<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyridinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher
EMI1.2
Risättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest be- deutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halo- gen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der
Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, oder einen gegebenenfalls im Benzol- ring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, jedoch keine Methylgruppe sein darf, wenn R,R,
RundR je Wasserstoff bedeuten,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
Es und R 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogen- atome bis Atomnummer 35 oder Benzyloxygruppen, und R auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alk-1-enylgruppe, eine Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoff- atomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1, 3-Butadienylenrest,
R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze,insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist R als aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,
EMI1.3
Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2, 2, 2Joct-2-ylmethyl-, 1- Adamantyl-propoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-1,3,3-Diäthoxybutyl-,2-(2-Äthoxy- äthoxy)-äthyl-, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2- (l-Adamantyloxy)-äthyl, Tetrahydro-furfuryl-, (2,
2 - Dimethyl- -1,3-dioxolan-4-yl)-methyl-oder 2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-äthylgruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl- (niederalkyl)-gruppeistR vorzugs- weise eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl- (niederalkyl)- und Cinnamylresten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3, 4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, 0- oder p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3, 4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, 3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethyl-benzylgruppe sowie die Phen- äthyl-, α-Methylphenäthyl-,2-Phenylpropyl-,ss- oder Cinnamylgruppe, welche beispielsweise analog zude vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Der SubstituentR3 ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe eine solche mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe. Als niedere Alk-1-enylgruppe enthält R3 vorzugsweise 1 bis 5 bzw. 2 bis 5 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise die Vinyl-, Prop-1-enyl-, Isopropenyl-, But-1-enyl-, 1-Methyl- prop-1-enyl-oder 1-Äthylprop-1-enylgruppe.
Als Cycloalk-1-enyloder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist R beispielsweise die Cyclohept-1-enyl-, Cyclooct-1-enyl-, Cycloheptyl-oder Cyclooctyl-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
dungen überführt oder insbesondere entsprechende in 2-Stellung nicht substituierten Benzofurane, von welchen verschiedene bekannt sind, mit Alkalimetallverbindungen, wie Butyllithium umsetzt und die erhaltenen metallorganischen Verbindungen in situ, d. h. in dem für ihre Herstellung benutzten Medium weiter umsetzt mit entsprechend der Definition für Ri substituierten 4-Piperidonen, von welchen einige bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar sind.
Die Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens, beidenen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.
Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemä- ssen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen füh- ren.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
EMI3.1
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen dieAntipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0, 1 und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 7, Og4- (2-Benzofuranyl)-l, 3-dimefhyl-'4-piperidinol werden inlOO ml Eisessig und 30 ml Salzsäure 10h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2 n Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 4- (2-Benzofuranyl)-l, 5-dimethyl-l, 2, 3, 6-tetrahydro-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
Das 1-Benzyl-4- (2-benzofuranyl)-4-piperidinol erhält man ebenfalls in analoger Weise unter Verwendung von 11, 8 g Benzofuran und 20, 3 g 1-Benzyl-4-piperidon.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinderivaten der allgemeinen Formel
EMI5.1
in welcher R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoff- atomen, welche Reste durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl- (niederalkyl)- - rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylen- dioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, oder eine gegebenen- falls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, jedoch keine Methylgruppe sein darf, wenn R2,R3,
R4 und R5 je Wasserstoff bedeuten,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogen- atome bis Atomnummer 35 oder Benzyloxygruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alk-1-enylgruppe, eine Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlen-
EMI5.2
R3 R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorganischen un organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.3
EMI5.4
diegewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
EMI5.5