**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
oder deren Salze herstellt, worin Rl Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, R2 Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit Rl o-Methylendioxy und R3 Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei Rl und R2 jeweils in 3oder 4-Stellung o-Methylendioxy in 3,4-Stellung und R3 in 3-Stellung steht, sowie deren Salzen.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[3 '-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino)- 2'-hydroxy-propoxyj-3-cyanpyridin oder Salze davon herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racematgemisch in die beiden diastereomeren Racemate auftrennt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 Halogen bedeutet, mit einem der Bedeutung von R3 als Niederalkoxy entsprechenden Niederalkanol zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R3 Niederalkoxy bedeutet.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von l-Amino-2-hydroxy-3-heterocycloxy-propanen der Formel
EMI2.1
worin Y für die Gruppe -CH = oder die Gruppe -N= steht, Rl Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy,
R2 Hydroxy, Niederalkoxy oder zusammen mit R1 o- Niederalkylidendioxy oder o-Niederalkylendioxy und
R3 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyano ber deuten, wobei die Reste Rl, R2 und R3 jeweils an einem beliebigen der möglichen aromatischen Kohlenstoffatome gebunden sind, oder deren Salze.
Der Rest der Formel
EMI2.2
bedeutet den 2-Pyridylrest, worin die Gruppe R3 in 3-, 4-, 5oder 6-Stellung stehen kann, oder den 2-Pyrazinylrest, worin die Gruppe R3 in 3-, 5- oder 6-Stellung stehen kann.
Die mit nieder bezeichneten Gruppen und Verbindungen haben, soweit nicht anders definiert, bis zu 7 und in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B.
für Vinyl, Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z. B. für Äthinyl oder Propargyl steht.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, p-Butyloxy, Isobutyloxy oder tert.-Butyloxy.
Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis zu 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
o-Niederalkylidendioxy und o-Niederalkylendioxy haben jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ist z. B. Methylendioxy oder Isopropylidendioxy, während Niederalkylendioxy- z. B. 1 ,2-Athylendioxy ist.
Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie Säureadditionssalze, und insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4 Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure,
Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure, sowie Ascorbinsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,
R2 Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und zusammen mit Rl o-Niederalkylidendioxy mit 1 bis 2 C Atomen und
R3 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C Atomen, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei Rl und R2 jeweils in 2-, 3- oder 4-Stellung und o-Niederalkylidendioxy in 2,3- oder in 3,4-Stellung stehen, R3 in einem Pyridinring in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung, oder in einem Pyrazinring in 3-,
5- oder 6-Stellung steht, sowie deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung insbesondere von Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin Rl Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy,
R2 Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit Rl o- Methylendioxy und
R3 Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei Rl und R2 jeweils in 3- oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3,4-Stellung und R3 in 3- oder 4-Stellung steht, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung insbesondere von Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin
R, Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, Rz Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit Rl o- Methylendioxy und
R3 Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei Rl und
R2 jeweils in 3- oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3,4 Stellung und R3 in 3-Stellung steht, sowie deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere adrenerge beta-Rezeptoren-blockierende Wirkungen auf, die als Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie z. B. am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff nachgewiesen werden können. Die für einen halbmaximalen Hemmeffekt benötigten Konzentrationen (ECso) betragen dabei 0,04-0,44 pm/ml. Ausserdem hemmt z. B. das 2-[3'-(2-(3,4 Dimethoxyphenyl)-äthylamino)-2'-hydroxy-propoxyj-3 cyanpyridin als neutrales Fumarat an der narkotisierten Katze mit perfundierter Hinterextremität die Isoproterenol Tachykardie deutlich stärker (EDSo = 0,2 mg/kg i.v.) als die Isoproterenol-Vasodilatation (EDso = 3 mg/kg i.v.).
Hieraus ergibt sich, dass diese Verbindung zur Klasse der cardioselektiven Beta-Rezeptorenblocker gehört.
Die neuen Verbindungen bewirken zudem eine Hemmung adrenerger alpha-Rezeptoren, die sich z. B. als Noradrenalin-Antagonismus am isolierten Vas deferens der Ratte nachweisen lässt. Die für einen pA2-Wert benötigten Konzentrationen betragen in diesem Testsystem 0,4-7,6 pM bei entsprechenden pA2-Werten von 6,405,12 pM.
Die neuen Verbindungen besitzen zusätzlich hypotensive Eigenschaften, wie z. B. durch die langandauernde Senkung des arteriellen Blutdruckes an der narkotisierten Katze bei Dosen ab 0,1 mglkg iv. gezeigt werden kann. Die neuen Verbindungen können infolge ihrer Eigenschaften als beta Rezeptoren-Blocker mit zusätzlichen alpha-Rezeptorenblockierenden und hypotensiven Wirkungen bei der Behandlung der für beta-Rezeptoren-Blocker bekannten Indikationen, iB. Hypertonie, Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI3.3
oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel
EMI3.4
oder einem Salz davon, worin eine der Gruppen X6 und X7 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht und X5 die Hydroxygruppe darstellt, oder worin X5 und X6 zusammen die Epoxygruppe bedeuten und X7 für die primäre Aminogruppe steht, und Y, Rl, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht,
ein erhaltenes Stereoisomerengemisch in die einzelnen Stereoisomeren oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in der Form von Säureadditionssalzen, z. B. Mineralsäuren, sowie von organischen Säuren verwendet.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe X6 bzw.
X, ist eine durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Säure, insbesondere eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, 4-Methylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z. B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy, dar.
Die obige Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wobei man, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Base, z. B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, oder eines organischen basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-niederalkanolats, und/oder eines Überschusses des basischen Reaktionsteilnehmers und üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa - 20 "C bis etwa + 150 "C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/ oder in einer Inertgasatmosphäre, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe überführen, z. B. indem man einen geeigneten Substituenten gegen einen anderen austauscht, oder einen Substituenten einführt. So kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R3 Halogen, wie etwa Chlor, bedeutet dieses durch Umsetzung mit einem der Bedeutung von R3 als Niederalkoxy entsprechenden Niederalkanol gegen Niederalkoxy austauschen. Zweckmässig verwendet man dabei ein basisches Kondensationsmittel wie etwa ein Alkalihydroxid, etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid oder ein der Bedeutung des einzuführenden Niederalkoxyrestes entsprechendes Alkali-niederalkanolat, etwa Natrium- oder Kaliummethoxid, Natrium- oder Kaliumäthoxid.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen.
Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Racematgemische vorliegen. Die Ausgangsstoffe können auch als optische Antipoden eingesetzt werden.
Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B.
auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch.Einwir- kung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neue sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen, und anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidion, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.
B. Konservier-, Stabilisier- Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. So liegen die täglich zu verabreichenden Dosen bei oraler Applikation an Warmblütern zwischen etwa 0,04 g und etwa 2,0 g, und für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg vorzugsweise zwischen etwa 0,1 g und 1,0 g.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 9,3 g 2-Chlor-3-(2,3-epoxy-propoxy)pyrazin und 9,0 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin in
100 ml Isopropanol wird 18 Stunden bei 20-30 gerührt, das Lösungsmittel hierauf abgedampft, der Eindampfrückstand in 50 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die Lösung mit 50 ml Äther extrahiert. Die salzsaure Phase wird abgetrennt und mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die rohe Base wird 3mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel nach jeder Extraktion abgedampft, wonach man schliesslich ein Öl erhält, welches allmählich knstallisiert.
Das so erhaltene rohe 1-(3-Chlor-pyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)-äthylamino]-2-propanol schmilzt bei 62-70 . Es bildet ein Hydrochlorid, das nach dem Umkri- stallisieren aus Methanol bei 184-187 schmilzt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 9,2 g 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-3-meth- oxy-pyridin und 9,0 g 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin in 100 ml Isopropanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 1 ergibt 7,5 g rohe Base, die als Lösung in Äthylacetat über einer Säule von 300 g Silicagel chromatographiert wird. Durch Nachwaschen mit Äthylacetat werden die Nebenprodukte eluiert.
Durch Elution mit von 1-5% ansteigenden Mengen von Äthanol enthaltendem Äthylacetat und schliesslich mit einem Äthylacetat-Äthanol-Gemisch 4:1 erhält man das 1-[2 (3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methoxy-pyridin2-yloxy)-2-propanol, welches nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ein gelbes Öl darstellt, dessen saures Oxalat nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 132-134 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) Ein Gemisch von 161 g 3-Methoxy-2-nitro-pyridin und 144 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxymethyl-1,3-dioxolan in 1000 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Rühren im Verlauf einer Stunde mit 26,5 g Natriumhydrid versetzt; durch Kühlen wird die Temperatur während der Zugabe bei 0-10 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 5 Stunden unter Eiskühlung und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer konzentrierten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Äthanol gelöst, mit 100 ml 2-n. Salzsäure versetzt und 8 Stunden stehen gelassen.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid in Wasser alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, aus dem nach Zugabe von Di äthyläther das kristalline 3-(3-Methoxy-2-pyridyloxy)- 1,2- propandiol erhalten wird, welches bei 62-65 schmilzt.
b) Eine Lösung von 62 g 3-(3-Methoxy-2-pyridyloxy)
1,2-propandiol in 350 ml Orthoessigsäure-triäthylester wird mit 2 Tropfen Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 20-30" stehen gelassen. Durch Eindampfen erhält man das rohe 2-Äthoxy-5-(3-methoxy-2-pyridyloxymethyl)-2-methyl
1,3-dioxolan als Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
c) Ein Gemisch von 85 g 2-Äthoxy-5-(3-methoxy-2 pyridyloxymethyl)-2-methyl- 1,3-dioxolan in 500 ml Dichlormethan wird mit 45 ml Trimethylchlorsilan versetzt und während einer Stunde bei 20-30" gerührt. Durch vollständiges Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das rohe 2-(2-Acetyloxy-3-chlor-propyloxy)-3-methoxy-pyridin als Öl, welches ohne Reinigung verwendet wird.
d) Ein Gemisch von 80 g 2-(2-Acetyloxy-3-chlor-prop oxy)-3-methoxy-pyridin, 900 ml Methylenchlorid, 500 ml einer 2-n. wässerigen Natriumhydroxidlösung und 9,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat wird 16 Stunden bei 20-30" kräftig gerührt. Die organische Phase wird dann abgetrennt und eingedampft. Das verbleibende Öl wird in Diäthyläther gelöst, die Lösung filtriert, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wonach man das 2-(2,3-Epoxy-propyloxy)-3methoxy-pyridin erhält, welches bei 63-65 schmilzt.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 9,1 g 1 -Amino-3-(3-methyl-pyridin-2- yloxy)-2-propanol, 10,8 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-äthylbromid, 10 g Kaliumcarbonat und 100 ml absolutem Äthanol wird 20 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen filtriert, im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 200 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und dann mit 50 ml l-n. Essigsäure extrahiert.
Aus der essigsauren wässerigen Lösung wird die Base mit konz. Natronlauge freigesetzt, diese mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel vollständig abgedampft, wonach man rohes 1-[2-(p-Methoxy-phenyl)-äthylamino]-3-(3- methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol als allmählich kristallisierendes Öl erhält, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 80810 schmilzt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 8,8 g 3-Cyan-2-(2,3-epoxy-propoxy)pyridin und 9,0 g 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin in 100 ml Isopropanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 1 ergibt das rohe 3 Cyan-2-[3-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-2-hydroxy- propoxy-pyridin], dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 160-161" schmilzt.
Das als Ausgangsstoff benötigte 3-Cyan-2-(2,3-epoxypropoxy)-pyridin wird in Analogie zu den Beispielen 2a > 2d) unter Verwendung von 2-Chlor-3-cyan-pyridin hergestellt, wobei folgende kristalline Zwischenprodukte erhalten werden: a) 5-[(3 -Cyan-pyridin-2-yloxy)-methoxy]-2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan, welches nach dem Umkristallisieren aus Äther Petroläther bei 68-71 schmilzt; b) 3-Cyan-2-(2,3-epoxy-propoxy)-pyridin, welches nach dem Umkristallisieren aus Ather bei 55-58 schmilzt.
Beispiel 5
Analog der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man unter Verwendung von 3,6 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-3-methoxy-pyridin und 2,5 g p-Hydroxyphenäthylamin das 1 -[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3- (3-methoxy-pyridin-2-yloxy)-2-propanol, dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 175-176 schmilzt.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 400 mg 2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylbromid, 500 mg 1 -Amino-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2- propanol, und 200 mg Kaliumbicarbonat wird in 10 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 3 ergibt das ölige 1 -[2-(p-Hydroxyäthyl)- äthylamino]-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol, dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Iso propanol bei 182-183 schmilzt.
Beispiel 7
Analog den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe folgende Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze: 1-[2-(3 ,4-Methylendioxyphenyl)-äthylaminoj-3 -(3 -methyl pyridin-2-yloxy)-2-propanol, dessen Hydrochlorid bei 123-125 schmilzt (aus Isopropanol-Äther).
1-[2-(3 ,4-Methylendioxyphenyl)-äthylamino] -3 -(4-methyl- pyridin-2-yloxy)-2-propanol, welches bei 80810 schmilzt (aus Isopropanol).
I -[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2 yloxy)-2-propanol, dessen neutrales Fumarat bei 182-183 schmilzt (aus Isopropanol).
1 -[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(4-methylpyridin-2- yloxy)-2-propanol, welches bei 104-105e schmilzt (aus
Isopropanol).
1 -[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methoxy- pyrazin-2-yloxy)-2-propanol, welches bei 167-1 70C schmilzt.
1 -[2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(3- methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol, dessen neutrales Fu marat bei 181-183 schmilzt (aus Methanol).
Beispiel 8
Eine Lösung von 4,5 g Natriummethoxid und 9,0 g rohem 1 -(3-Chlor-pyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-2-propanol in 200 ml Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man rohes 1 [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-3 -(3-methoxy- pyrazin-2-yloxy)-2-propanol als gelbes Öl, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 167-170 schmilzt.