DD142878A5 - Verfahren zur herstellung von 2-aminopyrimidonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-aminopyrimidonen Download PDFInfo
- Publication number
- DD142878A5 DD142878A5 DD79212128A DD21212879A DD142878A5 DD 142878 A5 DD142878 A5 DD 142878A5 DD 79212128 A DD79212128 A DD 79212128A DD 21212879 A DD21212879 A DD 21212879A DD 142878 A5 DD142878 A5 DD 142878A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- pyrimidone
- mixture
- methyl
- radicals
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Titel der Erfindung;
"Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen"
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt im Bereich der Arzneimittel, insbesondere auf dem Gebiet der Histamin Hp-Antagonisten, die als Hemmstoffe der Magensäuresekretion, als entzündungshemmende Mittel und als Mittel zur Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck Verwendung finden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In den DE-OSen 2 643 670 und 2 658 267 sind Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen beschrieben, bei denen eil Amin mit einem Pyrimidon, das in der 2-Stellung einen niederen Alkylthiorest, die Benzylthiοgruppe oder ein Halogenatom aufweist, umsetzt. Eine Reihe von Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel I sind bekannt. So sind aus den beiden vorgenannten DE-OSen entsprechende Verbindungen mit Histamin IL- und EU-antagonistischer Wirkung und aus der DE-OS 2 421 5^8 entsprechende Verbindungen mit Histamin H0--antagonistischer Wirkung bekannt.
der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, einen neuen Weg zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen mit Histamin Hp-antagonistischer
-2- 212128
Wirkung bereitzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen neuen Syntheseweg für 2-Aminopyrimidone mit Histamin !^-antagonistischer Wirkung zu eröffnen, wobei die Bildung von übelriechenden, giftigen, flüchtigen Verbindungen, die bei den herkömmlichen Verfahren anfallen, vermieden werden sollen.
Erfindungsgemäss wird ein neuer Weg zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen durch Umsetzung eines Amins mit einem PyrL-midon, das in der 2-Stellung eine Nitroaminogruppe trägt, zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen der allgemeinen Formel I
-A-B 20
Het-(CH-) Y(CH_, .
2 m 2 η (I)
in der Het einen stickstoffhaltigen, 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten, heterocyclischen, gegebenenfalls
durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, Tri fluorine thy 1-gruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste oder Aminogruppen substituierten Rest bedeutet, m den Wert O oder 1 hat,
Y eine Methylengruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, η den Wert 2 oder 3 hat,
Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet,
A einen C^-C^-Alkylenrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
-(CH2) -W(CH2) -
19 19 8
bedeutet, wobei W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und q den Wert 1 bis 4 hat, und B ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen C^-Cg-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene,niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyreste substituierten Heteroarylrest, eine Napb.thy.l-, 5- oder 6-(2,3-Mhydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-Gruppe oder eine durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Aryl-(nieder-alkoxy)~reste (vorzugsweise die Benzyloxygruppe), Hydroxylgruppen, niedere Alkoxy-nieder-alkoxyrcste, Trifluormethylgruppen, Di-(niederalkyl)~aniinoreste, Phenoxygruppen, Halogenphenoxyreste, niedere Alkoxyphenoxyreste, Phenylgruppen, Haiogenphenylreste '5 oder niedere Alkoxyphenylreste substituierten Phenylrest bedeutet, .
gekennzeichnet dadurchι dass man ein Amin der allgemeinen
Formel II 20
Het- (CH9) Y(CH9) NH9 ι Δ m δ η Α
in der Het, m, Y und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem 2-Nitroaminopyrimidon der allgemeinen Formel III
-λ ~Β
NO0NH
(HI)
in der Z, A und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Während der Umsetzung können phenolische Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt und anschliessend wieder regeneriert werden. Beispiele für entsprechende Kydroxyl-
Schutzgruppen sind die Methoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Tetrahydropyranyl- und Benzylgruppe sowie Acyl- und niedere Alkylreste.
Unter den Ausdrucken "niedere Alkylreste" und "niedere Alkoxyreste" sind geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für bevorzugte niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, 1-Propyl- und 2-Propylgruppe. Beispiele' für bevorzugte niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, 1-Propoxy- und 2-Propoxygruppe.
Beispiele für heterocyclische Verbindungen, von denen sich der Rest Het ableitet, sind Imidazol, Pyridin, Thiazol, Iso thiazol, Oxazol, Isoxazol, Triazol und Thiadiazol. Vorzugsweise ist der Rest Het an (CHp) über ein einem Stickstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom des Heterocyclus gebunden. Beispiele für den Rest Het sind die 2- oder 4~Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste ' (vorzugsweise Methylgruppen), Halogenatome (vorzugsweise Chlor- oder Bromatome), Trifluormethylgruppen oder Hydroxymethylgruppeη substituiert sein können, die 2-Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste (vorzugsweise Methylgruppen) niedere Alkoxyreste (vorzugsweise Methoxygruppen), Halogenatome (vorzugsweise Chlor- oder Bromatome), Amino- oder Hydroxylgruppen substituiert sein kann, die 2-Thiazolylgruppe, die 3-Isothiazolylgruppe, die gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, die 3-(^»2,5)-Thiadiazolylgruppe, die gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome .substituiert sein kann, und die 2-(5-Amino-1,3j4-thiadiazolyl)-gruppe. Besonders bevorzugte Reste Het sind die ^-Methyl-'l·-imidazolyl-, ^)-BTOm-1I-ITaIdSLZoIyI-, 2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl-, 3-Athoxy-2-pyi%idyl-, 3i^-Dimethoxy-2-pyridyl-, 3-Fluor-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3"Brom~2-pyridyl-, 3-Jod-2-pyridyl-,
3~Brom-4-methyl-2-pyridyl- und 2-Thiazolylgruppe.
Beispiele für Heteroarylreste B sind die Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Qxazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazyl-, Thiadiazolyl-, Chino-IyI-, Isochinolyl-, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl-, 1,3-Dioxolopyridyl-, Benzimidazolyl- und Benzthiazolylgruppe. Besonders bevorzugte Heteroarylreste sind die 2-Furyl-, 2-Thienyl-, ., 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Pyrimidyl-, 2-Pyrazyl-, 3-Pyi*idazyl-, 3-Chino-IyI-, und 1-Isochinolylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituiert sein können. Insbesondere bevorzugt als Heteroarylreste sind die 2-Furyl-, 3-Pyridyl-, 6~Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 6-Methoxy-, 3-Pyridyl-, 2-Me thoxy-zl—pyridyl- und 4-Methoxy-2-pyridylgruppe«,
Beispiele für substituierte Phenylreste B sind die 3-Chlor-• phenyl-, 3,^-Dichlorphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Metho>cyphenyl-, 3*4·-Bimethoxyphenyl- und 3*/'-,5-Trimethoxyphenylgruppe.
Bevorzugte Bedeutungen von A sind die Methylen-, "1,1-Äthandiyl-(-CHCH3-), 1,2-Äthandiyl- (-CH2CiJ2-), 1,3-Propandiyl-(-CH2CH2CH2-) und Oxymethylgruppe (-0CH2-).
Die Umsetzung kann bei erhöhten Temperaturen in Abwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise bei 80 bis 1700C und vorzugsv/eise bei 120 bis 1A-O0G oder in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches,durchgeführt werden. Die Wahl des Lösungsmittels wird durch die Löslichkeitseigenschaften der Reaktionsteilnehmer beeinflusst. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin, Picolin, Picolingemische, niedere Alkanole, vorzugsweise Äthanol oder 1-Propanol, wässrige Gemische von niederen
_J
Γ -e- 212128
Alkanolen, 1,2~Äthandiol, Ketone, z.B. Aceton oder 2-Butanon, und polare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexa-· methylphosphoramid, Sulpholan, Acetonitril und Nitromethan. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung in den unter Rückfluss siedenden Lösungsmitteln Äthanol, 1-Propanol oder Pyridin. .
Vorzugsweise werden etwa äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, wenngleich auch ein Überschuss, beispielsweise ein geringfügiger Überschuss von 1,1 bis 1,5 Moläquivalenten oder ein grösserer Überschuss von 1,5 bis 4- Moläquivalenten von beiden Reaktionsteilnehmern verwendet werden kann. Wird ein Reaktionsteilnehmer im Überschuss verwendet, so liegt vorzugsweise ein Überschuss des Amins der allgemeinen Formel II vor. Ein Überschuss von einem der beiden Reaktionsteilnehmer kann etwa zu Beginn der Umsetzung vorliegen oder kann während des Reaktionsverlaufs zugesetzt werden
'
Nach dem erf indungsgeniässen Verfahren können eine Reihe von Verbindungen mit Histamin Hp-antagonistischer Wirkung hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Het die 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4— imidazolyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl~, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3~Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydrbxy'-2-pyridylgruppe bedeutet und m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
Insbesondere eignet sich das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der nachstehend aufgeführten Verbindungen:
(a) 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazoly!methylthio)-äthylamino_7_ 5-( 3-rae thoxybenzyl )-4--pyr imidon
~7~ ?12 1 ?8
(b ) 2-/~2- ( 5-Me thyl-4-imi dazoly !methyl thio)-a thylamino_7-5-(5-(1i3-benzodioxolyl)methyl)-4-pyrimidon
(c) 2-/"2-( ^-Methyl-4-imidazolylmethylthio)äthylamino_7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(d) 2-/~4-(3-Methoxy-2-pyridyl)butylamino_7-5~(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und
( e ) 2-/~4- ( 3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino__7-5~ ( 3-3 methyl)-4-pyrimidon.
Bei den Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formeln I und III handelt es sich um 4-Pyrimidonderivate, die im Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-Pyrimidon-Tautomeren vorliegen können. Ferner kann der Pyridinring in folgenden tautomeren -Formen vorliegen:
HN
)H
Im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren, bei denen eine Methylthiogruppe ersetzt wird, lässt sich das erfindungsgemässe Verfahren bei niedrigeren Temperaturen oder bei gleichen Temperaturen unter Einhaltung kürzerer Reaktionszeiten herstellen. Ferner ergibt das erfindungsgemässe Verfahren im allgemeinen reinere Produkte in besseren Ausbeuten. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III lassen sich im Vergleich zu den entsprechenden 2-Methylthio~4~ pyrimidonen leichter herstellen, da die erstgenannten Verbindungen direkt aus ß-0xoestern ohne Alkylierungsstufe herstellbar sind. Dieses Verfahren, bei dem ein 2-Nitroamino-4-pyrimidon beteiligt ist, ist im Vergleich zum entsprechenden Verfahren unter Beteiligung eines 2-Methylthio-4-pyrimidons vorteilhaft, da beim erstgenannten Verfahren ein Salz des Amins der allgemeinen Formel II, beispielsweise ein Hydrochlorid, zusammen mit 1 Äquivalent einer
Base, beispielsweise Uatriumäthylat, verwendet werden kann, während es sich herausgestellt hat, dass das letztgenannte Verfahren nicht zufriedenstellend abläuft, wenn ein Salz des Amins der allgemeinen Formel II und 1 Iqui-
valent Base verwendet werden. '
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren, bei denen ein niederes Alky!mercaptan oder Benzylmereaptan ersetzt wird, "^ darin, dass die Bildung von flüchtigen, übelriechenden Verbindungen vermieden wird. Bei der Verdrängungsreaktion der 2-Nitroaminogruppe wird Wasser und Stickstoffmonoxid gebildet.
Das erfindungsgemässe Verfahren, bei dem 2-Nitroamino-4--pyrimidon verwendet wird, ist gegenüber dem. herkömmlichen Verfahren, bei dem 2-Halogen-4-pyrimidon verwendet wird, vorteilhaft, da bei der letztgenannten Reaktion eine Halogenwasserstoffsäure gebildet wird und dadurch der Zusatz von weiterer Base oder die Verwendung von überschüssigem Amin der allgemeinen Formel II erforderlich ist. Ferner sind die 2-Halogen-4~pyrimidon-Zwischenprodukte schwieriger herzustellen, da sie eine weitere Diazotierungsstufe
erforderlich machen
25
Die 2-Nitroamino-4-pyrimidone der allgemeinen Formel III lassen sich durch Umsetzung eines ß~Oxoesters der allgemeinen Formel IV, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Nitroguanidin herstellen. Venn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, kann der ß-Oxoester der allgemeinen Formel IV in Form eines Halbacetals eines niederen Alkanols verwendet werden.
- 9 - 21212
HC-A-B RO2C7
IV III
Vorzugsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart einer Ease, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetall-nieder-alkoholats, von Natriumhydrid
to oder eines quaternären Ainmoniumhydroxids, wie Benzyltrimethylaißmoniumhydroxid, durchgeführt. Als Basen "bevorzugt sind Natriumhydroxid, Natriumäthylat oder Natriummethylat. Vorzugsweise werden 2 Moläquivalente von einer dieser Basen verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder 1-Propanol, in einem wässrigen Gemisch eines niederen Alkanols oder in Dimethylformamid durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen. Es können aber auch beliebige Temperaturen zur Anwendung kommen, bei denen die Umsetzung mit annehmbarer Geschwindigkeit abläuft. Nitroguanidin wird im allgemeinen in feuchtem Zustand in den Handel gebracht, beispielsweise mit einem Gehalt an 17 bis 25 Gewichtsprozent Wasser, und kann in feuchter oder trockener Form zum Einsatz gelangen.
Beim erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bestixrante neue 2-Nitroamino-zi~pyrimidone von besonderer Bedeutung. Es handelt sich um 2-Mtroamino-4-pyrimidone der allgemeinen Formel III, in der B einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene,niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierten Heteroarylrest, eine Eaphthylgruppe, eine 5- oder 6-(2,3-Dihydro-1,4~benzodioxinyl)--gruppe oder eine 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste,niec3ere Alkcxy-
L. _J
-ιοί reste, Halogenatome, Aryl-(nieder-alkoxy)-reste (vorzugsweise Benzyloxygruppen), Hydroxylgruppen, niedere Alkoxynieder-alkoxyreste, Trifluormethylgruppen, Di-(nieder-alkyl) aminoreste, Phenoxygruppen, Halogenphenoxyreste, niedere Alkoxyphenoxyreste, Phenylgruppen, Halogenphenylreste oder niedere Alkoxyphenylreste substituiert sein kann. Vorzugsweise "bedeutet A eine Methylengruppe und B eine 3-Pyi"idyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 6-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Methoxy~4-pyridyl-, 4~Methoxy-2-pyridyl-, 3-Methoxyphenyl-, 6~(2,3-Dihydrobenzodioxinyl)- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe, da diese Zwischenprodukte zu besonders aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I führen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen B die 6-Methyl-3-pyridyl-, 5 ^-Dimethyl-^-pyridyl- oder 6-Methoxy-3-pyridylgruppe bedeutet. Im allgemeinen lassen sich die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III leicht durch Umkristallisieren'reinigen.; Diese Verbindungen sind bei Lagerung bei Raumtemperatur stabil.
Die ß-Oxoester der allgemeinen Formel IV, in der Z ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich im allgemeinen herstellen, indem man einen Ester der allgemeinen Formel B-A-CHoCOpR mit einem Ameisensäure-nieder-alkylester, beispielsv/eise Ameisensäureäthylester, und' einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, oder unter Verwendung von Natrium in Diäthyläther formyliert. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei Anwesenheit von mindestens 1,5 Moläquivalenten Ameisensäureäthylester durchgeführt. Vorzugsweise werden etwa 2 Moläquivalente Natriumhydrid verwendet. Die ß-Oxoester der allgemeinen Formel IV können in ungereinigter Form zur Umsetzung mit Nitroguanidin eingesetzt x^erden. In einigen Fällen können sie isoliert und als kristalline Feststoffe eingesetzt werden. Die ß-Oxoester der allgemeinen.
Formel IV, in der Z einen niederen Alkylrest bedeutet, lassen sich durch Alkylierung eines Acylessigesters herstellen.
Γ _π_ 212128
Beispiele für die Herstellung; der Zwischenprodukte
Präparat 1
(I) Ein Gemisch von 51 »57 g 6-Methylpyridin-3-carboxaldehyd, 44,30 g Malonsäure, 6 ml Piperidin und 300 ml Pyridin wird 3 Stunden bei 1000C gerührt und sodann zur Kühlung stehengelassen. Sodann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft» Nach dem Versetzen des Rückstands mit Wasser wird der Feststoff abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Essigsäure kristallisiert. Man erhält 41,25 g 3-(6-Methyl-4-pyridyl)-acrylsäure vom P. 213,5 bis 215,5°C.
(II) Ein Gemisch von 50,70 g 3~(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäure, 350 ml wasserfreiem Äthanol und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Sodann werden etwa 250 ml Äthanol abgedampft. Der Rückstand wird in Eis/wässriges Ammoniak gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte v/erden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das erhaltene öl kristallisiert beim Stehenlassen. Man erhält 3-(6-Methyi-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 36 bis 37°C.
(III) 60,36 g 3-(6-Methyl-3-pyi>idyl)~acrylsäureäthylester werden bei 35°C und 355 kPa unter "Verwendung von 1,0 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Sodann wird das Gemisch abfiltriert. Mach dem Eindampfen des PiI-trats erhält man 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthyl-ester in Form eines Öls.
(IV) Ein Gemisch aus 1,31 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-pro~
pionsäureäthylester und 7»43 g Ameisensäureäthylester wird tropfenweise unter Rühren zu einer auf einer Temperatur von 00C gehaltenen Suspension von Natriumhydrid (50-prozentige Dispersion in Öl, 4,07 g) in 24 ml wasserfreiem
1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, rührt über Nacht und giesst in 300 g Eis/Wasser ein. Sodann wird das Gemisch mit Diäthyläther
-12- 212128
extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 5,4- eingestellt. Der abgeschiedene Peststoff wird .gewonnen. Man erhält- 10,5 g (70 Prozent d. Th.) 2-Fo:myl-3-(6-methyl-3~pyridyl)-propionsäureäthyl ester vom F. 142 bis 144°C.
P r ä ρ a r a t 2 .
(I) Ein Gemisch aus 111 g Ameisensäureäthylester und 108 g 2-Butanon wird tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch aus Natriumhydrid in Öl (50 % Gew./Gew», 72 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Dieses Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Zusatz von 800 ml Diäthyläther werden 101 g Feststoff abfiltrierto Dieser Feststoff wird
mit 69,5 S Cyanoacetamid, Piperidinacetat (hergestellt . 15
durch Zusatz von Piperidin zu 7 ml Essigsäure und 18 ml Wasser, bis das Gemisch basisch reagiert) und 400 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zum Abkühlen stehengelassen. Anschliessend wird das Gemisch, mit Essigsäure angesäuert.' Der ausgefallene Feststoff wird aus wässrigem Äthanol.umkristallisiert. Man erhält 43,5 g 3-Cyano-5,6-dimethyl-2~ hydroxypyridine
(II) Ein inniges Gemisch von 42 g 3~Cyano-5,6-dimethyl- . 2-hydroxypyr-idin und 81 g Phosphorpentachlorid wird 2 Stunden auf 140 bis 1600C erwärmt. Anschliessend x^ird Phosphorylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 500 g Eis/Wasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit einer wässrigen Natriumhydro-
xidlö'sung auf den pH-V/ert 7 eingestellt und sodann mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C. Man erhält 25,3 g 2-Chlor-3-cyano~5,6~dimethylpyridin vom F. 83 bis 870C.
1 - 13 -
(HI). Ein Gemisch aus 21,5 g 2-Chlor-3-cyano-5,6-dimethyl~ pyridin, 24,0 g Semicarbazid-hydrochlorid, 4-2,3 g Natriumacetat, 225 ml V/asser und 4-75 ml Methanol wird unter Verwendung von 5 S Raney-Nickel als Katalysator bei 344 kPa und yO°G hydriert. Sodann wird das Gemisch zu 750 ml Wasser gegeben und hierauf filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wird in 130 ml V/asser suspendiert und mit 70 ml konzentrierter Salzsäure versetzt* Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde auf 1000C erwärmt. Nach Zugabe von 120 ml 40-prozentigem (Gew./Gew.) Formalin wird das Gemisch eine weitere 1/2 Stunde auf 1000C erwärmt und sodann zum Abkühlen stehengelassen. Hierauf werden 95 g Natriumacetat und 250 ml Wasser'zugegeben. Die nach Extraktion des Gemisches mit. Diäthyläther erhaltenen Extrakte werden mit 5-prozentiger wässriger Kaiiumcarbohatlösung gewaschen und eingedampft. Man erhält 13,24 g (60 Prozent d. Th.) . 2~Chlor-5-,6-dimethyl-3-pyridincarboxaldehyd vom F. 69 bis 700C.
(IV) Ein Gemisch aus 16,85 g 2-Chlor-5,6-dimethyl-3-pyridincarboxaldehyd, 11,45 g Malonsäure, 10 ml Piperidin und 100 ml Pyridin wird 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und sodann zu einem öl eingedampft. Dieses Öl wird in Natrlumhydroxidlösung gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die verbliebene wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die bei der zweiten Extraktion erhaltenen Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 18,3 g (87 Prozent d. Th.) 3-(2-Chlor-5,6-dimethyl-3-pyridyl)-acrylsäure vom
F. 150 bis 158OC. Diese Säure wird unter Verwendung von Äthanol und Schwefelsäure in den Äthylester vom F. 85 bis 88°C übergeführt.
(V) 32,7 g dieses Äthylesters v/erden in 5OO ml Äthanol unter Verwendung von 3 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator bei 25 bis 300C und 344 kPa hydriert. Das
nach dem Filtrieren des Gemisches erhaltene Filtrat wird zu einem Öl eingedampft. Kieses Öl wird zwischen Chloroform und 2 N Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Chloroformextrakte erhält man 21,8 g (80 Prozent d. Th.) 3-(5,6-Dimethyl~3-pyridyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls. . .
(VI) Durch Umsetzung von 3-(5>6-Dimethyl--3-pyridyl)-pro~ pionsäureäthylester mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in Dimethoxyäthan "bei Raumtemperatur erhält man 3-(5,6-Dimethyl-3-pyridyl)-2-formylpropionsaureäthyl-
ester vom F. 148 bis 1490C
15
Präparat 3
(I) 115,5 g 2-Chlor~4-cyanopyridin in 850 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Methanol und Dioxan werden zu einer Lösung
von aus 20,8 g Natrium hergestelltem Natriummethylat in 20
285 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zum Abkühlen stehengelassen. Anschliessend wird das Gemisch filtriert. Das Volumen .des Filtrats wird durch Eindampfen auf 200 ml verringert. Nach Zusatz von 400 ml Wasser fällt ein Feststoff aus. Dieser Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 57,2 g (51 Prozent d. Th.) 2-Methoxy-4-cyanopyridin vom F. 93 bis 95,5°C.
(II) Ein Gemisch aus 57»2 g 2-Methoxy-4~cyanopyridin, 30
71,24 g Semicarbazid-hydrochlorid, 69?86 g Natriumacetat, 1200 ml Äthanol und 370 ml V/asser wird unter Verwendung von 1,0 g Raney-Nickel als Katalysator bei 344 kPa hydriert. Sodann wird das Gemisch auf ein Volumen von 450 ml eingedampft und hierauf mit 900 ml Wasser versetzt. Anschliessend lässt man das Gemisch über Nacht bei O0C stehen. Der nach dem Filtrieren erhaltene Feststoff wird
mit Wasser gewaschen und sodann in 950 ml 10-prozentiger Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von 420 ml 36-prozentiger (Gew./Vol.) Formaldehydlösung wird das Gemisch 30 Minuten erwärmt, zum Abkühlen stehengelassen und mit einer Lösung von 290 g Natriumacetat in 840 ml V/asser versetzt. Sodann wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit wässriger Carbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 20,53 S (35 Prozent d. Th.) 2-Methoxypyridin-4-carböxaldehyd vom F. 33 "bis 35°C. Eine aus Petroläther umkristallisierte Probe weist einen F. von 33 bis 36°C auf.
(III) Durch Kondensation von 2-Methoxypyridin-4-carbox- ^5 aldehyd mit Malonsäure unter anschliessender Veresterung und Hydrierung bei 344 kPa und schliesslicher Formylierung des Produkts mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid erhält man 2-Formyl-3-(2-methoxy--4-pyridyl)-propionsäure-
äthylester in Form eines Öls
20
Präparat4
Bei Verwendung von 4-Methoxypyridin-2-carboxaldehyd anstelle von 2-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd im Verfahren von Präparat 3 erhält man 3-(4-Metho:<y-2-pyridyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls, das unter Bildung von 2~Formyl-3-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-pyrimidon formyliert wird.
Präparat5 30
(I) Ein Gemisch aus 61,26 g 2-Methoxy-5-cyanopyridin, : 76,4 g Semicarbazid-hydrochlorid, 74,92 g Natriumacetat, I3OO ml Äthanol und 400 ml Wasser wird unter Verwendung von 1,0 g Raney-Nickel als Katalysator bei 344 kPa hydriert. Das Gemisch wird auf ein Volumen von 500 ml eingeengt und sodann mit 1000 ml V/asser versetzt. Das erhaltene
L -J
Gemisch wird über Nacht bei O0C stehengelassen. Sodann wird abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und in 1000 ml 10-prozentiger Salzsäure gelöst. Hierauf werden 450 ml 36-prozentige (Gew./Vol.) Formaldehydlösung zugegeben« Das Gemisch wird 15 Minuten erwärmt, zum Abkühlen stehengelassen und mit einer Lösung von 298,5 g Natriumacetat in 900 ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird 3 mal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit wässri-. ger Kaliumcarbonatlosung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 31 > 5 S (50 Prozent d. Th.) 6~Methoxy-pyridin-3-carboxaldehyd vom F. 48 bis 49° C.
(II) Ein Gemisch aus 2,34 g 6-Methoxypyridin-3-carbox- ^5 aldehyd, 4,51 g Malonsäuremonoäthylester, 12 ml Pyridin und 6 Tropfen Piperidin wird 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird zwischen Diäthyläther und verdünnter wässriger Ammo- niaklösung verteilt. Die abgetrennte Ätherphase wird mit V/asser gewaschen und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Man erhält 2,8 g (79 Prozent d.Th.) 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 49 bis 52°C.
(III) 32,33 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester in 160 ml Äthanol werden unter Verwendung von 0,2 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator bei 344 kPa und 4O0C hydriert. Das nach dem Filtrieren des Gemisches erhaltene Filtrat wird eingedampft. Man erhält 32.7 g 3~(6-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls.
L . -J
- .17 -
(IV).Ein Gemisch aus 32,74 g 3-(6-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 17*22 g Ameisensäureäthylester wird innerhalb von 1 1/2 Stunden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid in Öl (50-prozentig, 9,38 g) in 50 ml auf -2°C gekühltem 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann auf Eis gegossen. Nach Extraktion des Gemisches mit Diäthyläther wird die wässrige Phase mit 2 N Schwefelsäure auf den'pH-Wert 5 eingestellt. Das ausgefallene Öl kristallisiert beim Stehenlassen.
Man erhält 25,9 g (70 Prozent d. Th-) 2-Formyl-3-(6~methoxy-3-pyridyl)-propionat vom P. 91 »5 bis 94-0C- Eine aus wässrigem Äthanol umkristallisierte Probe weist einen F.
von 93 bis 94°C auf
15
Präparate
3-(2-Furyl)-propionsäureäthylester wird mit 1,1 Äqui-. valenten Ameisensäureäthylester und 1,0 Äquivalent Natriumborhydrid bei Raumtemperatur in 1,2-Dimethoxyäthan umgesetzt. Man erhält in einer Ausbeute von 75 Prozent d.Th. 2-Formyl-3-(2-furyl)-propionsäureäthylester in Form eines öls.
Präparat 7
Ein Gemisch aus 100 g 3~(3-Methoxyphenyl)-propionsäureäthylester und 37 g Ameisensäureäthylester wird bei 00C tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch aus 11 g Natriumdraht in 500 ml Diäthyläther gegeben- Das Gemisch v/ird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die extrahierte wässrige Phase wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt und sodann mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextrakts zur Trockne erhält man 46,05 g 2--Formyl~3-(3-methoxyphenyl)-propionsäureäthylester.
L- J
r ·:· η
V Präparats
3-(3i4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäureäthylester wird mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan umgesetzt. Man erhält in einer Ausbeute von ' . 44 Prozent d. Th. rohen 2-Formyl-3-(3,4,5-trimethoxypbeny]}-propionsäureäthylester.
Präparat9 2,3-Dihydro-1^-benzodioxin-ö-carboxaldehyd vom P. 41 bis 43°C (hergestellt durch Umsetzung von 3»4-Dihydroxybenzaldehyd mit Äthandisulfonsäuredimethylester und Käliumhydroxid) wird mit Malonsäuremonoathylester in Pyridin in Gegenwart von Piperidin als Katalysator kondensiert. Der erhaltene 3~(6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl))-acryl-
Ί5 säureäthylester vom Έ. 49 bis 53°C wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle reduziert. Das erhaltene Produkt wird mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1-,2-Dimethoxyäthan umgesetzt. Man erhält 2-Formyl-3-/~6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)_7~propionsäureäthylester in Form eines Öls.
Präparat 10
Ein Gemisch aus 18,01 g 3-O-Naphthyl)~propionsäureäthylester und 8,88 g Ameisensäureäthylester wird bei 5°C unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (57-prozentige Dispersion in Öl, 4,43 g) in 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5°C gerührt und sodann unter Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von 300 ml Wasser wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die verbliebene wässrige Phase wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt. Die nach Extraktion des Gemisches mit Diäthyläther erhaltenen Extrakte werden eingedampft. Man erhält 16,05 g 2-Pormyl-3_(1_naphthyl)-propionsäureäthylester in Form eines Öls.
- -19 -
12 12
Präparat 11
(I) Eine Lösung von aus 0,535 g Natrium in 4-0 ml wasserfreiem Methanol hergestelltem Natriummethylat wird tropfenweise zu einer Suspension von 2 g 3-Fluor-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid in 50 ml wasserfreiem Methanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Nach Zusatz von weiterem aus 0,053 S Natrium hergestelltem Natriummethylat wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird mit Salzsäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne eingedampft. Man erhält 3i^-Dimethoxy-2-methylpyridin-N-oxid.
(II) 4,0 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden tropfen-
weise unter Rühren zu einer Lösung von 1,91 g 3,4-Dimethoxy-2-methylpyridin-N-oxid in 25 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wird 8 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend werden 4,77 nil Trifluoressigsäureanhydrid in 2 Portionen zugesetzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Extraktion einer Chloroformlösung mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Elution von Kieselgel mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (1 : 9) gereinigt. Man erhält 1,6 g 2-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxypyridin.
(III) 2-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxypyridin wird in Chloroform mit Thionylchlorid umgesetzt. Plan erhält 2-Chlormethyl-3,4~dimethoxypyridin-hydrochlorid vom P. 158 bis 159°C (Zers.). Dieses Produkt wird in Äthanol mit Cysteamin-hydrochlorid und Natriumäthylat umgesetzt. Man erhält 2-(3,4-Dimethoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin.
-2ο "212128
Ausf ütirungs"b e i sp i e 1 e ·
1,15 g Natrium werden in 50 ml Methanol gelöst. Die gekühlte Lösung wird mit 4-, 7 g Nitroguanidin versetzt. Das Gemisch wird 4-5 Hinuten unter Rückfluss erwärmt und sodann portionsweise mit 9^3 S 2-Formyl-3-(3-pyridyl)-propionsäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4-5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Die nach Extraktion des Gemisches mit Chloroform erhaltene wässrige Phase wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält in einer Ausbeute von 38 Prozent d.Th. 2-Nitroamino-5-(3-pyi>idylmethyl)-4~ pyrimidon vom F. 214-,5 bis 2160C.
Eine Lösung von 1,55 g 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionat in 20 ml Methanol wird unter Rühren zu einer Lösung von aus 0,161 g Natrium hergestelltem Natriummethylat in 20 ml Methanol gegeben. Nach Zusatz von O,73_g getrocknetem Nitroguanidin wird das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 0,5 g (27 Prozent d. Th.) 2-Nitroamino~5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4—pyrimidon vom F. 215 bis 216°C (Zers.).
- - 21 - 9
tea
Bei' spiel 3
6,05 g Nitroguanidin werden zu einer aus 1,45 g Natrium hergestellten Natriummethylatlösung in 65 ml wasserfreiem Methanol gegeben«. Das Gemisch wird 3/4- Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann.werden 14,3 g 3-(5>6-Dimethyl-3-pyridyl)-2-formylpropionsäureäthylester zugesetzt. Das Gemisch wird 40 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5-(5,6-Dimethyl-3-pyridylmethyl)~2-nitroamino-4~pyrimidon vom F. 212 bis 213°C.
'Beispiel 4
Bei Umsetzung von Nitroguanidin mit Natriumäthylat und 3-(4-Methoxy-2-pyridyl)-propionsäureäthylester in einem Verfahren gemäss Beispiel 3 erhält man 2-Nitroamino-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-pyrimidon vom F. 196 bis 198°C (Zers.) (aus einer Mischung von Äthanol und Essigsäure).
4,7 g Nitroguanidin werden zu einer Lösung von aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriummethylat in 50 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nach Zusatz von 10,7 g 2-Formyl-3-(6-methoxy-3~ pyridyl)-propionsäureäthylester wird das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Essigsäure auf den pH-Vert 5 eingestellt.
Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Man erhalt 2-Nitroaminc-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F., 183,5 his 186°C.
L J
Γ . . . "1
GemäsB Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von Nitroguanidin, ITatriummethylat und 2-I1ormyl-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-propionsäureäthylester als Produkt 2-Nitroamino-5-(2~methoxy-4-pyridyl)-4-pyrimidon vom F. 194 bis 195,50C
(aus wässriger Essigsäure). :
Beispiel? 24,0 g (0,122 Mol) 2-Formyl-3-(2-furyl)-propionsäureäthylester werden zu einem Gemisch aus 12,69 g (0,122 Mol) Kitroguanidin und aus 3,09 S (0,13^ Mol) Natrium hergestelltem Natriummethylat in Methanol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 17,1 g (59 Prozent d.Th.) 2-Nitroamino-5-(2-furylmethyl)-4-pyrimidon. Eine aus Methanol/ Essigsäure und aus Essigsäure umkristallisierte Probe weist einen F. von 183 bis 184°C auf.
10 g 2~Formyl~3-(3-methoxyphenyl)-propionsäureäthylestei> werden tropfenweise zu einem gerührten und siedenden Gemisch von aus 1,15 S Natrium hergestelltem Natriummethylat und 5i5 S (25 Prozent Feuchtigkeit) Nitroguanidin in 25Ο ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird auf den pH-Wert 4 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,41 g (29 Prozent d. Th.) 2-Nitroamino-5-(3-Biethoxy-
benzyl)-4~pyrimidon vom F. 178 bis 179°C. 35
- 23 - 212 12 8
B e i s ρ i e 1 9
7,4-1 g roher 2-Formyl-3-(3i4,5-trimethoxyphenyl)~propionsäureäthylester werden mit 2,62 g Nitroguanidin und Natriummethylat 40 Stunden in Methanol unter Rückfluss in einer " Ausbeute von 13 Prozent d. Th. zu 2~Nitroamino-5-(3i4,4-trimethoxybenzyl)-4-pyrimidon umgesetzt.
Beispiel 10
Eine Lösung von 7?5 g 2-Formyl~3-/~5-(1*3-benzodioxolyl)jp propionsäureäthylester in 20 ml Methanol wird zu einer Natriummethylatlösung in Methanol (hergestellt aus 0,689g Natrium und 50 ml Methanol) gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren mit 3?12 g Nitroguanidin versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die verbliebene wässrige Phase wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Der ausgefallene weisse Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 4,08 g 2-Nitroamino-.5-/~5-(1 ,3-benzodioxolyl)-methyl)_7-4-pyrimidon vom F. 200 bis 202°C. Eine aus wässriger Essigsäure umkristallisierte Probe weist einen F. von 201,5 bis 202,50C auf.
11,10 g Nitroguanidin werden zu aus 2,76 g Natrium, hergestelltem Natriummethylat in 100 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Sodann werden 21,45 g 2-Formyl-3-/~6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)_7-propionsäureäthylester zugetropft. Anschliessend wird das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser gelöst. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die verbliebene x<;ässrige Phase wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Oer ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 14,2 g (58 Prozent
Γ" Λ ά fs 4 /0S ^» . "1
121
d.Th.) 2~Mtroamino-5-/~6-(2,3-dihydro-1 methyl^-pyrimidon vom E. 194 "bis 197°C. Eine aus Essigsäure umkristallisierte Probe weist einen F. von 207 bis 2090C auf.
. .
9?10 g Nitroguanidin werden zu einer aus 2,22 g Natrium hergestellten Lösung von Natriummethylat in 100 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt und sodann mit 16,05 g 2-Formyl-3-(1-naphthyl)-propionsäureäthylester versetzt. Anschliessend* wird das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der pH-Wert der verbliebenen Phase wird mit Essigsäure auf 4- eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 2-Nitroamino-5-(1~ . naphthylmethyl)~4-pyrimidon vom F. 226 bis 227°C.
. Beispiel 13
Ein inniges Gemisch aus 0,86 g 2-(5~Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin und 1,24- g 2-Nitroamino-5-(3-pyi>idylmethyl)-4~pyrimidon wird 11 1/2 Stunden auf I30 bis 135°C erwärmt. Der kühle Rückstand wird mit heissem Wasser gewaschen und sodann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Das Produkt wird aus einer Mischung von Äthanol und Methanol umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 75 Prozent d. Th. 2-/~2-(5-Methyl-4—imidasolyläthylthio)-äthylamino_7-5-(3-pyri-
SO dylmethyl)-4—pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 203 bis 2O5°C. . .
Beispiele 14 und 15
Verwendet man 3~(4-Imidazolyl)-propylamin und 4-(5-Methyl-4-imidazolyl)~butylamin anstelle des Amins von Beispiel 1 unter Anwendung entsprechender Molverhältnisse der Rea-
- 25 - 212 12 8
gentien, so erhält man 2-/~3-(4-Imidazolyl)-propylamino>7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 208,5 "bis 212°C (Beispiel 14) sowie in einer Ausbeute von 70 Prozent d. Th. 2-/~4-(5-Methyl-4--imidazolyl)-butyl- amino_7r-5-(3-pyrid.ylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid vom F. 242 Ms 246°C (Beispiel 15).
Beispiel 16 Eine Lösung von 1,64 g 3-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio}-propylamin und 1,97 S 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in Pyridin wird 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Pyridin abgedampft. Der Rückstand wird aus Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol kristallisiert und aus einer Mischung von Äthanol und Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-/~ 3-(5-Methyl~ 4-imidazolylmethylthio )-propylamino__7-5-(3-pyi>idylmethyl )-4-pyrimidon~trihydrochlorid vom F. 233 bis 236°C
C.
Beispiele 17 bis 19 Gemäss Beispiel 16 wird 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon mit 1,1 Moläquivalenten 2-(4-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamin, 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin bzw. 2-(4-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin umgesetzt. Man erhält folgende Produkte:
2-/~2-(4-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino_7~5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 128 bis 1290C (Beispiel 17),
2-/~4- ( 3-Chlor-2-pyridyl )-butylamino_7-5- ( 3-pyi"idylme thy])-4-pyrimidon vom F. 146 bis 147,5°C (Beispiel 18) und 2-/~2-(4-Methoxy-2-pyridylmethylthio )-äthylamino_7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 99 bis 1000C (Beispiel 19).
Beispiel 20 Ein Gemisch aus 0,95 g (4,16 mMol) 2-(3,4-Dimethoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin, 0,925 g (3,74 mMo]) 2-Nitro- .
-26- 212 12
amino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 3»5 ml Pyridin wird 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Elution von Kieselgel mit einer Mischung von Methanol und Chloroform (1 : 7) gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2-/~2-(3,4~Dimethoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylajninoJ7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 121 bis 121,5°C.
.'. Beispiel. 21 Gemäss Beispiel 16 erhält man durch Umsetzung von-2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon mit 1,1 Moläquivalenten 4-(3-Amino~2~pyridyl)-butylamin als Produkt 2-/~4-( 3-Amino-2-pyridyl )-butylamino_7-5- ( 3-pyridylmethyl )-4-pyrimidon vom F. I30 bis 131,50C. '
B e i s ρ i e 1 22
Durch 16-stündiges Erhitzen unter Rückfluss von 2~Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-pyrimidon in Pyridin zusammen mit 1,5 Moläquivalenten 3-(2-Thiazolyl)-propylamin und anschliessende Isolation des Produkts erhält man 2-/~3-(2-Thiazolyl)-propylamino_7-5-(3-pyridylmethyl)-pyrimidon vom F. 168 bis 172<
>OC.
. Verwendet man im Verfahren von Beispiel. 1 anstelle des Amins eine äquivalente Molmenge an 2-(2-Thiazolylmethylthio )~äthylamin, so erhält man in einer Ausbeute von 76 Prozent d. Th. 2-/~2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylaminq_7-5-(3-pyridylmethyl)~4-pyrimidon-trihydrochlorid.
·
B e i s ρ i e 1 24-
Eine Lösung von 5,48 g 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin und 7,95 g 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-pyrimidon in 200 ml Pyridin wird 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml warmem Propanol extrahiert.
_j
Γ ft
Die Lösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Es kristallisieren 10,83 g (74 Prozent d«, Th.) Feststoff, der abfiltriert und aus Propanol mit einem Gehalt an 1 Prozent 12 M wässriger Salzsäure uinkristallisiert wird. Man erhält 7,53 g 2-/~4-(3-~Methoxy-2-pyridyl )-l3utylamino_7-5-(6-methyl--3-pyridylmethyl )-4~pyrimidon-trihydrochlorid vom F. '184 bis 1880C.
Ein Gemisch aus 5-(5i6-Dimethyl-3-pyridy!methyl)-2-nitroamino-4-pyrimidon und 1,1 Moläquivalenten 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 5 Stunden auf 1300C erwärmt. Nach 12-stündigem Erwärmen unter Rückfluss in Äthanol wird zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird als 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7r-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl )-4-pyrimidGn~ monohydrat vom F. 115°C (Erv;eichung bei 98°C) isoliert.
Ein Gemisch aus 5-(556-Dimethyl-3-pyridylmethyl)-2-nitroamino-4—pyrimidon und 1,2 Moläquivalenten 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamin wird A-8 Stunden in Äthanol unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Man isoliert als Produkt 2--/~2~(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino_7-5-(5 i6-dimethyl-3-pyridylmethyl )-4-pyrimidon vom F. 105 bis 1070C
Äquimolare Mengen an 5-(5i6-Dimethyl-3-pyridylmethyl)~ 2-nitroamino-4~pyrimidon und 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)~ butylamin werden 24 Stunden in Äthanol unter Rückfluss erwärmt. Eine zusätzliche Menge an 0,1 Moläquivalenten des Amins wird zugesetzt. Anschliessend wird das Gemisch weitere 24 Stunden unter Rückfrass erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Nach dem Reinigen erhält man 2-/~4-( 3-Methoxy-2-pyridyl )-butylami no_7-5- ( 5,6-dime thyl-
Γ '. ' :'- -as- 21 2128
3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrat vom F. 93 bis
B e i s ρ i e 1 28
: Ein äquimoläres Gemisch aus 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 Stunden in Äthanol unter Rückfluss erwärmt. Der beim Abkühlen kristallisierte Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 63 Prozent d. Th. 2-/~2-(5~Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7^5-(6-methoxy-3-pyri- dylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 197 .bis 198,5°C
Ein äquimoläres Gemisch aus 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin wird 18 Stunden in Äthanol unter Rückfluss erwärmt. Der beim Abkühlen kristallisierte Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 60 Prozent d. Th. 2-/~2-(2-Thiazolylmethylthio )-äthylamino_7-5- (6-methoxy-3-pyridylme thyl )-4—pyrimidon vom F. 95 bis 97°C.
Beispiele 30 und 31 Durch 18-stündiges Erwärmen unter Rückfluss von 2-Nitro-' amino-5-i-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon mit äquimolaren Mengen an 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin bzw. 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthyl~ amin und nach entsprechender Isolation erhält man als Produkte 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino>J75-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-pyrimidon vom F.
177 bis 178°C (Beispiel 30) bzw. 2-/~2-(2-Thiazolyl-. methylthio)-äthylamino_7'-5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-pyrimidon vom F. 105,5 bis 106,5°C (Beispiel 31).
Γ -29- 212128
Beispiel 32 2,00 g 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylaiain und 1,58 g 2-H"itroamino-5-(3-Dietlioxybenzyl)—4—pyrimidon werden 4 Stunden "bei 13O0C zusammengeschmolzen. Das Gemisch wird mit heissem Wasser behandelt. Der Rückstand wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 0,93 S 2-/~2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(3-methoxybenzyl)—4-pyrimidon vom F. 122 bis 124°C. Eine Probe wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Methanol erhält man ein Produkt vom F. 104 bis 1060C, dessen analytische Daten einem Hämihydrochlorid entsprechen.
1,12 g 2-Nitroamino-5-(3i4,5-trimethoxybenzyl)-4-pyri!nidon werden 12 Stunden bei 130 bis 135°C mit 0,65 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylaiiiin geschmolzen. Der kühle Rückstand wird mit heissem Wasser gewaschen und sodann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Fach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man
2-/~2-(5-Methyl-4-imidazoly!methylthio)-äthylamino_7-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid vom F. 171 bis 174°C
25
Ein Gemisch aus 1,54 g 2-(5-Methyl-4-imidazoly!methylthicjäthylamin, 2,5 g 2-Nitroamino-5-/~5-(^,3-benzodioxolyl)-methyl_7-4~pyrimidon und 20 ml Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die heisse Lösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Beim Abkühlen kristallisieren 2,9 g 2-/""2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthylamino_7-5-/~"5-(1,3-benzodioxo-IyI)-Kethyl_7-4-pyrimidondihydrochlorid aus. Dieses Produkt wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässriger Natriumh;7drogencarbonatlösung auf den pH-Wert 8 ein·-
- 50 -
212 128
V gestellt. Die freie Base wird abfiltriert und aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol umkristallisiert. Man erhält eine Probe des Dehydrochlorids vom F. 232 bis 236°C.
'-. ·-· 'λ
' B e i s ρ i e 1 35
Ein Gemisch aus 3,04 g 2-Nitroamino-5-/~6-(2,3-dihydro~ 1,4-benzodioxinyl)-methyJL7-4pyrimidon, 1,92 g 245"ifeti^1~ 4-imidazolylmethylthio)-äthylamin und 20 ml Äthanol wird 21 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit heissem Wasser gewaschen und 2 mal aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2-/~2-(5-Methyl— 4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-/~6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-methy<l/ 4 pyrimidon-dihydrochlorid vom F..210 bis 213°C.
Beispiele 36 bis 38 Durch Umsetzung von 2-(5~Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin mit äquimolaren Mengen an 2--Nitroamino-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 2-Nitroamino-5-(2-furylmethyl)-4-pyrimidon und 2-Nitroamino-5-(1-naphthylmethyl)-4-pyrimidon erhält man .
2-/~2- (5-Me thyl-4-iinidazoly !methyl thio )-äthylamino_7-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon (Beispiel 36), 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino__7-5-(2~furylmethyl)-4-pyrimidon (Beispiel 37) imd 2-/~2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(1-naphthylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert als Dihydrochlorid vom 228 bis 23OCC (Beispiel 38).
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I, die erfindungsgemäss aus Nitroaminopyrimidonen der allgemeinen Formel III hergestellt werden können, beispielsweise
_j
10
20253035
- 31 - 212 12
Verbindungen, in denen Z einen niederen Alkylrest, v/ie die Methy1gruppe, und A einen Rest der Formel
(CH2)pV(CH2)q ,
wie in der Kombination A-B die Benzyloxybenzylgruppe, bedeutet, sind in den DE-OSen 2 421 548, 2 64$ 6?0 und 2 658 267 beschrieben.
_J
Claims (2)
- -32-212128Erf i ndung s an sprueh1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrimidonen der allgemeinen Eormel I .HN(I) Het-(CH2)mY(CH2)nNH - ~in derHet einen stickstoffhaltigen, 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten, heterocyclischen, gegebenenfalls durch einen oder mehrere,gleiche oder verschiedene,niedere Alkylreste, Trifluormethylgruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste oder Aminogruppen substituierten Rest bedeutet,
m den Wert 0 oder 1 hat,Υ eine Methylengruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
η den Wert 2 oder 3 hat,Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,A einen C^ -Alkylenrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
30.2pbedeutet, wobei W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und q den Wert 1 bis 4-hat, undB ein Wasserstoff atom, eine. Methyl gruppe, einen O7,- -Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch einen oder• - 33 -mehrere niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierten Heteroarylrest, eine Naphthyl-, 5- oder 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4- oder 5-0,3-BenzodioxoIyI)-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere AlkyIreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Aryl-(nieder-alkoxy)-reste, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxy-nieder-alkoxyreste, Trifluormethylgruppen, Di-(nieder-alkyl)-aminoreste, Phenoxygruppen, Halogenphenoxyreste, niedere Alkoxyphenoxyreste, . Phenylgruppen, Halogenphenylreste oder niedere Alkoxyphenylreste substituierten Phenylrest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, dass man ein Amin der allgemeinen Formel IIHet-(CH2)mY(CH2)nNH2 (II)mit einem 2-Nitroaminopyrimidon der allgemeinen Formel IIIumsetzt. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man die Umsetzung in siedendem Äthanol, siedendem 1-Propanol oder siedendem Pyridin durchführt.$. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass man das Amin der allgemeinenFormel II im Überschuss einsetzt. 35Verfahren nach einem der Punkte 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, dass man eine der
folgenden Verbindungen als Produkt erhält:(a) 2-/~2-(5-Methyl-4~imidazolylmethylthio)-äthylamino_7~ 5-( 3-Die thoxyti enzyl)-4-pyr imidon,(b) 2«/~2-(5-Methyl-4-imidazölylmethylthio)-äthylamino_7-5-/~5-(1,3-benzodioxolyl )-methyl__7~4-pyrimidon,Cc) 2-/~2-(5~Methyl-4~imidazoly!methylthio)-äthylamino_7-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und
(d) 2-/~4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino__7_5_(3_pyri_dylmethyl)-4-pyrimidon. · ' .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1404978 | 1978-04-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD142878A5 true DD142878A5 (de) | 1980-07-16 |
Family
ID=10034068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD79212128A DD142878A5 (de) | 1978-04-11 | 1979-04-10 | Verfahren zur herstellung von 2-aminopyrimidonen |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4523015A (de) |
EP (1) | EP0004793B1 (de) |
JP (1) | JPS54138580A (de) |
KR (1) | KR820002136B1 (de) |
AT (1) | AT372956B (de) |
AU (1) | AU527202B2 (de) |
CA (1) | CA1138453A (de) |
CS (1) | CS210684B2 (de) |
CY (1) | CY1194A (de) |
DD (1) | DD142878A5 (de) |
DE (1) | DE2961652D1 (de) |
DK (1) | DK147379A (de) |
ES (1) | ES479469A1 (de) |
FI (1) | FI791143A (de) |
GR (1) | GR66986B (de) |
HU (1) | HU180081B (de) |
IE (1) | IE48080B1 (de) |
IL (1) | IL57005A (de) |
IT (1) | IT1118476B (de) |
KE (1) | KE3284A (de) |
MX (1) | MX5898E (de) |
MY (1) | MY8500703A (de) |
NO (1) | NO791225L (de) |
NZ (1) | NZ190122A (de) |
PH (2) | PH16240A (de) |
PL (2) | PL118404B1 (de) |
PT (1) | PT69464A (de) |
RO (1) | RO76810A (de) |
SU (2) | SU944504A3 (de) |
YU (1) | YU84179A (de) |
ZA (1) | ZA791616B (de) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN151188B (de) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
CA1140129A (en) * | 1979-08-21 | 1983-01-25 | Ronald J. King | 4-pyrimidone derivatives |
CA1155842A (en) * | 1980-03-29 | 1983-10-25 | Thomas H. Brown | Compounds |
US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
ZA823149B (en) * | 1981-05-27 | 1983-03-30 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
PT74865B (en) * | 1981-05-27 | 1983-12-07 | Smithkline Beckman Corp | Process of preparing a 2-(pyridylbutylamino)-pyrimidone and of its pharmaceutically acceptable salts |
DK230482A (da) * | 1981-05-30 | 1982-12-01 | Smith Kline French Lab | Pyrimidonsalt og fremstilling heraf |
US4772704A (en) * | 1983-09-21 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
GB8421427D0 (en) * | 1984-08-23 | 1984-09-26 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
DE3532880A1 (de) * | 1985-09-14 | 1987-03-26 | Basf Ag | 1,4-disubstituierte pyrazolderivate |
JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
CN107698501A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-02-16 | 遵义医学院 | 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺 |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE787372A (fr) * | 1971-08-09 | 1973-02-09 | Ici Ltd | 2-nitroamino-6-hydroxy-4-methylpyrimidines substituees en position 5 |
GB1383676A (en) * | 1972-07-14 | 1974-02-12 | Ici Ltd | Process for making diethylamino pyrimidine derivatives |
GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
IN146736B (de) * | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab | |
US4145546A (en) * | 1975-10-02 | 1979-03-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 4-Pyrimidone compounds |
US4154834A (en) * | 1975-12-29 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity |
US4216318A (en) * | 1975-12-29 | 1980-08-05 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones |
MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
US4227000A (en) * | 1978-04-11 | 1980-10-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Intermediates in the process for making histamine antagonists |
ZA793392B (en) * | 1978-07-15 | 1980-08-27 | Smith Kline French Lab | Isoureas and isothioureas |
-
1979
- 1979-04-04 PH PH22351A patent/PH16240A/en unknown
- 1979-04-04 IL IL57005A patent/IL57005A/xx unknown
- 1979-04-04 AU AU45714/79A patent/AU527202B2/en not_active Ceased
- 1979-04-05 GR GR58804A patent/GR66986B/el unknown
- 1979-04-05 JP JP4187679A patent/JPS54138580A/ja active Pending
- 1979-04-05 ZA ZA791616A patent/ZA791616B/xx unknown
- 1979-04-06 NZ NZ190122A patent/NZ190122A/xx unknown
- 1979-04-06 FI FI791143A patent/FI791143A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-09 HU HU79SI1685A patent/HU180081B/hu unknown
- 1979-04-09 CA CA000325179A patent/CA1138453A/en not_active Expired
- 1979-04-09 RO RO7997173A patent/RO76810A/ro unknown
- 1979-04-09 IT IT67751/79A patent/IT1118476B/it active
- 1979-04-09 DK DK147379A patent/DK147379A/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-09 IE IE364/79A patent/IE48080B1/en unknown
- 1979-04-10 KR KR7901119A patent/KR820002136B1/ko active
- 1979-04-10 ES ES479469A patent/ES479469A1/es not_active Expired
- 1979-04-10 PL PL1979214792A patent/PL118404B1/pl unknown
- 1979-04-10 CS CS792440A patent/CS210684B2/cs unknown
- 1979-04-10 PT PT69464A patent/PT69464A/pt unknown
- 1979-04-10 AT AT0267079A patent/AT372956B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-10 NO NO791225A patent/NO791225L/no unknown
- 1979-04-10 YU YU00841/79A patent/YU84179A/xx unknown
- 1979-04-10 DD DD79212128A patent/DD142878A5/de unknown
- 1979-04-10 SU SU792747652A patent/SU944504A3/ru active
- 1979-04-10 MX MX797862U patent/MX5898E/es unknown
- 1979-04-10 PL PL1979224350A patent/PL117998B1/pl unknown
- 1979-04-11 DE DE7979300598T patent/DE2961652D1/de not_active Expired
- 1979-04-11 EP EP79300598A patent/EP0004793B1/de not_active Expired
- 1979-04-11 CY CY1194A patent/CY1194A/xx unknown
-
1980
- 1980-05-19 US US06/151,502 patent/US4523015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-11 SU SU802932201A patent/SU906376A3/ru active
- 1980-06-27 PH PH24208A patent/PH16841A/en unknown
-
1983
- 1983-04-30 KE KE3284A patent/KE3284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY703/85A patent/MY8500703A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DD142052A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidonen | |
DE3786390T2 (de) | Arylaminopyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese als wirksamen Stoff enthaltende Insektizide, Akarizide und Fungizide. | |
DD142878A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-aminopyrimidonen | |
US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
CH631981A5 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids | |
SU1232145A3 (ru) | Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей | |
DE69129777T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten und nicht-substituierten 2,3-Pyridindicarbonsäureestern aus Chloromaleinestern oder Chlorofumarestern oder Gemische davon | |
DD149217A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten | |
EP0175187A1 (de) | Neue, eine Imidazol-gruppe enthaltende 3,4-Dihydro-2(1H)-Pyridone und 2(1H)-Pyridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2114607A1 (de) | Neue Chinazolinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3027106C2 (de) | ||
DD144916A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen und ihren salzen | |
DD157703A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten | |
KR840002174B1 (ko) | 신규의 피리미돈류의 제조방법 | |
CH638516A5 (en) | Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives | |
DE2811477A1 (de) | 1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DD216933A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-aminopyrimidin-4-on-verbindungen und ihren salzen | |
DE3879243T2 (de) | Pyrazolderivate, verfahren zu deren herstellung und herbizide, welche diese derivate als wirksubstanz enthalten. | |
DE2406972C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren | |
AT367049B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyrimidonderivaten | |
DD142881A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidonen | |
DE3332148A1 (de) | Thiazolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
GB1601133A (en) | Triazinones | |
DE1445426C (de) | Verfahren zur Herstellnng von Den vaten der 2 Thiobarbitursaure | |
KR820002137B1 (ko) | 피리딜 화합물의 제조방법 |