CH638804A5 - 1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

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CH638804A5
CH638804A5 CH283778A CH283778A CH638804A5 CH 638804 A5 CH638804 A5 CH 638804A5 CH 283778 A CH283778 A CH 283778A CH 283778 A CH283778 A CH 283778A CH 638804 A5 CH638804 A5 CH 638804A5
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ethylamino
pyridyl
methyl
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CH283778A
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Thomas Henry Brown
Robert John Ife
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Smith Kline French Lab
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Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte l,2,4-Triazin-5-on-Derivate zu schaffen, die unter die vorstehend angegebene allgemeine Formel fallen, und die sich durch bestimmte Vorteile gegenüber den Verbindungen der allgemeinen Gruppe auszeichnen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine stärkere Wirkung als Histamin-H2-Receptor-Antagoni-sten aufweisen und dass diese Verbindungen auch Histamin-H i -Receptor-Antagonisten darstellen.
Gegenstand der Erfindung sind somit l,2,4-Triazin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel I
0
Het'--CH2Z'CH2CH2NH
H
in der Het' eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl-rest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxy-methylgruppe substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxylgruppe mono-oder disubstituierte 2-Pyridylgruppe, eine mit einem Benzolring, einem carbocyclischen Ring oder einem cyclischen Ether mit 2 Sauerstoffatomen kondensierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloroder Bromatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-(l,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-1,3,4-thiadiazolyl)-gruppe und Z' ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, x den Wert 1 bis 5 hat und Y eine 1-oder 2-Naphthylgruppe, eine 2,3-Dihydro-l ,4-benzodi-oxinyl- oder 1,3-Benzodioxolylgruppe, eine durch mindestens einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen Aryl-nieder-alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-nieder-alkoxyrest, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Di-(nieder-alkyl)-amino-, Phenoxy-, Halogen-phenoxy-, nieder-Alkoxyphenoxy-, Phenyl-, Halogenphenyl-oder nieder-Alkoxyphenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Pyridin-, Furan-, Thiophen-, Thiazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazin-gruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist, oder die mit einem Benzolring kondensiert ist, bedeutet oder, wenn x nicht den Wert 1 hat, Y auch eine Phenylgruppe darstellt, und ihre Salze mit Säuren, Hydrate und Hydratsalze.
Vorzugsweise bedeutet Het' eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4-imidazolyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe. Vorzugsweise bedeutet Z' ein Schwefelatom. Vorzugsweise hat x den Wert 1. Vorzugsweise ist Y eine durch einen Alkoxyrest mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, insbesondere eine 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-oder3,4-Dimethoxyphenylgruppe, eine 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 4-Pyridyl- oder 2-Thiazolylgruppe.
Der bevorzugte Aryl-nieder-alkoxyrest ist die Benzyloxy-gruppe. Sämtliche vorgenannten niederen Alkyl- und Alko-xyreste enthalten 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Speziell bevorzugt sind die Methyl- und Methoxy-gruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als 2H-l,2,4-Triazinon-Derivate bezeichnet werden, die im Gleichgewicht mit den 4H-Tautomeren und in geringerem Ausmass mit den Hydroxy-Tautomeren vorliegen. Der Tria-zinring kann in folgenden tautomeren Formen vorliegen:
0 OH
T^T —' I »
H H
gestimmte Reste Het' können ebenfalls in verschiedenen Tautomeren vorliegen. Die Erfindung umfasst sämtliche derartige Tautomeren-Formen.
Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
3-[2-(5-Methyl-4-imidazoIylmethyIthio)-ethylamino]~6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 804
4
3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on, 3-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxy-benzyl)-1,2,4-triazin-5-on,
3-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-1,2,4-triazin-5-on,
3-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-l,2,4-triazin-5-on und
3-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-metho-xybenzyl)-l ,2,4-triazin-5-on.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen eines Triazinons der allgemeinen Formel II O
n
(ch2)xy
JL n
N^
(II)
h in der x und Y die vorstehende Bedeutung haben und Q einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe oder eine andere, durch nukleophile Substitution mit einem Amin austauschbare Gruppe darstellt, mit einem Amin der allge-; meinen Formel
Het' -CHa-Z' -(CH2>NH2
10
in der Het' und Z' die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 150 bis 180°C, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, ls beispielsweise in Pyridin, unter Rückflusskochen durchgeführt.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Triazinone der allgemeinen Formel II, in der Q einen niederen Alkylthiorest bedeutet, können nach folgendem Reaktionsschema herge-20 stellt werden:
^Vx-l™0
(III)
AcNIICHoC0oH
—.—ta * -"Ci—
Ac2°
NaOAc
4 .
CH(CH2)x_]Y
(IV!
NÜ2CNIiNH2,
/asser
HN
H (vi)
<cVxY
HgO/Aca-ton
H(CVx-lT
NIljNHCNIIg
Der Carboxaldehyd der allgemeinen Formel III wird zum Azlacton der allgemeinen Formel IV umgesetzt, das durch partielle Hydrolyse in eine Acetamidoacrylsäure der allgemeinen Formel V überführt wird. Diese Verbindung wird mit Thiosemicarbazid zur Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt, die durch Behandlung mit einem Alkylhalo-genid oder -sulfat unter alkalischen Bedingungen in ein Tria-zinon der allgemeinen Formel II überführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Q eine Benzylthiogruppe bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Ben-zylhalogenid hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung eines Brenztraubensäure-Derivats der allgemeinen Formel Y-(CH2)x-i COCOOH (hergestellt durch saure Hydrolyse des
(v) NHAc
Azlactons der allgemeinen Formel IV) oder deren Ester mit 55 Thiosemicarbazid und einer Base hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung eines Azlactons der allgemeinen Formel IV mit Thiosemicarbazid in Wasser hergestellt werden.
60 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als Histamin-H2-Receptor-Antagonisten eingesetzt werden können. Sie hemmen die Wirkungen von Histamin, die durch Histamin-Hi-Receptor-Antagonisten, wie Mepyramin, nicht gehemmt, jedoch durch Burimamid es gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die Verbindungen der Erfindung die durch Histamin stimulierte Säuresekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten bei Dosen von 0,5 bis 16 |iMol/kg Körpergewicht und bei intravenöser
5
638 804
Gabe. Die Versuchsmethodik ist von J.W. Black u. Mitarb., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390, beschrieben. Ferner hemmen sie die Histaminwirkungen am Meerschweinchenvorhof und Rattenuterus. Sie hemmen schliesslich die durch Pentagastrin oder durch Nahrung stimulierte Säuresekretion des Magens. Die Verbindungen der Erfindung zeigen ferner eine antiphlogistische Wirkung bei üblichen Versuchen, wie im Rattenpfotentest. Bei Dosen von 0,5 bis 256 uMol/kg und intravenöser Gabe hemmen sie die gefässerweiternde Wirkung von Histamin, bestimmt durch Messung des Blutdrucks bei der anästhetisierten Katze. Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung wird ausgedrückt durch die wirksame Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der Magensäuresekretion in der anästhetisierten Ratte hervorruft, sowie der Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten Meerschweinchenvorhof bewirkt (weniger als IO-5 Molar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner Histamin-Hi-Receptorblocker, d.h. sie hemmen die Wirkungen von Histamin, die durch Mepyramin, Diphenhy-dramin oder Chlorpheniramin gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die Verbindungen der Erfindung die Wirkung des Histamins am isolierten Meerschweinchendarm. Zahlreiche Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in einer Dosis von 10~5 Molar oder weniger die durch Histamin stimulierten Kontraktionen des Meerschweinchendarms.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form ihrer Salze in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral gegeben werden. Die Salze leiten sich vorzugsweise von pharmakologisch verträglichen Säuren ab. Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure. Die Salze werden nach üblichen Methoden hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung der Base mit einer Säure in einem niederen aliphatischen Alkohol, oder durch Umsetzung mit einem Ionenaustauscherharz.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on a) 25,9 g m-Anisaldehyd, 15,2 g N-Acetylglycin und 7,8 g Natriumacetat werden in 50 ml Essigsäureanhydrid 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 150 ml Wasser versetzt und filtriert. Es werden 27,7 g rohes Azlacton vom F. 145 bis 150°C erhalten. Die Hydrolyse mit 450 ml siedender In Salzsäure und anschliessender Abkühlung und Etherextraktion liefert die 3-Methoxyphenylbrenztraubensäure als hellgelben Feststoff. Ausbeute 6,3 g.
b) 2,1 g 3-Methoxyphenylbrenztraubensäure, 0,98 g Thiosemicarbazid und 1,5 g Natriumhydroxid werden in 30 ml Wasser 1 Stunde auf 70 bis 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern wird ein Öl erhalten, das chromatographisch gereinigt wird. Es wird das 6-(3-Methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-3-thio-3,5-dion als hellgelber Feststoff erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 140 bis 141°C.
' c) JEiije I^osung von 0,34 g Natrium in 25 ml Ethanol wird "rriit 3,5 g tf&jMethoxybenzyl)-1,2,4-triazin-3-thio-3,5-dion versetzt uM m éinem Eisbad abgekühlt. Nach Zusatz von 2,1 g Methyljodid wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden nochmals 0,5 g Methyljodid und eine Natriumethylatlösung, entsprechend 0,05 g Natrium, zugesetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen und sodann filtriert. Es werden 2,5 g 3-Methylthio-6-(3-methoxybenzyl)-l,2,4-triazin-5-on vom F. 185 bis 186°C erhalten. Eine weitere Menge des Produkts wird durch Eindampfen der Mutterlauge und Behandlung des Rückstandes mit verdünnter Salzsäure erhalten.
d) l,07g3-Methylthio-6-(3-methoxybenzyl)-l,2,4-triazin-5-on und 0,77 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyl-amin werden 45 Minuten in einem Ölbad auf 160 bis 170°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das feste Reaktionsprodukt in etwa 15 ml Methanol aufgeschlämmt und 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen weissen Kirstalle abfiltriert und aus Dimethylfor-mamid umkristallisiert. Es werden 0,65 g der Titelverbindung vom F. 203 bis 204°C erhalten.
Beispiel 2
3-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxy-benzyl)-1,2,4-triazin-5-on
1,18g 3-Methylthio-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on und 0,87 g 2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamin werden 45 Minuten in einem Ölbad auf 160 bis 170°C erhitzt. Danach wird das entstandene Öl chromatographisch gereinigt und das Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 0,88 g der Titelverbindung in farblosen Kristallen vom F. 128 bis 129°C erhalten.
Beispiel 3
3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on a) 92,6 g Pyridin-3-carboxaldehyd, 86,0 g N-Acetylglycin und 35,3 g Natriumacetat werden in 150 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Wasser versetzt und filtriert. Es werden 50,9 g rohes Azlacton vom F. 155 bis
160°C erhalten. 50 g des Azlactons werden in 450 ml Aceton und 175 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dadurch partiell hydrolysiert. Danach wird die Hauptmenge des Acetons abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt. Die erhaltene tiefrot gefärbte Lösung wird 10 Minuten mit Aktivkohle aufgekocht und sodann durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton digeriert und gewaschen. Es werden 35 g 2-Acetamido-3-(3-pyridyl)-acrylsäure vom F. 191 bis 192°C erhalten, die nicht weiter gereinigt wird.
b) 10,3 g 2-Acetamido-3-(3-pyridyl)-acrylsäure und 4,55 g Thiosemicarbazid werden in 50 ml Wasser 42 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Es werden 7,22 g 6-(3-Pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-3-thio-3,5-dion vom F. 280°C (Zers.) in hellbraunen Kristallen erhalten.
c) Eine Lösung von 1,73 g Natrium in 40 ml Ethanol wird mit 6,6 g 6-(3-Pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-3-thio-3,5-dion versetzt und in einem Eisbad abgekühlt. Sodann werden 5,0 g Methyljodid zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung filtriert, das Filtrat auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt und 15 bis 18 Stunden gekühlt. Die erhaltenen cremefarbenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 5,86 g 3-Methylthio-6-(3-pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on vom F. 215 bis 216°C erhalten.
d) 2,34 g 3-Methylthio-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
538804
5-on und 1,88 g 2-(5-Methyl-4-imidazoIylmethylthio)-ethyl-imin werden in einem Ölbad auf 160 bis 170°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit siedendem Methanol digeriert. Die Kristalle werden aus Dimethylfor-mamid umkristallisiert. Es werden 2,53 g der Titelverbindung in farblosen Kristallen vom F. 232 bis 233°C erhalten.
Beispiel 4
3-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-l ,2,4-triazin-5-on
3,28 g 3-Methylthio-6-(3-pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on und 2,7 g 2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamin werden 1 Stunde in einem Ölbad auf 160 bis 170°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Isopropanol digeriert, und die erhaltenen Kristalle werden zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 3,1 g der Titelverbindung in hellgelben Plättchen vom F. 158 bis 159°C erhalten.
Beispiel 5
3-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyri-dylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
Beispiel 2 (d) wird mit 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
3-[2-(3-Brom-2-pyridyImethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
Beispiel 1 (d) wird mit 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamin wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
Im Verfahren gemäss Beispiel 1 werden folgende Aldehyde eingesetzt:
(a) Naphthalin-1-caraboxaldehyd
(b) Naphthalin-2-carboxaldehyd
(c) 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxaldehyd
(d) 1,3-Benzodioxol-5-carboxaldehyd
(e) 3-Methylbenzaldehyd
(f) 4-Methoxybenzaldehyd
(g) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd
(h) 3-Chlorbenzaldehyd
(i) 3-Benzyloxybenzaldehyd
(j) 3-Trifluormethylbenzaldehyd
(k)3-(Dimethylamino)-benzaldehyd
(1) 3-Phenoxybenzaldehyd
(m) 3-(4-Chlorphenoxy)-benzaldehyd
(n)3-(4-Methoxyphenoxy)-benzaldehyd
(o) 3-Phenylbenzaldehyd
(p)3-(4-Chlorphenyl)-benzaldehyd.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-( 1 -naphthylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(b) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(2-naphthylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on
(c) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-[6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl)-l],2,4-triazin-5-on
(d) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-[5-( 1,3-benzodioxolyl)]-1,2,4-triazin-5-on
(e) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methylbenzyl)-l,2,4-triazin-5-on
(f) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyIthio)-ethylamino]-6-(4-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(g) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on.
(h) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-
(3-chlorbenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(i) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-
(3-benzyIoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(j) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-
(3-trifluormethylbenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(k) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-
[3-(dimethylamino)-benzyl]-1,2,4-triazin-5-on
(1) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-
(3-phenoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(m) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-
[3-(4-chlorphenoxy)-benzyl]-l,2,4-triazin-5-on
(n) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-
[3-(4-methoxyphenoxy)-benzyl]-l,2,4-triazin-5-on
(0) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-phenylbenzyl)-l,2,4-triazin-5-on
(p) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-[3-(4-chlorphenyl)-benzyl]-1,2,4-triazin-5-on.
Beispiel 8
3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on wird mit überschüssigem Bortribromid umgesetzt. Es wird das 3-[2-(5-Methyl-4-imida-zolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-hydroxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on erhalten.
Beispiel 9
Beispiel 3 wird mit 3-(Methoxymethoxy)-benzaldehyd wiederholt. Es wird das 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyl-thio)-ethylamino]-6-(3-methoxymethoxybenzyl)-l,2,4-triazin-5-on erhalten.
Beispiel 10
Im Verfahren gemäss Beispiel 1 werden folgende Aldehyde eingesetzt:
(a) Furan-2-carboxaldehyd
(b) Thiophen-2-carboxaldehyd
(c) Thiazol-2-carboxaldehyd
(d) Oxazol-2-carboxaldehyd
(e) Isothiazol-3-carboxaldehyd
(f) Pyrimidin-2-carboxaldehyd
(g) Pyrimidin-5-carboxaldehyd
(h) Pyrazin-2-carboxaldehyd
(1) Pyridazin-4-carboxaldehyd.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(2-furylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(b) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(2-Thienylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(c) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(2-thiazolylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on
(d) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(2-oxazolylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(e) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-isothiazolylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(f) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(2-pyrimidylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on
(g) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyIthio)-ethylamino]-6-(5-pyrimidylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(h) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(2-pyrazylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on
(i) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(4-pyridazylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on.
Beispiel 11
Im Verfahren gemäss Beispiel 1 wird l-(4-Methoxybenzyl)-
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-imidazolcarboxaldehyd eingesetzt. Es wird das 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-[l-(4-metho-xybenzyl)-2-imidazoIylmethyl]-1,2,4-triazin-5-on erhalten, das mit Anisol und Bromwasserstoff in Essigsäure zum 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(2-imida-zolyImethyl)-l,2,4-triazin-5-on umgesetzt wird.
Beispiel 12
Beispiel 1 (b) bis (d) wird mit 2-Oxo-4-phenyIbuttersäure wiederholt. Es wird das 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyl-thio)-ethylamino]-6-(3-phenylpropyl)-l,2,4-triazin-5-on erhalten.
Beispiel 13
Im Verfahren gemäss Beispiel 3 (d) werden folgende Verbindungen eingesetzt:
(a) 2-(2-Imidazolylmethylthio)-ethylamin
(b) 2-(4-Imidazolylmethylthio)-ethylamin
(c) 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-ethylamin
(d) 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamin
(e) 2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamin
(f) 2-(2-Pyridylmethylthio)-ethylamin
(g) 2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-ethylamin
(h) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-ethylamin
(i) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-ethylamin (j) 2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-ethylamin (k) 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-ethylamin (1) 2-(3-Isothiazolylmethylthio)-ethylamin
(m) 2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-ethylamin (n) 2-(3-( 1,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-ethylamin
(0) 2-(4-Chlor-3-( 1,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-ethylamin (p) 2-(5-Amino-2-( 1,3,4)-tiadiazolylmethylthio)-ethylamin.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-[2-(2-Imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-1,2,4-triazin-5-on
(b) 3-[2-(4-Imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-1,2,4-triazin-5-on
(c) 3-[2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(d) 3-[2-(5-TrifluormethyI-4-imidazolylmethylthio)-ethyl-amino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(e) 3-[2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyl-amino]-6-(3-pyridyImethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(f) 3-[2-(2-Pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-1,2,4-triazin-5-on
(g) 3-[2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(h) 3-[2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on
(1) 3-[2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(j) 3-[2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(k) 3[2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(1) 3-[2-(3-Isothiazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-l ,2,4-triazin-5-on
(m) 3-[2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on
(n) 3-[2-(3-( 1,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-
pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on
(o) 3-[2-(4-Chlor-3-( 1,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-ethyl-
amino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on
(p) 3-[2-(5-Amino-2-(l,3,4)-thiadiazolylmethylthio)-ethyl-
amino]-6-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on.
638804
Beispiel 14
(a) Durch Umsetzung von 2-Chlor-3-nitropyridin mit 2-(2-Cyanoethyl)-malonsäurediethylester und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran wird das l-(3-Nitro-2-pyridyl)-l,l-bis-(carbethoxy)-butyronitril vom F. 93,5 bis 94,5°C erhalten. Nach alkalischer Hydrolyse und dem Ansäuern mit Salzsäure wird das 2-(3-Cyanopropyl)-3-nitropyridin-hydrochlorid vom F. 142 bis 145,5°C erhalten. Die Reduktion dieser Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-aufKohlenstoff ergibt das 3-Amino-2-(3-cyanopropyl)-pyridin. Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumnitrit und Schwefelsäure und anschliessendem Erwärmen wird das 2-(3-Cyanopropyl)-3-hydroxypyridin erhalten. Die Methy-lierung mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumethylat in Dimethylsulfoxid und die anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt das 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin. Die Reduktion von 3-Amino-2-(3-cya-nopropyl)-3-hydroxypyridin mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt das 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin. Die Diazotie-rung von 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin bei einem pH-Wert von 1 und die anschliessende Behandlung mit Kupfer (I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid liefert das 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin bzw. das 4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamin.
(b) Im Verfahren gemäss Beispiel 3 (d) werden folgende Verbindungen eingesetzt:
(a) 4-(4-Imidazolyl)-butylamin
(b) 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin
(c) 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin
(d) 4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamin
(e) 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-[4-(4-Imidazolyl)-butylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on
(b) 3-[4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-bitylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-l ,2,4-triazin-5-on
(c) 3-[4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-1,2,4-triazin-5-on
(d) 3-[4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-1,2,4-triazin-5-on
(e) 3-[4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamino]-6-(3-pyridyl-methyl)-1,2,4-triazin-5-on.
Beispiel 15
Die Umsetzung einer Lösung von 3-[2-(5-Methyl-4-imida-zolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on mit 2 Äquivalenten (a) Salzsäure, (b) Bromwasserstoffsäure oder (c) Schwefelsäure liefert folgende Verbindungen:
(a) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazinon-dihydrochlorid,
(b) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazinon-dihydrobromid und
(c) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-l,2,4-triazinon-sulfat.
Beispiel 16
Im Verfahren gemäss Beispiel 1 werden folgende Verbindungen eingesetzt:
(a) 3-Methoxybenzaldehyd
(b) 6-Methyl-3-pyridincarboxaldehyd.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638804
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(b) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-1,2,4-triazin-5-on.
Beispiel 17
Im Verfahren gemäss Beispiel 1 werden folgende Verbindungen eingesetzt:
(a) 2-(2-Furyl)-acetaldehyd
(b) 3-(5-Methyl-2-furyl)-propionaldehyd
(c) 2-(2-Pyridyl)-acetaldehyd
(d) 4-(2-Pyridyl)-butyraldehyd.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolymethylthio)-ethylamino]-6-[2-(2-furyl)-ethyl]-l,2,4-triazin-5-on
(b) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyIthio)-ethylamino]-6-[3-(5-methy l-2-furyl)-propyl]-1,2,4-triazin-5-on
(c) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-1,2,4-triazin-5-on
(d) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-[4-(2-pyridyl)-butyl]-l,2,4-triazin-5-on.
Beispiel 18
Im Verfahren gemäss Beispiel 1 werden folgende Verbindungen eingesetzt:
(a) 2-(Phenyl)-propionaldehyd
(b) 4-(Phenyl)-butyraIdehyd
(c) 5-(Phenyl)-valerianaldehyd.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(2-phenylethyl)-1,2-4-triazin-5-on s (b) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(4-phenylbutyl)-1,2-4-triazin-5-on
(c) 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyIamino]-6-(5-phenylpentyl)-1,2,4-triazin-5-on.
io Beispiel 19
Die Umsetzung folgender Verbindungen:
(a) 3-Brom-2-hydroxymethyl-4-methylpyridin
(b) 4-Hydroxymethyl-( 1,3)-dioxoIo[4,5-C]pyridin
15 (c) 2,3-Dihydro-5-hydroxymethyl-(p-dioxino[2,3-C]pyridin)
(d) 3,4-Dimethoxy-2-hydroxymethylpyridin
(e) 5,6,7,8-Tetrahydro-1 -(hydroxymethyl)-isochinolin
(f) l-(Hydroxymethyl)-isochinolin
20 mit Cysteamin-hydrobromid in Bromwasserstoffsäure liefert die entsprechenden 2-AminoethylthiomethyI-Derivate, die im Verfahren gemäss Beispiel 1 (d) eingesetzt werden und folgende Verbindungen liefern:
25 (a) 3-[2-(3-Brom-4-methyl-2-pyridylmethylthio)-ethyl-amino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(b) 3-[2-(4-(l,3-Dioxolo[4,5-C]pyridyl)-methyIthio)-ethyl-amino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(c) 3-[2-(5-(2,3-Dihydro-p-dioxino[2,3-C]pyridyl)-methyl-30 thio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(d) 3-[2-(3,4-Dimethoxy-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on
(e) 3-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-1 -isochinolylmethylthio)-ethyl-amino]-6-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-triazin-5-on.
B

Claims (4)

638804
1.
11. 3-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyri-dylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on als Verbindung nach Anspruch 1.
15 12. 3-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on als Verbindung nach Anspruch 1.
13. 3-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-l,2,4-triazin-5-on als Verbindung nach
20 Anspruch 1.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tria-zinon der allgemeinen Formel II
:- 25
30
N
X
<CH2>xY
(II)
•N ^
H
in der x und Y die vorstehende Bedeutung haben und Q einen 35 durch nukleophile Substitution mit einem Amin austauschbare Gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Het' -CH2-Z' -(CH2>NH2
40
in der Het' und Z' die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekenn-
45 zeichnet, dass Q eine Alkylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt.
16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
50
Antagonisten des Histamins sind seit 1937 bekannt; vgl. 55 D. Bovet und A.-M. Staub, C.R. Séanc. Soc. Biol., Bd. 124 (1937), S. 547. Diese Histamin-Antagonisten oder Antihistaminika sind in der Lage, viele Histaminwirkungen zu blok-kieren, wie z.B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefässpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahie-60 rende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. Therapeutisch wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte oder z.B. durch Brennessel- und Insektenstische in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzu-65 schwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch Histamin-Blockade bedingte Wirkungen (z.B. bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden.
Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und
2-(5-Amino-l ,3,4-thiadiazolyl)-gruppe darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Het' eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4-imida-zolyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridyl-gruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Z' ein Schwefelatom bedeutet.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der x den Wert 1 hat.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der Y eine durch einen Alkoxyrest mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, eine 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2-Pyridyl-,
3-Pyridyl-, 4-Pyridyl- oder 2-Thiazolylgruppe bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der Y eine 3-Methoxyphenyl-, 4-Me-
thoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- oder 6-Methyl-3-pyri-dylgruppe bedeutet.
8. 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-methoxybenzyl)-l,2,4-triazin-5-on als Verbindung nach s Anspruch 1.
9. 3-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-pyridylmethyl)-l,2,4-triazin-5-on als Verbindung nach Anspruch 1.
10. 3-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-ethylamino]-6-(3-metho-lo xybenzyl)-l,2,4-triazin-5-on als Verbindung nach Anspruch
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Het' eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl- oder Hydroxy-methylgruppen substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Amino- oder Hydroxygruppen substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-Isothia-zolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-(l,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine
2
PATENTANSPRÜCHE 1. 1,2,4-Triazin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel I
0 II
Het'-CHgZ1CHgCHg
A >
NH
(CH2>xY
(I)
H
in der Het' eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl-rest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxy-methylgruppe substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxylgruppe mono-oder disubstituierte 2-Pyridylgruppe, eine mit einem Benzolring, einem carbocyclischen Ring oder einem cyclischen Ether mit 2 Sauerstoffatomen kondensierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloroder Bromatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-(l,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl)-gruppe und Z' ein Schwefelatom oder eine Met hylengruppe darstellt, x den Wert 1 bis 5 hat und Y eine 1-oder 2-N aphthylgruppe, eine 2,3-Dihydro-1,4-benzodio-xinyl- oder 1,3-Benzodioxolylgruppe, eine durch mindestens einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen Aryl-nieder-alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-nieder-alkoxyrest, eine Trifluormethyl-gruppe, eine Di-(nieder-alkyl)-amino-, Phenoxy-, Halogen-phenoxy-, nieder-Alkoxyphenoxy-, Phenyl-, Halogenphenyl-oder nieder-Alkoxyphenylgruppe substituierte Phenyl-gruppe, eine Pyridin-, Furan-, Thiophen-, Thiazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazin-gruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert ist, oder die mit einem Benzolring kondensiert ist, bedeutet oder, wenn x nicht den Wert 1 hat, Y auch eine Phenylgruppe darstellt, und ihre Salze mit Säuren, Hydrate und Hydratsalze.
3
638804
durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Receptoren sind überwiegend in der glatten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother. Bd. 27 (1966), S. 427) den Namen «Hi-Receptoren», da auch Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch die klassischen Antihistaminika blok-kieren lassen: stimulierende Wirkung auf das Herz und die Magensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus.
Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamins blok-kieren, werden als Histamin-H2-Receptor-Antagonisten bezeichnet; vgl. J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, C.R. Ganellin und E.M. Parsons, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390. Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisches Prinzip.
In der am 21.11.1974 offengelegten DE-OS 2 421 548 (entspricht GB-PS 1 419 994) sind Histamin-H2-Receptor-Ant-agonisten der allgemeinen Formel
R-N-C^t
| ^N H |
H
beschrieben, in der A eine Kette von 3 oder
4 Atomen darstellt, von denen mindestens eines ein Kohlenstoffatom darstellt, und die auch ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom enthalten kann, und wobei diese Kette auch eine Keto-, Thion- oder, sofern möglich, eine Sulfongruppe aufweist. Die Kette kann durch einen niederen Alkyl-, Aryl-oder Aralkylrest derart mono- oder disubstituiert sein, dass die erhaltene Struktur mit dem angegebenen benachbarten Ringkohlenstoffatom und Stickstoffatom ein bicyclisches System bildet, wobei ein Ring einen Benzolring darstellt. R bedeutet eine Gruppe der allgemeinen Formel
Het-CH2Z(CH2>-
in der Het eine gegebenenfalls durch einen niederan Alkyl-rest, vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Amino- oder Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Imi-dazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolgruppe und Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet und n den Wert 2 oder 3 hat.
CH283778A 1977-03-19 1978-03-15 1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. CH638804A5 (de)

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GB11757/77A GB1601132A (en) 1977-03-19 1977-03-19 Pharmacologically active triazinones
GB1182877 1977-03-21

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