med den eventuelt funksjonelt modifiserte oksalsyre eller et salt herav, og hvis ønsket omdannes en så-
ledes dannet forbindelse i en annen forbindelse med den generelle formel I og/eller en dannet saltdannende forbindelse overføres i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse.
Salter av forbindelser med formel II er eksempelvis hydrohalogenider, som hydroklorider, herav videre salter med oksalsyre eller en monoester resp. monoamid herav.
Funksjonelle derivater av oksalsyre er mono-eller fortrinnsvis difunksjonelle derivater av oksalsyre, f.eks. slike av formel R-Y, hvori Y betyr en eventuelt forestret,amidert, eller f.eks. med en halogenhydrogensyre, anhydridisert karbonyl-gruppe eller en gruppe med formel -C(=0)-N-, eller
©00 -C(=0)-N2 A , idet A er anionet av en mineralsyre, f.eks. klorid, bromid eller tetrafluoroborat.
Som eksempler skal det spesielt nevnes: Symmetriske oksalsyrediestere, som dilaverealkylestere og diamider med formel R-R samt eventuelt forestrede eller amiderte halogenoksalsyrer med formel R-CO-Hal, hvori Hal er klor eller brom.
Omsetningen kan foregå på vanlig, spesielt på den
fra litteraturen for analoge omsetninger kjente måte, hvis nød-vendig i nærvær av et kondensasjonsmiddél, ved omsetningen med et esterhalogenid eller amidhalogenid av oksalsyren eksempelvis av et basisk kondensasjonsmiddél, som en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller ved omsetningen med oksalsyre., eksempelvis av et kondensasjonsmiddél som bevirker dehydratisering av det primært dannede ammoniumsalt, som et vannbindende middel, f "'.eks. av di-cykloheksylkarbodiimid eller et isonitril, som tert.-butyliso-nitril eller en mineralsyre, f.eks. av klorhydrogensyre eller et syreanhydrid, f.eks. av fosforpentoksyd og/eller i et inert opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis et inert polart oppløsningsmiddel, som et N,N-dialkylamid, f.eks. i N,N-dimetylformamid eller
-acetamid.
Derved kan etter de anvendte mol- og konsentrasjons-forhold de anvendte oksalsyrekomponenter og' reaksjonsbetingelsene fåes oksalsyremonoamider, oksalsyreesteramider og/eller symmetriske eller usymmetriske oksalsyrediamider med den generelle formel I. Tilsetter man eksempelvis til en oppløsning av aminkomponenten med den generelle formel II og en tertiær organisk nitrogenbase ved måtelig reaksjonstemperatur, f.eks. ved 0 til 80°C, fortrinnsvis 15 til 50°C den ekvimolare mengde av et oksalsyreesterhalogenid eller -amidhalogenid, eller fremlegger man den ekvimolare mengde av en oksalsyrediester og tilsetter aminkomponenten så får man fortrinnsvis- oksalsyreesteramider resp. usymmetriske oksamider med den generelle formel I. Omvendt får mari ved anvendelse av et overskudd av aminkomponentene under drastiske reaksjonsbetingelser og/eller fremleggelse av aminkomponenten ved omsetningen med oksalsyrediesteren fortrinnsvis symmetriske oksamider med den generelle formel I.
De nye forbindelser kan videre fremstilles, idet i
. en forbindelse med formel III
hvori R' betyr en rest som er overførbar i den dnskede gruppe med formel RCO-NR^- overføres R' i gruppen med formel. RCO-NR^-
og hvis ønsket, omdannes en således dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller et dannet salt overføres i den fri forbindelse eller i et annet salt eller en dannet saltdannende forbindelse overføres i et salt.
En til gruppen med formel RCO-NR^- overførbar rest
er eksempelvis en ved hjelp av solvolyse, dvs. hydrolyse, alkoholyse (omsetning med den til den ønskede forestrede karboksygruppe R- tilsvarende alkohol) og/eller aminolyse (omsetning med ammoniakk eller et til den ønskede amiderte karboksygruppe tilsvarende amin) i denne overførbare rest, fortrinnsvis en gruppe med formel X-^-NR-j-, hvori X-^ betyr en fra en eventuelt forestret eller amidert oksalogruppe forskjellige og i denne overførbare funksjonelle modifiserte oksalogruppe. Slike funksjonelt modifiserte oksalogrupper er fortrinnsvis slike, som som funksjonelt modifiserte a-karbonylgrupperinger har tioksometylen, iminometylen eller en forestret og/eller foretret dihydroksymetylen-gruppering og/eller som funksjonelt modifisert karboksygruppe en fra en forestret amidert karboksygruppe forskjellig funksjonelt modifisert karboksygruppe. Forestrede og/eller foretrede dihydroksymetylgrupperinger er eksempelvis dihydroksymetylgrupper forestret med en halogenhydrogensyre som klorhydrogensyre og/eller foretret med en laverealkanol, som metanol eller etanol. Som eksempler skal det fremfor alt nevnes dihalogenmetylengrupper-inger, som diklormetylen, laverealkoksyhalogenmetylengrupper-inger som metoksy- eller etoksyklormetylen eller dilaverealkoksy-metylengrupperinger, som dimetoksy- eller dietoksymetylen. Blant forestrede eller amiderte karboksylgrupper av forskjellige funksjonelt modifiserte karboksygrupperinger er eksempelvis cyanogruppen, anhydridiserte karboksygrupper, som halogen-, f.eks. klorkarbonyl, iminoester-, som imid- resp. amidhalogenidgruoper-inger, f.eks. iminoklor- eller aminodiklormetyl, iminoetergrup-
peringer som laverealkyl- eller laverealkyleniminoetergrupper-inger, f.eks. metoksy- eller etoksyiminoetylen, 4,4- eller 5,5-dimetyloksazolinyl-(2) eller 4,6,6-trimetyl-dihydro-oksazinyl-(2), amidinogrupper, som amidino- eller laverealkyl-, f.eks. metylamidino, med en halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, forestret og/eller med en laverealkanol foretret ortosyregrupper-inger som trilaverealkoksy-, laverealkoksyhalogen- eller tri-halogenmetylgrupper, fremfor alt trimetoksy- eller trietoksy-metyl, etoksydiklormetyl eller triklormetyl, eller eventuelt forestrede tiokarboksylgrupper, som laverealkyltiokarbonylgrupper, f.eks. etyltiokarbonyl. Slike grupper X-^ kan f.eks. overføres hydrolytisk til oksalogruppen. Som funksjonelt modifiserte karboksygrupper kan videre en iminoeter-, ortoester- eller esterhalogenidgruppering og/eller som funksjonelt modifiserte a-karbonylgruppe tiokso- eller iminometylen eller en forestret eller foretret dihydroksymetylengruppeholdig gruppe X-^ videre hydrolyseres til forestrede oksalogrupper. Videre kan som funksjonelt modifiserte karboksygrupper cyanogruppen, en amidino-eller imid- resp. amidhalogenidgruppering og/eller som funksjonelt modifisert a-karbonylgruppe tiokso- eller iminometylen eller en foretret eller forestret dihydroksymetylengruppeholdig gruppe X-L hydrolyseres til de amiderte karboksygrupper. Hydro-lysen kan gjennomføres på vanlig måte, hvis nødvendig i nærvær av et basisk eller fortrinnsvis surt hydrolysemiddel, som et , alkalimetallhydroksyd, som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller fortrinnsvis en protonsyre, fortrinnsvis en mineralsyre, f.eks. en halogenhydrogensyre, som saltsyre eller en organisk karboksyl- eller sulfonsyre, f.eks. av eddiksyre eller p-toluensulfonsyre.
Således kan man eksempelvis overføre en vilkårlig, fra en forestret eller amidert oksaloaminogruppe RCO- forskjellig funksjonelt modifisert oksalogruppe X-^ ved hydrolyse, eksempelvis i nærvær av et surt eller basisk middel, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre eller et alkalimetallhydroksyd, f.eks. av natron- eller kalilut, ved hydrolyse av cyanokarbonyl- eller av tiooksalogrupper til oksalogrupper fortrinnsvis surt og/eller i nærvær av et oksydasjonsmiddel, f.eks. av hydrogenperoksyd til den fri oksalogruppe. Derved arbeider man, hvis nødvendig i et polart oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, keton eller eter, f.eks. i etanol, aceton eller dioksan og/eller under av-
kjøling eller oppvarming, f.eks. ved ca. 0°C til ca. 100°C.
Som funksjonelt modifisert karboksygruppe en anhydridisert karboksygruppe, som halogenkarbonyl, f.eks. klorkarbonyl, cyanokarbonyl eller en laverealkyleniminoetergruppering, f.eks. 4,4- eller 5,5-dimetyl-oksazolinyl-(2), eller 1,4,6-trimetyldihydro-oksazinyl-(2)-holdig funksjonell modifisert oksalogruppe kan videre ved vanlig alkoholyse, dvs. omsetning med den tilsvarende alkohol overføres i forestrede oksalogrupper. Ved alkoholysen av anhydridiserte karboksygrupper arbeider man fortrinnsvis i nærværav et basisk kondensasjonsmiddél, f.eks.
av pyridin eller trietylamin, mens man gjennomfører alkoholysen av en laverealkyleniminoetergruppering fortrinnsvis surt, f.eks.
i nærvær av klorhydrogensyre, p-toluensulfonsyre eller eddiksyre. På analog måte kan man overføre en funksjonell modifisert oksalogruppe som har en anhydridisert karboksygruppe også ved ammono-resp. aminolyse, dvs. omsetning med ammoniakk eller et tilsvarende primært eller sekundært amin, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddél, f.eks. av natriumhydroksyd, pyridin eller trietylamin, til en amidert oksalogruppe R-C(=0)-.
Ytterligere til grupper med formel RCO-NR^-. overfør-bare rester R' er eksempelvis oksydativt i denne overførbare gruppe, spesielt slike med formel X2-NR-j-> hvori X 2 betyr den oksydativt i oksalogruppen med formel R-C(=0)-, hvori R betyr karboksy, overførbar eventuelt hydratisert glyoksyloylgruppe. Denne kan fortrinnsvis dannes in s'itu i løpet av oksydasjons-reaksjonen, f.eks. fra acylgruppen av en eventuelt a,B- umettet eller a,g-dihydroksylert alifatisk eller aralifatisk karboksylsyre, en eventuelt ved hydroksygruppen forestret glykoloylgruppe eller glycylgruppen, eller frigjøres fra et av dens funksjonelle derivater, f.eks. fra et av dens acetaler eller iminer. Acylgrupper av eventuelt a,B-umettede eller a,8-dihydroksylerte karboksylsyrerer eksempelvis alkanoylgrupper, som laverealkanoyl, f.eks. acetyl, acylgrupper av a,3-umettede alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer, f.eks. akryloyl, krotonyl eller æylgruppen av den eventuelt funksjonelt modifiserte fumar- eller maleinsyre, acylgruppen av a,B-umettede aralifatiske karboksylsyrer, f.eks. eventuelt substituert cinnamoyl, eller acylgrupper av alifatiske ct,0-dihydroksydikarboksylsyrer, som vinsyre, eller monofunksjo-nelle karboksyderivater som estere eller amider herav. Forestrede glykoloylgrupper er eksempelvis glykoloylgrupper forestret med en mineralsyre som en halogenhydrogensyre, f.eks. med klor- eller bromhydrogensyre, eller med en karboksylsyre,- f.eks.• med eddiksyre eller med en eventuelt substituert benzosyre. Acetaliserte glyoksyloylgrupper er eksempelvis med laverealkanoler eller et laverealkandiol acetaliserte glyoksyloylgrupper, som dimetoksy-, dietoksy- eller etylendioksyacetyl. Iminer av glyoksyloylgrupper er eksempelvis eventuelt substituerte N-benzyliminer eller N-(2-benzotiazolyl)-iminer av disse eller iminer med 3,4-di-tert.-butyl-o-kinon. Ytterligere oksydativt i oksalogruppen overfør-bare rester er f.eks. eventuelt substituerte, som i 5-stilling av en acetalisert formylgruppe, som dietoksymetylholdig 2-furoylgruppe. Grupper oksyderbare til forestrede oksaloamino-grupper med formel R-C(=0)-, hvori R betyr forestret karboksy,
er foretrede glykoloylgrupper, som laverealkoksyacetyl. Rester oksyderbare til eventuelt forestrede eller amiderte oksaloamino-grupper er videre eventuelt funksjonelt modifiserte karboksy-metylaminogrupper resp. karboksymetyleniminogrupper, f.eks. av formel <X>g-C<I>^-NR^-, R-CH^-NR-j- resp. R-CH=N-.
Oksydasjonen kan foregå på vanlig måte ved omsetning med et egnet oksydasjonsmiddel. Egnede oksydasjonsmidler er spesielt oksyderende tungmetallforbindelser som sølvforbindelser, f.eks. sølvnitrat eller sølvpikolinat, oksygensyrer av tung-metaller, f.eks. av mangan-IV, mangan-VII, krom-VI og jern-VI eller av halogener resp. deres anhydrider eller salter, som kromsyre, kromdioksyd, kaliumdikromat, kaliumpermanganat, mangan-dioksyd, kaliumferrat, natriumjodat, natriumperjodat eller bly-tetraacetat. Omsetningen med disse oksydasjonsmidler foregår på vanlig måte, eksempelvis i et inert oppløsningsmiddel som aceton, eddiksyre, pyridin eller vann eller en fortrinnsvis vandig inert oppløsningsmiddelblanding ved normal temperatur og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved ca. 0°C til ca. 100°C. Oksydasjonen av eventuelt foretrede glykoloylgrupper til eventuelt forestrede oksalogrupper foretas f.eks. fortrinnsvis med kaliumpermanganat i vandig pyridin eller aceton ved værelsestemperatur. Acetaliserte glyoksyloylgrupper og iminoacetylgrupper oksyderes fortrinnsvis surt, f.eks. med kaliumdikromat i svovelsyre. Acylgrupper av a,g-dihydroksylerte alifatiske karboksylsyrer, som acylresten av vinsyre oksyderes fortrinnsvis med per-jodsyre, mens man for oksydasjonen av glycylgruppen fortrinnsvis anvender kaliumferrat i alkalisk miljø, f,eks. ved pH = 10-13, f.eks. 11,5) eller organiske sølvsalter, som sølvpikolinat. Gruppermed formel R-CH=N- oksyderes fortrinnsvis med en organisk persyre, f.eks. med pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, kloroform eller benzen.
En annen arbeidsmåte består i at intramolekylært cykliseres en forbindelse med den generelle formel
hvori enten Y-^ betyr en gruppe -CR2 = CR1-Yj resp. -CO-CR-^CR^Y^ og Y2 eventuelt betyr foretret eller med en karboksylsyre forestret hydroksy, eller Y-^ betyr hydrogen og Y2 en gruppe -0-C-R2 = C<R>1<->Y3 resp. -0-CO-CR1 = CR2-Yi), eller Yj_ betyr en gruppe -C(0)Y5 og Y2 betyr en gruppe -0-C(0)-Yg, og hvori Y-^ eventuelt betyr funksjonelt modifisert karboksy, Y^ betyreventuelt foretret eller forestret hydroksy, idet en gruppe -CO-CR-^CRg-OH resp. -0-CO-CR1 = CR2-OH også kan foreligge i den med formel -CO-CHR-|_-C(0)-R2 resp. -0-CO-CHR^-C(0)-R2 viste tautomere oksoform, en av restene Y^ og Yg betyr en gruppe -CH2R-L og den andre gruppe R2 eller foretret hydroksy og R, Ph, R-^, R2 og R-^ har de angitte betydninger eller et salt herav og i en eventuelt dannet forbindelse med formel
hvori X-j betyr en gruppe -C(=YQ)-CR-L = CR2~ og YQ betyr en funksjonell modifisert oksogruppe, overføres YQ i oksogruppen, hvis nødvendig oppdeles en dannet isomerblanding i komponentene og hvis ønsket gjennomføres en eller flere av de nevnte fakultative tilleggsoperasjoner.
Funksjonelt modifisert karboksy er eksempelvis cyano eller forestret eller anhydridisert karboksy. Forestret karboksy er fortrinnsvis med en laverealkanol forestret karboksy, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl. Anhydridisert karboksy er eksempelvis karboksy anhydridisert med en karboksylsyre som med en laverealkankarboksylsyre eller en eventuelt substituert benzosyre eller med en halogenhydrogensyre, f.eks. acetoksy-karbonyl, benzoyloksykarbonyl eller brom- resp. klorkarbonyl.
En funksjonelt modifisert oksogruppe YQ er eksempelvis en tiokso- eller fremfor alt iminogruppe, fortrinnsvis den primære iminogruppe som Dgså kan foreligge i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. avhydrokloridet.
Foretret hydroksy er eksempelvis laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy.
Forestret hydroksy er eksempelvis med en karboksylsyre eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy.
Med en karboksylsyre forestret hydroksy er eksempelvis laverealkanoyloksy eller eventuelt substituert benzoyloksy, f.eks. acetoksy eller benzoyloksy.
Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er eksempelvis hydroksy forestret med en mineralsyre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. med klor- eller bromhydrogensyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. med metan-, benzen-, p-brombenzen- eller p-toluensulfonsyre.
Salter av forbindelser med den generelle formel IV er spesielt metallsalter, som alkalimetallsalter, f.eks. natrium-eller kaliumsalter, av forbindelser med en fenolisk hydroksygruppe Y2, karboksylgruppe Yj og/eller R, enoliske hydroksygrupper Yjj og/eller av R1CH2-grupper Y^ eller Yg.
Den intramolekylære cyklisering kan foregår på vanlig måte, spesielt på den fra litteraturen for analoge reaksjoner kjente måte, hvis nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddél og/eller ved forhøyet temperatur, f.eks. reaksjonsbland-ingens koketemperatur.
Kondensasjonsmidler er derved eksempelvis de vanlige sure eller basiske kondensasjonsmidler. Sure kondensasjonsmidler er eksempelvis protonsyrer, som karboksylsyre, f.eks. eddik-eller trifluoreddiksyre, organiske sulfonsyrer, f.eks. benzen-, p-toluen-, p-brombenzen- eller metansulfonsyre, eller fremfor alt mineralsyrer og eventuelt deres sure salter, som klor-, brom-eller jodhydrogensyre, svovelsyre, kaliumhydrogensulfat, fosforsyre eller polyfosforsyre, eller syreanhydrider, f.eks. acetanhydrid, acetylklorid, fosforpentoksyd■eller fosforoksyklorid, eller Lewissyrer, fortrinnsvis halogenider, f.eks. fluorider, klorider eller bromider av elementene fra det periodiske systems 3., 4. eller 5- hovedgruppe eller 2. bigruppe, som av bor, aluminium, antimon, sink, tinn eller kadmium, f.eks. aluminiumtriklorid eller -bromid, bortrifluorid, sinkklorid eller anti-mo npentaklorid. Basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis svakt eller måtelig basiske kondensasjonsmidler, som alkalimetall-eller ammoniumsalter av karboksylsyrer, f.eks. nåtriumacetat eller tertiære organiske nitrogenbaser, f.eks. pyridin eller trietylamin eller sterkt basiske kondensasjonsmidler som alkali-metaller eller deres hydrider, amider, alkoholater eller hydro-karbonforbindelser, som natrium, kalium, natriumhydrid, natrium-amid, diisopropylaminlitium, natriummetylat, natriumetylat eller tritylnatrium.
Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis polare inerte oppløsningsmidler, som et overskudd av de som kondensa-sj onsmidler nevnte syrer, syreanhydrider eller tertiære nitrogenbaser, alkoholer, f.eks. metanol, etanol, glykol, glykol-eller dietylenglykolmonometyleter, ketoner, f.eks. aceton, N,N-dialkylkarboksylsyreamider, f.eks. dimetylformamid, sulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyd eller karboksylsyrer, som laverealkansyre eller deres anhydrider, f.eks. eddiksyre, acetanhydrid eller acetylklorid.
Overføringen av et eventuelt dannet mellomprodukt med formel I' foregår eksempelvis ved mild hydrolyse og kan foregå samtidig med eller etter cykliseringen i sistnevnte tilfelle, f.eks. ved kort tids innvirkning av en vandig syreoppløsning, f.eks. av saltsyre.
Således kan man i en foretrukket utførelsesform av overnevnte fremgangsmåte eksempelvis omsette en forbindelse med den generelle formel IV, hvori Y-^' betyr en gruppe med formel
-CR2=CR1-Y^, R2 betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest, Y2 betyr eventuelt foretret eller med en karboksylsyre forestret hydroksy og Y^ betyr eventuelt forestret eller anhydridisert karboksy eller cyano, hvis nødvendig i nærvær av et surt eller svakt måtelig basisk kondensasjonsmiddél, til forbindelser med den generelle formel I, hvori -0X- er en gruppe -OOC-CR^=CR2-. Utgående fra utgangsstoffer, hvori Y^ er eventuelt forestret karboksy, anvender man som kondensasjonsmiddél eksempelvis en protonsyre, f.eks. jod-, klor-<1-> eller bromhydrogensyre, svovelsyre eller trif luoreddiksyre. Utgående fra et utgangsstoff, hvori Y2 betyr hydroksy og Y^ cyano, cykliserer man fortrinnsvis i nærvær av en Lewissyre, f.eks. av aluminiumtriklorid, idet det primært dannede mellomprodukt' med formel I' hydrolyseres i det sure miljø for oppar-beidelsen. I en annen foretrukket utføreIsesform av fremgangsmåten kan det eksempelvis cykliseres en forbindelse med den generelle formel IV, hvori Y-^ betyr en gruppe med formel -COCHR1-CO-R2 og Y2 betyr eventuelt foretret hydroksy eller Yx betyr en gruppe med formel -OCR2=CR1-Y^ og Y2 betyr hydrogen og hvori R2 betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest og Y^ betyr eventuelt forestret eller med et halogen-, f.eks. med klorhalogensyre, anhydridisert karboksy, i nærvær av et surt kondensasjonsmiddél, til en forbindelse med den generelle formel I, hvori -X0- betyr en gruppe -COCR1=CR20-. Som surt kondensasjonsmiddél anvendes derved, idet det gåes ut fra utgangsstoffer, hvori Y1 betyr en gruppe -0-CR2=CR1~Y^ og Y^ betyr eventuelt forestret karboksy, fortrinnsvis en mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller polyfosforsyre,. jodhydrogensyre eller bromhydrogensyre i eddiksyre, eller et syreanhydrid, f.eks. fosforpentoksyd eller acetylklorid, eller idet det gåes ut fra utgangsstoffer, hvori Y1 betyr en gruppe -0-CR2=CR1-Y^ og Y^ er halogen-, som klorkarbonyl, fortrinnsvis en Lewissyre, f.eks. aluminiumtriklorid.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av overnevnte fremgangsmåte kan det eksempelvis cykliseres en forbindelse med den generelle formel IV, hvori Y]_ betyr en gruppe
-COY^ og Y2 betyr en gruppe -OCOYg, Y^ betyr en gruppe -CH2R1,
Yg betyr en gruppe R2 eller foretret hydroksy og R2 betyr hydrogen eller eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest. Derved fåes, idet det gåes ut fra utgangsstoffer, hvori Yg er foretret hydroksy, forbindelser med den generelle formel I, hvori -0X- betyr en gruppe -OCOCR1=C(ØH)- og idet det gåes ut fra utgangsstoffer, hvori Yg betyr en gruppe R2, fåes forbindelser med den generelle formel I, hvori -0X- betyr en gruppe -OCR2 = CR-^-CO-. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddél, idet det gåes ut fra utgangsstoffer, hvori Yg er en gruppe R2, fortrinnsvis et svakt til måtelig sterkt basisk kondensasjonsmiddél, som et alkalimetallkarboksy-lat, f.eks. fra natriumacetat, eller idet det gåes ut fra ut-gangsstof fer , hvori Yg er foretret hydroksy, et sterkt basisk kondensasjonsmiddél, f.eks. fra natrium, natriumhydrid eller natriumetylat.
En forbindelse dannet ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I kan på i og for seg kjent måte omdannes i en
annen forbindelse med den generelle formel I.
Således kan eksempelvis en fri karboksylgruppe R forestres til en forestret karboksylgruppe R, f.eks. ved behandling med en eventuelt substituert aryl eller heteroarylsubsti-tuert diazolaverealkan eller trilaverealkyloksonium-trilavere-alkylkarboksonium- eller dilaverealkylkarboniumsalt, som heksa^ kloroantimonat eller heksafluorofosfat, eller fremfor alt ved omsetning med den tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig derivat, som en karboksylsyre-, fosforsyrling-, svovelsyrling-eller karbonsyreester, f.eks. en laverealkankarboksylsyreester, trilaverealkylfosfit, dilaverealkylsulfit eller pyrokarbonatet eller en mineralsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre- eller svovelsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller metansulfonsyreester, av tilsvarende alkohol eller et herav avledet olefin.
Omsetningen med selve den tilsvarende alkohol kan fortrinnsvis foregå i nærvær av en sur katalysator, som en protonsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogen-, svovel-, fosfor-, bor-, benzensulfon- og/eller toluensulfonsyre, eller en Lewissyre, f.eks. av bortrifluorid-eterat, i et inert oppløsningsmiddel, spesielt et overskudd av den anvendte alkohol og hvis nødvendig i nærvær av et vannbindende middel og/eller under destillativ, f.eks. azeotrop fjerning av reaksjonsvann og/eller ved forhøyet temperatur.
Omsetningen med et reaksjonsdyktig derivat av den tilsvarende alkohol kan gjennomføres på vanlig måte, idet det gåes ut fra en karboksylsyre-, fosforsyrling-, svovelsyrling-eller karbonsyreester, eksempelvis i nærvær av en sur katalysator, som en av de ovenfor nevnte, i et inert oppløsningsmiddel,
som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. i benzen eller toluen,
eller et overskudd av det:.:anvendte alkoholderivat eller av den tilsvarende alkohol, hvis nødvendig f.eks. under azeotrop av-destillering av reaksjonsvannet. Idet det gåes ut fra en mineralsyre- eller sulfonsyreester anvender man syren som skal forestre, fortrinnsvis i form av et salt, f.eks. av natrium- eller av kaliumsaltet og arbeider hvis nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddél, som en uorganisk base, f.eks. av natrium- eller kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin og/eller i et inert oppløsningsmiddel, som en av de
ovenfor nevnte tertiære nitrogenbaser eller et polart oppløs-ningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid og/eller ved forhøyet temperatur.
Omsetningen med et olefin kan eksempelvis foregå
i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en Lewissyre, f.eks. av bortrifluorid, en sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre,
eller fremfor alt en basisk katalysator, f.eks. av natrium-
eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. i dietyleter eller tetrahydrofuran.
En fri karboksylgruppe R kan videre ved omsetning med ammoniakk eller et amin som minst har et hydrogenatom på vanlig måte under dehydratisering av det intermediært dannede ammoniumsalt, f.eks. ved azeotrop destillering med benzen eller toluen eller tørroppvarmning overføres i en amidert karboksylgruppe R.
De ovenfor omtalte omdannelser fri til forestrede
og amiderte karboksylgrupper R kan imidlertid også gjennomføres således at en forbindelse med formel I, hvori R betyr karboksyl,
i første rekke på vanlig måte overføres til et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis ved hjelp av et halogenid av fosfor eller svovel, f.eks. ved hjelp av fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller tionylklorid, til et syrehalogenid eller ved omsetning med tilsvarende alkohol eller amin i en reaktiv esfeer, dvs. estere med elektronetiltrekkende strukturer, som estere med fenol, tiofenol, p-niti?ofenol eller cyanmetylalkohol, eller et reaktivt amid, f.eks. det fra imidazol eller 3,5-dimetyl-pyrazol avledede amid og det dannede reaksjonsdyktige derivat deretter på vanlig måte, omsettes f.eks. som omtalt nedenfor for omestring, omamidering resp. gjensidig omdanning av forestrede og.amiderte karboksylgrupper R, omsettes med en tilsvarende alkohol, ammoniakk eller det tilsvarende amin, som har minst et hydrogenatom til den ønskede gruppe R.
En forestret karboksylgruppe R kan på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis et basisk eller surt middel, som en-sterk base, f.eks. av natrium-eller kaliumhydroksyd eller en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre overføres til fri karboksylgruppe R eller f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller det tilsvarende amin, som har minst et hydrogenatom til en amidert karboksylgruppe R.
En forestret karboksylgruppe R kan videre på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med et metallsalt, som natrium- eller kaliumsaltet, av en tilsvarende alkohol eller med denne selv i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre, eller en Lewissyre, f.eks. av bortrifluorid-eterat, omestres til en annen forestret karboksylgruppe R.
En amidert karboksylgruppe R kan på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd eller -karbonat, eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre omdannes i den fri karboksylgruppe R.
I en forbindelse oppnådd ifølge oppfinnelsen kan man videre eventuelt omdanne forestrede eller foretrede hydroksygrupper R2 til hverandre.
Således kan man eksempelvis forestre en fri hydrok-sylgruppe R2 ved omsetning med en fortrinnsvis funksjonelt modifisert karboksylsyre, som laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, til en med en karboksylsyre forestret hydroksygruppe R-^ og/eller R2 eller foretre ved omsetning med et foretrings-middel, f.eks. med et laverealkyleringsmiddel, til en foretret hydroksygruppe, f.eks. en laverealkoksygruppe, R-^ og/eller R2<
En funksjonelt modifisert karboksylsyre er derved eksempelvis et anhydrid, som det symmetriske anhydrid av dette, eller et anhydrid med et halogen-, som klor- eller bromhydrogensyre, en reaksjonsdyktig ester, dvs. en ester med elektronetiltrekkende strukturer, f.eks. en laverealkankarboksylsyrefenyl-, -(p-nitro)-fenyl- eller -cyanmetylester, eller et reaktivt amid, f.eks. et N-laverealkanoylimidazol eller -3,5-dimetyl-pyrazol.
Foretrende midler er eksempelvis reaksjonsdyktige forestrede alkoholer, som alkoholer forestret med en mineralsyre, f.eks. med jod-, klor- eller bromhydrogen- eller svovelsyre, eller organiske sulfonsyrer, f.eks. med p-toluen-, p-brombenzen-, benzen-, metan-, etan- eller etensulfonsyre, eller fluorsulfon-syre, samt diazoalkaner. Som foretrende midler er det spesielt å nevne laverealkylklorider, -jodider, -bromider, f.eks. metyljodid, dilaverealkylsulfater, f.eks. dimetyl- eller dietylsuifat eller metylfluorsulfonat, laverealkylsulfonater, som laverealkyl-, f.eks. metyl-, p-toluen-, -p-brombenzen-, -metan- eller -etan-sulfonater samt diazoalkaner, f.eks. diazometan.
Omsetningene med fortrinnsvis funksjonelt modifiserte syrer resp. med foretringsmidler, f.eks.de ovenfor nevnte kan gjennomføres på vanlig måte ved omsetningen med et diazoalkan, f.eks. i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f.eks. i tetrahydrofuran, eller ved anvendelse av reaksjonsdyktige forestrede alkoholer, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddél, som en uorganisk base, f.eks. av natrium-, kalium- eller kålsium-hydroksyd eller -karbonat, eller av en tertiær eller kvaternær nitrogenbase, f.eks. av pyridin, ct-pikolin, kinolin, trietylamin eller tetraetyl- eller benzyltrietylammoniumhydroksyd og/ eller av et for den eventuelle omsetning vanlige oppløsnings-middel, som også består av et overskudd av det for forestringen anvendte funksjonelle syrederivat, f.eks. en laverealkansyre-' anhydrid eller -klorid, eller for foretringen eksempelvis anvendt laverealkylhalogenid eller -sulfat og/eller en som basisk kondensasjonsmiddél anvendt tertiær nitrogenbase, f.eks. i trietylamin eller pyridin, hvis nødvendig ved forhøyet temperatur. Det er likeledes å anbefale spesielt metyleringen ved hjelp av metyljodid i amylalkohol/kaliumkarbonat ved koketemperatur, samt acyl-eringen ved hjelp av et laverealkansyrehydrid ved 50-150°C eller ved hjelp av et laverealkanoylklorid i pyridin eller pyridin/ trietylamin ved temperaturer mellom -20 og +100°C.
Omvendt kan man også omdanne foretret eller fremfor alt forestret hydroksy R2 på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et surt middel, en halogenhydrogensyre, f.eks. av jodhydrogensyre, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. i etanol eller eddiksyre, til hydroksy.
Videre kan man i en oppfinnelse oppnådd ifølge oppfinnelsen erstatte acyl R2 og/eller fremfor alt med hydrogen. Således kan man dekarboksylere en karboksygruppe R2 og/eller fremfor alt R^ på vanlig måte, f.eks. termisk, eller avspalte acylgruppen R-^ av en karboksylsyre på vanlig måte, som ved innvirkning av basisk middel, som av alkalier, f.eks. av fortynnet natronlut eller fremfor alt sodaoppløsning, fortrinnsvis av ca. 5%-ig sodaoppløsning.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere eller som blanding av disse, f.eks. som isomere med hensyn til orientering av X, videre alt etter antall av symmetriske karbonatomer som rene optiske isomere, som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.
Dannede isomerblandinger med hensyn til orientering av X, diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene oppdeles på kjent måte i rene isomere, diastereomere og racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.
Dannede racemater lar seg videre oppdele etter kjente metoder i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikroorga-nismer eller ved omsetning av et surt sluttstoff med en med den racemiske syre saltdannende, optisk aktiv base og adskillelse av de på denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter i de diastereomere, hvorav antipodene kan frigjøres ved innvirkning avegnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.
Dannede fri forbindelsermed formel I, f.eks. slike, hvori R, R-^ og/eller Rg betyr karboksy, kan på i og for seg kjent måte overføres til salter, blant annet ved behandling med en base eller med et egnet salt av en karb'oksylsyre, vanligvis i nærvær av et oppløsnings- eller fbrtynningsmiddel.
Dannede salter kan på i og for æg kjent måte omdannes i de fri forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens som en mineralsyre.
Forbindelsene innbefattende deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller innbefatte det til krystalli-sasjon anvendte oppløsningsmiddel.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i foregående og følgende med fri forbindelser og deres salter også eventuelt å forstå tilsvarende salter resp. fri forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et utgangsstoff i form av et salt og/eller racemat resp. antipoder eller spesielt danner under reaksjonsbetingelsene.
Således kan man eksempelvis i en modifikasjon av cykliseringsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kondensere en forbindelse med formel
hvori R-p R^, R og Ph har den angitte betydning, Yj betyr hydrogen, en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest R2 eller foretret eller forestret hydroksy og Yg betyr eventuelt foretret, med en karboksylsyre forestret eller i saltform foreliggende hydroksy (fenolkomponent) med en fortrinnsvis i funksjonelt modifisert form, som en anhydridform, f.eks. som symmetrisk anhydrid eller somester, f.eks. som laverealkyl-, som metyl-
eller etylester foreliggende syre med formel R^CHg-COOH (syrekomponent) til en forbindelse med den generelle formel I, hvori -0X-betyr en gruppe -OOC-CR-^CR^, hvori R2 betyr hydrogen, en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbon eller hydroksy. Derved dannes intermediært en forbindelse med den generelle formel IV, f.eks. en slik, hvori Y^ betyr en eventuelt i esterform foreliggende gruppe med formel -CR2-C<R>-L-COOH og Y2 betyr en gruppe Yg eller Y^ betyr en gruppe -COY^ av .formel -COYy og Y2 betyr en gruppe -OOCYg av formel -OOCCH2R-L med overnevnte betydning for R2 og Yy, som cykliseres ifølge oppfinnelsen under reaksjonsbetingelsene. Den overnevnte kondensasjon kan foregå på vanlig måte. Utgående fra et anhydrid av en syre R-^CH2C0OH, hvori R-^ betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest, fortrinnsvis fra et symmetrisk anhydrid av dette gjennomfører man kondensasjonen, fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetall-, f.eks. natrium- eller ammoniumsaltet av en karboksylsyre, f.eks. av natriumacetat eller av natriumsaltet av en til det anvendte anhydrid svarende syre, fortrinnsvis i en karboksylsyre, f.eks. en til det anvendte salt eller anhydrid svarende syre, eller et syreanhydrid, f.eks. i et overskudd av det anvendte anhydrid, som oppløsningsmiddel. Utgående fra en ester av en syre R^CH2COOH, hvori R-^ betyr hydrogen, en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest eller acylresten av en
karboksylsyre, f-eks. en laverealkyl-, f.eks. raetylester av samme, arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetall eller alkalimetallalkoholat, f.eks. av natrium eller natrium-metanol, hvis nødvendig i et overskudd av den anvendte ester eller i den tilsvarende alkohol. En syrekomponent, hvori R^ betyr eventuelt forestret karboksy anvender man f.eks. i form av en diester, som dilaverealkyl-, f.eks. dietylesteren og gjennomfører kondensasjonen, hvis nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddél, som en samtidig som oppløsningsmiddel tjenende, fortrinnsvis sekundær eller tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. av piperidin, pyridin eller kinolin.
På analog måte kan man også kondensere en forbindelse med formel
med en i anhydridform, f.eks. som halogenid, som klorid eller som symmetrisk anhydrid foreliggende syre med formel P^-COOH, idet R-^ og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest,
i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddél, ved omsetningen med et syrehalogenid, eksempelvis et alkalimetallkarbonat, f.eks.
av kaliumkarbonat i aceton, og ved omsetning med en symmetrisk syrehydrid eksempelvis av et alkalimetall- eller ammoniumkarboksy-lat, f.eks. av natriumacetat eller natriumsaltet av en til det anvendte anhydrid svarende syre, til en forbindelse med den generelle formel I, hvori -0X- betyr en gruppe -0-CR2 = CR-^-0O-, og R-^ ogR2 har overnevnte betydning, eller R-^ betyr en grunpe R2CO-. Derved dannes intermediært en forbindelse med den generelle formel IV, hvori Y-^ betyr en grunpe-COY^ med formel -COCH2R-^ og Y2 betyr en gruppe -OOCYg av formel -OOCR2, som eventuelt etter foregående acylering av gruppen -COCH2R-^, f.eks. av formel -COCH-^ cykliseres til en gruppe -CO-CHR1-CO-R2, f.eks. av formel -COCH2 COR2. Omsetter man istedenfor en eventuelt i en anhydridform foreliggende syre med formel R2COOH på vanlifr måte, f. eks. i nærvær av et alkalimetall, f.eks. av natrium eller et tilsvarende alkoholat, f.eks. av natriurnetylat, med en karbonsyrediester med dietylkarbonat, så får man en forbindelse med den generelle formel I, hvori -0X- betyr en gruppe med formel -0OC-CR1=C(OH)- med den overnevnte betydning av R-^. Derved dannes intermediært en for-
bindelse med den generelle formel IV, hvori Y-, betyr en gruppe COYcj av formel -COCHgR^ og Y2 betyr foretret karboksyloksy,
som cykliseres ifølge oppfinnelsen under reaksjonsbetingelsene.
I en annen modifikasjon av cykliseringsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man eksempelvis kondensere en forbindelse med formel
hvori R, R-^ og Ph har den innledningsvis angitte betydning i nærvær av et sterkt surt kondensasjonsmiddél, som en mineralsyre, f.eks. av svovelsyre, klor- eller bromhydrogensyre, fosfor- eller polyfosforsyre, eller et aprotisk surt kondensasjonsmiddél, som en uorganisk syreanhydrid, f.eks. av fosforpentoksyd eller fosforoksyklorid, eller en Lewissyre, f.eks. av aluminiumtriklorid, med en ester av en syre med formel R2C0-CHR^-C00H, hvori R-j_ og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest, til forbindelser med den generelle formel I, hvori X betyr en gruppe -CR2= CR-^-CO- med overnevnte betydningav R-^ og R2. Derved dannes intermediært minst en forbindelse med den generelle formel IV, f.eks. en slik, hvori Y-^ betyr en gruppe med formel -COCHR1-C(0)R2-eller en i esterform foreliggende gruppe med formel -CR2(OH)-CHR1~ COOH resp. -CR2=CR1-COOH og Y2 betyr hydroksy og/eller en slik hvor Y-^ betyr en i esterform foreliggende gruppe med formel -OCR2 = CR-]_-COOH og Y2 betyr hydrogen, som cykliseres ifølge oppfinnelsen under reaksjonsbetingelsene. Derved bestemmes mengde-forholdet av den dannede isomer med hensyn til orientering av gruppen X av stillingen av gruppen RCON-R-^- til hydroksygruppen samt naturen og stillingen av ytterligere substituenter av Ph og reaksjonsbetingelsene. Meta-stilling av gruppen RCON-R-^- og ytterligere "elektroneleverende" substituenter, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, i meta-stilling og midt reak-sjonsmiljø, f.eks. svovelsyre/eddiksyre begunstiger dannelsen av de isomere, hvori -0X- er en gruppe med formel -CR2 = CR-L-COO-. Mangel av denne forutsetning og/eller anvendelse av sterkt surt kondensasjonsmiddél, som av Lewissyrer, f.eks. av aluminiumtriklorid, eller uorganiske syreanhydrider, som av fosforoksyklorid, fosforpentaklorid eller fosforpentoksyd begunstiger derimot dannelsen av de isomere, hvori -0X- er en gruppe'-CO-CR^=CR20-.
Utgangsstoffene er kjent og kan hvis de er nye fremstilles etter kjente metoder.
Således kan man fremstille eksempelvis utgangsstoffer med den generelle formel II, idet man i en forbindelse med formel
hvori Ph og X har den angitte betydning og R" betyr nitro eller en fra gruppen med formel RCONR^- forskjellig acylert aminogruppe, overfører nitrogruppen R" ved vanlig reduksjon, f.eks. katalytisk eller med et metall og eri syre, f.eks. med jern og saltsyre, eller natriumhyposulf.it i vandigammoniakk, i primært amino eller en acylert aminogruppe R" ved vanlig hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av en syre, som en mineralsyre, f.eks. av salt eller svovelsyre eller en uorganisk base, f.eks. av natron- eller kalilut, til en aminogruppe-NHR^. I fMrste rekke dannet primært amino kan lett alkyleres, f.eks. med et laverealkylhalogenid,
til -NHR-j .
Utgangsstoffer med den generelle formel II kan videre fremstilles, idet man kondenserer en forbindelse med den generelle formel
med en ester av en syre med formel RgCOCHR-^COOH eller en forbindelse med formel
med et anhydrid, f.eks. med en karboksylsyre eller klorhydrogensyre, en syre med formel R2COOH, idet R"' betyr hydrogen eller en gruppe -NHR^ eller R" erstatter hydrogen R"' ved vanlig nitrering ved nitro, reduserer nitro til amino og hvis. nødvendig hydrolyserer acylamino til amino og/eller alkylerer amino til
-NHR-j. Derved arbeider man på vanlig måte, utgående fra forbindelse Ilb, f.eks. i nærvær av et sterkt surt kondensasjonsmiddél, som en mineralsyre, f.eks. av svovelsyre, klor- eller bromhydrogensyre, fosfor- eller polyfosforsyre, eller et anrotisk surt kondensasjonsmiddél som et syreanhydrid, " ■p.eks. av fosfor-
pentoksyd eller fosforoksyklorid eller en Lewissyre, f.eks. av aluminiumtriklorid eller utgående fra forbindelser med formel lic i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddél, f.eks. et alkali-metallkarboksylat, som natriumacetat i et anhydridoverskudd, eller av kaliumkarbonat i aceton. På analog måte kan også de ovenfor som utgangs stoffer nevnte forbindelser med formel Ila fremstilles.
De som utgangsistoffe<r> nevnte forbindelser med formel III er for største delen nye. De har delvis ved siden av deres anvendbarhet som utgangsstoffer for fremstilling av forbindelse med formel I ytterligere fordelaktige egenskaper. Således har forbindelser med formel III, hvori R' betyr en eventuelt forestret eller foretret glykoloylaminogruppe, de samme farmakologiske egenskaper, i sammenlignbar virkningsstyrke som de tilsvarende forbindelser med formel I.
Det fremstilles følgelig nye utgangsstoffer
med formel III, hvori R.' betyr en gruppe med formel RQ-NHR^-
og Rq betyr en eventuelt foretret eller med en karboksylsyre forestret glykoloylgruppe.
Derved er det med en karboksylsyre forestrede glykoloylgrupper eksempelvis å forstå med en alifatisk eller aromatisk karboksylsyre, forestrede glykoloylgrupper, f.eks. tilsvarende laverealkanoyloksyacetyl eller eventuelt substituert benzoyloksyacetyl. Laverealkanoyloksyacetyl er f.eks. acetoksy-,, propionyloksy-, butyryloksy-, isobutyryloksy-, valeroyloksy-, kaproyloksy- eller pivaloyloksyacetyl. Som substituenter av substituerte benzoyloksyacetylgrupper kommer det fremfor alt i betraktning laverealkyl, som metyl, laverealkoksy, som metoksy og/eller halogen, som klor.
Foretrede glykoloylgrupper er eksempelvis med en eventuelt substituert alifatisk eller aralifatisk alkohol foretret glykoloylgruppe,. som tilsvarende laverealkoksyacetyl-eller fenyllaverealkoksyacetylgrupper. Substituenter av laverealkoksyacetyl er fremfor alt hydroksy, laverealkoksy og/eller dilaverealkylamino, og slike av fenyllaverealkoksyacetylgrupper, f.eks. laverealkyl, som' metyl, laverealkoksy, som metoksy og/ eller halogen, som klor,, laverealkoksy har derved fortrinnsvis en av de ovenfor anførte betydninger, fenyllaverealkoksyacetyl er spesielt benzyloksy- eller 2-fenyletoksyacety1. Dilaverealky1-aminolaverealkoksyacetyl er fortrinnsvis 2-dimetyl- eller 2-dietylaminoetoksyacetyl.
Det fremstilles spesielt slike forbindelser
med formel III, hvori Ph og R± har den for de hver gang foretrukkede forbindelsesgrupper med formel I angitte betydninger, R' betyr en gruppe RQ-NHR-j og RQ betyr laverealkoksyacetyl, fremfor alt med inntil 6 karbonatomer, som metoksy-eller etoksyacetyl eller fortrinnsvis glykoloyl.
De som utgangsstoffer nevnte forbindelser med formel III kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis idet man omsetter en forbindelse med formel ,
eller et syreaddisjonssalt herav med en tilsvarende syre, f.eks. av formel X^ OH (Illa) resp. X2~OH (Illb) eller et funksjonelt derivat herav, og hvis Ønsket, overfører en således dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel III, hvori R' betyr en gruppe R - NR3« Funksjonelle derivater av syre med formel Illa resp. Illb er fremfor alt et syrederivat inneholdende forestrede, amiderte eller anhydridiserte karboksygrupper, som laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamyl, f.eks. karbamyl eller imidazolyl-l-karbonyl, eller halogenkarbonyl, f.eks. klor- eller bromkarbonyl, eller en gruppe med formel -CON-5 eller CON2 Hal . Som eksempler for syrer med formel Illa resp. Illb og deres funksjonelle derivater skal det spesielt nevnes: Alle funksjonelle derivater av syrer med formel Illa oksalylhalogenider som oksalylklorid eller oksalyIbromid, trilaverealkoksy- og dihalogen-laverealkoksyeddiksyrelaverealkylestere, som oksalsyretetraetyl-ester eller dikloroksalsyredietylester, oksalsyreiminodialkyl-ester, som oksalsyremono- eller -diiminodietylester, oksalsyre-amidiner, som N-laverealkyloksalsyreesteramidiner, oksalsyredi-tiolaverealkyl-, som -dimetylester, cyanoformylklorid eller cyanogen og som syrer med formel Illb og deres funksjonelle derivater glykolsyre og deres laverealkylestere resp. det tilsvarende laktid, mono- eller dilaverealkoksyeddiksyrelaverealkyl-, som -etylester, f.eks. etoksy- eller dietoksyeddiksyreetylester,
halogenacetanhydrider, som kloracetanhydrid eller kloracetyl-klorid .og vinsyre, resp. 2,3-diacetoksyravsyreanhydrid, videre cinnamoylklorid, acetylklorid og glycin.
Omsetningen av forbindelsen med formel II med syrer med formel Illa resp. Illb og deres derivater kan foregå på
vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et vannbindende middel som et syreanhydrid, f.eks. av fosforpentoksyd eller av dicyklo-heksylkarbodiimid eller et f.eks. surt eller basisk kondensasjonsmiddél, som en mineralsyre, f.eks. av klorhydrogensyre eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd eller en organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin. Ved omsetningen med et syreanhydrid,
som syreklorid, anvender man fortrinnsvis en organisk nitrogenbase som kondensasjonsmiddél. Omsetningen med karboksylsyre gjennomfører man fortrinnsvis i nærvær av et vannbindende middel. Hvis nødvendig arbeider man hver gang i et inert oppløsnings-middel ved normaltemperatur eller under avkjøling eller, oppvarmning, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 100°C i et lukket kar og/eller under inertgass, f.eks. nitrogen.
Analogt kan man fremstille forbindelser med formel III, hvori R' betyr en gruppe R-CH=N-, ved kondensasjon med eventuelt forestrede eller amiderte glyoksylsyrer.
Forbindelser med formel III, hvori R' betyr en gruppe -NR3 - X2 og X2 betyr glyoksyloyl, kan videre fremstilles, idet man oppvarmer en tilsvarende halogen-, som bromacetylforbindelse med heksametylentetramin, fortrinnsvis i en vandig alkohol eller oksyderer med sølvtetrafluoroborat i dimétylsulfoksyd. Analogt kan man også oksydere en kloracetylforbindelse med kaliumdikromat til heksametylfosforsyretriamid i nærvær av dicykloheksyl-18-crown-6. Forbindelser med formel III, hvori R' betyr en gruppe X2- NR3" og X2 betyr en iminoacetylgruppe, f.eks. eventuelt substituert benzyliminoacetyl, kan fremstilles idet det gåes ut fra de tilsvarende glycylforbindelser, idet man omsetter disse med den tilsvarende karbonylforbindelse, f.eks. med benzaldehyd og omleirer det således dannede mellomprodukt, f.eks. en benzylidenglycylfor-bindelse, fortrinnsvis under reaksjonsbetingelsene.
Som funksjonelt modifisert karboksygruppe en imino-etergrupperingsholdig funksjonelt modifisert oksalogruppe kan fremstilles av idet det <q>åes ut fra tilsvarende cyanokarbonylforbindelse ved omsetning med den tilsvarende alkohol, f.eks. aminolavere-
alkanol.
Forbindelsene med formel III, hvori
.R' betyr en gruppe med formel Rq-NRj- og, RQ betyr en eventuelt foretret eller med en karboksylsyre forestret glykoxoyl-gruppe, kan videre fremstilles, idet man i en forbindelse med formel III, hvori R' betyr en til gruppen R ^3 - overførbar rest, overfører resten R<1> til den ønskede gruppe RQ-NR3 - og hvis ønsket, overfører en småledes dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel III,, hvori R' betyr en gruppe RQ ^3 -.
Til en gruppe RQ-N<R>3 - overførbare' rester er eksempelvis slike med. formel ' - NR 3. -, hvori X^'- betyr en fra en eventuelt med en karboksylsyre forestret glykoloylgruppe forskjellig forestret glykoloylgruppe, eksempelvis en med en mineralsyre', f.eks.. med en halogenhydrogensyre forestret glykoloylgruppe, som' kloracetyl eller bro-ma.eetyl. Slike- grupper X^' kan overføres, hydrolytisk, f .eks. i nærvær av et basisk hydirolysemlddel soæ natronlut til glykoloylgruppe eller ved omsetning med et salt,, som alkalimetallsalt,, f.eks . natriu-msalt, av en tilsvarende alkohol resp. en tilsvarende' karboksylsyre', til foretret resp', med en karboksylsyre' forestret glykoloy lgruppe-.
Ytterligere' rester RT som er overførbare i grupper med formel R-o-N<R>3 - er slike med formel X2'--NR3, -, hvori X2 betyr en reduktiv til glykoloy 1 gruppe-n overførbar rest, som den eventuelt hydratiserte glyoksyloy lgruppe . Denne' kan også dannes, under reduks.jionsbetinge Isene, f.eks. av den eventuelt i salt form, som i nat ri umsa It fornt eller i en anhydrid- eller er, to r-:'orr., som' halogen-, f.eks. klor- eller' bromoksalyl eller blandet anhydrid med dif eny lfos-f 'or sy re- eller- i laverealkyl- f.eks. metyl- eller is;opropyle-sterform, foreliggende oksalogruppe. Reduksjonen av slike grupper foregår på. vanlig' måte-.. Idet det gåes. ut fra. halogenoksalyl anvender man fortrinnsvis f.eks. ved palladium: på. en bærer,, som1 bariumsulfat,, hvis: nødvendig; i nærvær av en tungmeta.llhOildig ko-katalysator, som- tiourin-stoff, katalytisk aktivert hydrogen. Anhydrider med dif eny 1 fo-s f orsyre- reduseres fortrinnsvis; med et overs.kudd av natriumboranat. I saltform foreliggende- oksalgrupper reduseres fortrinnsvis med e-t boran, som diboran eller- e-t boran-eterkompleks , f ..eks .. med boran i tetrahydrofuran, mens. man reduserer i en esterform foreliggende oksalogruppe, fortrinnsvis, med natriumanilinoborhydrid,. oppnådd ved omsetning, av natriumborhydrid og' acetanilid i pyridin..
Forbindelsene med formel III, hvori R' betyr en Ro-NHR^-gruppe kan videre fremstilles i streng analogi til de ovenfor omtalte forbindelser med formel I' førende cykliserings-fremgangsmåter, idet man går ut fra et utgangsstoff med formel IV, V, VI eller VII, hvori resten Ph i stedet for gruppen R-C(=0)-NRj- har den ønskede gruppe RQ-NR^-. Utgangsstoffene hertil kan likeledes fremstilles analogt til de nedenfor omtalte dannelsesmåter for de til fremstilling av forbindelser'
med formel I anvendbare utgangsstoffer.
En således oppnådd forbindelse med formel
III kan man'omdanne i en annen forbindelse med formel III.
Således kan man f.eks., overføre den gjensidige om-dannelse av eventuelt forestrede eller foretrede hydroksygrupper R2 og adskillelsen av isomere med hensyn til orientering av K til forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Videre kan man forestre glykoloylgruppene RQ fred omsetning med et forestrende middel, som en tilsvarende karbok-sylsyreanhydrid, f.eks. en laverealkansyreanhydrid eller -klorid, fortrinnsvis i nærvær av en base, som trietylamin eller pyridin. Glykoloylgrupper RQ kan videre foretres, f.eks. ved overføring i et alkalimetall-, som natriumsalt og omsetning med et reaktivt derivat av den angjeldende alkohol, som et laverealkylhalogenid, f.eks. -bromid, eller dilaverealkylsulfat. Videre kan man hydro-lysere med en karboksylsyre forestrede glykoloylgrupper RQ til glykoloyl, f.eks. i nærvær av et hydrolysemiddel, som en base som natronlut .
Utgangsstoffene med den generelle formel IV kan eksempelvis fremstilles, idet man i en forbindelse med den generelle formel
hvori R" er fra RCONR^- forskjellig acylamino, nitro eller amino og R, Ph, Y-^ og Y2 har de angitte betydninger, overføre acylamino R" ved vanlig hydrolyse til -NHR^ eller nitro R" ved vanlig nitroreduksjon til amino, eventuelt laverealkylere og acylere -NHR-j på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med en for-bindelse med formel R-CO-Hal, hvori R har den angitte betydning
og Hal er klor eller brom, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddél, som en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. av pyridin eller trietylamin til den ønskede gruppe med formel RCO-. Nitrof orbindelser (IV) reduserer man f.eks. med natrium-ditionit eller med jern og saltsyre resp. med sink og eddiksyre. Tilsvarende acylaminoforbindelser som har en fra gruppen med formel RCONR-j forskjellige acylaminorest hydrolyseres f.eks. som i nærvær av et surt eller basisk middel, f.eks. av salt- eller svovelsyre eller av natron- eller kalilut.
Utgangsstoffer med formel IV, hvori Y-, betyr en gruppe -CO-CR1 = CR2Yij med formel -COCHR-^C (0)R2~, hvori R2 betyr hydrogen eller en eventuelt substituert eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest og Y2 betyr eventuelt foretret hydroksy, kan man videre fremstille, idet man underkaster forbindelser med formlene
hvori en av restene Y^ og Y-^q betyr en gruppe -CH2R-^ og den annen foretret hydroksy, som laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy og R, R-^, R^ og Ph har de innledningsvis og Y2 og R2 ovenfor angitte betydninger, for en vanlig esterkondensasjon, f.eks. omsetning i nærvær av et sterkt basisk kondensasjonsmiddél, som et alkalimetall eller hydrid, et amid eller alkoholat av et alkalimetall, f.eks. av natrium, natriumhydrid,- diisopropylaminlitium eller natriummetylat, og hvis ønsket, a-substituerer en gruppe med formel -COCH2C(0)R2~ som er dannet, utgående fra en forbindelse, hvori R^ er hydrogen på vanlig måte, f.eks. ved overføring i et a-metallsalt, fortrinnsvis ved omsetning med et av de nevnte sterkt basiske kondensasjonsmidler, f.eks. med diisopropylaminlitium og etterfølgende omsetning med et halogenid, f.eks. klorid eller bromid, av det ønskede, eventuelt substituerte, eventuelt heteroanaloge hydrokarbon eller av den til den ønskede acylrest R-^ svarende syre.
Utgangsstoffer med den. generelle formel IV, hvori Y^ betyr en eventuelt i esterform foreliggende gruppe med formel
-OCR2 = CR-L-COOH og R2 betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbon og Y2 betyr hydrogen, kan
man videre fremstille, idet man på vanlig måte kondenserer en forbindelse med formel IVd og en i esterform, f.eks. som metyl-eller etylester foreliggende forbindelse med formel IVe
hvori enten Y-q betyr halogen, f.eks. klor eller brom og Y-^2 betyr en rest R^ eller Y-^ og Y^2 sammen betyr en ekstra binding, R-j^j R, R^ og Ph har de innledningsvis og R2 de ovenfor angitte betydninger og M betyr et alkalimetall, f.eks. natrium. Utgangsstoffer med den generelle formel IV, hvori Y2 betyr eventuelt foretret eller med en karboksylsyre forestret hydroksy og Y^ betyr en gruppe med formel -CR2 = CR-L-Y^, hvori R2 betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbon kan man videre fremstille, idet man kondenserer en forbindelse med formel IVf og en, fortrinnsvis i esterform foreliggende forbindelse med formel IVg
hvori R-p R, R^ og Ph har den innledningsvis og R2 ovenfor angitte betydning og Y-^ betyr hydrogen eller halogen, f.eks.
brom eller klor, på vanlig måte, ved omsetning med a-halogen-estere, fortrinnsvis i nærvær av sink eller ved omsetning med estere ved hjelp av kaliumkarbonat'og aceton, og i det dannede kondensasjonsprodukt, hvis ønsket, overfører foretret hydroksy Y2 på vanlig måte, f.eks. ved jodhydrogensyre til hydroksy.
De f.eks. ovenfor omtalte, til utgangsstoffer med
den generelle formel IV førende oppbygningsreaksjoner kan imidlertid også gjennomføres i endret rekkefølge. Således kan man istedenfor de nevnte utgangsforbindelser IVb, IVd eller IVf på den angitte måte kondensere forbindelser med formlene IVh, IVi
eller IVj
hvori R"' betyr hydrogen, nitro, en gruppe -NHR^ eller fra gruppen RCONR^- forskjellig acylert amino og i den dannede forbindelse med formel Illa overfører gruppen R"<1> som angitt til den ønskede gruppe.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.
Ved de farmasøytiske preparater dreier det seg om slike som bestemt til topisk og lokal, samt enteral som oral eller rektal, samt parenteral administrering på og til inhalasjon av varmblodsdyr og som inneholder det farmakologiske virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvend-bart bæremateriale . Doseringen av det virksomme stoff av-henger av varmblodstypen, alderen og den individuelle tilstand samt av applikasjonsmåte.
De nye; forbindelser med formel I og deres
salter kan anvendes som farmakologisk aktive forbindelser, spesielt som antiallergika, fortrinnsvis i form av farmasøy-tiske preparater. Den daglige dose, som administreres til et varmblodsdyr på ca. 70 kg utgjør ca. 200 mg til ca. 1200 mg.
Oppfinnelsen skal i det følgende forklares nærmere ved hjelp av enoen ikke begrensende eksempler, hvor temperaturene angis i Celsiusgrader.
Eksempel 1
35 g 7-amino-4-metyl-kumarin og 24,5 g trietylamin has i 400 ml dimetylformamid. Hertil drypper man iløpet av 15 minutter en oppløsning av 29,5 g oksalsyremonometylesterklorid i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen holdes ved ytre avkjøling under 35°C. Den gule, tykke suspensjonen omrøres natten over ved værelsestemperatur og helles deretter på 2 liter isvann. Suspensjonen frasuges og ut-fellingen omkrystalliseres fra aceton. Man får således 7-metok-syoksalyl-amino-4-metyl-kumarin med smp. 248-251°C.
Eksempel 2
13,2 g 7-amino-4,6-dimetyl-kumarin og 7 g trietylamin has i 250 ml dimetylformamid og oppvarmes til 45°C.
Alt går omtrent i oppløsning. Nå tildrypper man 9,5 g oksalsyremonometylesterklorid 100 ml dimetylformamid. Den indre temperatur holdes ved ytre avkjøling under 45°C. Ved begyn-nelsen av tildrypningen går alt i oppløsning, deretter faller det ut en liten utfelling. Den dannede suspensjon omrøres ved værelsestemperatur natten over. Dimetylformamidet fjernes i vakuum og residuet fortynnes med vann og utrystes med kloroform. Kloroformfasen adskilles, vaskes med vann, tørkes over: vannfritt natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Man får således rått 4,6-dimetyl-7-metoksyoksalylamino-kumarin som etter omkrystallisering fra kloroform smelter ved 222-225°C.
Ek sempel 3
3 g 7-metoksyoksalylamino-4-metyl-kumarin suspenderes i 50 ml normal natronlut og omrøres 2 1/2 time ved 30-35°C. Man får en klar oppløsning som surgjøres med fortynnet saltsyre. Den dannede utfelling frasuges og omkrystalliseres fra aceton. Man får således 2,6 g 4-metyl-7-oksaloamino-kumarin av smp. 236-38°C under spaltning. Natriumsaltet smelter over 300°C.
Eksempel 4
Analogt Eks. 1-3 kan man videre fremstille: 7-metoksyoksalylamino-3-fenyl-kumarin, smp. 250-252°C, 6- metoksyoksalylamino-kumarin, smp. 239-241°C,
3,4-dimetyl-7-metoksyoksalylamino-kumarin, smp. 258-260°C, 2,3-dimetyl-6-metoksyoksalylamino-kromon, smp. 242-244°C, 7- metoksyoksalylamino-3-metyl-flavon, smp. 239°C, 4-metyl-7-(4-metylkumaryl-7)-aminooksalylamino-kumarin,
smp. over 300°C.
Eksempel 5
Analogt som i Eks. 1-3 vil man når det gås
ut fra 8,7 g 7-amino-4-metyl-kumarin få 7-etoksyoksalyl-amino-4-metyl-kumarin med smp. 218-220°C og
idet det gås ut fra 5,5 g 3,4-dimetyl-7-metoksyoksalylamino-kumarin få 3,4-dimetyl-7-oksaloamino-kumarin av smp. 233°C.
Eksempel 6
10,5 g 7-amino-4-metyl-kumarin oppløses i 6 g trietylamin og 70 ml dimetylformamid og under ytre avkjøling og omrøring blandes dråpevis med 3,8 g oksalylklorid. Man om-
rører natten over ved værelsestemperatur, heller på isvann, surgjør med 2N saltsyre til pH = 5-6 og frasuger. Det krystallinske materiale oppslemmes i etanol, digereres varmt og frasuges. Man får således 4-metyl-7-(4-metylkumaryl-7)-aminooksalyl-aminokumarin. Dette produkt digereres igjen med dimetylformamid og frasuges igjen. Det smelter over 300°C.
Eksempel 7
Analogt som i Eks. 1-2 vil man når det gås
ut fra 6 g 7-amino-3-fenyl-kumarin få 7-metoksyoksalyl-amino-3-fenyl-kumarin av smp. 250-252°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som
følger: Man oppløser under oppvarming 4 0 g 2-metoksy-4-acetylamino-benzaldehyd og 223,2 g benzylcyanid i 525 ml etanol.
Ved 30-35°C tildryppes deretter en blanding av 19,7 ml 50%-ig kalilut og.
105 ml etanol. Etter 30 minutters omrøring ved 40-45°C lar man det stå natten over. Reaksjonsoppløsningen fortynnes deretter med vann, etanolen fjernes i vakuum og den vandige fase utrystes grundig med eter. Den tørkede eteroppløsning inndampes i vakuum til tørrhet og den gjenblivende olje destilleres ved 0,1 mm Hg. a-fenyl-2-metoksy-4-acetylamino-kanelsyrenitril går over ved 62°C. 63 g a-fenyl-2-metoksy-4-acetylamino-kanelsyre-nitril oppløses i 500 ml varm toluen. Ved avkjøling til 50°C faller noe nitril igjen ut. I 6 porsjoner tilsettes deretter 150 g aluminiumklorid, idet den indre temperatur øker til 68°C. Den mørkegrønne blanding holdes 6 timer ved 80°C. Deretter helles det på en blanding av 800 g is- og 100 ml konsentrert saltsyre, toluenet fjernes i vakuum, det utfelte produkt frasuges, overhelles med 700 ml 85%-ig eddiksyre og 120 ml konsentrert saltsyre og oppvarmes natten over under tilbakeløp. Etter av-kjøling frasuges den utskilte krystallinske 7-amino-3-fenyl-kumarin og omkrystalliseres fra etanol/eddiksyreetylester. Smeltepunkt 205-208°C.
Eksempel 8.
Analogt eksemplene 1 og 2 vil man, når det gåes ut fra 25,2 g 7-etylamino-4-metylkumarin få N-etyl-7-metoksyoksalylamino-4-metyl-kumarin av smeltepunkt 136-138°C.
Det som utgangsstoff anvendte 7-etylamino-4-metyl-kumarin fåes av 50 g 3-etylaminofenol ved 12 timers oppvarmning med 55,5 g aceteddikester og 39,7 g sinkklorid i 190 ml etanol under tilbakeløp. Til opparbeidelse helles reaksjonsblandingen i 3000 ml vann, omrøres 2 timer og 7-etylamino-4-metyl-kumarin frasuges. Etter omkrystallisering fra etanol smelter det ved 154-155°C.
Eksempel 9.
Idet det gåes ut fra 14 g N-etyl-7-metoksyoksalylamino-4-metyl-kumarin får man analogt eksempel 3 N-etyl-7-oksaloamino-4-metyl-kumarin av smeltepunkt 142°C.
Eksempel 10.
På analog måte som i eksemplene 1 og 2 vil man,
når det gåes ut fra 10,6 g 7-metylamino-4-metylkumarin få N-metyl-7-metoksyoksalylamino-4-metyl-kumarin av smeltepunkt 164-165°C.
Utgangsmaterialet fremstilles av 67,4 g 3-metyl-aminofenol analogt slik det i eksempel 7 er omtalt for 7-etyl-amino-4-metyl-kumarin. 7-metylamino-4-metyl-kumarin smelter ved 193-194°C.
Eksempel 11.
Analogt eksempel 3 vil man når det gåes ut fra 13,5 g N-metyl-7-metoksyoksalylamino-4-metyl-kumarin få N-metyl-7-oksaloamino-4-metyl-kumarin av smeltepunkt l62-l64°C. Eksempel 12.
Analogt eksempel 1 og 2 vil man, når det gåes ut fra 9,7 g 8-amino-7-metoksy-4-metyl-kumarin få 8-metoksyoksalylamino-7-metoksy-4-metyl-kumarin av smeltepunkt 228-229°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Under ytre avkjøling (indre temperatur under 5°C) tildryppes til en oppløsning av 45,5 g $-metylumbelliferon i 100 ml konsentrert svovelsyre langsomt en blanding av 16,3 ml 65#-ig salpetersyre og 17 ml konsentrert svovelsyre. Etter av-sluttet tildrypning fjernes isbadet og etteromrøres ved værelsestemperatur. Så snart den indre temperatur har nådd 20°C heller man på 1200 ml isvann og frasuger det utskilte produkt. Man får en blanding av 6-nitro- og 8-nitro-g-metylumbelliferon av smeltepunkt 223-229°C. Denne blanding oppvarmes i aceton med 123,9 g metyljodid i nærvær av 139,6 g kaliumkarbonat i 19 timer under tilbakeløp. Acetonet fjernes i vakuum og inndampnings-residuet blandes med 400 ml vann. Det uoppløste material frasuges. Man får således 8-nitro-7~metoksy-4-metyl-kumarin av smeltepunkt 233°C. Fra filtratet kan man ved surgjøring med konsentrert saltsyre utvinne det enhetlige 6-nitro-g-metylumbelliferon av smeltepunkt 243°C.
Av 8-nitro-7-metoksy-4-metylkumarin utvinnes ved reduksjon av nitrogruppen med natriumhyposulfit 8-amino-7~ metoksy-4-metyl-kumarin av smeltepunkt 152-155°C.
Eksempel 13.
Analogt eksemplene 1 til 3 kan man videre ved å gå ut i fra 8-metoksyoksalylamino-7-metoksy-4-metyl-kumarin få 8-oksaloamino-7-metoksy-4-metyl-kumarin, smp. 221-222°C,
når det gåes ut fra 6-amino-B-metylumbelliferon (oppnådd ved reduksjon av nitrogruppen) få 6-metoksyoksalylamino-7-hydroksy-4-metyl-kumarin , smp. over 270°C
når det gåes ut fra 6-metoksyoksalylamino-7-hydroksy-4-metyl-kumarin få 6-oksaloamino-7-hydroksy-4-metyl-kumarin , smp. over 270°C.
Eksempel 14.
Analogt eksemplene 1 til 3 kan man videre fremstille
4,6-dimetyl-7-oksaloamino-kumarin, smeltepunkt 250-251°C, (under spaltning),
7-metoksyoksalylamino-3j4-tetrametylen-kumarin, smeltepunkt 231-232°C og
7-oksaloamino-3,4-tetrametylen-kumarin-monohydrat, smeltepunkt 235°C (under spaltning).
Eksempel 15.
Analogt eksemplene 1 til 3, kan man når det gåes ut fra 12 g 2,3-dimetyl-6-amino-4-okso-4H-l-benzopyran få 2,3-dimetyl-6-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran av smeltepunkt 242-244°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til 100 g 2-metylaceteddiksyreetylester og 100 g fenol i 300 ml toluen settes under omrøring 150 g fosforpentoksyd. Etter kort oppvarmning til 4o°C inntrer eksoterm reaksjon og den indre temperatur øker inntil 4o°C. Man oppvarmer deretter 2 timer ved ca. 100°C indre temperatur avkjøler noe (ca. 80°C) og oppvarmer etter tilsetning av ytterligere 100 g fenol og 100 g fosforpentoksyd igjen 2 timer ved 100°C. Reak-sj onsblandingen fortynnes med 300 ml toluen og helles ennu varm på 1500 ml isvann. Man gjør alkalisk med konsentrert natronlut og metter med kokesalt. Deretter lar man det energisk omrøre 1 45 minutter, adskiller den organiske fase, vasker med 400 ml 2 N natronlut og deretter med 600 ml mettet kokesaltoppløsning, tørker og inndamper til tørrhet. Den gjenblivende olje destilleres fraksjonert i vakuum, idet det samles den ved 170°C/13 mm Hg overgående fraksjon og krystalliseres fra isopropanol/petrol-eter. Det dannede 2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran av smeltepunkt 91-93°C nitreres i 70 ml konsentrert svovelsyre under 5 C med 6,9 ml rykende salpetersyre og det således dannede 6-nitro-2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran reduseres i dimetylformamid i nærvær av Raney-nikkel med hydrogen. Den således dannede 6-amino-2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran smelter ved 202-204°C.
Eksempel 16.
7,4 g 2,3-dimetyl-6-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran oppvarmes i 5 minutter ved 70°C med 26,9 ml normal natronlut i 100 ml vann. Det inntrer oppløsning. Etter 90 minutters omrøring ved værelsestemperatur frasuges det utskilte krystallinske natriumsalt av 2,3-dimetyl-6-oksalo-amino-4-okso-4H-l-benzopyran av smeltepunkt over 265°C.
Eksempel 17.
På analog måte som i eksempel 1 og 2_kan man når
det gåes ut fra 17,2 g 7-amino-2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzo-pyran fremstille 7-metoksyoksalylamino-2,3-dimetyl-4-okso-4H-1-benzopyran av smeltepunkt 228-229°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
30 g 2-hydroksy-4-acetylamino-propiofenon oppvarmes med 14,3 g vannfritt natriumacetat i 25,5 ml acetanhydrid i 6 timer under tilbakeløp, den varme suspensjon helles på isvann, omrøres 30 minutter og frasuges. 7-acetylamino-2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran smelter ved 259-26l°C. Forsåpning til 7-amino-2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran (smeltepunkt 224-226°C) bevirkes ved 90 minutters tilbakeløpskokning i konsentrert saltsyre.
Eksempel 18.
Analogt som i eksempel 3 kan man, idet det gåes ut fra 9 g 7-metoksyoksalylamino-2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran få 7~oksaloamino-2,3-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran av smeltepunkt 234-240°C.
Eksempel 19-
Analogt eksemplene 1 og 2 kan man, idet det gåes ut fra 11 g 7~amino-2-fenyl-3-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran få 7-metoksyoksalylamino-2-fenyl-3-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran av smeltepunkt 239°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
35 g 2-hydroksy-4-acetylaminopropiofenon, 23,8 g benzoylklorid og 169,1 g kaliumkarbonat oppvarmes i 3800 ml aceton i 8 timer under tilbakeløp. Acetonet fjernes i vakuum og residuet blandes med 1200 ml vann. Man gjennomrører godt, frasuger det uoppløste, vasker i rekkefølge med 5#-ig natronlut og vann og tørker i vakuum. Det'dannede material oppvarmes deretter med 420 ml mettet metanolisk saltsyre i 1 time under til-bakeløp. Metanolen avdestilleres i vakuum og residuet blandes med konsentrert ammoniakkoppløsning. Produktet som utskiller seg frasuges og digereres med toluen og det frasuges det uopp-løste tilbakeblivende 7-amino-2-fenyl-3-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran av smeltepunkt 204-206°C.
Analogt som i eksempel 3 kan man når det gåes ut fra 7>5 g 7-metoksyoksalylamino-2-fenyl-3-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran få 7-oksalaamino-2-fenyl-3-metyl-4-okso-4H-l-benzo-pyran av smeltepunkt 243°C.
Eksempel 20.
1 g 7-hydroksyacetamido-4-metyl-kumarin oppløses
i 60 ml aceton og omrøres med 1 g kaliumpermanganat i 50 ml vann ved værelsestemperatur i 40 timer. 7-oksaloamino-4-metyl-kumarin ekstraheres med 2.N natronlut og utfelles ved surgjøring. Det smelter under spaltning ved 236-238°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
8.7 g 7-amino-4-metyl-kumarin omrøres under nitrogen i en rundkolbe sammen med 7»6 g glykolsyre ved en oljebad-temperatur på 150-l60°C. Etter ca. 30 minutter blir reaksjons-massen krystallinsk. Det fortynnes med vann, frasuges og omkrystalliseres fra 200 ml dimetylformamid og 100 ml etanol.
Det foreligger 7-hydroksyacetamido-4-metyl-kumarin av smeltepunkt 253-254°C.
På analog måte vil man når det gåes ut fra 7-amino-4-metylkumarin og metoksyeddiksyre over 7-metoksyacetylamino-4-metyl-kumarin med smeltepunkt 168-171°C få 7-metoksyoksalylamino-4-metyl-kumarin av smeltepunkt 248-251°C.
Eksempel 21.
1 g 4-metyl-7-trikloracetamido-kumarin kokes i
100 ml etanol og 10 ml 25#-ig natronlut i 5 timer under til-bakeløp. Etanolen fjernes i vakuum, det vandige residu sur-gjøres med 2 N saltsyre og det utfelte 4-metyl-7-oksaloaminokumarin av smeltepunkt 236-238°C under spaltning frasuges.
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt som angitt i eksempel 1 ved omsetning av 7-amino-4-metyl-kumarin og trikloracetylklorid.
Eksempel 22.
5.8 g m-metoksyoksalylaminofenol suspenderes i
50 ml av en 33#-ig oppløsning av bromhydrogen i eddiksyre. Dertil drypper man i løpet av 5 minutter 4,6 g aceteddiksyre-etylester. Etter avslutning av den svakt eksoterme reaksjon omrører man i 51 time ved værelsestemperatur og lg time ved 30-40°C. Reaksjonsblandingen helles på isvann, frasuges og ettervaskes med kaldt vann. Man får 7-metoksyoksalylamino-4-metyl-kumarin av smeltepunkt 248-251°C.
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
5,45 g m-aminofenol oppløses ved 55°C i 40 ml eddikester. Ved 40°C tildryppes hurtig 8 g oksalsyremonometylesterklorid, idet den indre temperatur øker til 60°C. Man lar det koke i 5 minutter under tilbakeløp og etteromrører 3 timer ved værelsestemperatur, frasuger og suspenderer i 2 N saltsyre. Etter 45 minutters omrøring ved værelsestemperatur frasuges igjen og tørkes i vakuum. Man får m-metoksyoksalylaminofenol av smeltepunkt 228-230°C.
Eksempel 23-
6,7 g 5-metoksyoksalylaminosalicylaldehyd (tilgjengelig fra 5-nitrosalicylaldehyd ved reduksjon av nitrogruppen og kondensasjon av oksalsyremonometylesterklorid) blandes i 65 ml absolutt etanol med 4,6 g 2-pyridyleddiksyremetylester og 1,4 g piperidin og oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5°C og frasuges. Det foreligger 6-metoksyoksalylamino-3-(2-pyridyl)-kumarin av smeltepunkt 240-242°C under spaltning.
Eksempel 24.
1,4 g natrium haes i 60 ml tetrahydrofuran. Deretter tilsetter man langsomt 9 g aceteddiksyremetylester. Den indre temperatur øker derved til 52°C. Man etteromrører 2 timer ved 40°C inntil natriumet er fullstendig oppløst. Til den mørke-røde, uklare oppløsning drypper man i løpet av 15 minutter 6 g 2-acetoksy-4-metoksyoksalylamino-benzoylklorid i 50 ml tetrahydrofuran. Man oppvarmer 18 timer til tilbakeløp. Suspensjonen avkjøles, frasuges og filtergodset oppløses i isvann. Med n-saltsyre surgjøres svakt og den dannede utfelling frasuges. Det gule produkt digereres med metanol, frasuges og tørkes. Det foreligger 3-acetyl-4-hydroksy-7-metoksyoksaloamino-kumarin av smeltepunkt 205-206°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
41,4 g 4-aminosalicylsyre oppløses i 420 ml aceton. Under isavkjøling tildryppes 18,3 g oksalsyremonometylesterklorid i 120 ml aceton. Den melkeaktige suspensjon oppvarmes i 1 time til tilbakeløp, avkjøles og helles på 300 ml isvann. Suspensjonen f<p>asuges og tørkes. 31,2 g av denne 4-metoksyoksaloaminosali-cylsyre (smeltepunkt 229-231°C) oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer med 600 ml benzen og 300 ml acetanhydrid. Oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum og residuet omkrystalliseres fra diklormetan/eter og fra metanol. Den således dannede 2-acétoksy-4-metoksyoksalylamino-benzosyre overføres i dioksan med fosforpentaklorid til syrekloridet.
Eksempel 25.
4,25 g 2-hydroksy-4-metoksyoksalylamino-propiofenon (tilgjengelig fra 2-hydroksy-4-acetylamino-propiofenon ved forsåpning med klorhydrogen i eddiksyre og kondensasjon med oksalsyremonometylesterklorid) oppvarmes med 2,4 g benzoylklorid og 17 g kaliumkarbonat i 380 ml aceton i 8 timer under tilbakeløp. Acetonet fjernes i vakuum og residuet blandes med isvann. Det uoppløste frasuges, vaskes i rekkefølge med isavkjølt fortynnet natronlut og vann og tørkes i vakuum. Det foreligger 7~ metoksyoksalylamino-2-fenyl-3-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran av smeltepunkt 239°C.
Eksempel 26.
1,5 g natrium oppløses i 50 ml metanol. Metanolen fjernes i vakuum. Det gjenblivende natriummetylat suspenderes 1 15 ml dimetylformamid og settes til en oppløsning av 13,24 g 2-metoksy-4-metoksyoksalylaminopropiofenon (tilgjengelig fra 2-hydroksy-4-metoksyoksalylamino-propiofenon og metyljodid) i 130 ml dimetylformamid. Man etteromrører 15 minutter ved værelsestemperatur, tilsetter 3,7 g etylacetat i 10 ml dimetylformamid ved 5°C dråpevis og etteromrører natten over ved værelsestemperatur. Blandingen helles på is, surgjøres svakt og frasuges. Dette produkt opptas i jodhydrogensyre, oppvarmes 2 timer svakt til tilbakeløp, helles i litt isvann, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og etteromrøres 3 timer ved værelsestemperatur. Det utskilte natriumsalt av 2,3-dimetyl-7-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran frasuges og tørkes i vakuum. Det smelter over 290°C.
Eksempel 27.
Analogt som i eksempel 1 til 25 kan man videre fremstille: 6-oksaloamino-3-(2-pyridyl)-kumarin, smp. 240°C under spaltning 8-metoksyoksalylamino-kumarin, smp. 222-223°C
6- hydroksy-4-metyl-5-oksaloamino-kumarin, smp. 221-222°C 7- metoksy-4-metyl-8-oksaloamino-kumarin, smp. 214°C 7-metoksy-8-metoksyoksalylamino-4-metyl-kumarin, smp. 216°C 6- oksaloaminokumarin, smp. 249°C under spaltning 4-metyl-6-oksaloamino-kumarin, smp. 249°C
4-metyl-7-metoksy-8-oksaloamino-kumarin, smp. 221-227°C 7- hydroksy-4-metyl-8-metoksyoksalylamino-kumarin, smp. 216°C.
Eksempel 28
12,3 g 4-metyl-7-oksaloamino-kumarin suspenderes
i 500 ml metanol. Hertil settes 7,5 g trietanolamin og kokes inntil det oppstår en klar oppløsning. Denne inndampes i vakuum. Det utfelte trietanolammoniumsalt av 4-metyl-7-oksaloaminokumarin smeltes ved 141-142,5°C.
Analogt får man dietanolammoniuitisalt, smeltepunkt 197-199°C og monoetanolammoniumsaltet, smp. 206-208°C.
Eksempel 29
3 g 7-metoksyoksalylamino-3-fenyl-kumarin oppløses ved oppvarming i 30 ml dimetylformamid og blandes med 10,2 ml 1 normal natronlut. Den dannede suspensjon fortynnes med 50 ml vann og omrøres natten over. Det så-
ledes dannede natriumsalt av 7-oksaloamino-3-fenyl-kumarin suges fra, ettervaskes og tørkes. Det smelter ved over 270°C.
Eksempel 30
15,2 g glykolsyre og 23,7 g 7-amino-3-fenyl-kumarin blandes og oppvarmes til 180°C i nitrogenstrøm. Deretter evakueres svakt. Reaksjonsblandingen avkjøles og blandes med noe alkohol. Ved avkjøling og skraping startes krystalliseringen. De således dannede krystaller omkrystalliseres fra metanol/kloroform (1:1). 7-hydroksyacetamido-3-fenyl-kumarin smelter ved 232-234°C.
Eksempel 31
1,5 g 4-hydroksy-7-amino-kumarin-3-karboksyl-syreetylester oppløses ved 70°C i 60 ml pyridin og avkjøles til 30°C. Hertil dryppes 0,61 ml oksalsyremonometylesterklorid. Den mørkegule oppløsning hensettes natten over ved værelsestemperatur, inndampes deretter i vakuum ved 40°C.
■ Den således dannede suspensjon helles på 150 ml is og vann, omrøres 30 minutter, frasuges og vaskes med vann. De rå krystaller omkrystalliseres fra kloroform-etanol. Det således dannede 3-etoksykarbonyl-4-hydroksy-4-metoksyoksalylamino-kumarin smelter fra 248°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger: 3 g 4-hydroksy-7-nitrokumarin-3-karboksylsyreetylester settes til en iskald oppløsning av 2,15 m tinntetraklorid i 9,6 ml konsentrert saltsyre, Hertil dryppes ved 0-5°C en oppløsning av 8,56 g tinnklorid-hydrat (SnC^-^O) i 4,8 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur og om-røres 4 timer. Suspensjonen frasuges og ettervaskes med eter. Residuet settes til 30 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og 30 ml eddikester, rystes, filtreres og oppvarmes i dimetylformamid. Produktet videreforarbeides direkte.
3,8 g natrium settes til 40 ml etanol og 200 ml toluen og oppløses under oppvarming ved 80°C. Til alkoholatoppløs-ningen settes 24,7 ml dietylmalonat og deretter uten avkjøl-ing 13 g 2-acetoksy-4-nitrobenzoylklorid oppløst i 80 ml toluen. Man koker 5 timer, fortynner den avkjølte reaksjons-oppløsning med 1 liter vann, ryster, adskiller den organiske fase og surgjør den vandige fase med konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt omkrystalliseres fra iseddikk. Smeltepunkt 202-204°C.
27,9 g 2-acetoksy-4-nitrobenzoesyre (fremstilt av 4-nitro-salicylsyre og acetanhydrid i toluen, smeltepunkt 151-163°C) og 37 ml tionylklorid kokes i 15 timer, inndampes i vakuum og residuet destilleres: kokepunkt 128°C/3 torr. Det gule destillat krystalliserer ved 57-60°C.
Eksemgel_32
1,5 g 3-acetyl-7-metoksyoksalylamino-4-metylkumarin oppløses i 20 ml metanol og blandes under omrøring ved værelsestemperatur med en vandig sodaoppløsning. Oppløsningen inndampes i vakuum, opptas i eter og frafiltreres. Den eteriske opp-løsning tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får således 7-metoksyoksalylamino-4-metylkumarin av smeltepunkt 248-251°C.
Eksemp_el_33
1,5 g 2-hydroksy-4-aminoacetopfenon oppløses i 25 ml dimetylformamid og blandes med 0,8 g trietylamin. Deretter til-
dryppes under ytre avkjøling 1,4 g oksalsyremetylesterklorid under omrøring. Det omrøres natten over ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes deretter i vakuum, residuet fortynnes med vann og ekstraheres flere ganger med kloroform. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat og filtrering fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Man får således 2-hydroksy-4-metoksyoksalylamino-acetofenon, som yidereforarbeides uten isolering.
2,4 g 2-hydroksy-4-metoksyoksalylamino-acetofenol oppløses i 40 ml absolutt etanol og blandes med 1,6 g acetyleddiksyre-etylester i 20 ml etanol. Til oppløsningen settes 0,9 g piperidin. Deretter omrøres natten over ved 0°C, reaksjonsblandingen helles på is, frasuges og vaskes med vann.
Residuet omkrystalliseres fra kloroform, og man får 3-acetyl-7-metoksyoksalylaminokumarin.
Eksemp_el_34_
3,1 g 3-karboksy-7-metoksyoksalylamino-4-metylkumarin utrøres med 0,5 g kobberpulver og oppvarmes til 220°C, idet det unn-viker karbondioksyd. Etter gassutviklingens avslutning lar det avkjøle, opptar med kloroform og filtrerer fra residuet. Man får således 7-metoksyoksalylamino-4-metylkumarin av smeltepunkt 248-250°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
1,7 g N-(2-hydroksyfenyl)-etylkarbamat og 2 g 2-acetylmalon-syredietylester blandes med 8 ml konsentrert svovelsyre og omrøres natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen.helles deretter på isvann, filtreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Man får således 3-etoksy-karbony1-7-metoksykarbonylamino-4-metylkumar in.
3,1 g herav oppvarems med 20 ml 0,1 N natronlut under tilbake-løp og reaksjonsproduktet surgjøres med 2 N saltsyre. 2,2 g av det således dannede 7-amino-3-karboksy-4-metylkumarin oppløses i 30 ml dimetylformamid og blandes med 1,6 g tri-
etylamin. Deretter tildryppes under avkjøling og omrøring 1,4 g oksalsyremetylesterklorid. Reaksjonsblandingen etter-omrøres natten over, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet fortynnes med vann og utrystes med kloroform. Den organiske fase adskilles, tørkes over natriumsulfat og oppløs-ningsmidlet fjernes i vakuum. Man får således 3-karboksy-7-metoksyoksalylamino-4-metylkumarin.
Eksemgel_^5_
0,5 g 4-metyl-7-kloroacetylaminokumarin oppnåelig ved omsetning av 4-metyl-7-kloroacetylaminokumarin oppvarmes med 0,55 g kalsiumacetat i 20 ml etanol natten over under tilbakeløp.
Man lar det avkjøle til værelsestemperatur, heller i 200 g isvann, surgjør med 2 N saltsyre til pH = 6 og suger fra.
Det dannede rå 4-metyl-7-acetoksyacetylaminokumarin omkrystalliseres fra en blanding av dimetylformamid og etanol.
Det smelter deretter ved 264-266°C.
Iksempel_36 _
0,3 g 4-metyl-7-acetoksyacetylaminokumarin suspenderes i 10 ml 2 N natronlut og omrøres 3 timer ved 40°C. Man lar det av-kjøle til 20°C, surgjør med 2 N saltsyre og frasuger det dannede 4-metyl-7-hydroksyacetylaminokumarin av smeltepunkt 252-254°C.
Analogt kan man videre fremstille: 7-hydroksyacetylamino-3-fenylkumarinhemihydrat, smeltepunkt 232-234°C.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzopyranderivater med den generelle formel
hvori R betyr eventuelt med en laverealkanol forestret kar-. boksy eller eventuelt med en laverealkanol foretret eller med en laverealkansyre forestret hydroksymetyl, Ph betyr gruppen R-CO-NR^-holdig, eventuelt i tillegg med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert 1,2-fenylen, X betyr en gruppe med formel -C0-CR^=CR2-hvori R^ og R£ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl, laverealkanoyl eller en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenylrest eller 5- eller 6-leddet heteroarylrest med et nitrogen-, oksygen-eller svovelatom, eller sammen betyr 3-til 5-leddet laverealkylen og R2 også kan bety hydroksy, og R3 betyr hydrogen eller laverealkyl, i fri form eller i saltform, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel
hvori Ph, R^ og X har den angitte betydning, eller et salt herav, omsettes med den eventuelt funksjonelt modifiserte oksalsyre eller et salt herav, eller b) i en forbindelse med formel hvori R' betyr en rest overførbar i den ønskede gruppe R-CONR3~, overføres R' i gruppen R-CO-NR3~, eller c) en forbindelse med den generelle formel
hvori enten Y-^ betyr en gruppe -CR2=CR^-Y3 resp. -CO-CR^= Cl^-Y^ og Y2 betyr eventuelt foretret eller med en karboksylsyre forestret hydroksy, eller Y-^ betyr hydrogen og Y2 betyr en gruppe -0-CR2=CR1-Y3 resp. -0-CO-C<R>-L<=>CR2-Y4 eller Y, betyr en gruppe -C (0) Y^ og Y2 betyr en gruppe -0-C(0)-Yg, og hvori Y^ betyr eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, Y^ betyr eventuelt foretret eller forestret hydroksy, idet en gruppe -CO-CR1=CR2-OH resp. -0-CO-CR1=CR2-OH også kan foreligge i den med formel -CO-CHR^C (0) -R2 resp. -0-CO-CHR^C (0) -R2 viste automere okso'form, en av restene Y^ og Yg betyr en gruppe -Cf^R^ og den andre en gruppe R2 eller foretret hydroksy, og R, Ph, R^, R2 og R^ har den angitte betydning, eller et salt herav, cykliseres intramolekylært, og i en eventuelt dannet forbindelse med formel
hvori betyr en gruppe -(=YQ)-CR^=CR2- og YQ betyr en funksjonelt modifisert oksogruppe, overføres YQ i oksogruppen, og
hvis nødvendig, oppdeles en dannet isomerblanding i komponentene og hvis ønskelig, omdannes en dannet forbindelse i en annen forbindelse med den generelle formel (I) og/eller en dannet saltdannende forbindelse overføres til et salt eller et dannet salt overføres til den frie forbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 4-metyl-7-oksaloamino-kumarin eller et salt herav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 7-metoksyoksyallyl-amino-4-metyl-kumarin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 4,6-dimetyl-7-metoksyoksallyl-amino-kumarin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 7-oksaloamino-3,4-tetrametylen-kumarin eller et salt herav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2,3-dimetyl-7-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et salt herav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2,3-dimetyl-6-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et salt herav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 7-hydroksyacetyl-amino-4-metyl-kumarin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU75688A LU75688A1 (no) | 1976-08-31 | 1976-08-31 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO772997L NO772997L (no) | 1978-03-01 |
NO150279B true NO150279B (no) | 1984-06-12 |
NO150279C NO150279C (no) | 1984-09-19 |
Family
ID=19728338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO772997A NO150279C (no) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzopyranderivater |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4205082A (no) |
JP (1) | JPS5340774A (no) |
AR (2) | AR218878A1 (no) |
AT (6) | AT371458B (no) |
AU (1) | AU514765B2 (no) |
BE (1) | BE858240A (no) |
CA (1) | CA1194493A (no) |
CH (10) | CH635092A5 (no) |
CS (5) | CS202079B2 (no) |
CY (1) | CY1176A (no) |
DD (1) | DD133949A5 (no) |
DE (1) | DE2737407A1 (no) |
DK (1) | DK156066C (no) |
ES (6) | ES462001A1 (no) |
FI (1) | FI78084C (no) |
FR (1) | FR2364913A1 (no) |
GB (1) | GB1561731A (no) |
GR (1) | GR71904B (no) |
GT (1) | GT198302906A (no) |
HK (1) | HK13083A (no) |
HU (1) | HU182937B (no) |
IE (1) | IE45478B1 (no) |
IL (1) | IL52857A (no) |
KE (1) | KE3257A (no) |
LU (1) | LU75688A1 (no) |
MY (1) | MY8400089A (no) |
NL (1) | NL7709556A (no) |
NO (1) | NO150279C (no) |
NZ (1) | NZ185052A (no) |
OA (1) | OA05758A (no) |
PL (1) | PL200583A1 (no) |
PT (1) | PT66949B (no) |
SE (1) | SE437026B (no) |
SU (3) | SU784771A3 (no) |
ZA (1) | ZA775252B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2901336A1 (de) * | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPS55149279A (en) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Chromone derivative |
US4287126A (en) * | 1980-03-10 | 1981-09-01 | Warner-Lambert Company | (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives |
US4571405A (en) * | 1984-05-29 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor |
DE3614647A1 (de) * | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Euratom | 7-phenylessigsaeure-4-alkyl-coumarinylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in verfahren zur fluorometrischen bestimmung der aktivitaet von hydrolasen, insbesondere von penicillin-g-acylase |
US5544548A (en) * | 1993-08-31 | 1996-08-13 | Ntn Corporation | Cold forming method of toothed ring-shaped products and forming apparatus for its use |
WO1999046268A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
JP2003073374A (ja) * | 2001-08-31 | 2003-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 2環性芳香族アミン誘導体 |
WO2009060835A1 (ja) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Kyoto University | 新規ユビキリン結合性小分子 |
CN111115776A (zh) * | 2020-01-04 | 2020-05-08 | 山东得和明兴生物科技有限公司 | 一种新型环保杀菌除臭剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT439855A (no) * | 1946-06-14 | |||
US3008969A (en) * | 1958-05-21 | 1961-11-14 | American Cyanamid Co | 4-substituted-7-carboalkoxyamino-coumarins |
US3201406A (en) * | 1963-02-11 | 1965-08-17 | Upjohn Co | Pyridylcoumarins |
CH505089A (de) * | 1968-08-23 | 1971-03-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-7-Aminocumarinen |
GB1290174A (no) * | 1969-05-20 | 1972-09-20 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | |
US3947462A (en) * | 1974-05-22 | 1976-03-30 | Abbott Laboratories | 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters |
US3937719A (en) * | 1975-01-06 | 1976-02-10 | American Home Products Corporation | (4-oxo-4h-1-benzopyran-2-yl)-oxamic acid, salts and esters anti-allergic agents |
-
1976
- 1976-08-31 LU LU75688A patent/LU75688A1/xx unknown
-
1977
- 1977-08-01 HU HU77CI1760A patent/HU182937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 DE DE19772737407 patent/DE2737407A1/de not_active Withdrawn
- 1977-08-19 US US05/826,224 patent/US4205082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-23 PT PT66949A patent/PT66949B/pt unknown
- 1977-08-26 GB GB35943/77A patent/GB1561731A/en not_active Expired
- 1977-08-26 CY CY1176A patent/CY1176A/xx unknown
- 1977-08-26 DD DD77200764A patent/DD133949A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-29 CA CA000285698A patent/CA1194493A/en not_active Expired
- 1977-08-29 GR GR54251A patent/GR71904B/el unknown
- 1977-08-29 FR FR7726212A patent/FR2364913A1/fr active Granted
- 1977-08-29 CH CH1050077A patent/CH635092A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 IL IL52857A patent/IL52857A/xx unknown
- 1977-08-30 FI FI772565A patent/FI78084C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NO NO772997A patent/NO150279C/no unknown
- 1977-08-30 AT AT0624577A patent/AT371458B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 IE IE1808/77A patent/IE45478B1/en unknown
- 1977-08-30 ZA ZA00775252A patent/ZA775252B/xx unknown
- 1977-08-30 NL NL7709556A patent/NL7709556A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-30 AT AT0586280A patent/AT371462B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 DK DK385677A patent/DK156066C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 BE BE180540A patent/BE858240A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AU AU28370/77A patent/AU514765B2/en not_active Expired
- 1977-08-30 CS CS775657A patent/CS202079B2/cs unknown
- 1977-08-30 SE SE7709733A patent/SE437026B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NZ NZ185052A patent/NZ185052A/xx unknown
- 1977-08-31 ES ES462001A patent/ES462001A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 SU SU772517660A patent/SU784771A3/ru active
- 1977-08-31 OA OA56271A patent/OA05758A/xx unknown
- 1977-08-31 JP JP10372577A patent/JPS5340774A/ja active Granted
- 1977-08-31 AR AR269028A patent/AR218878A1/es active
- 1977-08-31 PL PL20058377A patent/PL200583A1/xx unknown
-
1978
- 1978-06-13 CS CS783854A patent/CS202082B2/cs unknown
- 1978-06-13 CS CS783852A patent/CS202080B2/cs unknown
- 1978-07-14 ES ES471746A patent/ES471746A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471745A patent/ES471745A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471743A patent/ES471743A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471744A patent/ES471744A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471742A patent/ES471742A1/es not_active Expired
- 1978-09-04 SU SU782658398A patent/SU786897A3/ru active
- 1978-09-04 SU SU782656053A patent/SU741797A3/ru active
-
1979
- 1979-01-11 CS CS79270A patent/CS202083B2/cs unknown
- 1979-04-19 CS CS792679A patent/CS202085B2/cs unknown
- 1979-05-10 AR AR276471A patent/AR231539A1/es active
- 1979-11-21 US US06/097,025 patent/US4309353A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-01 AT AT0054280A patent/AT371459B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054380A patent/AT371460B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054480A patent/AT371461B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-01 AT AT0151981A patent/AT372955B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-12 CH CH424682A patent/CH637389A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424482A patent/CH640524A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424582A patent/CH640527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424382A patent/CH639967A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-21 KE KE3257A patent/KE3257A/xx unknown
- 1983-03-22 CH CH156583A patent/CH640525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156883A patent/CH640526A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156783A patent/CH640231A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH157083A patent/CH640528A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156983A patent/CH642650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 HK HK130/83A patent/HK13083A/xx unknown
- 1983-07-19 GT GT198302906A patent/GT198302906A/es unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY89/84A patent/MY8400089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3853915A (en) | 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones | |
KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
JP3120873B2 (ja) | ピリジン誘導体 | |
CS241391A3 (en) | Process for preparing biphenylcarbonitriles | |
IL31146A (en) | 1,2,4,5-Tetrahydro-H3-1,4-Benzodiazepine-2,5-Discussions, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
NO150279B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzopyranderivater | |
US4076709A (en) | Thienothiazines | |
NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
NO146096B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater | |
JPS6159313B2 (no) | ||
DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
SU474981A3 (ru) | Способ получени 9(1-замещенный-4пиперидилиден)-тиоксантенов или их солей | |
NO149737B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer | |
US3227716A (en) | Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives | |
CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
NO783239L (no) | Nye 7-azabenzimidazoler med basiske sidekjeder | |
CS250681B2 (en) | Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production | |
US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
CA1129413A (en) | Tetrahydrothiopyrano ¬2,3-b| indole derivatives | |
US4161599A (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c)- and thieno(3,2-c)pyridines | |
EP0037254A1 (en) | Acetic acid derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
NO822441L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte tiazolo (3,2-a)pyrimidiner. | |
US4757146A (en) | Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid | |
NO782450L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzopyranderivater |