DE2452501A1

DE2452501A1 - Erythrodiolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2452501A1
Application number: DE19742452501
Authority: DE
Inventors: Anthony Edward Vanstone
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1973-11-07
Filing date: 1974-11-05
Publication date: 1975-05-15
Also published as: ES431724A1; BE821335A; JPS5077362A; FR2257285A1; FR2257285B1; US4000186A; GB1435622A

Description

Patentanwälte Dipl.-Inc, RWeickmawn, 2452501

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr.K.Fincke

DiPL.-InG. R A.WEICKMANN, Dl PL.-C H EM. B. Hu B ER

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

3075/p/H/KR

BIOREX Laboratories Ltd., Biorex House, Canonbury Villas,

London, N1 2HB / England

Erythrodiolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft neue und pharmazeutisch anwendbare Erythrodiolderivate sowie ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel:

-2-

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ΕΌ

CH₂OR

(D

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder einen von einer Mono- oder Polycarbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet und R für ein Wasserstoffatom oder einen von einer Monocarbonsäure mit oder mehr Kohlenstoffatomen oder von einer Polycarbonsäure abgeleiteten Rest steht und jeweils nur einer der Reste R und R¹ ein Wasserstoffatom sein kann, wobei vorhandene Carbonsäuregruppen in freier Form oder in Salzform vorliegen können.

Beispiele von Säuren, mit denen die Hydroxylgruppen des Ausgangserythrodiols verestert sein können, sind vorzugsweise Mono- und Polycarbonsäuren mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Malonsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure und Cyclohexandicarbonsäuren.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften und sie können zur Behandlung von Entzündungszuständen oral, enteral oder parenteral verabreicht werden.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen I wird Erythrodiol mit einem reaktiven Derivat einer entsprechenden

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Carbonsäure, z.B. einem Säurehalogenid oder -anhydrid, umgesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei Pyridin bevorzugt wird.

Wenn R und/oder R¹.eine freie Carbonsäuregruppe enthält, dann kann das Produkt mit einer geeigneten nicht-toxischen anorganischen oder organischen basischen Verbindung, z.B. einer basischen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindung, oder einem nicht-toxischen organischen Amin, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- oder Zinkhydroxid oder -carbonat, oder mit einem Mono-, Di- oder Trialkylamin umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, in dem das Salz unlöslich oder nur geringfügig löslich ist.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

13g Erythrodiol und 12 g Bernsteinsäureanhydrid in 100 ml Pyridin wurden 5 std am Rückfluß erhitzt. Danach zeigte eine dünnschichtchromatographische Analyse, daß die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Eiswasser gegossen, welches überschüssige Salzsäure enthielt. Es wurde mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde sodann entfernt, wodurch 18 g eines weißen Schaums von Erythrodioldihemisuccinat erhalten wurden, das nicht kristallisiert werden konnte. Dieses Rohmaterial wurde in 100 ml warmem Äthanol aufgelöst und eine wäßrige

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20%ige Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise zu der warmen Lösung gegeben, bis ein pH-Wert von 8 erreicht wurde. Von Zeit zu Zeit mußte Wasser zugegeben werden, um eine klare Lösung aufrechtzuerhalten. Die warme Lösung wurde sodann filtriert und mit einem gleichen Volumen von Aceton versetzt. Beim Abkühlen schieden sich Kristalle ab. Diese wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. Es wurden 11,5 g eines Materials erhalten, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde, wodurch 9,6 g Dinatriumsalz von Erythrodioldlhemisuccinat erhalten wurden, welches bei der dünnschichtchromatographischen Analyse keine Verunreinigungen zeigte. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von >34O°C, /öo7ß⁶ = + 40,6° (c. = 1% in Methanol/O, 2?c>ige wäßrige Natriumcarbonatlösung (1 : 1)).

Beispiel 2

17»8 g Erythrodiol, 4,0 g Bernsteinsäureanhydrid und 25 ml wasserfreies Pyridin wurden 5 std am Rückfluß erhitzt und sodann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 150 ml Aceton verdünnt, in Eiswasser gegossen, das überschüssige Salzsäure enthielt, und das feste Material wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. Auf diese Weise wurden 20,35 g Erythrodiol-28-monohemisuccinat erhalten. Dieses Produkt wurde wiederholt aus Dichlormethan/Methanol umkristallisiert, wodurch 6,8 g eines Produkts erhalten wurden, das aufgrund der Dünnschichtchromatographie und der GasChromatographie eine Reinheit von mehr als 99% hatte. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 266 bis 267⁰C, [JkJ^ = + 55,6° ± 1° (c. = 1% in Chloroform/Methanol (1 : 1)).

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Beispiel 3

15 g Erythrodiol, 5,5 g cis-Cyclohexan-i,2-dicarbonsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wurden 3 std am Rückfluß gekocht. Darauf wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ml Aceton verdünnt und in überschüssiges Eis und Salzsäure unter Rühren gegossen. Der resultierende Gummi wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde abdekantiert. Es wurden 200 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde sodann auf 150 ml eingeengt. Beim Reiben des Gefäßes mit einem Glasstab wurde die Kristallisation eingeleitet. Es wurden zwei Hauptausbeuten an Kristallen, jeweils mit 10 g, erhalten. Diese Kristalle wurden aus einem Gemisch aus 150 ml Dichlormethan und 250 ml Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurde reines Erythrodiol-28-mono-cis-cyclohexandicarboxylat erhalten, das einen Schmelzpunkt von 282 bis 284⁰C hatte. /<&7{p = + 47,5° - 1° (c. = V/o in Chloroform).

Beispiel 4

a) Ein Gemisch aus 10 g Erythrodioldiacetat, 6 g Kaliumcarbonat und 750 ml Methanol wurde 5 std bei 40⁰C gerührt. Nach diesem Zeitraum war eine vollständige Auflösung erhalten worden. Das Reaktionsgemisch wurde mit 70 ml 2n Salzsäure angesäuert und mit 400 ml Wasser verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde sodann mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral waren. Hierauf wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete organische Extrakt wurde

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abfiltriert, mit Methanol verdünnt und auf 100 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen wurden in drei Ausbeuten 8,2 g kristallines Produkt erhalten. Die Umkristallisation der ersten Ausbeute aus Äthylacetat lieferte 1,7 g 99?o reines Erythrodiol-3-nionoacetat, das einen Schmelzpunkt von-234 bis 236⁰C hatte. /Ö^³'⁴ = + ⁶^,7° (c = Λ% in Chloroform).

b) 3g Erythrodiol-3-monoacetat, 1,2 g cis-Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid und 5 ml Pyridin wurden 7 std am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 40 ml Aceton verdünnt und in überschüssiges Eiswasser und Salzsäure unter raschem Rühren gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis die Wasohwässer neutral waren, und sodann im Vakuumofen bei 9O⁰C getrocknet. Auf diese V/eise wurden 3_S3 g rohes Produkt erhalten. 2,3 g dieses rohen Produkts wurden aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert, wodurch eine erste Ausbeute von 1,8 g reines Erythrodiol-3ß-acetat-28-monohemi-cis-cyclohexan-1,2-dicarboxylat erhalten wurde, das einen Schmelzpunkt von 162 bis 164°C hatte. /5^7·™ = + 46° ± 0,5° (c = V/o in Chloroform).

Beispiel 5

5 g des Dinatriumsalzes von Erythrodioldihemisuccinat (vgl. Beispiel 1) wurden in 100 ml wäßrigem Äthanol aufgelöst und die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt,

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wodurch 4,6 g eines weißen Schaums zurückblieben, der in Methanol/Dichlormethan aufgelöst und mit überschüssigem ätherischen Diazomethan behandelt wurde. Nach einstündigem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, wodurch 5 g eines hellgelben Öls erhalten wurden. Dieses wurde ohne Schwierigkeiten unter Verwendung von Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 3ß,28-Di-(ß-carbomethoxypropionyl)-erythrodiol erhalten, das einen Schmelzpunkt von 62 bis 63⁰C hatte. /ÖÖ_7q² = + 43,9° (c = 1% in Chloroform),

Beispiel 6

3 g Erythrodiol, 2,5 g Propionsäureanhydrid und 5 ml wasserfreies Pyridin wurden auf einem Ölbad 3 std lang am Rückfluß gekocht und sodann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch erneut 3 std am Rückfluß erhitzt und in überschüssiges Eiswasser und Salzsäure eingegossen. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wurden 4,6 g eines gelben Öls erhalten. Dieses wurde zweimal aus Methanol kristallisiert, v/odurch 2,5 g weißes kristallines Erythrodiol-3ß,28-dipropionat erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 165 bis 166°C hatte, [öcj^ = + 62,8° ± 1° (c. = V/o in Chloroform).

Beispiel 7

3,0 g Erythrodiol, 3,1 g wiederdestilliertes Lauroylchlorid und 10 ml Pyridin wurden 5 std am Rückfluß er-

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hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Eiswasser und überschüssige Salzsäure gegossen und das resultierende gummiartige Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Eine Lösung dieses Öls in Petroläther wurde auf einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert, um die Laurinsäure zu entfernen. Das resultierende farblose Öl wurde in Petroläther (Kp. 40 bis 6O⁰C) aufgelöst und langsam unter Stehenlassen bei -20 C über eine lange Zeitspanne kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Lyophilisierung von Wasser befreit, wodurch reines Erythrodioldilaurat erhalten wurde, das einen Schmelzpunkt von 50 bis 51⁰C hatte. [Φΐ-γ? = + 40,8° ί 1° (c. = 1°/o in Chloroform).

Beispiel 8

19 g Dinatriumsalz von Erythrodioldihemisuccinat (vgl. Beispiel 1) wurden in 2 1 Methanol aufgelöst und mit 24 g Kaliumcarbonat zusammen mit 20 ml destilliertem Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 9 std bei 50⁰C gerührt und sodann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch 5 1 destillierten Wassers verdünnt und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen, um restliches Kaliumcarbonat zu entfernen, und hierauf mit heißem Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 11,65 g eines Feststoffes erhalten wurden.

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Der Feststoff wurde mit 1,5 1 Äthylacetat 15 min lang am Rückfluß erhitzt und der nicht-gelöste Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch 3,7 g eines Materials erhalten wurden, das das gewünschte Erythrodiol-3-hemisuccinat war. Weitere 3>3 g Produkt wurden durch Aufarbeiten der Mutterlauge erhalten. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 270 bis 272°C. ß.J^ = + 69,2° t 2° (c. = Λ% in Chloroform : Methanol (1 : 1)).

Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Mittel ein, welche mindestens eine der neuen Verbindungen der Formel I im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger enthalten und die oral oder parenteral verabreicht werden können.

Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung sind z.B. komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate. Bei solchen festen Zubereitungen ist
einer der- neuen Ester mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Laktose, vermischt. Die Mittel können auch wie bei der normalen Praxis andere weitere Substanzen als inerte Verdünnungsmittel enthalten, z.B. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat.

Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung sind z.B. pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirups und Elixiere, die üblicherweise
verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen auch Hilfsstoffe, z.B.

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Befeuchtungs- und. Suspensionsmittel, sowie Süßungs- und Aromatisierungsmittel enthalten„

Die erfindungsgemäßen Mittel für die orale Verabreichung schließen Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, ein, welche mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Streckmitteln eines der neuen Derivate enthalten.

Zubereitungen für die parenterale Verabreichung sind z.B. sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendierungsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Mittel können auch Hilfsstoffe, z.B_o Befeuchtungs-, Emulgierungs- und Dispergierungsmittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, indem sie z.B. durch bakterienzurückhaltende Filter filtriert werden, indem in die Mittel Sterilisierungsmittel eingearbeitet werden oder indem sie bestrahlt oder erhitzt werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zubereitungen erzeugt v/erden, die unmittelbar vor dem Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden.

Der prozentuale Gehalt des Wirkstoffs in erfindungsgemäßen Mitteln kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß er eine solche Verhältnismenge ausmacht, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erhalten wird. Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Zubereitungen dem Menschen oral oder parenteral so verabreicht werden, daß 10 bis 1000 mg,

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vorzugsweise 50 bis 500 mg, Wirkstoff pro Tag zugeführt werden.

Die folgenden Beispiele zeigen pharmazeutische Mittel gemäß der Erfindung.

Beispiel 9

Tabletten mit 250 mg werden hergestellt, die folgendes enthalten:

Erythrodioldihemisuccinat-Dinatriumsalz 50 mg

Stärke 100 mg

Laktose 95 mg

Magnesiumstearat 5 mg.

Beispiel 10

Tabletten mit 400 mg werden hergestellt, die folgendes enthalten:

Erythrodiol-28-monohemisuccinat 100 mg

Stärke 130 mg

Laktose 160 mg

Magnesiumstearat 10 mg.

Die Mittel gemäß den Beispielen 9 und 10 sind für die orale Verabreichung für den Menschen zur Behandlung von Entzündungszuständen vorgesehen.

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Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel:

CH₂OE

R⁸O

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder einen von einer Mono- oder Polycarbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet und R für ein Wasserstoffatom oder einen von einer Monocarbonsäure mit oder mehr Kohlenstoffatomen oder von einer Polycarbonsäure abgeleiteten Rest steht und jeweils nur einer der Reste R und R¹ ein Wasserstoffatom sein kann, sowie die Salze von denjenigen Verbindungen, die freie Carbonsäuregruppen enthalten.
2. Erythrodioldihemisuccinat.
3. Dinatriumsalz von Erythrodioldihemisuccinat.
4. Erythrodiol-28-monohemisuccinat.
5. Erythrodiol-28-mono-cis-cyclohexan-dicarboxylat.
6. Erythrodiol^ß-acetat-ZÖ-mono-hemi-cis-cyclohexan-1,2-dicarboxylat.
7. Erythrodioldi-(ß-carbomethoxypropionat).

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8. Erythrodioldipropionat.
9. Erythrodioldilaurat.
0O. Erythrodiol-3-monohemisuccinat.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Erythrodiol mit einem reaktiven Derivat einer entsprechenden Dicarbonsäure umsetzt, wonach man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt vorhandene freie Carbonsäuren mit einer nicht-toxischen anorganischen oder organischen Base umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
.13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man als inertes Lösungsmittel Pyridin verwendet.
14. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß sie im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.

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ORIGINAL INSPECTED