DE2740678A1 - 1-amino-2-hydroxy-3-heterocycloxypropane - Google Patents
1-amino-2-hydroxy-3-heterocycloxypropaneInfo
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Description
l-Amino-Z-hydroxy-S-heterocyclyloxy-propane.
Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Amino-Z-hydroxy-S-heterocycloxy-propane
der Formel
Rl
^N O - CH2 - CH(OH) - CH2 - NH - CH2~CH2\_/ "
worin Y für die Gruppe - CH = oder die Gruppe -N= steht,
R. Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy, R~ Hydroxy, Niederalkoxy oder zusammen mit R, o-Nieder-
alkylidendioxy oder o-Niederalkylendioxy und
R~ Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei die Reste R,, R2 und R- jeweils an einem beliebigen
der möglichen aromatischen Kohlenstoffatome gebunden sind, oder deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie
pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen,
und deren Anwendung.
Der Rest der Formel
8098U/0601
4057
-A
bedeutet den 2-Pyridylrest, worin die Gruppe R- in 3-, 4-,
5- oder 6-Stellung stehen kann, oder den 2-Pyrazinylrest,
worin die Gruppe R, in 3-, 5- oder 6-Stellung stehen kann.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung haben die mit "nieder" bezeichneten Gruppen und Verbindungen, soweit nicht
anders definiert, bis zu 7 und in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B.
fUr Vinyl, Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z.B. ftir
Aethinyl oder Propargyl steht.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy,
Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy oder tert.-Butyloxy,
Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis zu 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
o-Niederalkylidendioxy und o-Niederalkylendioxy
haben jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ist z.B. Methylendioxy oder Isopropylidendioxy, während Niederalkylendioxyz.B.
1,2-Aethylendioxy ist.
Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie Säureadditionssalze, und insbesondere pharmazeutisch
annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen,
aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Brentraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure,
Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfon-
8098U/06Q1
säure, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Aethylensulfonsäure,
4-Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure,
sowie Ascorbinsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form
ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin
R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit
R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit
jeweils bis zu 4 C-Atomen,
Rj Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und zusammen mit R, o-Niederalkylidendioxy mit 1 bis 2 C-Atomen und R- Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei R, und R2 jeweils in 2-, 3- oder-4-Stellung und o-Niederalkylidendioxy in 2,3- oder in 3,4-Stellung stehen, R- in einem Pyridinring in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung, oder in einem Pyrazinring in 3-, 5- oder 6-Stellung steht, sowie deren Salze insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.
Rj Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und zusammen mit R, o-Niederalkylidendioxy mit 1 bis 2 C-Atomen und R- Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei R, und R2 jeweils in 2-, 3- oder-4-Stellung und o-Niederalkylidendioxy in 2,3- oder in 3,4-Stellung stehen, R- in einem Pyridinring in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung, oder in einem Pyrazinring in 3-, 5- oder 6-Stellung steht, sowie deren Salze insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin insbesondere Verbindungen der Formel
worin
R, Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, Rj Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit R, o-Methylendioxy und
R- Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei R, und
R2 jeweils in 3- oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3,4-Stellung
und R- in 3- oder 4-Stellung steht, sowie deren Salze insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare,
nicht-toxische Säureadditionssalze.
8098 U/0601
27A0678
Die Erfindung betrifft weiterhin insbesondere Verbindungen der Formel
it | R3 | CH9 | - CH | (OH) | - CH9 | -NH | - CH0 | -CH9 -< | K |
O - | 2 | L | Z | L | L / | ||||
R, Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, R9 Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit R, o-Methylendioxy und
R„ Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei R, und
R9 jeweils in 3- oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3,4-Stellung
und R„ in 3-Stellung steht, sowie deren Salze.
insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische
Sä'ureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft insbesondere folgende Verbindungen der Formel I:
2-[3'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamino)-2'-hydroxy-propoxy]-
2-[3'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamino)-2'-hydroxy-propoxy]-
3-cyanpyridin,
1-(3-Chlorpyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-
1-(3-Chlorpyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-
2-propanol,
1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylaminoJ-3-(3-methoxypyridin-2-yl-
1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylaminoJ-3-(3-methoxypyridin-2-yl-
oxy)-2 -propanol,
1-[2-(p-Methoxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-
1-[2-(p-Methoxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-
2-propanol,
1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-
1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-
yloxy)-2-propanol,
1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-äthylamino]-3-(4-methylpyridin-2-
1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-äthylamino]-3-(4-methylpyridin-2-
yloxy)-2-propanol,
1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-
1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-
propanol,
1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(4-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol,
1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(4-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol,
8098U/0601
1- [2-(3,4-Dimethoxyphenyl) -äthylamino] -3- (3-methoxypyrazin-2-
yloxy)-2-propanol,
1- [2- (p-Ilydroxyphenyl) -äthylamino ]-3- (3-methoxypyridin-2-yloxy) -
1- [2- (p-Ilydroxyphenyl) -äthylamino ]-3- (3-methoxypyridin-2-yloxy) -
2-propanöl,
1- [2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl) -äthylamino] -3- (3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol,
1- [2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl) -äthylamino] -3- (3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol,
und deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharuiakologische
Eigenschaften. So weisen sie insbesondere adrenerge beta-Rezeptoren-blockierende
Wirkungen auf, die als Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie z.B. am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorf
f nachgewiesen werden können. Die fllr einen halbmaximalen
Hemmeffekt benötigten Konzentrationen (EC50) betragen dabei
0,04-0,44yug/ml. Ausserdem hemmt z.B. das 2-[31-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino)-2'-hydroxy-propoxy]-3-cyanpyridin
als neutrales Fumarat an der narkotisierten Katze mit perfundierter '
Hinterextremität die Isopoterenol-Tachykardie deutlich stärker (EDc0 = 0,2 mg/kg i.v.) als die Isoproterenol-Vasodilatation
(ED50 = 3 tng/kg i.v.). Hieraus ergibt sich, dass diese Verbindung
zur Klasse der cardioselektiven Beta-Rezeptorenblocker gehört.
Die neuen Verbindungen bewirken zudem eine Hemmung adrenerger alpha-Rezeptoren, die sich z.B. als Noradrenalin-Antagonismus
am isolierten Vas deferens der Ratte nachweisen lässt. Die fllr einen pA2~Wert benötigten Konzentrationen betragen in
diesem Testsystem 0,4-7,6yuM bei entsprechenden pAj-Werten von
6,40-5,12 y
Die neuen Verbindungen besitzen zusätzlich hypotensive Eigenschaften, wie z.B. durch die langandauernde Senkung des
arteriellen Blutdruckes an der narkotisierten Katze bei Dosen
ab 0,1 mg/kg i.v. gezeigt werden kann. Die neuen Verbindungen können infolge ihrer Eigenschaften als beta-Rezeptoren-Blocker
8098U/0601
mit zusätzlichen alpha-Rezeptoren-blockierenden und hypotensiven
Wirkungen bei der Behandlung der für beta-Rezeptoren-blocker
bekannten Indikationen, z.B. Hypertonie, Angina pectoris oder Herzrhythmusstb'rungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man
in einer Verbindung der Formel
CH2 - CH - CH2 - N - CH2 - CH2 -(' *■) (H)
worin Y und R„ obige Bedeutungen haben, R, die Bedeutung von R,
hat und ausserdem für die Gruppe -O-X- steht, R,- die Bedeutung
von R2 hat und ausserdem für die Gruppe - 0 - X, steht, wobei
mindestens eine der Gruppen X,, X2, X~ und X, eine durch Wasserstoff
ersetzbare Gruppe bedeutet und die anderen für Wasserstoff oder fUr eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe stehen, oder X.
und X2 zusammen einen abspaltbaren, durch zwei mit dem der sekundären
Alkoholgruppe entsprechenden Sauerstoffatom beziehungsweise dem Stickstoffatom verbundene Wasserstoffatome ersetzbaren
Rest bedeuten, und/oder Xo und X, zusammen einen abspaltbaren
durch zwei mit den den Gruppen - O - X-, bzw. - O - X,
entsprechenden Sauerstoffatomen verbundene Wasserstoffatome ersetzbaren
Rest darstellen oder in einem Salz davon, den Rest X, und/oder X2 oder X, und X2 zusammen und/oder X- und/oder X, und/
oder X„ und X, zusammen durch Wasserstoff ersetzt, und wenn
erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I Überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht,
809814/0601
eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht,
ein erhaltenes Stereoisomerengemisch in die einzelnen Stereoisomeren oder ein erhaltenes Racemat in die optischen
Antipoden auftrennt.
Die Abspaltung der Gruppen X, und/oder X? und/oder X-
und/oder X, wird mittels Solvolyse oder Reduktion vorgenommen. Dabei ist in den genannten Ausgangsstoffen der Formel II
X, vorzugsweise eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, während Xy, X^ und X, in erster Linie für Wasserstoff stehen.
Eine besonders geeignete, abspaltbare Gruppe X, ist in erster Linie ein hydrogenolytisch abspaltbare oc-Arylniederalkylgruppe,
wie eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkylgruppe,
worin Substituenten, insbesondere des Phenylteils, z.B. Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl,
Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom und/oder Nitro sein können, und in erster Linie
Benzyl. Eine Gruppe X, kann auch einen solvolytisch, wie
hydrolytisch oder acidolytisch, ferner einen reduktiv, einschliesslich hydrogenolytisch, abspaltbaren Rest, insbesondere
einen entsprechenden Acylrest, wie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, z.B. Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Aroyl,
wie Benzoyl, ferner den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl
oder tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl,
z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl,
z.B. Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder Aroylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacycloxycarbonyl, oder den Acylrest
einer organischen Sulfonsäure, wie einer aromatischen SuI-fonsäure,
in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylrest, worin Substituenten z.B. die für den obigen
1-Phenylniederalkylrest gegebene Bedeutung haben, und insbe-
8098U/0601
sondere 4-Methylphenylsulfonyl, ferner eine gegebenenfalls
substituierte 1-Polyphenyl-niederalkylgruppe, worin Substituenten,
in erster Linie des Phenylteils, z.B. die oben gegebene Bedeutung haben, und in erster Linie Trityl darstellen.
Eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe X2, Xo oder
X, ist vorzugsweise ebenfalls eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, wie eine der genannten, gegebenenfalls substituierten
1-Phenyl-niederalkylgruppen und in erster Linie Benzyl. Sie
kann ferner auch eine der fitr die Gruppe X, genannten solvolytisch,
einschliesslich alkoholytisch, oder reduktiv abspaltbaren Acylgruppen, ferner ein, am Verknlipfunfskohlenstoffatom polyverzweigter,
gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie tert.-Niederalkyl,
z.B. tert.-Butyl, oder Trityl sein.
Ein durch X, und X„ oder X„ und X, zusammen gebildeter,
abspaltbarer Rest ist in erster Linie wiederum eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, wie gegebenenfalls substituiertes
1-Phenyl-niederalkyliden, worin Substituenten, insbesondere des
Phenylteils, z.B. Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro sein können, und insbesondere Benzyliden,
sowie solvolytisch, insbesondere hydrolytisch spaltbare Gruppen, wie Niederalkyliden, z.B. Methylen oder Isopropyliden, oder Cycloalkyliden,
z.B. Cyclohexyliden. Ein weiterer, durch die Gruppen X1 und X~ oder X« und X, zusammen gebildeter Rest ist der Diacylrest
der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, d.h. die Carbonyl- bzw. die Thiocarbonylgruppe.
In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in der Form von Säureadditionssalzen,
z.B. Mineralsäuren, sowie von organischen Säuren verwendet.
Hydrogenolytisch abspaltbare Reste X·, und/oder X2
und/oder X~ und/oder X,, insbesondere gegebenenfalls substituierte
1-Phenylniederalkylgruppen, ferner auch geeignete Acylgruppen,
wie gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylniederalkoxycarbonyl,
sowie durch die Gruppen X, und X„ und/oder X- und X,
zusammen gebildete, gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkylidengruppen,
können ,durch .Behandeln mit katalytisch akti-
viertem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Nickelkatalysators, wie Raney-Nickel, oder eines geeigneten Edelmetalllcatalysators abgespalten werden.
Hydrolytisch abspaltbare Gruppen X1 und/oder X~,
und/oder X„ und/oder X, wie Acylreste von organischen Carbonsäuren,
z.B. Niederalkcinoyl, und Halbestern der Kohlensäure,
z.B. Niederalkoxycarbonyl, ferner z.B. Tritylreste, sowie durch
die Reste X, und X„ und/oder X„ und X, zusammen gebildete Niederalkylidengruppen
oder Carbonylgruppen, können je nach Art solcher Reste durch Behandeln mit Wasser unter sauren und/oder
basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eines Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats abgespalten werden.
Acidolytisch abspaltbare Reste sind insbesondere gewisse Acylreste von Halbestern der Kohlensäure, wie z.B. tert.-Niederalkoxycarbonyl
oder gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylreste, ferner auch tert.-Niederalkylreste X«, Xq
oder X,; sie können durch Behandeln mit geeigneten starken organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere
Fluor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie mit Trifluoressigsäure (wenn notwendig, in Gegenwart eines
aktivierenden Mittels, wie Anisol), sowie mit Ameisensäure abgespalten werden.
Unter reduktiv abspaltbaren Resten X, und/oder X„
und/oder X^ und/oder X, werden auch solche Gruppen verstanden,
die beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel (insbesondere mit einem reduzierenden Metall oder einer reduzierenden
Metallverbindung) abgespalten werden. Solche Reste sind insbesondere 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl oder Aroylmethoxycarbonyl,
die z.B. beim Behandeln mit einem reduzierenden Schwermetall, wie Zink, oder mit einem reduzierenden Schwermetallsalz, wie
einem Chrom-II-salz, z.B. -chlorid oder -acetat, Üblicherweise
in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, wie Ameisen-
8098U/0601
säure oder Essigsäure, und von Wasser abgespalten werden
können. Reduktiv abspaltbare Arylsulfonylreste, besonders diejenigen, die in erster Linie den Rest X, darstellen, können
z.B. beim Behandeln mit einem Alkalimetall, z.B. Lithium
oder Natrium, in Ammoniak oder mittels elektrolytischer Reduktion
durch Wasserstoff ersetzt werden.
Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, Üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels,
oder Lösungsmittelgemisches, wobei geeignete Reaktionsteilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren
können, und, wenn notwendig, unter Kuhlen oder Erwärmen, z.B.
in einem Temperaturbereich von etwa -200C bis etwa -1-150°C,
in einem offenen oder geschlossenen Gefass und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, z.B. Stickstoff.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine Verbindung
der Formel
- CII9 - CII - CH9- X
(III)
mit einer Verbindung der Formel
X7 - CH2 - CH2
worin eine der Gruppen X,- und X7 eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe darstellt und die andere fUr die primäre Aminogruppe steht und X5 die Hydroxygruppe darstellt, oder worin Xj.
und X, zusammen die Epoxygruppe bedeuten und X7 fUr die primäre
Aminogruppe steht, und Y, R., R9 und R3 obige Bedeutungen haben,
umsetzt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschrltte
durchfuhrt.
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Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X, bzw.
X-, ist eine, durch eine starke Säure, insbesondere eine
starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder
Schwefelsäure, oder eine starke organische Säure, insbesondere eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatische
oder aromatische Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, 4-Methylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure, veresterte
Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Iod, oder aliphatisch oder aromatisch
substituiertes Sulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy oder
4-Methylphenylsulfonyloxy dar.
Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials
mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels,
wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxide, oder eines organischen
basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-niederalkanolats, und/oder eines Ueberschusses des basischen Reaktionsteilnehmers und Üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels,
oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -200C
bis etwa +1500C, in einem offenen oder geschlossenen Gefa'ss
und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre,
z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel
0 - CH2 - CH(OH) - X8 -Ρ Ά (V)
worin die Gruppe -Xg- (Va) einer der Reste der Formeln
- CH = N - CH2 - CH2 - (Vb), oder - CH2 -N-CH- CH2 - (Vc),
oder -C( - X9) - N - CH2 - CH2 - (Vd) oder
Xi 809&U/0601
- CH2 - N - C ( = Xg) - CH2 - (Ve) bedeutet., worin Xg
die Oxo- oder Thioxogruppe darstellt, Y, R,, R^ und X, obige
Bedeutungen haben, und R~ die angegebene Bedeutung mit Ausnahme
von Halogen und Cyano hat, die Gruppe -Xo- gegebenenfalls Über die den Rest - CH2 - N - CH2 - ClI2 - enthaltende
Zwischenstufe zum Rest der Formel - CH2 - NH - CH2 - CH2 reduziert,
und wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchfuhrt.
Die reduktive UeberfUhrung eines Restes der Formel
- Xft - (Va) in die gewünschte Gruppierung der Formel
- CH2 - NH - CH2 - CH2- kann in an sich bekannter Weise durchgeführt
werden, wobei die Wahl der geeigneten Reduktionsmittel von der Art der Gruppen der Formel (Va) abhängt. Besonders geeignet
zur Reduktion von Gruppen der Formel (Vb) und (Vc), sowie von Gruppen der Formel (Vd) und (Ve), worin die Reste
der Formel - C(=Xg)-N-CH2-CH2- bzw. - CH2-N-C(=Xg)-CH2~,
X1 X1
eine Carbamoylgruppierung enthalten, sind Leichtmetallhydridreduktionsmittel,
wie Alkalimetallaluminiumhydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid (die sich insbesondere zur Reduktion von Carbamoylgruppen
eignen), oder Alkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid, sowie Alkalimetallcyanborhydride, z.B. Natriumcyanborhydrid,
oder Borhydride, z.B. Diboran, (die in erster Linie zur Reduktion von Alkylidenaminogruppen dienen). Ferner kann
man Gruppierungen der Formeln (Vb) und (Vc ) und gegebenenfalls
zugleich die hydrogenolytische Abspaltung eines mittels Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzbaren Restes X, durch Behandeln
mit katalytisch aktiviertem Viasserstoff, wie z.B. mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, z.B. Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium, Überfuhren. Gruppierungen
der Formeln (Vd) und (Ve), worin Xg jeweils eine Thionogruppe
bedeutet und gegebenenfalls einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest X, enthält, werden durch reduktive Entschwefelung, z.B.
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durch Behandeln mit einem Hydrier!-atalynator, wie Raney Nickel,
in die Gruppierung der Formel - ClI2 - NH - CH2 - CH? umgewandelt.
Die obigen Reduktionsreaktionen werden in an sich
bekannter V/eise, Üblicherweise in Gegenwart eines inerten Losungsmittels,
und, wenn notwendig, unter Klihlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -200C bis etwa +1500C,
und/der in einem geschlossenen Gefaäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchfuhrt.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Verbindungen der Formel (1) in Üblicher Weise verfahren
sgemäss erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe Überfuhren,
z.B. indem man einen geeigneten Substituenten gegen einen anderen austauscht, oder einen Substituenten einfuhrt.
So kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R. Halogen, wie etwa Chlor, bedeutet dieses durch Umsetzung mit einem der
Bedeutung von R„ als Niederalkoxy entsprechenden Niederalkanol
gegen Niederalkoxy austauschen. Zweckmässig verwendet man dabei ein basisches Kondensationsmittel wie etwa ein Alkalihydroxid,
etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid oder ein der Bedeutung des einzuführenden Niederalkoxyrestes entsprechendes
Alkali-niederalkanolat, etwa Natrium- oder Kaliummethoxid, Natrium- oder Kaliumäthoxid.
Ferner kann man in einer Verbindung der Formel (i), worin R, und/oder R„ Hydroxy bedeuten, solche Hydroxygruppen
in die entsprechenden Niederalkoxygruppen oder eine Niederalkylidendioxygruppe umwandeln. Dies geschieht z.B. dadurch,
dass man eine eine Hydroxygruppe enthaltende Verbindung der Formel I mit einem der Bedeutung von R, als Niederalkoxy entsprechenden
reaktionsfähigen Derivat eines Niederalkanols umsetzt,
dessen Hydroxygruppe wie vorstehend bei den Gruppen X^
bzw. X_ angegeben verestert ist. Als solche kommen z.B.
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die entsprechenden Ni ed era Iky], halo ρ, ein de, etwa dii s Chlorid
oder Bromid in Betracht. Hierbei, arbeitet man vortei lha f torweise
in Gegenwart eines basischesn Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdal k;il Imelnl 1-carbonats
oder -hydroxids oder eines organischen basischen Mittels, wie eines Alkal imetall-niederal kanolats. Zweckmässigcrweise
kann man eine solche Hydroxygruppen enthaltende Verbindung der Formel I in Üblicher Weise in ein Salz, z.B. ein
Alkalimetall salz, etwa ein Natrluinsalz, bei spielsweise durch
Umsetzung mit Natriummethoxid, Überführen und das so vorgebildete Salz der Umsetzung etwa mit einem Niederalkylbroinid,
z.B. Methyl- oder Aethylbromid, unterwerfen. Ueblicherweise verwendet man hierzu ein Lösungmittel oder Lösungsinit telgeinisch,
z.B. ein polares Lösungsmittel, wie ein Niederalkanol etwa Aethanol, oder ein Fettsäureamid, z.B. Dimethylformamid oder
N-Methylacetamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, oder ein Amid der
Phosphorsäure, etwa Hexamethylphosphorsauretriamid, oder SuI-folan
oder Gemische solcher Lösungsmittel. Die Umsetzung wird in einem Bereich von etwa +10° bis etwa +160° in einem offenen
oder geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre,
z.B. unter Stickstoff, durchgeführt.
Als reaktionsfähige Derivate eines Kiederalkanols kommen
auch die entsprechenden Diazoalkane etwa Diazomethan oder Diazoäthan in Betracht. Deren Umsetzung mit einer Hydroxygruppen enthaltenden
Verbindung der Formel (I) wird in einem organischen Lösungsmittel, etwa einem Aether, wie Diäthyläther, oder einem
Chlorkohlenwasserstoff, etwa Methylenchlorid vorgenommen. Hierbei arbeitet man zweckmässigerweise in einem Temperaturbereich
von etwa -20° bis +50° gegebenenfalls unter einem Schutzgas, etwa Stickstoff.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen
erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei
die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Ilenii-, Mono-,
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Scsqui- odor Polyhydrate chi von vorliegen können. Säureadditionssalze
der neuen Verbindungen können in an sich bekannter
Weise, z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie A] ka] !.metallhydroxiden , -carbonaten oder -hydrogencarboiiatcn
oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen Übergeführt
werden. Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit den genannten
Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung
insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen
eignen.
Diese oder andere Sülze, insbesondere Säureaddiuionssalze
der neuen Verbindungen, wie z.B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien
Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die
Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden
oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.
Die Ausgangsstoffe können auch als optische Antipoden eingesetzt werden.
Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen
Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte
Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, zj, durch Umkristallisieren
aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer,
mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven
Substanz» insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von verschiedenen Lös-
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lichkeiten, in die dia st ereoniovt η Sa] ze, aus denen die freien
Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt
werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D-- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsaure,
Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfons'iure,
Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft
isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfllhrungsformen
des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen
Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschri.tte durchführt,
oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine lleakt ionskomponente
gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man fllr die Durchfuhrung der
erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die
zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen
Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie
neue sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
So kann man Verbindungen der Formel (II) z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
(VI)
oder einem Salz davon, worin Y und R., obige Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
X1n- CH0 - CH - CH0 -N- CH0 - CH0 ■</ *>
(VII)
ο - x° X1
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worin X1 die oben gegebene Bedeutung hat, und Xl fUr die
Gruppe Xy steht, vobei mindestens eine der Gruppen X, und
Xy von Wasserstoff verschieden ist, und X, ,. Hydroxy oder
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder Xy und X-, zusammen eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung darstellen,
oder worin X, und X^ zusammen eine abspaltbare,
durch zwei, mit dem Sauerstoff- bzw. Stickstoffatom verbundene
Wasserstoffatome ersetzbaren Rest darstellen, und X1n
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder
analog einer oben beschriebenen Verfahrensmodifikation durch
Behandeln einer Verbindung der Formel
"R3
O - CH2 - CH - CH2 - X°6 (VIII)
O - X2
mit einer Verbindung der Formel
R/
X° - CH2 - CH2 ^/ -\) (IX)
worin X« die oben fllr Xy gegebene Bedeutung hat, und eine der
Gruppen X^ und X^ eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe
darstellt, und die andere fUr die Gruppe der Formel - NH(X,) steht, worin X, die oben gegebene Bedeutung hat,
mit der Massgabe, dass mindestens eine der Gruppen X1 und
Χ« von Wasserstoff verschieden wird, oder worin X~ und X^
eine Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden und XZ fUr die
Gruppe der Formel - NH(X,) steht und X, von Wasserstoff verschieden ist. Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter
V/eise, z.B. wie oben beschrieben, durchgeführt.
Ausgangsstoffe der Formel (VIII), worin Y fUr die Gruppe -N= steht, können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung
der oben erläuterten Formel (Vl) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
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X11 - CH0 - CH - CH0 (X)
worin X,, für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe
steht, und, falls erwünscht, durch Aufspalten der Epoxy äthylgruppierung
im erhaltenen Produkt in eine 2-Ar.iino-lhydroxyäthyl-
bzw. 2-reaktionsfähige veresterte Hydroxyl~hydroxy-äthyl-Gruppierung
erhalten. Diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Ausgangsstoffe der Formel (VIII), worin Y für die
Gruppe - CH = steht, können z.B. erhalten werden in dem man eine Verbindung der Formel
(XI)
worin X,~ eine geeignete abspaltbare Gruppe, wie Halogen,
z.B. Chlor oder Brom, Nitro oder Niederalkylsulfonyl darstellt, mit 2,2-Dimethyl-5-hydroxymethyl-l,3-dioxolan umsetzt,
die erhaltene Verbindung mittels Hydrolyse, etwa mittels wässriger Säuren, wie verdünnter Salzsäure zum entsprechenden 1,2-Propandiol-Derivat
umsetzt, dieses durch Behandeln mit Orthoessigsäure-triäthylester in das entsprechende Ro-substituierte
2-Aethoxy-5-(2-pyridyloxymethyl)-2-methyl-l,3-dioxolan überfuhrt,
dieses durch Behandeln mit Trichlorsilan in einem Chlorkohlenwasserstoff, etwa Dichlormethan, in das entsprechende Ro-substituierte
2-(2-Acetyloxy-3-chlor-propyloxy)-pyridin überführt und dieses mittels einer geeigneten Base, etwa Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
in alkalischer Lösung, etwa in Gegenwart von Natriumhydroxid und eines Chlorkohlenwasserstoffs,
wie Methylenchlorid in die Verbindung der Formel (VIII), v?orin
X~ und XZ eine Sauerstoff-Kohlenstoff Bindung darstellen, umwandelt.
Diese Umsetzungen werden in üblicher Weise durchgeführt.
Verbindungen der Formel (VIl) wiederum kennen z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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X1n- CH0 - CH - ClI0 - X,
IU Zj Zo
0 " X2
mit einer Verbindung der Formel
R,
ItN - CH, - CU.
I 2
Xl
(XII)
(XIII)
worin fllr X. , X^ und X die angegebenen Massgaben und Bedeutungen
gelten, und X^ und XZ eine Sauerstoff-Kohlenstoff·
bindung darstellen, in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel (V) können durch Umsetzung
von Aminoverbindungen der Formel
O - CH2 - CH - CH2 OH
(IHa)
worin die llydroxygruppe gegebenenfalls in geschlitzter, z.B. in veresterter oder geeignet verätherter Form vorliegen kann,
mit Oxoverbindungen der Formel
Rl
0 = CH - CH -" ^ 2
(XIV),
oder mit Carbonsäureverbindungen der Formel
HO
C-C2
(XIVa)
oder deren reaktionsfähigen Derivaten, wie den Halogeniden z.B. den Chloriden, bzw. von Aminoverbindungen der Formel
R1
H2N - CH2
(IVa)
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mit; Oxoverbindungen der Formel
O - CH2 - CH - C
- CH0 - CH - C
(XV) O
worin die Gruppe -CIIO gegebenenfalls in geeignet verätherter
Form vorliegen kann, oder mit Carbonsäureverbindungen der Formel
(XVa)
worin die Hydroxygruppe gegebenenfalls in geschlitzter, z.B.
in veresterter oder geeignet verätherter Form vorliegen kann, erhalten werden. In einem Zwischenprodukt mit: geschützter
Hydroxygruppe wird diese in die freie Form übergeführt. Die
obigen Reaktionen werden in an sich bekannter V/eise durchgeführt.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch
wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten,
die sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen, und anorganisch oder organisch, fest
oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, Vielehe den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln,
z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde,
Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen.
Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke,
Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriuncarboxymethylcellulose
und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht,
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Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Lrausemischungen, oder
Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel
enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren
Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen
sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten,
welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt
werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-,
Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer
enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die,
wenn erwlinscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten
können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder
Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate
bis zu 100% des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand
abhängen. So liegen die täglich zu verabreichenden Dosen bei oraler Applikation an Warmblutern zwischen etwa 0,04 g
und etwa 2,0 g, und für Warmbluter mit einem Gewicht von etwa 70 kg vorzugsweise zwischen etwa 0,1 g und 1,0 g.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Eine Lösung von 75 g rohem 2- [31 -(2-(3,4-Dirnethoxyphenyl)-äthyl)-2'-phenyl-oxazo]idinyl-(5')]-methoxy-3-cyanpyridin
in 200 ml Aethanol wird mit 100 ml 2-n. Salzsäure versetzt und die Lösung 2-3 Stunden bei 20-30° stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eingedampft,
zwischen 200 ml Aethylacetat und 300 ml Wasser verteilt, die Wasserphase mit Aktivkohle geklärt, filtriert und mit 2-n.
Natronlauge alkalisch gestellt. Das abgeschiedene OeI wird mit Aethylacetat extrahiert. Das durch Eindampfen erhaltene
Rohprodukt wird in 1,5 Liter Dichlormethan gelöst und während 1/2 Stunde mit 300 g eines Adsorptionsmittels auf der Grundlage
von Magnesiumsilikat gerührt. Anschliessend wird das Gemisch mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat
eingedampft, wonach man rohes 2-[3'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino)-2'-hydroxy-propoxyJ-3-cyanpyridin
erhält, welches in 25 ml Methanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 3,0 g Fumarsäure in 20 ml Methanol versetzt wird. Beim Abkühlen
kristallisiert das neutrale Fumarat in farblosen Kristallen aus, welche bei 160 - 161° schmelzen.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
a) Ein Gemisch von 90,6 g Homoveratrylamin, 75 g Glyceringlycid und 250 ml Isopropanol wird 24 Stunden bei 50° Innentemperatur
gehalten. Durch Eindampfen erhalt man ein Gemisch, das zu 75% aus 3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamino]-1,2-propandiol
besteht und roh weiterverwendet werden kann.
b) 170 g des erhaltenen Rohproduktes v/erden zusammen mit 80 ml Benzaldehyd, 500 ml Toluol und 1 ml Eisessig 7 Stunden
am Wasserabschneider unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf einmal mit 100 ml 1-n. Natronlauge und 2 mal mit je
100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird der überschüssige
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Benzaldehyd durch Destillation unter vermindertem Druck
(12 Torr) abgetrennt. Der Destillationsrückstand, der nicht unzersetzt destilliert werden kann, besteht vorwiegend aus
3- [2-(3,4-Dirne thoxy phenyl) -a" thy IJ -5-hydroxy methyl -2 -phenyl oxazolidin,
welches als Rohprodukt weiter verwendet wird.
c) 56 g rohes 3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin
werden in 250 ml 1,2-üimethoxyäthan mit 5,7 g Natriumhydrid-Dispersion (55%-ig)
umgesetzt und anschliessend 2 Stunden bei 40° gerllhrt. Nach
Zugabe von 16,4 g 2-Chlor-3-cyan-pyridin wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei 40-50° gerUhr^t, Über ein Filterhilfsmittel
auf der Grundlage von Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrllckstand wird
zwischen 500 ral Aethylacetat und 100 ml Wasser verteilt,
die organische Phase 2 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach man
rohes 2-[3'-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-athyl)-2■-phenyl-oxazolidinyl-(5')J-methoxy-3-cyanpyridin
erhält.
Ein Gemisch von 9,3 g 2-Chlor-3-(2,3-epoxy'-propoxy) pyrazin
und 9,0 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin in 100 ml Isopropanol wird 18 Stunden bei 20 - 30° gerührt, das Lösungsmittel
hierauf abgedampft, der Eindampfrlickstand in 50 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die Lösung mit 50 ml Aether extrahiert.
Die salzsaure Phase wird abgetrennt und mit konz. Ammoniaklösung
alkalisch gestellt. Die rohe Base wird 3-mal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel nach
jeder Extraktion abgedampft, wonach man schliesslich ein OeI erhält,
welches allmählich kristallisiert. Das so erhaltene rohe 1-(3-Chlor-pyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl-
amino]-2-propanol schmilzt bei 62 - 70°. Es bildet ein Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei
184-18rsch.il«.
Eine Losung von 9,2 g 2- (2,3-Epoxy-propoxy)-3-methoxy-pyr
idin und 9,0 g 2- (3, 4-Dimet:hoxy-phenyl) -äthylamin
in 100 ml Isopropanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 2 ergibt 7,5 g rohe Base, die als Lösung in Aethylacetat Über einer Säule
von 300 g Silicagel chromatographiert wird. Durch Nachwaschen
mit Aethylacetat werden die Nebenprodukte eluicrt. Durch EIution mit von 1 - 57O ansteigenden Mengen von Aethanol enthaltendem
Aethylacetat, und schliesslich mit einem Aethylacetat· Aethanol Gemisch 4:1 erhält man das 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methoxy-pyridin-2-yloxy)-2-propanol,
welches nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ein gelbes OeI darstellt, dessen saures Oxalat nach dem Umkristallisieren
aus Methanol-Aceton bei 132-134° schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
a) Ein Gemisch von 161 g 3-Methoxy-2-nitro-pyridin und 144 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxymethyl-l,3-dioxolan in
1000 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Rühren im Verlauf einer Stunde mit 26,5 g Natriumhydrid versetzt; durch
Kühlen wird die Temperatur während der Zugabe bei 0 - 10° gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 5 Stunden unter EinskUhlung und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer
konzentrierten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Aethanol
gelöst, mit 100 ml 2-n. Salzsäure versetzt und 8 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird
der Rückstand mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid in Wasser alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester
extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält
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man ein Rohprodukt, aus dem nach Zugabe von Diäthylather das
kristalline 3-(3-Methoxy-2-pyridyloxy)-1,2-propandiol erhalten
wird, welches bei 62 - 65° schmilzt.
b) Eine Lösung von 62 g 3-(3-Methoxy-2-pyridyloxy)-1,2-propandiol
in 350 ml Orthoessigsäure-triäthylester wird mit 2 Tropfen Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei
20 - 30° stehen gelassen. Durch Eindampfen erhält man das rohe 2-Aethoxy-5-(3-methoxy-2-pyridyloxymethyl)-2-methyl-1,3-dioxolan
als OeI, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
c) Ein Gemisch von 85 g 2-Aethoxy-5-(3 -methoxy-2-pyridyloxymethyl)-2-methyl-l,3-dioxolan
in 500 ml Dichlortnethan wird mit 45 ml Trimethylchlorsilan versetzt und während einer Stunde bei 20 - 30° gerührt. Durch vollständiges
Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das rohe 2-(2-Acetyloxy-3-chlor-propyloxy)-3-methoxy-pyridin
als OeI, welches ohne Reinigung verwendet wird.
d) Ein Gemisch von 80 g 2-(2-Acetyloxy-3-chlorpropoxy)-3-methoxy-pyridin,
900 ml Methylenchlorid, 500 ml einer 2-n. wässerigen Natriumhydroxidlösung und 9,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
wird 16 Stunden bei 20-30° kräftig gerührt. Die organische Phase wird dann abgetrennt
und eingedampft. Das verbleibende OeI wird in Diethylether
gelöst, die Lösung filtriert, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wonach man das 2-(2,3-Epoxy-propyloxy)-3-methoxypyridin
erhält, welches bei 63 - 65° schmilzt.
Ein Gemisch von 9,1 g l-Amino-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol,
10,8 g 2-(p-Methoxy-phenyl)-äthylbromid, 10 g Kaliumcarbonat und 100 ml absolutem Aethanol wird 20 Stun
den unter Rühren und Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird nach dem Abkühlen filtriert, im Vakuum eingedampft und
der Eindampfrückstand in 200 ml Aethylacetat gelöst. Die Lösung
wird einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und dann mit 50 ml
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l-n. Essigsäure extrahiert. Aus der essigsauren wässerigen
Lösung wird die Base mit konz. Natronlauge freigesetzt, diese mitAethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel vollständig
abgedampft, wonach man rohes 1-[2-(p-Methoxy-phenyl)· äthylamino]-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol als allmählich
kristallisierendes OeI erhält, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 80 - 81° schmilzt.
Eine Lösung von 6,65 g l-Amino-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
in 100 ml Methanol wird mit einer ca. 4-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol neutralisiert
und nach Zugabe von 5,0 g 3,4-Methylendioxy-pheny!acetaldehyd
und 2,0 g Natrium-cyanoborhydrid während ca. 30 Stunden bei 20 - 30° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft
und der Rückstand zwischen 100 ml 2-n. Salzsäure und 50 ml Aethylacetat verteilt. Die salzsaure Phase wird mit
konz. Natronlauge alkalisch eingestellt, wonach man rohes 1-[2-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol
erhält, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol-Aether bei
123 - 125° schmilzt.
Eine Lösung von 8,4 g rohem 1-[N-Benzyl-N-[2-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-äthyl]-amino]-3-(4-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
in 100 ml Methanol wild unter Zusatz von 1 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator (57o-ig) bei Normalbedingungen
bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Durch Filtration vom Katalysator und Abdampfen
des Lösungsmittels erhält man rohes 1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)
-äthylamino]-3-(4-raethyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol als kristalline Verbindung, die nach Umkristallisation aus
Isopropanol bei 80-81° schmilzt.
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Der Ausgangsstoff wird auf folgende Weise erhalten:
a) Glyceringlycid und Benzylamin werden in bekannter Weise zu 3-Benzylamino-l,2-propandiol umgesetzt (Sdp.
160 - 170°/0,01 Torr.
b) 3-Benzylamino-l,2-propandiol wird mit Benzaldehyd
durch azeotrope Destillation mit Benzol in an sich bekannter Weise in das 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin
Überfuhrt, Sdp. 168-171°/0,005 Torr..
c) Aus 134 g dieser Verbindung, 50,9 g 2-Chlor-4-methyl-pyridin
und 19,1 g Natriumhydrid-Dispersion wird in Üblicherweise das l-Benzylamino-3-(4-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
hergestellt, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 70 - 71° schmilzt.
d) Eine Lösung von 10,9 g l-Benzylamino-3-(4-methy1-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
und 7,0 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform wird unter Rühren mit einer Lösung von 9,6 g
3,4-Methylendioxy-phenylacetylchlorid in 50 ml Chloroform
tropfenweise versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden nachgerUhrt. Die Reaktionslösung wird mit jeweils, 20 ml
2-n. Salzsäure, dann mit 2-n. Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abgedampft, wonach man das ölige N-Benzyl-N-[2-hydroxy-3-(4-methyl-pyridin-2-yloxy)-propyl]-(3,4-methylendioxyphenyl)-acetamid
erhält, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.
e) Eine Lösung von 12 g der erhaltenen Verbindung in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter EiskUhlung und Rühren zu
einer Suspension von 2,0g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann
3 Stunden bei 48 - 55° Innentemperatur gerUhrt und unter EiskUhlung mit 10 ml Wasser zersetzt. Die organische Phase wird
abgetrennt, im Vakuum eingedampft und in ca. 200 ml Aethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml 2-n. Salzsäure extrahiert,
die saure, wässerige Phase abgetrennt und mit konz. Natronlauge die Base freisetzt. Durch Extraktion mit Aethylacetat und Ab-
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dampfen des Lösungsmittels erhält man das 1-[N-Benzyl-N-[2-(3,4-methylendioxy-phenyl)-äthyl]-amino]-3-(4-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
als OeI, welches als solches weiterverarbeitet wird.
Eine Lösung von 8 g rohem N-[2-Hydroxy-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-propyl]-(3,4-methylen-dioxy-phenyl)-acetamid
in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Eisklihlung mit 100 ml
einer 1-m. Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt und
5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dann eingedampft, mit 100 ml 2-n. Salzsäure versetzt und ca.
1 Stunde stehen gelassen. Die Lösung wird mit 50 ml Aether extrahiert, die saure, wässerige Phase abgetrennt und mit
konz. Natronlauge alkalisch eingestellt. Durch Extraktion mit Aethylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man
rohes 1-[2-(3,4-Methylendioxy-phenyl-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol
als OeI, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aether bei 123-125°
schmilzt.
Den Ausgangsstoff erhält man analog Beispiel 6b) aus 10 g (3,4-Methylendioxyphenyl)-acetylchlorid, 8,2 g 1-Amino-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
und 6,1 g Triäthylamin als öliges Produkt.
Ein Gemisch von 8,8 3-Cyan-2-(2,3-epoxy-propoxy)-pyridin und 9,0 g 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin in 100 ml Isopropanol
wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerllhrt. Aufarbeitung analog Beispiel
2 ergibt das rohe 3-Cyan-2-(3-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-2-hydroxy-propoxy]-pyridin,
dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 160 - 161° schmilzt.
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Das als Ausgangsstoff benötigte 3-Cyan-2-(2,3-epoxypropoxy)-pyridin
wird in Analogie zu den Beispielen 3a) 3d) unter Verwendung von 2-Chlor-3-cyan-pyridin hergestellt,
wobei folgende kristallinen Zwischenprodukte erhalten werden:
a) 5-[(3-Cyan-pyridin-2-yloxy)-methoxy]-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan,
welches nach dem Umkristallisieren aus Aether-Petroläther bei 68-71° schmilzt;
b) 3-Cyan-2-(2,3-epoxy-propoxy)-pyridin, welches nach
dem Umkristallisieren aus Aether bei 55-58° schmilzt.
Eine Lösung von 23 g rohem 1-{N-Benzyl-N-[2-(p-benzyloxyphenyl)-äthyl]-amino]-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
in 300 ml Methanol wird analog Beispiel 6 bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert und aufgearbeitet,
wonach man das 1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol
erhält, dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 182-183°
schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird auf folgende Weise erhalten: a) Eine Lösung von 13,6 g l-Benzylamino-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol,
das bei 77-82° schmilzt, und 7,6 g Triäthylamin in 150 ml Chloroform wird im Verlauf von
10 Minuten mit einer Lösung von 16,0 g (p-Benzyloxyphenyl)-acetylchlorid
in 100 ml Chloroform versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 40° ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden
gerllhrt und anschliessend analog Beispiel 6b) aufgearbeitet, wonach man das rohe N-Benzyl-N-[2-hydroxy-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-propylJ-(p-benzyloxy-phenyl)-acetamid
als braunes OeI erhält, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
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- 3JÖ- -44
b) 24 g der erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, unter Eisklihlung mit 150 ml einer
1-m. Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Aufarbeitung analog Beispiel 6c) ergibt rohes 1-[N-Benzyl-N- [2-(p-Benzyloxyphenyl)-äthyl]-amino]-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol als braunes dickflüssiges OeI, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
1-m. Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Aufarbeitung analog Beispiel 6c) ergibt rohes 1-[N-Benzyl-N- [2-(p-Benzyloxyphenyl)-äthyl]-amino]-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol als braunes dickflüssiges OeI, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
22 g rohes 1-[N-Benzyl-N-[2-(p-benzyloxy-phenyl)-ä'thyl]
-amino] -3-(4-methyl-pyridin-2-yloxy) -2-propanol wird analog Beispiel 9 zum 1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(4-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
debenzyliert, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 104-105°
schmilzt.
schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird analog zu den Beispielen
9a - b aus l-Benzylamino-3-(4-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-
propanol hergestellt.
9a - b aus l-Benzylamino-3-(4-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-
propanol hergestellt.
Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 48 g rohem 2-[3'-(2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl)-21-phenyloxazolidinyl-(5')-methoxy]-3-methoxy-pyrazin
das l-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylaraino]-3-(3-methoxy-pyrazin-2-yloxy)-2-propanol,
dessen Hydrochlorid bei 167-170° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird analog zu Beispiel Ic) unter Verwendung von 17,1 g 2-Chlor-3-methoxy-pyrazin hergestellt,
wobei man rohes, öliges 2-[3'-2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl)-2'
-phenyl-oxazolidiny>l-j(5' ) -methoxy ] -3-methoxy-pyrazin erhält.
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Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 52 g rohem 2-Chlor-3-[31-(2-(3,4~Dimethoxy-phenyl)-äthyl)-2'
-phenyl-oxazolidinyl-CS^-methoxyJ-pyrazin das l-(3-Chlorpyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylamino]-2-propanol,
dessen Hydrochlorid bei 183-187° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird analog Beispiel Ic)unter
Verwendung von 17,6 g 2,3-Dichlor-pyrazin hergestellt. Das so erhaltene 2-Chlor-3-f3'-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')-methoxy]-pyrazin
wird roh weiterverarbeitet.
Eine Lösung von 4,5 g Natriummethoxid und 9,0 g rohem l-(3-Chlor-pyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino]-2-propanol
in 200 ml Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man rohes l-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]· 3-(3-methoxy-pyrazin-2-yloxy)-2-propanol als gelbes OeI,
dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 167-170° schmilzt.
Eine Lösung von 13 g rohem N-[2-Hydroxy-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-propyl]-(p-hydroxy-phenyl)-acetamid
in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter EiskUhlung tropfenweise bei 5-10°
mit 250 ml einer 1-m. Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt. Nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand vorsichtig mit 100 ml 2-n. Salzsäure versetzt und 1 Stunde gerlihrt. Die abgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert und die Lösung mit
8098U/0601
-Mi
50 ml Aether extrahiert. Die wässerige Phase wird hierauf mit festem Natriumbicarbonat auf pH 8-9 gebracht und mit je
100 ml Aethylacetat zweimal extrahiert. Durch Eindampfen der organischen Phase erhält man rohes 1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-ethylamino]-3-(3-methyl-pyridin-2-ylöxy)-2-propanol
als gelbliches OeI, dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren
aus Isopropanol bei 182-183° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird auf folgende Weise hergestellt:
Zu einer Lösung von 7,6 g p-Hydroxyphenylessigsäure und 6,6 g Triäthylamin in 200 ml Dioxan wird unter KUhlen
und RUhren bei 0-5° eine Lösung von 7,23 g Trimethylacetylchlorid in 100 ml Dichlormethan getropft. Die farblose Suspension
wird 4 Stunden bei 0-5° gerührt und dann bei dieser Temperatur eine Lösung von 8,2 g l-Amino-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
in 50 ml Dioxan zugetropft. Die Suspension wird 2 Stunden bei 0-5° und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerllhrt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand zwischen 200 ml Aethylacetat
und 100 ml Wasser verteilt, die organische Phase 2 mal mit je 200 ml 1-n. Salzsäure extrahiert, die sauren Auszlige vereinigt
und mit festem Natriumbicarbonat auf pH ca. 8 gebracht. Das ausgefallene OeI wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach
dem Abdampfen des Dichlormethans erhält man rohes N-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-propyl]-(p-hydroxyphenyl)-acetamid
als hellgelbes, dickflüssiges OeI, das ohne weitere Reinigung
verwendet wird.
Analog der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man unter Verwendung von 3,6 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)r3-methoxy-pyridin
und 2,5 g p-Hydroxyphenäthylamin das l-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methoxy-pyridin-2-yloxy)-2-propanol,
dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 175-176° schmilzt.
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Eine Lösung von 7,3 g 1-[2-(p-Benzyloxy-phenyl)-äthylamino]-3-(3-methoxy-pyridir-2-yloxy)-2-propanol
in 100 ml Aethanol wird in Anwesenheit von 1,5 g Palladiumauf-Kohle-Katalysator
(5%) bis zur Aufnahme von 1 MoI-Aequivalent Wasserstoff bei Atmosphärendruck hydriert.
Nach Filtration vom Katalysator und Eindampfen des Filtrats erhält man 1-[2-(p-Hydroxy-phenyl)-äthylamino]-3-(3.-methoxy-pyridin-2-yloxy)
-2-propanol, dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei
175 - 176° schmilzt.
Den Ausgangsstoff erhält durch Umsetzen von 5,4 g 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-3-methoxy-pyridin und 6,5 g (p-Benzyloxy-phenyl)-äthylamin
in 150 ml Isopropanol analog Beispiel 2; nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan-Aether schmilzt er
bei 85-86°.
Ein Gemisch von 400 mg 2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylbromid,
500 mg l-Amino-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol, und 200 mg Kaliumbicarbonat wird in 10 ml Isopropanol
5 Stunden unter Rückfluss gerllhrt. Aufarbeitung analog Beispiel
4 ergibt das ölige 1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylaminoj-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol,
dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 182-183° schmilzt.
Eine Lösung von 14g rohem 1-[N-Benzyl-N-[2-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-äthyl]-amino]-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
in 200 ml Methanol wird unter Zusatz von 4,0 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator (5%) bis zur Aufnahme
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von 2 Molequivalenten Wasserstoff unter Normalbedingungen
hydriert. Nach Filtration von Katalysator und Einengen des Filtrats durch Abdampfen des Lösungsmittels wird der
Eindampfrllckstand zwischen 200 ml Aether und 100 ml 2-n. Salzsäure verteilt, die saure, wässerige Lösung abgetrennt,
mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit 200 ml Aethylacetat extrahiert. Durch Eindampfen der getrockneten
Aethylacetat-Lösung erhält man rohes 1-[2-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-äthylamino]-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
als gelbes OeI, welches mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure in Methanol gelöst, ein neutrales
Fumarat bildet, welches bei 181-183° schmilzt.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
a) 4-Benzyloxy-3-methoxy-phenylessigsäure (Smp. 87-90°) wird mit Thionylchlorid in Dichlormethan in das Säurechlorid
Übergeführt und dieses analog Beispiel 6 b) mit 1-Benzylamino-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
zum N-Benzyl-N-[2-hydroxy-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-propyl]-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-acetamid
umgesetzt. Es bildet ein OeI, welches roh weiterverwendet wird.
b) 22 g des erhaltenen rohen Amids werden analog Beispiel 9 b) mit Diboran reduziert und ergeben das rohe
1-IN-Benzyl-N-[2-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-äthyl]-amino]-3-(3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol
als gelbes OeI, welches als solches weiterverarbeitet wird.
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Tabletten, enthaltend 0,1 g 2-f3f-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino)-2'-hydroxy-propoxyJ-3-cyanpyridin
als neutrales Fumarat werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (fllr 101OOO Tabletten):
2- [3*-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino)-2'-hydroxy-
propoxy]-3-cyanpyridin als neutrales Fumarat 1000,00 g
Milchzucker 580,00 g
Maisstärke 750,00 g
Kolloidale Kieselsäure 80,00 g
Talk 80,00 g
Magnesiumstearat 10,00 g Wasser q.s.
Herstellung
Das 2-[3'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino)-2'-hydroxy-propoxy]-3-cyanpyridin
als neutrales Fumarat wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Maisstärke und mit
kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Maisstärke wird mit
der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis
eine schwach plastische Masse entsteht. Diese wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das
trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Maisstärke, der Talk und das Magnesiumstearat
zugemischt und die erhaltene.Mischung zu Tabletten von 0,250 g Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst.
S0IIU/0S01
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von l-Amino-2-hydroxy-3-heterocyclyloxy-propanen
der Formel
0 - CH2 - CH(OH) - CH2 - NH - CH2-CH2 -f^% (I),
worin Y fllr die Gruppe - CH = oder die Gruppe -N = steht,
Rj Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy,
R„ Hydroxy, Niederalkoxy oder zusammen mit R, o-Nieder-
alkylidendioxy oder o-Niederalkylendioxy und
R- Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei die Reste R,, R2 und R- jeweils an einem beliebigen
der möglichen aromatischen Kohlenstoffatome gebunden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der
Formel
cm - cn - cm - ν - cm - cn
worin Y und R- obige Bedeutungen haben, R, die Bedeutung von R, hat und ausserdem fllr die Gruppe -0-X^ steht, R,- die Bedeutung
von R2 hat und ausserdem für die Gruppe - 0 - X, steht, wobei
mindestens eine der Gruppen X,, X2, X- und X, eine durch Wasserstoff
ersetzbare Gruppe bedeutet und die anderen fllr Wasserstoff oder fllr eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe stehen, oder X«
und X„ zusammen einen abspaltbaren, durch zwei mit dem der sekundären
Alkoholgruppe entsprechenden Sauerstoffatom beziehungs-
8098U/060 1
ORIGINAL INSPECTED
weise dem Stickstoffatom verbundene Wasserstoffatome ersetzbaren
Rest bedeuten, und/oder X- und X, zusammen einen abspaltbaren durch zvjei mit den den Gruppen - O - X- bzw. - 0 - X,
entsprechenden Sauerstoffatomen verbundene V/asserstoffatome ersetzbaren
Rest darstellen oder in einem Salz davon, den Rest X, und/oder X2 oder X, und X2 zusammen und/oder X- und/oder X,
und/oder X- und X, zusammen durch Wasserstoff ersetzt, oder i.ine Verbindung der Formel
- CH2 - CH - CH2- X6 (III)
X5
mit einer Verbindung der Formel
R1
X7 - CH2 - CH2 -{' A) (IV)
worin eine der Gruppen X6 und X7 eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe darstellt und die anoere fUr die primäre Atninogruppe
steht und X5 die Hydroxygruppe darstellt, oder worin X5
und X6 zusammen die Epoxygruppe bedeuten und X7 fUr die primäre
Aminogruppe steht, und Y, R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben,
umsetzt, oder in einer Verbindung der Formel
0 3- CH2 - CH(OH) - X8 -P% (V)
worin die Gruppe -Xg- (Va) einer der Reste der Formeln
-CH-N- CH2 - CH2 - (Vb), oder - CH2 - N - CH - CH2 - (Vc),
oder -C( - X9) - N - CH2 - CH2 - (Vd) oder
8098U/0601
274Q678
N - C ( = Xg) - CH2 - (Ve) bedeutet, worin Xg
X1
l
die Oxo- oder Thioxogruppe darstellt, Y, R,, R2 und X. obige Bedeutungen haben, und R« die angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Halogen und Cyano hat, die Gruppe - XR - gegebenenfalls Über die den Rest - CH2 - N - CH2 - CH2 - enthaltende
die Oxo- oder Thioxogruppe darstellt, Y, R,, R2 und X. obige Bedeutungen haben, und R« die angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Halogen und Cyano hat, die Gruppe - XR - gegebenenfalls Über die den Rest - CH2 - N - CH2 - CH2 - enthaltende
Zwischenstufe zum Rest der Formel - CH2 - NH - CII2 - CH2 -
reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der
Formel I in eine andere Verbindung der Formel 1 Überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in
ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung Überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch
in die einzelnen Isomeren oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man X, und/oder X2 und/oder X-, und/oder X, mittels Solvolyse
oder Reduktion abspaltet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine abspaltbare Gruppe X, eine hydrogenolytisch abspaltbare
a-Arylniederalkylgruppe und in erster Linie Benzyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine abspaltbare Gruppe X, einen solvolytisch, wie hydrolytisch
oder acidolytisch, oder reduktiv abspaltbaren Acylrest, wie den Acylrest einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure,
oder gegebenenfalls substituierten 1-Polyphenyl-niederalkylrest
darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
dass eine abspaltbare Gruppe X2, Xo und X, eine hydrogenolytisch
abspaltbare ot-Aryl-niederalkylgruppe und in erster Linie Benzyl
809814/0601
-Jl-
27Α067Θ
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine abspaltbare Gruppe X2, Xq unc^ X/. einen solvolytisch,
wie hydrolytisch, alkoholytisch oder acidolytisch abspaltbaren Acylrest oder einen, am Verknllpfungskohlenstoffatom
polyverzweigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass X, und X2 zusammen sowie X-, und X, zusammen einen hydrogenolytisch
abspaltbaren, gegebenenfalls substituierten 1-Phenylniederalkylidenrest
darstellen.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass X, und X« zusammen sowie X3 und X, zusammen einen solvolytisch
abspaltbaren Niederalkyliden- oder Cycloalkylidenrest, ferner die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe darstellen.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 5 und 7, dadurch
gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 4, 6 und 8, dadurch
gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial hydrolysiert, alkoholysiert, acidolysiert oder reduziert.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (V), worin die Gruppe der
Formel (Va) die Reste der Formeln (Vb) oder (Vc), sowie (Vd) oder (Ve), in welchen die Gruppen -C(=X„)-NH- bzw. -NH-C(=Xg)-eine
Carbatnoylgruppierung darstellen, bedeutet, mit einem Leichtmetallhydrid oder einem Borhydrid behandelt.
8098U/0601
12. Verfahren nach Anspruch L, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (V), worin die Gruppe der
Formel (Va) die Reste der Formeln (Vb) oder (Vc) bedeutet, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (V), worin die Gruppe
der Formel (Va) die Reste der Formeln (Vd) oder (Ve) bedeutet, worin Xq die Thioxogruppe darstellt, reduktiv entschwefelt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet,
dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die
fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet,
dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktion sbedingungen bildet, oder dass eine Reaktionskomponente
gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet,
dass man Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder deren Salze herstellt, worin R, Wasserstoff,
Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, R^ Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen
und zusammen mit R, o-Niederalkylidendioxy mit 1 bis 2 C-Atomen
und R- Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu
4 C-Atomen, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei R, und R« jeweils in 2-, 3- oder 4-Stellung und o-Niederalkylidendioxy
oder o-Niederalkylendioxy in 2,3- oder in 3,4-Stellung stehen
und R_ in einem Pyridinring in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung oder
in einem Pyrazinring in 3-, 5- oder 6-Stellung steht.
80981 A/0601
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch
gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
O - CH9 - CH(OH) - CH9 - NH - CH9-CH9
(Ia),
oder deren Salze herstellt, worin R, Viasserstoff, Hydroxy,
Methyl oder Methoxy, R9 Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit
R, o-Methylendioxy und R- Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano
bedeutet, wobei R, und R9 jeweils in 3- oder 4-Stellung, o-Methylendioxy
in 3,4-Stellung und R3 in 3- oder 4-Stellung steht.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
- CH
2 - CH(OH) - CH2-NH -
(Ib)
oder deren Salze herstellt, worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, R9 Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit
R, o-Methylendioxy und R~ Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano
bedeutet, wobei R, und R9 jeweils in 3- oder 4-Stellung o-Methylendioxy
in 3,4-Stellung und R3 in 3-Stellung
steht, sowie deren Salzen.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet,
dass man 2-£3'-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino)-2'-hydroxy-propoxyJ-3-cyanpyridin
oder Salze davon herstellt.
809814/0601
.3.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch
gekennzeichnet, dass man 1-(ß-Chlorpyrazin^-yloxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-2-propanol
oder Salze davon herstellt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-Ethylamino]
-3- (3-methoxypyridin-2-yloxy) -2-propanol oder Salze davon herstellt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch
gekennzeichnet, dass man 1-[2-(p-Methoxyphenyl)-Ethylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol
oder Salze davon herstellt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch
gekennzeichnet, dass man 1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-äthylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol
oder Salze davon herstellt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet,
dass man 1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-Ethylamino]
-3-(4-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet,
dass man 1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-Ethylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol
oder Salze davon herstellt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch
gekennzeichnet, dass man l-[2-(p-^lydroxyphenyl)-EthylaminoJ-3-(4-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol
oder Salze davon herstellt.
8098U/0601
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch
gekennzeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamino]-3-(3-methoxypyrazin~2-yloxy)-2-propanol
oder Salze davon herstellt.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, das man 1- {2-(p-IIydroxyphenyl) -äthylamino] 3-(3-methoxypyridin-2-yloxy)-2-propanol
oder Salze davon herstellt.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch
gekennzeichnet, dass man l-[2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-äthylaminoj-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol
oder Salze davon herstellt.
30. l-Amino-2-hydroxy-3-heterocyclyloxy-propane der Formel
O - CH2 - CH(OH) - CH2 - NH -
worin Y fur die Gruppe - CH - oder die Gruppe - N - steht,
R1 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy,
R2 Hydroxy, Niederalkoxy oder zusammen mit R1 o-Niederalkylldenoxy
oder Niederalkylendloxy und
R3 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyano bedeuten,
wobei die Reste R,, R« und R3 jeweils an einem beliebigen
der möglichen aromatischen Kohlenstoffetone gebunden sind.
31. Verbindungen der Formel I ge mass Anspruch 3 0, worin
R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, R2 Hydroxy, Niederalkoxy mit bis
8098U/0601
zu 4 C-Atomen und zusammen mit: R, o-Niederalkylidendioxy mit
1 bis 2 C-Atomen und R- Niederalkyl oder Nlcderalkoxy mit
jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei R- und R2 jeweils In 2-, 3- oder 4-Stellurig und o-Niederalkylidendioxy oder o-Niederalkylen-dioxy in 2,3- oder in 3,4-Stellung stehen und R- in einen Pyridinring in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung, oder in einem Pyrazinring in 3-, 5- oder 6-Stellung
steht.
Verbindungen der Formel
O - CH2 - CH(OH) - CH2 -
NH - CH2-CH2
worin
Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit R, o-Methylendioxy und
Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei R1 und
R2 jeweils in 3- oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3,4-Stellung und R3 in 3- oder 4-Stellung Steht»
Verbindungen der Formel
O$-
CH2 - CH(OH) - CH2-NH -
(Ib)
worin
R. Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy,
R2 Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit R, o-Methylendioxy und
R- Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei R, und
R2 jeweils in 3- oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3,4-Stellung
und R- in 3-Stellung steht.
809814/0601
34. 2- [3' - (2-(3,4-Dimethoxyphenyl) -athylami.no) -2 · -hydroxypropoxyJ-3-cyanpyridln.
35. l-(3-Chlorpyrazin-2-yloxy)-3-[2-(3f4-dimethoxyphenyl)-athylamino]-2-propanol.
36. l-i2-(3,4-Ditnathoxyphenyl)-äthylamlnoJ-3-(3-methoxypyridin-2-yloxy)-2-propanol.
ψ /
37. l-[2-(p-Methoxyphenyl)-äthylamlnoJ-3-(3-methylpyridln-2-yloxy)-2-propanol.
38. l-i2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-athylamlnoJ-3-(3-methylpyridin-2-yloxy) -2-propanol.
39. l-i2-(3,4-Methylendloxyphenyl)-athylaminoJ-3-(4-methylpyrldln-2-yloxy)-2-propanol.
40. l-[2-(p-Hydroxyphenyl)-athylaminoJ-3-(3-methylpyrldln-2-yloxy)-2-propanol.
41. 1-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamlnoJ-3-(4-methylpyrldin-2-yloxy)-2-propanol.
42. l-i2-(3,4-Dlmethoxyphenyl)-*lthylaininoJ-3-(3-methoxypyra·
zln-2-yloxy)-2-propanol.
43. l-[2-(p-Hydroxyphenyl)-athylaminoJ-3-(3-raeChoxypyrIdin-2-yloxy)-2-propanol.
44. l-[2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-athylamino]-3-(3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol.
809 8.U/0601
46 -
45. Salze von Verbindungen der Ansprüche 30-44.
46. Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche
30 - 44.
47. Pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionsealze von Verbindungen der Ansprüche 30 - 44.
48. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbin dung der Ansprüche 30-44 und 47.
49. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 30-44
und 47 in Form von pharmazeutischen Präparaten.
8098U/0601
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