**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
oder deren Salze herstellt, worin Rl Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, R2 Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit Rl o-Methylendioxy und R3 Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei Rl und R2 jeweils in 3oder 4-Stellung o-Methylendioxy in 3,4-Stellung und R3 in 3-Stellung steht, sowie deren Salzen.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[3 '-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino)- 2'-hydroxy-propoxyj-3-cyanpyridin oder Salze davon herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racematgemisch in die beiden diastereomeren Racemate auftrennt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 Halogen bedeutet, mit einem der Bedeutung von R3 als Niederalkoxy entsprechenden Niederalkanol zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R3 Niederalkoxy bedeutet.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von l-Amino-2-hydroxy-3-heterocycloxy-propanen der Formel
EMI2.1
worin Y für die Gruppe -CH = oder die Gruppe -N= steht, Rl Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy,
R2 Hydroxy, Niederalkoxy oder zusammen mit R1 o- Niederalkylidendioxy oder o-Niederalkylendioxy und
R3 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyano ber deuten, wobei die Reste Rl, R2 und R3 jeweils an einem beliebigen der möglichen aromatischen Kohlenstoffatome gebunden sind, oder deren Salze.
Der Rest der Formel
EMI2.2
bedeutet den 2-Pyridylrest, worin die Gruppe R3 in 3-, 4-, 5oder 6-Stellung stehen kann, oder den 2-Pyrazinylrest, worin die Gruppe R3 in 3-, 5- oder 6-Stellung stehen kann.
Die mit nieder bezeichneten Gruppen und Verbindungen haben, soweit nicht anders definiert, bis zu 7 und in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B.
für Vinyl, Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z. B. für Äthinyl oder Propargyl steht.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, p-Butyloxy, Isobutyloxy oder tert.-Butyloxy.
Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis zu 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
o-Niederalkylidendioxy und o-Niederalkylendioxy haben jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ist z. B. Methylendioxy oder Isopropylidendioxy, während Niederalkylendioxy- z. B. 1 ,2-Athylendioxy ist.
Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie Säureadditionssalze, und insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4 Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure,
Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure, sowie Ascorbinsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,
R2 Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und zusammen mit Rl o-Niederalkylidendioxy mit 1 bis 2 C Atomen und
R3 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C Atomen, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei Rl und R2 jeweils in 2-, 3- oder 4-Stellung und o-Niederalkylidendioxy in 2,3- oder in 3,4-Stellung stehen, R3 in einem Pyridinring in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung, oder in einem Pyrazinring in 3-,
5- oder 6-Stellung steht, sowie deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung insbesondere von Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin Rl Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy,
R2 Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit Rl o- Methylendioxy und
R3 Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei Rl und R2 jeweils in 3- oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3,4-Stellung und R3 in 3- oder 4-Stellung steht, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung insbesondere von Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin
R, Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, Rz Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit Rl o- Methylendioxy und
R3 Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei Rl und
R2 jeweils in 3- oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3,4 Stellung und R3 in 3-Stellung steht, sowie deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere adrenerge beta-Rezeptoren-blockierende Wirkungen auf, die als Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie z. B. am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff nachgewiesen werden können. Die für einen halbmaximalen Hemmeffekt benötigten Konzentrationen (ECso) betragen dabei 0,04-0,44 pm/ml. Ausserdem hemmt z. B. das 2-[3'-(2-(3,4 Dimethoxyphenyl)-äthylamino)-2'-hydroxy-propoxyj-3 cyanpyridin als neutrales Fumarat an der narkotisierten Katze mit perfundierter Hinterextremität die Isoproterenol Tachykardie deutlich stärker (EDSo = 0,2 mg/kg i.v.) als die Isoproterenol-Vasodilatation (EDso = 3 mg/kg i.v.).
Hieraus ergibt sich, dass diese Verbindung zur Klasse der cardioselektiven Beta-Rezeptorenblocker gehört.
Die neuen Verbindungen bewirken zudem eine Hemmung adrenerger alpha-Rezeptoren, die sich z. B. als Noradrenalin-Antagonismus am isolierten Vas deferens der Ratte nachweisen lässt. Die für einen pA2-Wert benötigten Konzentrationen betragen in diesem Testsystem 0,4-7,6 pM bei entsprechenden pA2-Werten von 6,405,12 pM.
Die neuen Verbindungen besitzen zusätzlich hypotensive Eigenschaften, wie z. B. durch die langandauernde Senkung des arteriellen Blutdruckes an der narkotisierten Katze bei Dosen ab 0,1 mglkg iv. gezeigt werden kann. Die neuen Verbindungen können infolge ihrer Eigenschaften als beta Rezeptoren-Blocker mit zusätzlichen alpha-Rezeptorenblockierenden und hypotensiven Wirkungen bei der Behandlung der für beta-Rezeptoren-Blocker bekannten Indikationen, iB. Hypertonie, Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI3.3
oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel
EMI3.4
oder einem Salz davon, worin eine der Gruppen X6 und X7 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht und X5 die Hydroxygruppe darstellt, oder worin X5 und X6 zusammen die Epoxygruppe bedeuten und X7 für die primäre Aminogruppe steht, und Y, Rl, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht,
ein erhaltenes Stereoisomerengemisch in die einzelnen Stereoisomeren oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in der Form von Säureadditionssalzen, z. B. Mineralsäuren, sowie von organischen Säuren verwendet.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe X6 bzw.
X, ist eine durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Säure, insbesondere eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, 4-Methylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z. B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy, dar.
Die obige Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wobei man, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Base, z. B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, oder eines organischen basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-niederalkanolats, und/oder eines Überschusses des basischen Reaktionsteilnehmers und üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa - 20 "C bis etwa + 150 "C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/ oder in einer Inertgasatmosphäre, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe überführen, z. B. indem man einen geeigneten Substituenten gegen einen anderen austauscht, oder einen Substituenten einführt. So kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R3 Halogen, wie etwa Chlor, bedeutet dieses durch Umsetzung mit einem der Bedeutung von R3 als Niederalkoxy entsprechenden Niederalkanol gegen Niederalkoxy austauschen. Zweckmässig verwendet man dabei ein basisches Kondensationsmittel wie etwa ein Alkalihydroxid, etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid oder ein der Bedeutung des einzuführenden Niederalkoxyrestes entsprechendes Alkali-niederalkanolat, etwa Natrium- oder Kaliummethoxid, Natrium- oder Kaliumäthoxid.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen.
Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Racematgemische vorliegen. Die Ausgangsstoffe können auch als optische Antipoden eingesetzt werden.
Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B.
auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch.Einwir- kung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neue sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen, und anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidion, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.
B. Konservier-, Stabilisier- Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. So liegen die täglich zu verabreichenden Dosen bei oraler Applikation an Warmblütern zwischen etwa 0,04 g und etwa 2,0 g, und für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg vorzugsweise zwischen etwa 0,1 g und 1,0 g.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 9,3 g 2-Chlor-3-(2,3-epoxy-propoxy)pyrazin und 9,0 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin in
100 ml Isopropanol wird 18 Stunden bei 20-30 gerührt, das Lösungsmittel hierauf abgedampft, der Eindampfrückstand in 50 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die Lösung mit 50 ml Äther extrahiert. Die salzsaure Phase wird abgetrennt und mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die rohe Base wird 3mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel nach jeder Extraktion abgedampft, wonach man schliesslich ein Öl erhält, welches allmählich knstallisiert.
Das so erhaltene rohe 1-(3-Chlor-pyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)-äthylamino]-2-propanol schmilzt bei 62-70 . Es bildet ein Hydrochlorid, das nach dem Umkri- stallisieren aus Methanol bei 184-187 schmilzt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 9,2 g 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-3-meth- oxy-pyridin und 9,0 g 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin in 100 ml Isopropanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 1 ergibt 7,5 g rohe Base, die als Lösung in Äthylacetat über einer Säule von 300 g Silicagel chromatographiert wird. Durch Nachwaschen mit Äthylacetat werden die Nebenprodukte eluiert.
Durch Elution mit von 1-5% ansteigenden Mengen von Äthanol enthaltendem Äthylacetat und schliesslich mit einem Äthylacetat-Äthanol-Gemisch 4:1 erhält man das 1-[2 (3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methoxy-pyridin2-yloxy)-2-propanol, welches nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ein gelbes Öl darstellt, dessen saures Oxalat nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 132-134 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) Ein Gemisch von 161 g 3-Methoxy-2-nitro-pyridin und 144 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxymethyl-1,3-dioxolan in 1000 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Rühren im Verlauf einer Stunde mit 26,5 g Natriumhydrid versetzt; durch Kühlen wird die Temperatur während der Zugabe bei 0-10 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 5 Stunden unter Eiskühlung und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer konzentrierten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Äthanol gelöst, mit 100 ml 2-n. Salzsäure versetzt und 8 Stunden stehen gelassen.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid in Wasser alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, aus dem nach Zugabe von Di äthyläther das kristalline 3-(3-Methoxy-2-pyridyloxy)- 1,2- propandiol erhalten wird, welches bei 62-65 schmilzt.
b) Eine Lösung von 62 g 3-(3-Methoxy-2-pyridyloxy)
1,2-propandiol in 350 ml Orthoessigsäure-triäthylester wird mit 2 Tropfen Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 20-30" stehen gelassen. Durch Eindampfen erhält man das rohe 2-Äthoxy-5-(3-methoxy-2-pyridyloxymethyl)-2-methyl
1,3-dioxolan als Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
c) Ein Gemisch von 85 g 2-Äthoxy-5-(3-methoxy-2 pyridyloxymethyl)-2-methyl- 1,3-dioxolan in 500 ml Dichlormethan wird mit 45 ml Trimethylchlorsilan versetzt und während einer Stunde bei 20-30" gerührt. Durch vollständiges Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das rohe 2-(2-Acetyloxy-3-chlor-propyloxy)-3-methoxy-pyridin als Öl, welches ohne Reinigung verwendet wird.
d) Ein Gemisch von 80 g 2-(2-Acetyloxy-3-chlor-prop oxy)-3-methoxy-pyridin, 900 ml Methylenchlorid, 500 ml einer 2-n. wässerigen Natriumhydroxidlösung und 9,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat wird 16 Stunden bei 20-30" kräftig gerührt. Die organische Phase wird dann abgetrennt und eingedampft. Das verbleibende Öl wird in Diäthyläther gelöst, die Lösung filtriert, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wonach man das 2-(2,3-Epoxy-propyloxy)-3methoxy-pyridin erhält, welches bei 63-65 schmilzt.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 9,1 g 1 -Amino-3-(3-methyl-pyridin-2- yloxy)-2-propanol, 10,8 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-äthylbromid, 10 g Kaliumcarbonat und 100 ml absolutem Äthanol wird 20 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen filtriert, im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 200 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und dann mit 50 ml l-n. Essigsäure extrahiert.
Aus der essigsauren wässerigen Lösung wird die Base mit konz. Natronlauge freigesetzt, diese mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel vollständig abgedampft, wonach man rohes 1-[2-(p-Methoxy-phenyl)-äthylamino]-3-(3- methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol als allmählich kristallisierendes Öl erhält, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 80810 schmilzt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 8,8 g 3-Cyan-2-(2,3-epoxy-propoxy)pyridin und 9,0 g 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin in 100 ml Isopropanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 1 ergibt das rohe 3 Cyan-2-[3-(2-(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-2-hydroxy- propoxy-pyridin], dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 160-161" schmilzt.
Das als Ausgangsstoff benötigte 3-Cyan-2-(2,3-epoxypropoxy)-pyridin wird in Analogie zu den Beispielen 2a > 2d) unter Verwendung von 2-Chlor-3-cyan-pyridin hergestellt, wobei folgende kristalline Zwischenprodukte erhalten werden: a) 5-[(3 -Cyan-pyridin-2-yloxy)-methoxy]-2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan, welches nach dem Umkristallisieren aus Äther Petroläther bei 68-71 schmilzt; b) 3-Cyan-2-(2,3-epoxy-propoxy)-pyridin, welches nach dem Umkristallisieren aus Ather bei 55-58 schmilzt.
Beispiel 5
Analog der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man unter Verwendung von 3,6 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-3-methoxy-pyridin und 2,5 g p-Hydroxyphenäthylamin das 1 -[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3- (3-methoxy-pyridin-2-yloxy)-2-propanol, dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 175-176 schmilzt.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 400 mg 2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylbromid, 500 mg 1 -Amino-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2- propanol, und 200 mg Kaliumbicarbonat wird in 10 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 3 ergibt das ölige 1 -[2-(p-Hydroxyäthyl)- äthylamino]-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol, dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Iso propanol bei 182-183 schmilzt.
Beispiel 7
Analog den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe folgende Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze: 1-[2-(3 ,4-Methylendioxyphenyl)-äthylaminoj-3 -(3 -methyl pyridin-2-yloxy)-2-propanol, dessen Hydrochlorid bei 123-125 schmilzt (aus Isopropanol-Äther).
1-[2-(3 ,4-Methylendioxyphenyl)-äthylamino] -3 -(4-methyl- pyridin-2-yloxy)-2-propanol, welches bei 80810 schmilzt (aus Isopropanol).
I -[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2 yloxy)-2-propanol, dessen neutrales Fumarat bei 182-183 schmilzt (aus Isopropanol).
1 -[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(4-methylpyridin-2- yloxy)-2-propanol, welches bei 104-105e schmilzt (aus
Isopropanol).
1 -[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methoxy- pyrazin-2-yloxy)-2-propanol, welches bei 167-1 70C schmilzt.
1 -[2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(3- methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol, dessen neutrales Fu marat bei 181-183 schmilzt (aus Methanol).
Beispiel 8
Eine Lösung von 4,5 g Natriummethoxid und 9,0 g rohem 1 -(3-Chlor-pyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-2-propanol in 200 ml Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man rohes 1 [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-3 -(3-methoxy- pyrazin-2-yloxy)-2-propanol als gelbes Öl, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 167-170 schmilzt.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
or the salts thereof, in which R 1 is hydrogen, hydroxyl, methyl or methoxy, R 2 is hydroxyl, methoxy or together with R 1 is o-methylenedioxy and R 3 is methyl, methoxy, chlorine or cyano, R 1 and R 2 each in the 3 or 4-position being o-methylenedioxy is in the 3,4-position and R3 in the 3-position, and their salts.
11. The method according to claim 1, characterized in that 2- [3 '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino) - 2'-hydroxy-propoxyj-3-cyanopyridine or salts thereof are prepared.
12. The method according to claim 1, characterized in that a racemate mixture obtained is separated into the two diastereomeric racemates.
13. The method according to claim 1, characterized in that a racemate obtained is separated into the optical antipodes.
14. The method according to claim 1, characterized in that a resulting compound of formula I, wherein R3 is halogen, is reacted with a lower alkanol corresponding to the meaning of R3 as lower alkoxy to a compound of formula I, wherein R3 is lower alkoxy.
15. The method according to any one of claims 1 to 14, characterized in that a compound of the formula (I) obtained is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
The present invention relates to the production of l-amino-2-hydroxy-3-heterocycloxypropanes of the formula
EMI2.1
wherein Y represents the group -CH = or the group -N =, R1 hydrogen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy,
R2 is hydroxy, lower alkoxy or together with R1 o- lower alkylidene dioxy or o-lower alkylene dioxy and
R3 mean lower alkyl, lower alkoxy, halogen or cyano, where the radicals R1, R2 and R3 are each bound to any of the possible aromatic carbon atoms, or their salts.
The rest of the formula
EMI2.2
means the 2-pyridyl radical, in which the group R3 can be in the 3-, 4-, 5 or 6-position, or the 2-pyrazinyl radical, in which the group R3 can be in the 3-, 5- or 6-position.
Unless otherwise defined, the groups and compounds denoted by below have up to 7 and primarily up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl is e.g. As methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, while lower alkenyl z. B.
for vinyl, allyl or methallyl, and lower alkynyl z. B. stands for ethynyl or propargyl.
Lower alkoxy is e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, p-butyloxy, isobutyloxy or tert-butyloxy.
Halogen is primarily halogen with an atomic number up to 35, i.e. Fluorine, chlorine or bromine.
o-Lower alkylidenedioxy and o-lower alkylenedioxy each have 1 to 3 carbon atoms and is e.g. B. methylenedioxy or isopropylidenedioxy, while Niederalkylenendioxy- z. B. 1,2-ethylenedioxy.
Salts of compounds of formula I are primarily acid addition salts, and in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts with suitable inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic, such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, benzoic, anthranilic, 4-hydroxybenzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Hydroxyethanesulfonic acid, ethylenesulfonic acid, 4 chlorobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid,
Sulfanilic acid or cyclohexylamine sulfonic acid, as well as ascorbic acid. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds and the salts are also to be understood as meaningful and expedient, if appropriate, the corresponding salts or free compounds.
The invention relates in particular to the preparation of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen, hydroxyl, lower alkyl or lower alkoxy, each having up to 4 carbon atoms,
R2 hydroxyl, lower alkoxy with up to 4 C atoms and together with Rl o-Niederalkylidendioxy with 1 to 2 C atoms and
R3 is lower alkyl or lower alkoxy, each having up to 4 C atoms, halogen or cyano, where R1 and R2 are each in the 2-, 3- or 4-position and o-lower alkylidene dioxy in the 2,3- or 3,4-position, R3 in a pyridine ring in the 3-, 4-, 5- or 6-position, or in a pyrazine ring in the 3-,
5- or 6-position, and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts.
The invention further relates to the preparation, in particular, of compounds of the formula
EMI3.1
wherein Rl is hydrogen, hydroxy, methyl or methoxy,
R2 hydroxyl, methoxy or together with Rl o-methylenedioxy and
R3 is methyl, methoxy, chlorine or cyano, where R1 and R2 are each in the 3- or 4-position, o-methylenedioxy in the 3,4-position and R3 in the 3- or 4-position, and also their salts, in particular pharmaceutically acceptable , non-toxic acid addition salts.
The invention further relates to the preparation in particular of compounds of the formula
EMI3.2
wherein
R, hydrogen, hydroxy, methyl or methoxy, Rz hydroxy, methoxy or together with Rl o-methylenedioxy and
R3 is methyl, methoxy, chlorine or cyano, where Rl and
R2 is in the 3- or 4-position, o-methylenedioxy in the 3.4 position and R3 in the 3-position, and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they have in particular adrenergic beta-receptor-blocking effects, which as an inhibitor of isoproterenol tachycardia z. B. on isolated guinea pig hearts according to Langendorff. The concentrations (ECso) required for a half-maximum inhibitory effect are 0.04-0.44 pm / ml. In addition, z. For example, the 2- [3 '- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino) -2'-hydroxy-propoxyj-3 cyanopyridine as a neutral fumarate on the anesthetized cat with perfused rear extremity, the isoproterenol tachycardia significantly stronger (EDSo = 0 , 2 mg / kg iv) as the isoproterenol vasodilation (ED 50 = 3 mg / kg iv).
It follows from this that this compound belongs to the class of cardioselective beta-receptor blockers.
The new compounds also inhibit adrenergic alpha receptors, which z. B. as norepinephrine antagonism on the isolated vas deferens of the rat. The concentrations required for a pA2 value in this test system are 0.4-7.6 pM with corresponding pA2 values of 6.405.12 pM.
The new compounds also have hypotensive properties, such as. B. by the long-term reduction in arterial blood pressure in the anesthetized cat at doses from 0.1 mglkg iv. can be shown. Due to their properties as beta-receptor blockers, the new compounds can have additional alpha-receptor-blocking and hypotensive effects in the treatment of the indications known for beta-receptor blockers, iB. Hypertension, angina pectoris or irregular heartbeat can be used.
The new compounds are made by using a compound of formula
EMI3.3
or a salt thereof, with a compound of the formula
EMI3.4
or a salt thereof, in which one of groups X6 and X7 represents a reactive esterified hydroxyl group and the other represents the primary amino group and X5 represents the hydroxyl group, or wherein X5 and X6 together represent the epoxy group and X7 represents the primary amino group, and Y , Rl, R2 and R3 have the above meanings, and, if desired, convert a compound of the formula I obtained into another compound of the formula I and / or, if desired, a free compound obtained into a salt or a salt obtained converted into a free connection and / or, if desired,
separates a stereoisomer mixture obtained into the individual stereoisomers or a racemate obtained into the optical antipodes.
Starting materials that can be used in the form of salts are primarily in the form of acid addition salts, e.g. B. mineral acids, and organic acids.
A reactive, esterified hydroxy group X6 or
X is a strong acid, in particular a strong inorganic acid, such as a hydrohalic acid, in particular hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid, or a strong organic acid, in particular a strong organic sulfonic acid, such as an aliphatic or aromatic sulfonic acid, e.g. Methanesulfonic acid, 4-methylphenylsulfonic acid or 4-bromophenylsulfonic acid, esterified hydroxy group, and primarily represents halogen, e.g. Chlorine, bromine or iodine, or aliphatic or aromatic substituted sulfonyloxy, e.g. As methylsulfonyloxy or 4-methylphenylsulfonyloxy.
The above reaction can be carried out in a manner known per se, particularly if a starting material with a reactive esterified hydroxyl group is used, advantageously in the presence of a basic agent, such as an organic base, e.g. An alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydroxide, or an organic basic agent such as an alkali metal lower alkanolate, and / or an excess of the basic reactant and usually in the presence of a solvent or solvent mixture and, if necessary, with cooling or heating, e.g. . B. in a temperature range of about - 20 "C to about + 150" C, in an open or closed vessel and / or in an inert gas atmosphere, for. B. works in a nitrogen atmosphere.
In the compounds obtained, within the scope of the definition of the compounds of the formula (I), compounds obtained in a conventional manner can be converted into other end products, for example. B. by exchanging a suitable substituent for another, or introducing a substituent. Thus, in a compound of the formula (I) in which R3 is halogen, such as chlorine, this can be exchanged for lower alkoxy by reaction with a lower alkanol corresponding to R3 as lower alkoxy. It is expedient to use a basic condensing agent such as an alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, or an alkali metal lower alkanolate corresponding to the importance of the lower alkoxy radical to be introduced, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide.
Depending on the process conditions and starting materials, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, the new compounds or salts thereof also being able to be present as hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof. Acid addition salts of the new compounds can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by treatment with basic agents, such as alkali metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or ion exchangers, can be converted into the free compounds. On the other hand, obtained free bases with organic or inorganic acids, e.g. B. with the acids mentioned, acid addition salts, the production of which in particular uses those acids which are suitable for the formation of pharmaceutically acceptable salts.
These or other salts, especially acid addition salts of the new compounds, such as. As picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating and cleaning them and releasing the bases from the salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, if they contain at least two asymmetric carbon atoms, as racemic mixtures. The starting materials can also be used as optical antipodes.
Racemate mixtures obtained can, due to the physicochemical differences of the diastereoisomers, in a known manner, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) racemates.
Racemates obtained can be broken down into the antipodes by methods known per se, e.g. B. by recrystallization from an optically active solvent, by treatment with suitable microorganisms or by reaction with an optically active substance forming salts with the racemic compound, in particular acid, and separating the salt mixture obtained in this way, for. B.
due to different solubilities, into the diastereomeric salts, from which the free antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are e.g. B. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. The more effective of the two antipodes is advantageously isolated.
The invention also relates to those embodiments of the method in which a reaction component is optionally in the form of its salts.
For the implementation of the reaction according to the invention, those starting materials are expediently used which lead to the groups of end products which were mentioned above and in particular to the end products which have been specifically described or highlighted.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which contain a pharmacologically effective amount of the active substance, optionally together with pharmaceutically usable excipients, which become enteral, e.g. B. oral, or parenteral administration, and can be inorganic or organic, solid or liquid. So you use tablets or gelatin capsules, which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycerin and / or lubricants, e.g. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Tablets can also contain binders, e.g. B.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidione, and, if desired, disintegrants, e.g. B. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colors, flavors and sweeteners. The new pharmacologically active compounds can also be used in the form of parenterally administrable preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these z. B. in lyophilized preparations which contain the active substance alone or together with a carrier material, for. B. mannitol, can be prepared before use. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g.
B. preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain further pharmacologically active substances, are in a manner known per se, e.g. B. by means of conventional mixing, granulating, confectioning, solution or lyophilization processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
The dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age and / or individual condition. Thus, the daily doses for oral administration to warm-blooded animals are between approximately 0.04 g and approximately 2.0 g, and for warm-blooded animals weighing approximately 70 kg are preferably between approximately 0.1 g and 1.0 g.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A mixture of 9.3 g of 2-chloro-3- (2,3-epoxypropoxy) pyrazine and 9.0 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine in
100 ml of isopropanol is stirred at 20-30 for 18 hours, the solvent is then evaporated off, the evaporation residue in 50 ml of 2N. Hydrochloric acid dissolved and the solution extracted with 50 ml of ether. The hydrochloric acid phase is separated off and concentrated with. Ammonia solution made alkaline. The crude base is extracted 3 times with 100 ml of ethyl acetate each time and the solvent is evaporated off after each extraction, after which an oil is finally obtained, which gradually stalls.
The crude 1- (3-chloropyrazin-2-yloxy) -3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] -2-propanol thus obtained melts at 62-70. It forms a hydrochloride that melts at 184-187 after recrystallization from methanol.
Example 2
A solution of 9.2 g of 2- (2,3-epoxy-propoxy) -3-meth-oxy-pyridine and 9.0 g of 2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethylamine in 100 ml of isopropanol is 6 Stirred for hours at room temperature. Working up analogously to Example 1 gives 7.5 g of crude base, which is chromatographed as a solution in ethyl acetate over a column of 300 g of silica gel. The by-products are eluted by washing with ethyl acetate.
Elution with ethyl acetate-containing amounts of 1-5% increasing and finally with a 4: 1 ethyl acetate-ethanol mixture gives 1- [2 (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] -3- (3-methoxy -pyridin2-yloxy) -2-propanol, which after evaporation of the solvent is a yellow oil, the acidic oxalate of which melts at 132-134 after recrystallization from methanol-acetone.
The starting material can be prepared in the following way: a) A mixture of 161 g of 3-methoxy-2-nitro-pyridine and 144 g of 2,2-dimethyl-5-hydroxymethyl-1,3-dioxolane in 1000 ml of hexamethylphosphoric triamide is stirred mixed with 26.5 g of sodium hydride in the course of an hour; cooling keeps the temperature at 0-10 during the addition. The reaction mixture is stirred for a further 5 hours with ice cooling and then for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is poured onto ice and extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with a concentrated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is dissolved in 1000 ml of ethanol, with 100 ml of 2-n. Hydrochloric acid added and left for 8 hours.
After evaporation of the solvent, the residue is made alkaline with a concentrated solution of sodium hydroxide in water and extracted with ethyl acetate. Evaporation of the solvent gives a crude product from which, after the addition of diethyl ether, the crystalline 3- (3-methoxy-2-pyridyloxy) -1,2-propanediol is obtained, which melts at 62-65.
b) A solution of 62 g of 3- (3-methoxy-2-pyridyloxy)
1,2-propanediol in 350 ml of triethyl orthoacetic acid is mixed with 2 drops of trifluoroacetic acid and left to stand for 3 hours at 20-30 ". Evaporation gives the crude 2-ethoxy-5- (3-methoxy-2-pyridyloxymethyl) - 2-methyl
1,3-dioxolane as an oil that is used without further purification.
c) A mixture of 85 g of 2-ethoxy-5- (3-methoxy-2 pyridyloxymethyl) -2-methyl-1,3-dioxolane in 500 ml of dichloromethane is mixed with 45 ml of trimethylchlorosilane and one hour at 20-30 " Complete evaporation under reduced pressure gives the crude 2- (2-acetyloxy-3-chloropropyloxy) -3-methoxy-pyridine as an oil, which is used without purification.
d) A mixture of 80 g of 2- (2-acetyloxy-3-chloropropoxy) -3-methoxy-pyridine, 900 ml of methylene chloride, 500 ml of a 2-n. aqueous sodium hydroxide solution and 9.5 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate is stirred vigorously for 16 hours at 20-30 ". The organic phase is then separated off and evaporated. The remaining oil is dissolved in diethyl ether, the solution is filtered, treated with activated carbon and evaporated, after which the 2nd - (2,3-Epoxy-propyloxy) -3 methoxy-pyridine, which melts at 63-65.
Example 3
A mixture of 9.1 g of 1-amino-3- (3-methyl-pyridin-2-yloxy) -2-propanol, 10.8 g of 2- (p-methoxy-phenyl) ethyl bromide, 10 g of potassium carbonate and 100 ml of absolute ethanol is boiled for 20 hours with stirring and reflux.
After cooling, the reaction mixture is filtered, evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 200 ml of ethyl acetate. The solution is washed once with 50 ml of water and then with 50 ml of 1-n. Extracted acetic acid.
The base is extracted from the acetic acidic aqueous solution with conc. Sodium hydroxide solution released, this extracted with ethyl acetate and the solvent evaporated completely, after which crude 1- [2- (p-methoxy-phenyl) -ethylamino] -3- (3-methyl-pyridin-2-yloxy) -2-propanol as gradually crystallizing oil is obtained, which melts after recrystallization from isopropanol at 80810.
Example 4
A mixture of 8.8 g of 3-cyan-2- (2,3-epoxy-propoxy) pyridine and 9.0 g of 2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethylamine in 100 ml of isopropanol is at room temperature for 18 hours touched. Working up analogously to Example 1 gives the crude 3 cyan-2- [3- (2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethyl) -2-hydroxy-propoxy-pyridine], the neutral fumarate of which after recrystallization from methanol at 160 -161 "melts.
The 3-cyan-2- (2,3-epoxypropoxy) pyridine required as starting material is prepared in analogy to Examples 2a> 2d) using 2-chloro-3-cyanopyridine, the following crystalline intermediates being obtained: a) 5 - [(3-cyanopyridin-2-yloxy) methoxy] -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, which melts at 68-71 after recrystallization from ether, petroleum ether; b) 3-cyan-2- (2,3-epoxypropoxy) pyridine, which melts at 55-58 after recrystallization from ether.
Example 5
Analogously to the procedure described in Example 2, the 1 - [2- (p-hydroxyphenyl) is obtained using 3.6 g of 2- (2,3-epoxypropoxy) -3-methoxy-pyridine and 2.5 g of p-hydroxyphenethylamine. -ethylamino] -3- (3-methoxy-pyridin-2-yloxy) -2-propanol, the neutral fumarate of which melts at 175-176 after recrystallization from methanol-acetone.
Example 6
A mixture of 400 mg of 2- (p-hydroxyphenyl) ethyl bromide, 500 mg of 1-amino-3- (3-methyl-pyridin-2-yloxy) -2-propanol, and 200 mg of potassium bicarbonate is added in 10 ml of isopropanol for 5 hours stirred under reflux. Working up analogously to Example 3 gives the oily 1 - [2- (p-hydroxyethyl) - ethylamino] -3- (3-methyl-pyridin-2-yloxy) -2-propanol, the neutral fumarate of which after recrystallization from isopropanol at 182 -183 melts.
Example 7
Analogously to the procedures described in the preceding examples, the following compounds of the formula (I) or their salts are obtained when appropriate starting materials are used: 1- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethylaminoj-3 - (3-methyl pyridine-2-) yloxy) -2-propanol, whose hydrochloride melts at 123-125 (from isopropanol ether).
1- [2- (3, 4-Methylenedioxyphenyl) ethylamino] -3 - (4-methyl-pyridin-2-yloxy) -2-propanol, which melts at 80810 (from isopropanol).
I - [2- (p-Hydroxyphenyl) ethylamino] -3- (3-methylpyridin-2 yloxy) -2-propanol, whose neutral fumarate melts at 182-183 (from isopropanol).
1 - [2- (p-Hydroxyphenyl) ethylamino] -3- (4-methylpyridin-2-yloxy) -2-propanol, which melts at 104-105e (from
Isopropanol).
1 - [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethylamino] -3- (3-methoxy-pyrazin-2-yloxy) -2-propanol, which melts at 167-1 70C.
1 - [2- (3-Methoxy-4-hydroxyphenyl) ethylamino] -3- (3-methylpyridin-2-yloxy) -2-propanol, whose neutral base melts at 181-183 (from methanol).
Example 8
A solution of 4.5 g sodium methoxide and 9.0 g crude 1 - (3-chloropyrazin-2-yloxy) -3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] -2-propanol in 200 ml Methanol is refluxed for 5 hours. After filtration and evaporation of the solvent, crude 1 [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] -3 - (3-methoxypyrazin-2-yloxy) -2-propanol is obtained as a yellow oil, the hydrochloride of which after recrystallization melts from methanol at 167-170.