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in der
R3 wie eingangs definiert ist;
R1, die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch eine Acylgruppe in 4-Stellung geschützte Piperazinogruppe bedeutet, wobei die Acylgruppe während der Umsetzung abgespalten wird; und
X eine nukleophile austauschbare Gruppe darstellt, mit einem Hydrazin der Formel III
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in der R2 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 70 und 1800C, vorzugsweise jedoch zwischen 100 und 1500C, durchgeführt wird.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Pyridin oder in einem Überschuss des verwendeten Hydrazins der Formel III durchgeführt wird.
In der DT-OS 2 232 038 werden bereits 3-Amino-1H pyrazolo [3,4-b]pyridine beschrieben, welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbstoffen, insbesondere von Azofarbstoffen, darstellen.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen lH-Pyrazolo- [3,4-b]pyridine der Formel I
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in der
R1 eine durch die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Allyl- und/oder Benzylgruppe mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Phenyl- und/oder Benzylgruppe mono- oder disubstituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino- oder 1, 1-Dioxido-thiomorpholino- gruppe, die 1,2,5,6-Tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolino-, Indolino- oder 3,6-Äthylenhexamethylenimino- gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
die Methyl- oder Benzylgruppe und
R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, neben einer antiphlogistischen insbesondere antithrombotische Wirkungen.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridine der obigen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen.
Für die bei der Definition des Restes R1 erwähnten Bedeutungen kommt somit die der Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isoamylamino-, Hexylamino-, Benzylamino-, Dimethylamino-, Di äthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylamino-, Diisobutyl amino , Dipentylamino-, N-Methyl-äthylamino-, N-Methyl -propylamino-, N-Methylhexylamino-, N-Äthyl-propylamino-, N-Äthyl-butylamino-, N-Äthyl-pentylamino-, N-Propyl-butylamino-, N Butyl-pentylamino-, Diallylamino-, N-Methyl -cyclohexylamino-, N-Äthyl-cyclohexylamino-, N-Propyl -cyclohexylamino-, N-Butyl-cyclohexylamino-, N-Pentyl -cyclohexylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Äthyl-benzylamino-, N-Isopropyl-benzylamino-, N-Isobutyl-benzylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Dimethylpiperidino-, Hydroxypiperidino-, Hydroxymethylpiperidino , Phenylpiperidino-, Benzylpiperidino-,
Hexamethylenimino-, Morpholino-, Methylmorpholino-, Dimethylmorpholino-, Thiomorpholino-, Dimethylthiomorpholino-, Methylthiomorpholino-, 1 -Oxido-thiomorpholino-, Methyl- 1-oxido- -thiomorpholino-, 1,1 Dioxido-thiomorpholino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-, N-Benzyl -piperazino-, 1,2,5,6-Tetrahydropiperidino-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolino-, Indolino- oder 3 ,6-Äthylen-hexamethy- leniminogruppe, für R2 die des Wasserstoffatoms, der Methyl- oder Benzylgruppe und für R3 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind jedoch diejenigen, in denen
R1 die Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, die Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen: Umsetzung eines Pyridins der Formel II
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in der R3 wie eingangs definiert ist,
R1, eine durch eine Acylgruppe in 4-Stellung geschützte Piperazinogruppe bedeutet oder die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
X eine nukleophile austauschbare Gruppe darstellt, mit einem Hydrazin der Formel III
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in der
R2 wie eingangs definiert ist.
Als sogenannte leaving -Gruppe, d.h. eine nukleophile, austauschbare Gruppe, kommt für X beispielsweise die Bedeutung des Chlor- der Bromatoms oder eines Aryloxyrestes wie die der Phenoxygruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser, Äthylenglykol, Propylenglykol, 2-Äthoxyäthanol oder in einem Überschuss eines verwendeten Hydrazins der Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Pyridin oder in einem Oberschuss des verwendeten Hydrazins, im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 70 und 1800C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 100 und 1500C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu und lassen sich nach an sich bekannten Verfahren aus den entsprechenden 2,6-Dihalogen-pyridinen durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin der Formel H-R1, bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer antiphlogistischen insbesondere antithrombotische Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Substanzen A = 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl- 1 H-pyrazolo [3,4-b] - pyridin, B = 3-Amino-4-phenyl-6-thiomorpholino- 1 H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin, C = 3-Amino-4-phenyl-6-piperidino- 1 H-pyrazolo [3,4-b] pyridin, D = 3-Amino-6-(3-methylpiperidino)-4-phenyl- lH-pyrazolo [3,4-blpyridin, E = 3-Amino-6-hexamethylenimino-4-phenyl- 1H-pyrazolo f3,4-bjpyridin, F = 3-Amino-6-diäthylamino-4-phenyl- 1 H-pyrazolo [3,4-b]- pyridin, G = 3-Amino-4-(4'-methoxy-phenyl)-6-piperidino-1H -pyrazolo [3,4-b]pyridin und H = 3-Amino-4-(4'-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino -lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin im Vergleich zu I = <RTI
ID=3.14> 3,6-Diamino-4-phenyl- 1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: 1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross [J. Physiol. 170, 397 (1964)]:
Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Veränderung der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches 1 mg Collagenfibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der optical density (O.D.).
Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, dass sich eine irreversible Aggregation ergab.
Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
Die Substanzen wurden vor Aggregationsauslösung 10 Minuten lang bei 37"C mit dem Plasma inkubiert. Die Substanzen wurden mit etwas Salzsäure oder Dimethylformamid gelöst und mit aqua dest. auf die gewünschte Endkonzentration verdünnt.
Es wurde die Es50, das heisst die Dosis bestimmt, die eine 50%ige Hemmung der Aggregation gegenüber Kontrolle bewirkte:
Substanz ED50 Mol/1
A 1
B 0,04
C 0,4
D 0,3
E 0,04
F 0,3
G 1
H 0,3
I 100 2. Akute Toxizität:
Die akute Toxizität der zu untersuchungen Substanzen wurde an weissen Mäusen (Beobachtungszeit:
14 Tage) nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt: Substanz akute Toxizität A > 250 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) B > 250 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) C > 250 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) D > 250 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) E > 5 000 mg/kg (3 von 10 Tieren gestorben) F > 1 500 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) G > 1 500 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) I > 1 500 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich somit insbesondere zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien und arterieller Verschlusskrankheiten und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen,
gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei am Erwachsenen zweckmässiger weise 50-200 mg, vorzugsweise jedoch 120-170 mg, 3- bis 4mal täglich.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkung:
Bei den Schmelzpunktangaben handelt es sich um unkorrigierte Schmelzpunkte.
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel A 2,6-Dihydroxy-4- phenyl-nicotinonitril
84 g (1 Mol) Cyanacetamid und 192 g (1 Mol) Benzoylessigsäureäthylester werden in 200 ml absolutem Äthanol unter Erwärmen gelöst. In die erhaltene Lösung lässt man dann unter weiterem Erwärmen eine Lösung von 56 g (1 Mo)l Kaliumhydroxid in 200 ml absolutem Äthanol im Verlaufe von etwa 2 Stunden langsam zutropfen. Das erhaltene Gemisch wird schliesslich etwa 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Kaliumsalz des 2,6-Dihydroxy -4-phenylnicotinonitrils allmählich abscheidet. Es wird nach dem Erkalten abgesaugt und in 2-3 1 heissem Wasser gelöst Durch Ansäuern mittels konzentrierter Salzsäure wird dann das 2,6-Dihydroxy-4-phenylnicotinonitril als elfenbeinfarbener kristalliner Niederschlag ausgefällt.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Wasser und wenig Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 89 g (42% der Theorie); F.: ca. 280"C (Zers.)
Beispiel B 2,6-Dichlor-4-phenyl-nicotinonitril
42,4 g (0,2 Mol) 2,6-Dihydroxy-4-phenyl-nicotinonitril werden mit 300 ml Phosphoroxychlorid in einem Glas-Druckgefäss unter Schütteln 6 Stunden lang auf etwa 1800C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch portionsweise unter Rühren in einem Gemisch von Eis und Wasser (ca. 3 1) aufgenommen. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 47,4 g (95% der Theorie). Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in Chloroform gelöst (Abfiltrieren eines geringen Rückstands) und über eine kurze Kieselgelsäule mittels Chloroform als Laufmittel gereinigt.
Nach Vereinigung und Eindampfen der Chloroformfraktionen wird das 2,6-Dichlor-4-phenyl-nicotinonitril in Form fast farbloser Kristalle erhalten..
Ausbeute: 37,5 g (75% der Theorie); F.: 167-169"C.
In analoger Weise wurde auch hergestellt: 2,6-Dibrom-4- phenyl-nicotinonitril durch Umsetzen von 2,6-Dihydroxy-4-phenyl-nicotinonitril mit Phosphoroxybromid bzw. mit Phosphortribromid und Triäthylamin, jedoch jeweils ohne Druck.
F.: 186-1880C (Essigester).
Beispiel C 2-Chlor-6-morpholino4-phenyl-nicotinonitril
Eine Suspension von 24,9 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlor-4 -phenyl-nicotinonitril in 400 ml Äthanol wird langsam mit 17,4 g (0,2 Mol) Morpholin versetzt und anschliessend etwa 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Schon während des Kochens, vor allem jedoch beim Erkalten des Reaktionsgemisches (evtl. Kühlen mit Eiswasser) scheidet sich das Reaktionsprodukt als farbloser kristalliner Niederschlag ab. Es wird abgesaugt, sehr gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 25,8 g (86% der Theorie); F.: 198-200"C.
Analog Beispiel C wurden auch die folgenden Ausgangssubstanzen hergestellt: 6 -Äthylamino-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 215 218 C.
2-Chlor-6-isopropylamino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 147-149"C.
2-Chlor-6-isoamylamino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 167-169"C.
2-Chlor-6-dimethylamino-4 phenyl-nicotinonitril, F.: 168-1700C.
2-Chlor-6-diäthylamino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 100-1 060C (Isomerengemisch).
2-Chlor-6-dibutylamino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 111-113 C.
6-Benzylamino-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 167-169"C.
2-Chlor-6-(N-methyl-benzylamino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 161-1630C.
2-Chlor 6-(N-methyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-nicotino- nitril, F.: 176-1780C.
2-Chlor-6-diallylamino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 86-88 C.
2-Chlor-4-phenyl-6-pyrrolidino-nicotinonitril, F.: 180-182"C.
2-Chlor 4-phenyl-6-piperidino-nicotinonitril, F.: 173-176"C.
2-Chlor-4-phenyl-6-(1 ,2,5,6-tetrahydropyridino)-nicotino- nitril, F.: 174-176"C.
2-Chlor-6-(2-methylpiperidino)-4-phenyl nicotinonitril, F.: 103-1060C.
2-Chlor-6-(3-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 108-110 C.
2-Chlor-6 (4-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 130-132 C.
2-Chlor-6-(2,6-dimethylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 120-123 C.
6-(4-Benzylpiperidino)-2-chlor-4-phenyl- nicotinonitril, F.: 141-143"C.
2-Chlor-4-phenyl-6-(4-phenylpiperidino)-nicotinonitril, F.: 183-185"C.
2-Chlor-6 (3-hydroxymethylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 150-1530C.
2-Chlor-6-(3-hydroxypiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 183-185 C.
2-Chlor-6-hexamethylenimino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 136 138"C.
2-Chlor-6-(2-methylmorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 173-176 C.
2-Chlor-6-(2,6-dimethylmorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 165-178"C (Isomerengemisch).
2-Chlor 4-phenyl-6-thiomorpholino-nicotinonitril, F.: 165-167"C.
2-Chlor-6-(2,6-dimethylthiomorpholino)-4-phenyl-nicotino- nitril, F.: 144-147"C.
2-Chlor-6-(l-oxido-thiomorpholino)-4 phenyl-nicotinonitril, F.: 222-224 C.
2-Chlor-6-(2-methyl- 1 -oxido-thiomorpholino)-4-phenyl nicotinonitril, F.: 215-216"C.
2-Chlor-6-(1, 1-dioxido-thiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 240-242"C.
2-Chlor-6-(N-formylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 180-182"C.
2-Chlor-6-(N-methylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 180-182 C.
2-Chlor-6-(N-benzylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 165-167 C.
2-Chlor- 6-(N-phenylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 232-234 C.
2-Chlor-4-phenyl-6-(1,2,3,4-etrahydroisochinolino)-nicotino- nitril, F.: 159-161"C.
2-Chlor-6-indolino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 213-2150C.
6-(3 ,6-Äthylen-hexamethylenimino)-2-chlor-4-phenyl-nico- tinonitril, F.: 136-1380C.
2-Brom-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 198-2000C.
2 Chlor6dipropylamino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 120-1220C.
2-Chlor-6-diisobutylamino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 100-1020C.
2-Chlor-4-(p-methoxyphenyl)-6-piperidino-nicotinonitril, F.: 189-190"C, 2-Chlor- 4-(p-methoxyphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, F.: 215-217"C.
2-Chlor-4-(p-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, F.: 225-2270C.
2-Chlor-4-(o-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, F.: 188-190"C.
2-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, F.: 250-252 C.
2-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, F.: 189-191"C.
2-Chlor- 6-hexamethylenimino-4-(p-tolyl)-nicotinonitril, F.: 161-1630C.
2-Chlor-6-(p-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino-nicotinonitril, F.: 160-1 620C.
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
3-A mino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-bjpyridia
15,0 g (0,05 Mol) 2-Chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 198-2000C) werden mit 20 ml Hydrazinhydrat (80%ig) in 100 ml Äthylenglykol 3 Stunden lang auf 1300C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in etwa 11 Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als fast farbloser Niederschlag abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und sofort einmal aus etwa 700 ml 0,ln-Salzsäure mittels konzentriertem Ammoniak umgefällt. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen beträgt die Ausbeute 13,7 g (93 % der Theorie). Das so erhaltene 3 Amino-6-morpho lino-4-phenyl- 1 H-pyrazolo [3,4-b] pyridin ist praktisch rein, es schmilzt bei 178-1800C.
F.: 180-1820C (aus Äthanol) Cl6Hl7N5O (295,3) berechnet: C 65,07 H 5,80 N 23,71 gefunden: C 65,20 H 6,10 N 23,80
Das Hydrochlorid des 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl -1H-pyrazolo[3,4-bpyfldins wird durch Lösen in etwa 2n Salzsäure unter Erwärmen und anschliessendes Auskristallisieren erhalten.
F.: 263 265 C.
Beispiel 2
3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-IH-pyrazol b]pyridilz
3,4 g (0,01 Mol) 2-Brom-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 198-200 C) werden mit 5 ml Hydrazinhydrat (80Zig) in 20 ml Äthylenglykol 3 Stunden lang auf etwa 130 C erhitzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung analog Beispiel 1 schmilzt das Reaktionsprodukt bei 180-182"C.
Ausbeute: 2,3 g (78% der Theorie).
Beispiel 3
3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
3,6 g (0,01 Mol) 6-Morpholino-2-phenoxy-4-phenyl -nicotinonitril (F.: 150-1530C; erhalten aus 2-Chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril und Natriumphenolat in Phenol durch 3stündiges Erhitzen auf 1400C) wurden mit 5 ml Hydrazinhydrat (80%mg) in 25 ml Äthylenglykol 5 Stunden lang auf etwa 1500C erhitzt (Rückfluss). Die erhaltene Lösung wird in etwa 400 ml Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als fast farbloser Niederschlag abscheidet. Nach einmaligem Umfällen aus 0,1n-Salzsäure mittels konzentriertem Ammoniak beträgt die Ausbeute 2,1 g (71% der Theorie).
F.: 180-1820C (aus Methanol).
C16Hl7Nso (295,3) berechnet: C 65,07 H 5,80 N 23,71 gefunden: C 65,10 H 5,84 N 23,40
Beispiel 4
3-Amino-6-hexamethylenimino-4-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]- -pyridin
3,1 g (0,01 Mol) 2-Chlor-6-hexamethylenimino-4-phenyl -nicotinonitril (F.: 136-1380C) werden mit 4 ml Hydrazinhydrat (80 %ig) in 20 ml 2-Äthoxyäthanol etwa 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und anschliessend analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Nach einmaligem Umfällen aus 0,1n- Salzsäure mittels konz. Ammoniak beträgt die Ausbeute 2,8 g (91% der Theorie). Die so erhaltene Substanz schmilzt bei 200-202 C.
F.: 201-203"C (aus Äthanol oder Essigester).
Cl8H2lNs (307,4) berechnet: C 70,33 H 6,89 N 22,78 gefunden: C 70,10 H 6,90 N 22,80
Beispiel 5
3-Amino-l -methyl-6-morpholino-4-phenyl-l H- pyrazolo- [3,4-b]pyridin
3,0 g (0,01 Mol) 2-Chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril werden mit 1,4 g (0,03 Mol) Methylhydrazin und 4 ml Äthylenglykol 3 Stunden lang auf 1700C (Badtemperatur) unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in 50 ml Wasser aufgenommen, wobei das Reaktionsprodukt zunächst als schmieriger Niederschlag ausfällt. Es wird mit Wasser digeriert und nach dem Erstarren abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,8 g (91% der Theorie).
Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das 3-Amino- 1 -methyl-6-morpholino-4-phenyl- IH- pyrazolo [3,4-b]pyridin bei 149-152"C.
C17HlgNsO (309,4) berechnet: C 65,00 H 6,19 N 22,64 gefunden: C 65,00 H 6,25 N 22,72
Beispiel 6
3-Amino-1-benzyl-6-morpholino-4-phenyl-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
3,0 g (0,01 Mol) 2-Chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril werden mit 3,7 g (0,03 Mol) Benzylhydrazin in 30 ml Äthylenglykol 5 Stunden lang auf etwa 1300C unter Rückfluss erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen Lösung in 100 ml Wasser fällt das Reaktionsprodukt als schmieriger Niederschlag aus. Es wird sofort einmal aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,2 g (57% der Theorie), F.: 147-150"C (aus Essigester) C23H23NsO (385,5) berechnet: C 71,67 H 6,01 N 18,17 gefunden: C 71,60 H 6,28 N 17,90
Beispiel 7
6-Äthylamino-3-amino-4-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyndin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Äthylamino-2-chlor -4-phenyl-nicotinonitril (F.: 215-2180C) und Hydrazinhydrat.
F.: 208-210"C.
Beispiel 8 3-A mino-6-iso propylamino-4-phenyl-l H-pyrazolo[3,4-b]- pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-isopropylamino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 147-1490C) u. Hydrazinhydrat.
F.: 126-128"C.
Beispiel 9 3-A mino-6-isoamylamino4-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-isoamylamino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 167-1690C) und Hydrazinhydrat.
F.: 130-132"C (Methanol-Wasser).
Beispiel 10 3-A mhio-6-dimethylamino-4-phenyl-1H-pyrawlo[3,4-bP pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-dimethyl amino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 168-170"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 239-241"C.
Beispiel 11
3-A mino-6-diäthylamino-4-phenyl-1H-pyrnzolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-diäthylamino -4-phenylnicotinonitril (F.: 100-106"C, Isomerengemisch) und Hydrazinhydrat.
F.: 175-177"C.
Beispiel 12
3-A mino-6-dibutylamino-4-phenyl-l H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-dibutylamino -4-phenyl-nicotinonitril (F.: lll-1130C) und Hydrazinhydrat.
F.: 131-133"C (Methanol).
Beispiel 13
3-Amino-6-benzylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b/pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Benzylamino-2-chlor -4-phenyl-nicotinonitril (F.: 167-1690C) und Hydrazinhy drat; Sintern ab ca. 65"C.
Beispiel 14
3-A mino-6-(N-methyl-benzylamino)-4-phenyl-l H- pyrazalo- [3,4-b]-pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(N-methyl -benzylamino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 161-163 C) und
Hydrazinhydrat.
F.: 208-2100C (Isopropanol).
Beispiel 15
3-A mino-6-(N-methyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-1H- -pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-ó-(N-methyl- -cyclohexylamino) 4-phenyl-nicotinonitril (F.:176- 1780C) und Hydrazinhydrat.
F.: 107-1090C.
Beispiel 16
3-A mino-6-diallylamino-4-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-diallylamino -4-phenylnicotinonitril (F.: 86-88"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 150-151"C (Methanol).
Beispiel 17
3-A mino-4-phenyl-6-pyrrolidino-l H-pyrazolo[3,4-b] pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-phenyl-6 -pyrrolidino-nicotinonitril (F.: 180-1820C) und Hydrazinhydrat.
F.: 252 255"C.
Beispiel 18
3-Amino-4-phenyl-6-piperidino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-phenyl-6 -piperidino-nicotinonitril (F.: 173-1760C) und Hydrazinhydrat.
F.: 196 199"C.
Beispiel 19
3-A mino-4-phe'iyl-6-(1,2,5,6-tetrahydrnpyndino)-1H- -pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-phenyl-6 -(1 ,2,5,6-tetrahydropyridino) nicotinonitril (F.: 174-1 760C) und Hydrazinhydrat.
F.: 174-177 C.
Beispiel 20 3-Amino-6-(2-methylpiperid ino)-4- phenyl-l H-pyrazolo- [3,4-h]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 103-1060C) und Hydrazinhydrat.
F.: 163-165 C.
Beispiel 21
3-A mino-6-(3-methylpi perid ino)-4-phenyl-l H-pyrazolo- [3,4-bpyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(3-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 108-1 100C) und Hydrazinhydrat in Propylenglykol.
F.: 182-185 C.
Beispiel 22
3-A mino-6-(4-methylpiperidino)-4-phenyl-l H-pyrazolo- [3,4-bApyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6- (4-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 130-1320C) und Hydrazinhydrat.
F.: 206-2080C.
Beispiel 23
3-A mino-6-(2,6-dimethylpiperidino)-4-phenyl-l H- pyrazolo-
J3,4-hjpyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2,6-dime thylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 120-1230C) und Hydrazinhydrat.
F.: 210-2120C.
Beispiel 24
3-A mino-6-(4-benzylpipendino)-4-phenyl-IH-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(4-Benzylpiperidino) -2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 141-143"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 182-1850C (Essigester).
Beispiel 25
3-A mino-4-phenyl-6-(4-phenylpiperidino)-l H-pyrazolo- [3,4-b]pyndin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-phenyl-6-(4 -phenylpiperidino)-nicotinonitril (F.: 1830-1850C) und Hydrazinhydrat.
F.: 225-228 C.
Beispiel 26
3-A mino-6-(3-hydrnxymethylpipendino)4-phenyl-1H- -pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(3-hydroxy methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 150-1530C) und Hydrazinhydrat F.: 210-212 C.
Beispiel 27
3-A mino-6-(3-hydroxypiperidino)-4-phenyl-l H-pyrazolo- [3,4-bpyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(3-hydroxypiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 183-185"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 225-2270C.
Beispiel 28 3-A mizZo-6-(2-methylmorpholino)-4-phenyl-l H- pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2-methylmorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 173-1760C) und Hydrazinhydrat F. 176-179 C.
Beispiel 29
3-A mino-6-(2,6-d imethylmorpholino)-4-phenyl-l H-pyrazolo-
J3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2,6-dime thylmorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 165-178"C, Iso- merengemisch) und Hydrazinhydrat.
F.: 235-2380C unter Zersetzung (Hydrochlorid).
Beispiel 30
3-A mino-4-phenyl-6-thiomorpholino-l H-pyrazolo[3,4-bJ- pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-phenyl-6 -thiomorpholino-nicotinonitril (F.: 165-1670C) und Hydrazinhydrat.
F.: 169-1710C, F. des Hydrochlorids: 258-2620C (Zers.).
Beispiel 31
3-Amino-6-(2,6-dimethylthiomorpholino)-4-phenyl-IH- -pyrazolo[3,4-bJpyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2,6-dimethylthiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 144-147 C) und Hydrazinhydrat.
F.: 190-192 C.
Beispiel 32
3-Amino-6-(1-oxido-thiomorpholino)-4-phenyl-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(1-oxido -thiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 222-2240C) und Hydrazinhydrat.
F.: 228-230 C.
Beispiel 33
3-Amino-6-(2-methyl-1-oxido-thiomorpholino)-4-phenyl -1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2-methyl-1 -oxido-thiomorpholino)-4phenyl-nicotinonitril (F.: 215 bis 216"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 243-245 C.
Beispiel 34
3-Amino-6-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-4-phenyl-1H- -pyrazolof3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(1 , 1-dioxido- -thiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 240-2420C) und Hydrazinhydrat.
F.: 250-252 C.
Beispiel 35
3-A mino-4-phenyl-6-piperidino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(N-formyl- piperazino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 180-1820C) und Hydrazinhydrat bei 1500C.
F. des Dihydrochlorids: 263-265"C (aus absoluter äthanolischer Salzsäure).
Beispiel 36
3-A mino-6-(N-methylpiperazino)-4-phenyl-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(N-methyl piperazino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 180-182 C) und Hy- drazinhydrat.
F.: 185-188 C.
Beispiel 37
3-Amino-6-(N-benzylpip erazino)-4-phenyl-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(N-benzylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 165-1670C) und Hydrazinhydrat.
F.: 186-1880C.
Beispiel 38
3-A mino4-phenyl-6-(N-phenylpiperazino)-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4phenyl-6-(N- -phenylpiperazino)-nicotinonitril (F.: 232-234"C) und Hydrazinhydrat, jedoch Sstündiges Erhitzen auf 1500C.
F.: 224-227 C.
Beispiel 39
3-Amino-4-phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolino)-l H- -pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-phenyl-6 -(1,2,3,4-tetrahydroisochinolino-nicotinonitril (F.: 159- 161 C) und Hydrazinhydrat.
F.: 163-167 C.
Beispiel 40
3-A mino-6-indolino-4-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-indolino-4 -phenyl-nicotinonitril (F.: 213-215"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 243-246"C (Dioxan).
Beispiel 41
6-(3,6-Äthylen4iexamethylenimino)-3-amino-4-phenyl-1H- -pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(3,6-Äthylen-hexamethylenimino)-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 136 bis 138"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 241-243 C.
Beispiel 42
3-A mino-6-dipropylamino-4-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]- pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-dipropylamino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 120-122"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 177-179"C (Essigester).
Beispiel 43
3-A mino-6-diisobutylamino-4-phenyl-l H-pyrazolo[3,4-b]- pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-diisobutylamino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 100-102"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 132-134"C (Essigester).
Beispiel 44
3-Amino-4-(4'-methoxyphenyl)-6-pipendhzo-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(4'-methoxyphenyl)-6-piperidino-nicotinonitril (F.: 189-190"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 211-213 C.
Beispiel 45
3-Amino-4-(4'-methoxyphenyl)-6-moiphohno-1H-pyrawlo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(4'-methoxyphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (F.: 215-217 C) und Hydrazinhydrat.
F.: 210-211 C.
Beispiel 46
3-A mino4-(4'-fluorphenyl)-6-morpholino-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(4'-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (F.: 225-227"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 195-1970C.
Beispiel 47 3-Amino-4-(2'jluorphenyl)-6-morpholino-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(2'-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (F.: 188-190"C) und Hydrazinhydrat.
F.: 171-1720C (Essigester).
Beispiel 48
3-Amino-4-(4'-chlorphenyl)-6-morpholino- [3,4-bApyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(4'-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (F.: 250-2520C) und Hydrazinhydrat.
F.: 228-230 C.
Beispiel 49
3-A mino-4-(3'-chlorphenyl)-6-morpholino-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(3'-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (F.: 189-1910C) und Hydrazinhydrat.
F.: 178-1800C (Essigester).
Beispiel 50
3-A mino-6-hexamethylenimino-4-(4'-methyl-phenyl)-l H- -pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-hexamethylenimino-4-(4'-methyl-phenyl)-nicotinonitril (F.:161-1 630C) und Hydrazinhydrat.
F.: 210-212 C.
Beispiel 51
3-Amino-4-(4'-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino-1H- -pyrazolo[3,4-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(4'-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino-nicotinonitril (F.: 620C) und Hydrazinhydrat.
F.: 183-185 C.
Beispiel l
Tabletten mit 150 mg 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-1H- -pyrazolo-[3,4-b]pyridin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker 218,0 mg
Kartoffelstärke 86,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 11,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
470,0 mg Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmässig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 2,0 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst:
Tablettengewicht: 470 mg
Stempel: 11 mm , rund, biplan einseitig Teilkerbe
Beispiel 11
Dragees mit 100 mg 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-1H- pyrazolo-[3,4-b]pyridin Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 150,0 mg
Maisstärke 60,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
320,0 mg Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmässig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 2,0 mm granuliert, bei 45"C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpresst.
Kerngewicht: 320 mg
Stempel: 10 mm , rund, bikonvex.
Die so hergestellten Drageekeme werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 450 mg
Beispiel III
Ampullen mit 100 mg 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-lH- -pyrazolo[3,4-b]pyridin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Polyäthylenglykol 600 200,0 mg
Destilliertes Wasser ad 5,0 ml Herstellungsverfahren:
In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst.
Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
Abfüllung: In braune 5 ml-Ampullen unter Stickstoff begasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 121"C.
Beispiel IV
Tropfen mit 50 mg 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-1H- -pyrazolo[3,4-bjpyridin-hydrochlorid Zusammensetzung:
1 ml Tropflösung enthält:
Wirksubstanz 50,0 mg
Rohrzucker 350,0 mg
Sorbinsäure 1,0 mg
Kakaoessenz 50,0 mg Äthyl alkohol 0,2 mi
Polyäthylenglykol 600 0,1 ml
Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren:
Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropflösung 9 50 mg Wirksubstanz
Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.
Beispiel V Suppositorien mit 200 mg 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl -1H-pyrazolof3,4-b]pyridin Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 200 mg
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg
1 700,0 mg Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40"C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38"C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.