DE2007417A1 - Ein neues Oestratriol und ein Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
Ein neues Oestratriol und ein Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) Case 6680/C/E :
Deutschland \
Ein neues Oestratriol und ein Verfahren zu
dessen Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das neue 7a-Methyl-3>l6ß,i7ß-trihydroxy-Äli-5i5'10'-oestratrien
der Formel
009836/2251
Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. So wirkt sie vor allem oestrogen, antigonadotrop, οvulationshemmend und/oder Blastocytenimplantationshemmend.
Die oestrogene Wirksamkeit kann z.B. im bekannten Allen-Doisy-Test an der weiblichen Ratte bei
Dosen von 0,1 bis 3 mg/kg s.c. und von 1-10 mg/kg p.o. und im Bülbring-Burn-Test an der weiblichen Ratte bei Dosen von
0,01 bis 1 mg/kg s.c. und 0,1 bis 10 mg/kg p.o. gezeigt werden. Die antigonadotrope Wirksamkeit lässt sich im
bekannten Parabiosetest mit Dosen von 0,02 bis 1 mg/kg s.c.
und 0,1 bis 3 mg/kg p.o. an der Ratte nachweisen. Bei normalen
Ratten im Zyklus kann mit Dosen von 0,001 bis 0,01 mg/kg s.c. und 0,03 bis 0,3 mg/kg'p.o. die ovulationshemmende Wirksamkeit
nachgewiesen werden. Die Blastpcyten-implantationshemmende Wirksamkeit lässt sich mit Dosen von 0,03 bis 0,3 mg/kg s.c.
an normalen Ratten nach Kopulation zeigen. Die neue Verbindung kann somit als oestrogenes. Mittel und zur Hemmung der gonadotropen
Funktion, der Ovulation, sowie allgemein zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.
Die neue Verbindung lässt sich erhalten, v/enn man eine Verbindung der Formel . /
009836/2251
worin RO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,
R1 eine Oxogruppe und Rp eine α- oder ß-ständige
veresterte Hydroxygruppe, zusammen mit einem Wasserstoffatom oder R, eine freie oder veresterte 0-ständige. Hydroxygruppe
zusammen mit einem Wasserstoffatom und R2 eine Oxogruppe darstellen, reduziert, aus dem'Reaktionsgemisch die
l6ß,17ß-Dihydroxy~Verbindung isoliert und, falls in der
erhaltenen-Verbindung verätherte oder veresterte Hydroxygruppen
vorhanden sind,- diese zu freien Hydroxygruppen
spaltet. /.--..- I
In den obengenannten" Verbindungen ist eine veresterte,Hydroxygruppe
insbesondere eine solche die mit einer niedejren aliphatischen Carbonsäure, z.B. der Essigsäure verestert
ist. Zur Reduktion ;de,r loß-Acyloxy-lJ-oxo-Verbindung wie
auch ders lJß-Hydroxy-lo-oxo-Verbindung, deren·Hydroxygruppen verestert
sein, kann, verwendet man vorzugsweise ein Dilelchtmetallhydrid
wie Natriumborhydrid oder Lithiumalunvinlumhydrid. Man
kanrv diese.Reduktion aber auch katalytisch, z.B. mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators durchführen.
Die Reduktion der loa-Acyloxy-lT-oxo-Verbindung erfolgt vorzugsweise katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators
oder mit Natriumborhydrid. Die eventuell anfallenden Stereoisomeren lassen sich in üblicher Weise, z.B. durch fraktionierte
Kristallisation oder durch Chromatographie leicht abtrennen.
Gegebenenfalls vorhandene veresterte-oder verätherte Hydröxy-
009836/2251 .
gruppen lassen sich in üblicher Weise zu freien Hydroxygruppen spalten.
Die beim vorliegenden Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt, oder sie lassen sich nach an
sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die l6a-Aeyloxy-17-oxo-Verbindung
aus dem bekannten 7a-Methyl~oestron z.B. durch Ueberführung in dessen 17-Enolacylat, Umsetzen
mit einer Persäure und Aufspalten der erhaltenen 17ß~Aeyloxy~ 16,17-epoxy-Verbindung mittels Perchlorsäure gewinnen. Durch
Kochen mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, lässt sieh daraus die l6-Oxo-17-hydroxy-Verbindung erhalten.
Die neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche
diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die
für enterale, z.B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in
Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z.B. . Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole,
Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees,
Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind Sie sterilisiert
und bzw. oder enthalten Hilfsctoffe, wie Konservicrungs-, Sta-
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bilisierungs-, Metz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung
des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in .dem nachfolgenden Beispiel
näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben. ■ . .
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BeispielΛ
2,4 g 5*17ß-Dihydroxy-7a-methyl-l6-oxo-A1>5i5^10^-
oestratrien werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und 4 ml
V/asser und 520 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung
wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, mit Eis und Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure
angesäuert und 2 mal mit Chloroform extrahiert. Den Extrakfc wäscht man 2 mal mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat
und dampft im V/asserstrahlvakuum zur Trockne ein. Den Rückstand
chromatographiert man an einer 30-fachen Menge Silicagel,
eluiert mit einem Gemisch von Toluol und Essigester (80:20) und erhält nach Eindampfen des Eluats und einmaligem Umlösen
der erhaltenen Kristalle aus Methylenchlorid-Methanol-Aether
reines 3,l6ß,17ß-Trihydroxy-7a-raefchyl-A - 2»5U '_oestratrien
[Ya-Methyl-lo-epi-oestriol] vom Schmelzpunkt 236-228°.
Ca] = + 75° + 1° (c = 0,812 In Aethanol).
D
Das in diesem Beispiel verv/endete Ausgangsmaterial
lässt sich z.B. wie folgt erhalten:
Aus einer Lösung von 30 g 7a-Methyl-oestron in
300 ml Isopropenylacetat und 19*2 ml einer Mischung von
40 ml Isopropenylacetat und 1,3 ml konzentrierter Schwefelsäure
destilliert man bei Normaldruck und im Laufe einer Stunde ca. 100 ml ab, gibt dann weitere 300 ml Isopropenylacetat
und 19j2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetafc
und l',3 ml konzentrierter Schwefelsäure zu und destilliert
009836/2251
2.0 O 7-417
Im'häute von 3 Stünden bei Normaldruck nochmals ^QO ml ab.
Man iriihlt die Reaktionsmlsehung auf 5d C, gibt 42 ml Pyridin
in 300 ml Äether zu und schüttelt. Nach dem Verdünnen mit
Eis und Wasser extrahiert man das dunkle Gemisch 2 mal mit
einem Aether-Methylenchlprid-(4:1)-Gemisch und wäscht den
Extrakt mit Wasser, eisgekühlter verdünnter Schwefelsäure,
Wasser^ gesättigter Natrlumhydrogencarbonatlösung und nochmals
mit Wasser neutral . Der nach dem Trocknen über Natrium·*
' ; ■ ■ ;" ■-■"■ ί
sulfat und Eindampfen im Wasserstrahlvakuum erhaltenen braune *
Schaum wird an der ^O-fa-Ghen Menge Silicagel chromatographiert
und das 3J17-Macetoxy~7a-methyl-A1'5r5^10^l6^oestratetraen
mit einem Gemisch von Toluoi-Essigester-(95:5) eluiert. Nach
einmaligem Umlösen aus Äether-Petroläther schmilzt es bei
110-111° C. ία]20 = + 77° + 2° (c = 0^639).
■ ' . ■ D ; '■ ". '·■■'■■; -: '
Man löst 3j38 g des erhaltenen Produkts in 70 ml
Methylenchlorid, gibt bei ca. 18° C 2,30 g 88j£ige m-Chlorperbenzoesäure
zu und rührt JO Minuten bei Zimmertemperatur.
Man verdünnt die Reaktionslösung mit Aether* wäscht sie mit "
Kaltumjodidlösung, Natriumthiosulfatlösung, Wasser, gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral.
Man extrahiert die Waschlösungen mit Äether nach, trocknet
die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat und
dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält so das
3,17ß-Diacetoxy-7a-me thy l-l6a, ITa-OXIdO-A1*5'5^10'-öestratrien,
das nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Petrol-
0 0983β/2251
äther bei 156-157° C schmilzt, [α]20 = + 51° + 2° (q = 0,655),
3,22 g dieser Verbindung werden in J>2 ml einer
Esslgsäure-Perchlorsäurelösung, erhalten aus 49 ml 96$ Essigsäure
und 1 ml 70$iger Perchlorsäure, gelöst und 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt die Reaktionslösung
mit Eis und Wasser, extrahiert 2 mal mit Aether-Methylenchlorld,
wäscht die organischen Extrakte 2 mal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im V/asserstrahlvakuum zur
Trockne ein. Den Rückstand acetyliert man über Nacht mit I5 ml
Pyridin und I5 ml Essigsäureanhydrid. Man giesst dann auf Eis
und V/asser, lässt bei Zimmertemperatur stehen, extrahiert 2 mal mit Aether und wäscht die organische Phase mit verdünnter
Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und v/ieder mit Wasser. Man trocknet den Extrakt Über
Natriumsulfat und dampft ihn am Wasserstrahlvakuum ein. Man
erhält so das 3,l6a-Diacetoxy-7a-methyl-17-oxo-A1>5j5^10'-oestratrien,
das nach Umlösen aus Aether-Petroläther bei
138-139° C schmilzt, [α]20 = + 135° + 2° (c = 0,550).
D
Zu einer kurz aufgekochten Suspension von 5,0 g
Zu einer kurz aufgekochten Suspension von 5,0 g
Kaliumcarbonat in 100 ml Methanol gibt man 4,0 g 3,l6a-Diacetoxy-7a-methyl-17-oxo-Ali5i5^10^-oestratrien
in fester Form zu, und kocht 45 Minuten unter Stickstoff und am Rückflusskühler.
Man giesst die Reaktionsmischung auf Eis und Wasser, säuert mit 2n-Salzsäure an, filtriert den entstandenen
Niederschlag ab und wäscht mit Wasser nach. Den Filterrück-
009836/2251
stand nimmt man in Chloroform und wenig Methanol auf, trocknet
.die Lösung über Natriumsulfat und dampft am V/asserstrahlvakuum
zur Trockne ein. Den Rückstand-löst;.-.man in Methylenchlorid,
filtriert die Lösung über Aluminiumoxid [neutral, Akt. II]
und dampft das Filtrat ein. Man erhält so das nicht kristalline
[α]20 = - 95° + 2° (c = 0,508 in Chloroform-Methanol (5:5).
D "
0 098 36/2251-
Claims (4)
- PatentansprücheDas neue 7a-Methyl-3il6ß,17ß-trihydroxy-.A1'5'5(10).oestratrien der Formel
- 2. Pharmazeutische Präparate enthalten das 7a-Methyl-3,l6ß,17ß-trihydroxy-Alj^'5'10^-oestratrien als aktiven Bestandteil zusammen mit einem Trägermaterial.Verfahren zur Herstellung des neuen 7a-Methyl-
- 3,l6ß,17ß-trihydroxy-Δ1'5*-oestratrien der Formeldadurch gekennzeichnet, dass man, eine Verbindung der Formel009836/2251";-..■■■ 200741?worin HO eine freie;*, veresterte oder verätherte Hydroxyl-' gruppe, R, eine Öxogruppe und B2 eine α- oder ß-standige veresterte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatöm oder R1 eine freie oder veresterte ß-ständige Hydroxyl-, gruppe zusammen - mit einem "-Wassers to ff atom und Rp eine Oxogruppe darstellen, reduziert, aus dem Reaktionsgemisch die l6ß,17ß-13ihydroxyverbindung isoliert und, falls in der erhaltenen Verbindung verätherte oder veresterte Hydroxygruppen vorhanden sind, diese zu freien Hydroxygruppen | spaltet* -■■ · : ' · ■ ---^- . '
- 4. Verfahren nach Anspruch "*> dadurch gekennzeichnet, dass man >,17ß-Dihydroxy-7a-methyl-l6-oxo-Ä J '^' -oestratrien mit einem DiIeichtmetallhydrid reduziert.5· Verfahren nach Anspruch ^ dadurch gekennzeichnet," dass man als DileicKtmetallhydrid, Natriumborhydrid verwendet,0 09836/2251
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