DE2708187A1 - Neue pyrido-pyridazin-one - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pyrido-pyridazin-one der allgemeinen Formel I,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentralblutdrucksenkende Wirkungen, aufweisen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
N ein Stickstoffatom in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylkerns,
R[tief]1 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- und/oder Alkoxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppe jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit Pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-one, Pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-one, Pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-one und Pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-one der obigen allgemeinen Formel I.
Für die bei der Definition des Restes R[tief]1 erwähnten Alkyl- und Alkoxyreste kommt insbesondere die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe, für die bei der Definition der Reste R[tief]1 und R[tief]3 erwähnten Halogenatome die Bedeutung des Chlor- oder Bromatomes und für die bei der Definiton des Restes R[tief]3 erwähnte Carbalkoxygruppe die Bedeutung der Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbopropoxy- oder Carbobutoxygruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit diejenigen, in denen
R[tief]1 eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, eine Phenyl-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Nitrophenyl- oder Methoxyphenylgruppe,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe und
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Carbomethoxygruppe darstellt. Hierbei kommt für R[tief]1 insbesondere die Bedeutung der 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Chlor-3-pyridyl-, 4-Pyridyl-, Phenyl-, 2-Methylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2-Chlorphenyl-,
4-Chlor-phenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 2-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 4-Methoxyphenylgruppe in Betracht.
Die neuen Pyrido-pyridazin-one der obigen allgemeinen Formel I erhält man erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der
R[tief]2, R[tief]3 und N wie eingangs definiert sind,
X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder X zusammen mit R[tief]2 ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel III,
in der
R[tief]1 wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxids
oder Alkalicarbonats bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 140°C. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Piperazin-Derivates der allgemeinen Formel III als Lösungsmittel durchgeführt.
b) Umsetzung einer Pyridin-carbonsäure der allgemeinen Formel IV,
in der
N und R[tief]3 wie eingangs definiert sind und
Y ein Halogenatom darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einem Hydrazin-Derivat der allgemeinen Formel V,
in der
R[tief]1 und R[tief]2 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin, eines Alkoholats, eines Alkalihydroxids oder Alkalicarbonats, bei Temperaturen zwischen 40 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 140°C.
c) Umsetzung eines Pyrido-pyridazin-ons der allgemeinen Formel VI,
in der
N und R[tief]3 wie eingangs definiert sind, oder dessen Alkalisalze mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel VII,
in der
R[tief]1 und R[tief]2 wie eingangs definiert sind und
Z eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Natriumamid, Kalium-tert.butylat, Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 30°C. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt.
Die erhaltenen neuen Pyrido-pyridazin-one der allgemeinen Formel I lassen sich anschließend gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasser-
stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VII sind teilweise literaturbekannt bzw. können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
So erhält man beispielsweise ein Pyrido-pyridazin-on der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung einer entsprechenden o-Dichlormethylen-pyridin-carbonsäure mit Hydrazin-hydrat in Äthanol bei Rückflußtemperatur (siehe D.E. Ames et al. in J. Chem. Soc. 1972, 709), durch Umsetzung des Hydrazins der 3-Ketocarbonsäure-pyridin-2-carbonsäure mit konzentrierter Schwefelsäure in Methanol (siehe J. Matsuura et al. in Chem. Pharm. Bull 14, 1010 (1966), durch Sublimation des obengenannten Hydrazids (siehe S. Kamimoto et al. in Bull. Soc. Japan 40, 153 (1967)) oder durch Umsetzung der 3-Formyl-pyridin-2-carbonsäure mit Hydrazin-hydrochlorid (siehe F. Bottari in Gazz. Chim. Ital. 86, 990 (1956)), das so erhaltene Pyrido-pyridazin-on lässt sich anschließend durch Umsetzung mit einem 1-Chlor-3-prompropan oder Epibromhydrin in eine Verbindung der allgemeinen Formel II überführen.
Ein Pyrido-pyridazin-on der allgemeinen Formel VI kann man auch durch Umsetzung einer entsprechenden o-Pyridin-dicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid und anschließende Umsetzung mit Hydrazin-hydrat erhalten, das hierbei zuerst erhaltene Hydroxypyrido-pyridazin-on führt man mit Phosphoroxychlorid/Pyridin in die entsprechende Dichlorverbindung über, welche ihrerseits anschließend partiell hydrolysiert und anschließend mit Palladium/Kohle enthalogeniert wird (siehe Chem. Pharm. Bull 13, 586 (1965) und ibid 17, 2263 (1969)).
Eine Pyridin-carbonsäure der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Halogenierung einer entsprechenden o-Acetomethyl-pyridin-carbonsäure in Gegenwart eines Alkalihydroxids.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Pyrido-pyridazin-one der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer Verminderung der Herzfrequenz und der Kontraktilität des Herzens insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung auf den arteriellen Blutdruck.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on,
B = 6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on-oxalat,
C = 6-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on.
D = 6-[3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on,
E = 6-[3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on-oxalat,
F = 6-[3-[4-(Phenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on-oxalat,
G = 6-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on,
H = 7-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on-oxalat,
I = 7-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on-oxalat,
J = 5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on-oxalat,
K = 7-[3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on,
L = 5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und
M = 5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on-oxalat
auf ihre biologischen Eigenschaften hin untersucht:
1.) Wirkung auf den Kreislauf:
Die Kreislaufversuche wurden an Hunden mit einem Gewicht von 19-30 kg in Chloralose-Urethan-Nembutal-Narkose (54+270+10 mg/kg i.v.) durchgeführt. Die Tiere wurden hierbei nach Thoraxeröffnung im 4. linken Intercostalraum mit einem Harvard-Respirator mit Raumluft beatmet.
Der arterielle Blutdruck wurde in einer Arteria carotis mit einem Statham-Druckwandler, die Herzfrequenz elektronisch aus der Folge der R-Zacken des Elektrocardiogramms und die Beindurchblutung mittels eines in die durchtrennte und kanülierte Arteria femoralis eingeführten elektromagnetischen Flowmeters bestimmt.
Alle Parameter wurden mittels eines Direktschreibers registriert. Zur Gerinnungshemmung erhielten die Tiere 10 mg/kg polyäthylensulfonsaures Natrium intravenös gelöst in 20%igem Polydiol. Die zu untersuchenden Substanzen wurden an 4 - 6 Hunden intravenös appliziert.
2.) Bestimmung der akuten Toxizität:
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD[tief]50 aus dem Prozentsatz der Tiere berechnet, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben:
Ergänzend sei vermerkt, dass bei allen applizierten Dosen der zu untersuchenden Substanzen keine toxischen Nebenerscheinungen auftraten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich somit insbesondere zur Behandlung des Hochdrucks und von Voronarerkrankungen.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei an Erwachsenen 50 bis 250 mg.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, hierbei wurde die chemische Struktur der neuen Verbindungen mittels IR-, UV- und NMR-Spektren sichergestellt:
Beispiel 1
6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-(6H)-on
a) 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
4,4 g (29,9 mM) Pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on werden unter Erwärmung in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 4 g (29,9 mM + 20%) Kalium-tert.butylat zugegeben, wobei nach ca. 10 Minuten das Kaliumsalz ausfällt. Nun werden 5 ml Epibromhydrin zugefügt und bis zur beendeten Umsetzung gerührt. Es wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Essigester/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 3,9 g (65% der Theorie),
Schmelzpunkt: 100-104°C.
b) 6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
3,9 g (19,2 mM) 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on werden mit 5 ml 1-(2-Pyridyl)-piperazin 2 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das so gewonnene Rohprodukt mit einer Kieselgelsäule (300 g) (Korngröße: 0,2 - 0,5 mm; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 19:1) gereinigt und aus Aceton/Äther kristallisiert.
Ausbeute: 4,6 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: 105-108°C.
C[tief]19H[tief]22N[tief]6O[tief]2 (366,4)
Ber.: C 62,27 H 6,05 N 22,94
Gef.: C 62,00 H 6,11 N 23,11
Beispiel 2
6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[4,3,-d]pyridazin-7(6H)-on
a) 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
4,8 g (32,6 mM) Pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on werden in 65 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 4,4 g (32,6 mM + 20%) Kalium-tert.butylat und 5 ml 1-Brom-3-chlorpropan analog Beispiel 1a umgesetzt.
Ausbeute: 5,7 g (78% der Theorie),
Schmelzpunkt: 90-92°C (aus Essigester/Äther).
C[tief]10H[tief]10N[tief]3OCl (223,67)
Ber.: C 53,70 H 4,51 N 18,79
Gef.: C 53,55 H 4,47 N 18,30
b) 6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
3 g (13,4 mM) 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on werden mit 2,5 g (15,3 mM) 1-(2-Pyridyl)-piperazin 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Schmelze wird in Chloroform aufgenommen und mit konzentriertem Ammoniak gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird das Rohprodukt mit einer Kieselgelsäule (200 g) (Korngröße: 0,2 - 0,5 mm; Elutionsmittel Chloroform/Methanol = 50 : 1 bzw. = 19 : 1) gereinigt und aus Aceton/Äther kristallisiert.
Ausbeute: 1,3 g (27,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 125-128°C.
C[tief]19H[tief]22N[tief]6O (350,4)
Ber.: C 65,12 H 6,33 N 23,98
Gef.: C 65,00 H 6,45 N 23,70
Beispiel 3
6-[3-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[2,3,-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: 164-167°C (als Oxalat).
C[tief]24H[tief]29N[tief]5O[tief]6 (483,5)
Beispiel 4
6-[3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 63,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 154-156°C.
C[tief]21H[tief]22N[tief]5F[tief]3O[tief]2 (433,5)
Ber.: C 58,19 H 5,12 N 16,15
Gef.: C 58,20 H 5,23 N 16,35
Beispiel 5
6-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155-158°C.
C[tief]21H[tief]25N[tief]5O[tief]3 (395,5)
Ber.: C 63,78 H 6,37 N 17,71
Gef.: C 63,10 H 6,52 N 17,50
Beispiel 6
6-[3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(2-Methylphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 138°C.
C[tief]21H[tief]25N[tief]5O[tief]2 (379,5)
Ber.: C 66,47 H 6,64 N 18,48
Gef.: C 66,80 H 6,66 N 18,87
Beispiel 7
6-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 127-130°C.
C[tief]20H[tief]22N[tief]5O[tief]2Cl (399,9)
Ber.: C 60,07 H 5,54 N 17,51 Cl 9,87
Gef.: C 59,90 H 5,53 N 16,98 Cl 9,97
Beispiel 8
6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 23% der Theorie,
Schmelzpunkt: 142-144°C.
C[tief]19H[tief]22N[tief]6O[tief]2 (366,4)
Ber.: C 62,27 H 6,05 N 22,94
Gef.: C 62,35 H 6,01 N 22,95
Beispiel 9
6-[3-[4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on und 1-(3-Methylphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 19,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 102-106°C (als Oxalat).
C[tief]23H[tief]27N[tief]5O[tief]6 (469,5)
Ber.: C 56,66 H 5,99 N 14,36
Gef.: C 56,10 H 6,07 N 14,13
Beispiel 10
6-[3-[4-(Phenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on und Phenylpiperazin.
Ausbeute: 11% der Theorie,
Schmelzpunkt: 125-129°C.
C[tief]20H[tief]23N[tief]5O[tief]2 (365,4)
Ber.: C 65,73 H 6,34 N 19,16
Gef.: C 66,05 H 6,58 N 18,95
Beispiel 11
5-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4[5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 11% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-168°C.
C[tief]19H[tief]22N[tief]6O[tief]2 (366,4)
Ber.: C 62,27 H 6,05 N 22,94
Gef.: C 62,70 H 6,19 N 22,60
Beispiel 12
5-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-7-chlorpyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-(2,3-Epoxypropyl)-7-chlorpyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 62,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 180-182°C.
C[tief]19H[tief]21N[tief]6O[tief]2Cl (400,9)
Ber.: C 56,92 H 5,28 N 20,96 Cl 8,85
Gef.: C 56,70 H 5,23 N 20,56 Cl 9,03
Beispiel 13
6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
1,2 g (5,8 mM) 2-Dichlormethyl-pyridin-3-carbonsäure und 1,6 g (5,8 mM + 20%) 3-[4-(2-Pyridyl)-piperazinyl]-propyl-hydrazin werden in 15 ml Äthanol 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 0,4 g Natriumcarbonat in 8 ml Wasser zugefügt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einer Kieselgelsäule (Korngröße: 0,2-0,5 mm; Elutionsmittel Chloroform/Methanol = 19:1) gereinigt.
Ausbeute: 0,4 g (16% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-206°C (als Oxalat).
Beispiel 14
6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[2,3,-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 25% der Theorie,
Schmelzpunkt: 205-207°C (als Oxalat).
C[tief]20H[tief]24N[tief]6O[tief]5 (440,5)
Ber.: C 57,26 H 5,49 N 19,08
Gef.: C 57,30 H 5,61 N 18,94
Beispiel 15
6-[3-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorphenyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 25% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-192°C (als Oxalat).
C[tief]23H[tief]27N[tief]5O[tief]6 (469,5)
Ber.: C 58,84 H 5,79 N 14,92
Gef.: C 58,90 H 5,66 N 14,95
Beispiel 16
6-[3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(2-Chlorphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 28% der Theorie,
Schmelzpunkt: 225-228°C (als Oxalat).
C[tief]22H[tief]24N[tief]5O[tief]5Cl (473,9)
Ber.: C 55,75 H 5,10 N 14,78 Cl 7,48
Gef.: C 56,20 H 5,13 N 15,27 Cl 7,45
Beispiel 17
6-[3-[4-(Phenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und Phenylpiperazin.
Ausbeute: 38% der Theorie,
Schmelzpunkt: 209-211°C (als Oxalat).
C[tief]22H[tief]25N[tief]5O[tief]5 (439,5)
Ber.: C 60,12 H 5,73 N 15,94
Gef.: C 61,00 H 5,81 N 16,28
Beispiel 18
6-[3-[4-(3-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(3-Methylphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 28% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165-167°C (als Oxalat).
C[tief]23H[tief]27N[tief]5O[tief]5 (453,5)
Ber.: C 60,91 H 6,00 N 15,44
Gef.: C 61,00 H 6,26 N 16,02
Beispiel 19
6-[3-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on und 1-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 12% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-142°C.
C[tief]22H[tief]27N[tief]5O (377,5)
Ber.: C 70,00 H 7,21 N 18,55
Gef.: C 70,30 H 7,25 N 18,40
Beispiel 20
6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 27,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 125-128°C
C[tief]19H[tief]22N[tief]6O (350,4)
Ber.: C 65,12 H 6,38 N 23,98
Gef.: C 65,00 H 6,45 N 23,70
Beispiel 21
6-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on und 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 12% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-142°C.
C[tief]21H[tief]25N[tief]5O[tief]2 (379,5)
Ber.: C 66,47 H 6,67 N 18,47
Gef.: C 66,50 H 6,62 N 18,30
Beispiel 22
5-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(3-Chlorpropyl)-pyrido[3,4-d]pyridazin und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 25% der Theorie,
Schmelzpunkt: 193-201°C (als Oxalat).
C[tief]21H[tief]24N[tief]6O[tief]5 (440,5)
Ber.: C 57,26 H 5,49 N 19,08
Gef.: C 56,50 H 5,57 N 18,65
Beispiel 23
6-[3-[4-(Phenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
1,47 g (10 mM) Pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on werden in 25 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 1,34 g (10 mM + 20%) Kalium-tert.butylat zugefügt und bis zur Bildung des Kaliumsalzes (~ 10 Minuten) bei Zimmertemperatur gerührt. Nun werden 3,4 g (10 mM + 20%) 3-(4-Phenyl-piperazinyl)-propyl-bromid zugegeben und bis zur beendeten Reaktion gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, mit Essigester ausgeschüttelt und der Essigesterextrakt nach Waschen mit Wasser und trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. Aus dem Rohprodukt werden nach Reinigung mit einer Kieselgelsäule (Korngröße: 0,2-0,5 mm; Elutionsmittel Chloroform/Methanol = 19:1) 1,2 g (35% der Theorie) Reinprodukt erhalten.
Ausbeute: 1,2 g entspricht 35% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-210°C (als Oxalat).
Beispiel 24
4-Chlor-6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Chlor-6-(2,3-epoxypropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 10% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120-122°C.
C[tief]19H[tief]21N[tief]6O[tief]2 (400,9)
Ber.: C 56,92 H 5,28 N 20,96 Cl 8,85
Gef.: C 56,80 H 5,43 N 21,80 Cl 9,18
Beispiel 25
5-[3-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on und 1-(4-Methoxyphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 144-147°C.
C[tief]21H[tief]25N[tief]5O[tief]3 (395,5)
Ber.: C 63,78 H 6,37 N 17,71
Gef.: C 64,30 H 6,73 N 17,00
Beispiel 26
5-[3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on und 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 151-154°C (als Hydrochlorid).
C[tief]20H[tief]23N[tief]5O[tief]2Cl[tief]2 (399,9)
Ber.: C 55,05 H 5,31 N 16,05 Cl 16,25
Gef.: C 55,25 H 5,11 N 15,33 Cl 17,32
Beispiel 27
5-[3-[4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(3-Chlorpropyl)-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on und 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 17% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183-186°C (als Oxalat).
C[tief]23H[tief]24N[tief]5O[tief]5F[tief]3 (507,48)
Ber.: C 53,48 H 4,87 N 13,56
Gef.: C 53,45 H 4,76 N 12,98
Beispiel 28
5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(3-Chlorpropyl)-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on und 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 187-190°C (als Oxalat).
C[tief]22H[tief]24N[tief]5O[tief]5Cl (473,9)
Ber.: C 53,70 H 5,32 N 14,23 Cl 7,20
Gef.: C 53,80 H 5,10 N 13,63 Cl 9,80
Beispiel 29
5-[3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(3-Chlorpropyl)-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on und 1-(o-Tolyl)-piperazin.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175-178°C.
C[tief]23H[tief]27N[tief]5O[tief]5 (453,5)
Ber.: C 59,72 H 6,00 N 15,14
Gef.: C 59,50 H 5,94 N 14,95
Beispiel 30
6-[3-[4-(3-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(3-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 167-168°C.
C[tief]19H[tief]22N[tief]6O[tief]2 (366,4)
Ber.: C 62,27 H 6,05 N 22,94
Gef.: C 61,70 H 6,03 N 22,90
Beispiel 31
6-[3-[4-(4-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 15% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-210°C.
Beispiel 32
7-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
a) 7-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
1,8 g (12,2 mMol) Pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on werden unter Erwärmung in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 1,65 g (12,2 mMol + 20%) Kalium-tert.-
butylat zugegeben, wobei nach ca. 10 Minuten das Kaliumsalz ausfällt. Nun werden 1,8 ml Epibromhydrin zugefügt und bis zur beendeten Umsetzung gerührt. Es wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 0,3 g (12% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-175°C (aus Essigester)
C[tief]10H[tief]9N[tief]3O[tief]2 (203,2)
Ber.: C 59,10 H 4,46 N 20,30
Gef.: C 58,60 H 4,44 N 20,60
b) 7-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2,-d]pyridazin-8(7H)-on
1,2 g (5,9 mMol) 2,3-(Epoxypropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on werden mit 0,96 g (5,9 mMol) 1-(2-Pyridyl)-piperazin 5 Minuten bei 120°C geschmolzen. Nach dem Abkühlen wird das so gewonnene Rohprodukt mit einer Kieselgelsäule (100 g) (Korngröße: 0,2-0,5 mm, Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 19:1) gereinigt und aus Aceton kristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g (55,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 145-148°C
C[tief]19H[tief]22N[tief]6O[tief]2 (366,43)
Ber.: C 62,27 H 6,05 N 22,94
Gef.: C 62,45 H 6,17 N 23,00
Beispiel 33
5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
a) 5-Carbomethoxy-7-(3-chlorpropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
1,35 g (6,6 mMol) 5-Carbomethoxy-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on werden zu einer Suspension von 350 mg (6,6 mMol + 10%) Natriumhydrid (55% in Öl) in 20 ml absolutem Dimethylformamid gegeben und 30 Minuten bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 6,7 ml 1-Brom-3-chlorpropan zugefügt und bis zur beendeten Umsetzung gerührt. Nun wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 1,6 g (86% der Theorie).
b) 5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
1 g (3,5 mMol) 5-Carbomethoxy-7-(3-chlorpropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on werden mit 1 g (6,1 mMol) 1-(2-Pyridyl)-piperazin eine Stunde auf 120°C erhitzt. Die so erhaltene Schmelze wird mit einer Kieselgelsäule (100 g) (Korngröße: 0,2-0,5 mm, Elutionsmittel: Chloroform/Methanol 50:1 bzw. 19:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Oxalsäure als Oxalat gefällt.
Ausbeute: 350 mg (20% der Theorie),
Schmelzpunkt: 158-160°C
C[tief]23H[tief]26N[tief]6O[tief]7 (498,5)
Ber.: C 55,41 H 5,26 N 16,86
Gef.: C 55,00 H 5,21 N 16,65
Beispiel 34
7-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
a) 7-(3-Chlorpropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
11,5 g (78 mMol) Pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on werden in 200 ml Dimethylsulfoxid unter Erwärmen gelöst und mit 14,5 g (129 mMol) Kalium-tert.-butylat und 15,8 ml 1-Brom-3-chlorpropan auf die in Beispiel 1a beschriebene Weise umgesetzt.
Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (300 g) (Korngröße: 0,2-0,4 mm, Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 19:1) gereinigt.
Ausbeute: 8,9 g (50,9% der Theorie).
b) 7-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
2 g (8,94 mMol) 7-(3-Chlorpropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on werden mit 1,5 g (9,19 mMol) 1-(2-Pyridyl)-piperazin 10 Minuten auf 120°C erhitzt. Die so erhaltene Schmelze wird mit einer Kieselgelsäule (150 g) (Korngröße: 0,2-0,5 mm, Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 50:1 bzw. = 19:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Oxalsäure als Oxalat gefällt.
Ausbeute: 0,6 (15,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 212-215°C (aus Methanol) (als Oxalat)
C[tief]21H[tief]24N[tief]6O[tief]5 (440,46)
Ber.: C 57,26 H 5,49 N 19,08
Gef.: C 57,20 H 5,56 N 18,95
Beispiel 35
7-[3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 7-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 50,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 173-175°C
C[tief]20H[tief]22N[tief]5O]tief]2Cl (399,9)
Ber.: C 60,07 H 5,54 N 17,51 Cl 8,87
Gef.: C 59,70 H 5,58 N 17,75 Cl 9,20
Beispiel 36
7-[3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 7-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(o-Tolyl)-piperazin.
Ausbeute: 56,2% der Theorie,
Schmelzpunkt 94-96°C
C[tief]21H[tief]25N[tief]5O[tief]2 (379,47)
Ber.: C 67,47 H 6,64 N 18,48
Gef.: C 67,80 H 6,70 N 18,60
Beispiel 37
7-[3-[4-(4-Chlor-3-pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 7-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(4-Chlor-3-pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 23,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 108-112°C
C[tief]19H[tief]21N[tief]6O[tief]2Cl (400,89)
Ber.: C 56,92 H 5,28 N 20,96 Cl 8,84
Gef.: C 56,70 H 5,50 N 20,00 Cl 9,13
Beispiel 38
7-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 7-(3-Chlorpropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 15,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 118-120°C (als Oxalat)
C[tief]23H[tief]27N[tief]5O[tief]6 (469,5)
Ber.: C 56,66 H 5,99 N 14,36
Gef.: C 56,30 H 5,57 N 13,79
Beispiel 39
7-[3-[4-(4-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 7-(3-Chlorpropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 3,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 177-179°C (als Oxalat)
C[tief]23H[tief]26N[tief]6O[tief]9 (530,5)
Ber.: C 52,07 H 4,94 N 15,85
Gef.: C 51,60 H 4,92 N 15,15
Beispiel 40
5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 33 aus 5-Carbomethoxy-7-(2,3-epoxypropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 24,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 180-183°C
C[tief]21H[tief]24N[tief]6O[tief]4 (424,45)
Ber.: C 59,42 H 5,70 N 19,80
Gef.: C 59,50 H 5,72 N 20,20
Beispiel 41
5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 33 aus 5-Carbomethoxy-7-(2,3-epoxypropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 22,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80-82°C (als Oxalat)
C[tief]25H[tief]29N[tief]5O]tief]9 (543,5)
Ber.: C 55,24 H 5,38 N 12,89
Gef.: C 55,65 H 5,77 N 13,27
Beispiel 42
5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(4-pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 33 aus 5-Carbomethoxy-7-(2,3-epoxypropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 90-93°C
Beispiel 43
5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 33 aus 5-Carbomethoxy-7-(3-chlorpropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin.
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 180-182°C
C[tief]22H[tief]24N[tief]5O[tief]3Cl (441,91)
Ber.: C 59,79 H 5,47 N 15,85 Cl 8,02
Gef.: C 60,00 H 5,48 N 15,95 Cl 8,52
Beispiel 44
5-Carbomethoxy-7-[3-[4-(3-pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 33 aus 5-Carbomethoxy-7-(3-chlorpropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin und 1-(3-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 7,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 197-200°C (als Oxalat)
C[tief]25H[tief]28O[tief]11N[tief]6 (588,5)
Ber.: C 51,02 H 4,85 N 14,38
Gef.: C 50,60 H 5,33 N 14,78
Beispiel 45
5-Chlor-7-[3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 5-Chlor-7-(2,3-epoxypropyl)-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 42,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 123-125°C
C[tief]19H[tief]21N[tief]6O[tief]2Cl (400,88)
Ber.: C 56,92 H 5,28 N 20,96 Cl 8,86
Gef.: C 57,30 H 5,26 N 20,30 Cl 9,09
Beispiel 46
6-[3-[4-(4-Chlor-3-pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 6-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(4-Chlor-3-pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 136-138°C
C[tief]19H[tief]21N[tief]6O[tief]2Cl (400,89)
Ber.: C 56,92 H 5,28 N 20,96
Gef.: C 56,75 H 5,38 N 21,20
Beispiel 47
6-[3-[4-(4-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 10% der Theorie,
Schmelzpunkt: 187-190°C (als Oxalat)
C[tief]23H[tief]26N[tief]6O[tief]9 (530,5)
Ber.: C 52,07 H 4,94 N 15,84
Gef.: C 52,40 H 5,13 N 15,70
Beispiel 48
8-Chlor-6-[3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 8-Chlor-6-(2,3-epoxypropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 100-103°C
C[tief]19H[tief]21N[tief]6O[tief]2Cl (400,9)
Ber.: C 56,92 H 5,28 N 20,96 Cl 8,86
Gef.: C 56,90 H 5,21 N 21,00 Cl 8,22
Beispiel 49
5-[3-[4-(4-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 5-(2,3-Epoxypropyl)-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on und 1-(4-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 3,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 138-140°C (als Dioxalat)
C[tief]23H[tief]26N[tief]6O[tief]10 (546,51)
Ber.: C 50,54 H 4,79 N 15,37
Gef.: C 50,85 H 5,38 N 14,08
Beispiel 50
5-[3-[4-(4-Chlor-3-pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 5-(3-Chlor-propyl)-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on und 1-(4-Chlor-3-pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 3,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 108-110°C (als Oxalat).
Beispiel 51
6-[3-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3,-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin.
Ausbeute: 28,2% der Theorie
Schmelzpunkt: 165-168°C
C[tief]20H[tief]22N[tief]6O[tief]3 (394,44)
Ber.: C 60,90 H 5,62 N 21,31
Gef.: C 60,75 H 5,67 N 21,00
Beispiel 52
6-[3-[4-(2-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(3-Chlorpropyl)-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und 1-(2-Nitrophenyl)-piperazin.
Ausbeute: 36,3% der Theorie
Schmelzpunkt: 60-70°C (als Hydrochlorid)
C[tief]20H[tief]22N[tief]6O[tief]3. 2 HCl (467,4)
Ber.: C 51,40 H 5,17 N 17,98 Cl 15,87
Gef.: C 52,20 H 5,60 N 18,15 Cl 12,32
Beispiel A
Tabletten zu 100 mg 6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Carboxymethylcellulose 19,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
= 175,0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmäßig mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpresst.
Beispiel B
Suppositorien zu 150 mg 5-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[3,4-d]pyridazin-4(5H)-on
Zusammensetzung:
Wirkstoff 150,0 mg
Suppositorienmasse 1 550,0 mg
= 1 700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmäßig eingerührt und suspendiert und das flüssige Ge-
misch in gekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel C
Dragees zu 50 mg 6-[3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 50,0 mg
Maisstärke getrocknet 20,0 mg
lösliche Stärke 2,0 mg
Carboxymethylcellulose 7,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
= 80,0 mg
Herstellungsverfahren:
Das Gemisch wird wie in Beispiel A beschrieben zu Drageekernen verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert werden.
Beispiel D
Suspension mit 250 mg 6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[4,3-d]pyridazin-7(6H)-on pro 5 ml
100 ml Suspension enthalten:
Wirksubstanz 5,0 g
Carboxymethylcellulose 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Zucker 10,0 g
Glycerin 5,0 g
Sorbitlösung 70% 20,0 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Zucker 10,0 g
Glycerin 5,0 g
Sorbitlösung 70% 20,0 g
Aroma 0,3 g
destilliertes Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
In dem auf 70°C erhitzten destillierten Wasser wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
Claims (16)
1. Neue Pyrido-pyridazin-one der allgemeinen Formel I,
in der
N ein Stickstoffatom in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylkerns,
R[tief]1 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- und/oder Alkoxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppe jeweils 1-3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und
R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Neue Pyrido-pyridazin-one der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
N ein Stickstoffatom in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylkerns,
R[tief]1 eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, eine Phenyl-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, Chlorphenyl-, Nitrophenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Methoxyphenylgruppe,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe und
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Carbomethoxygruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Neue Pyrido-pyridiazin-one der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
N, R[tief]2 und R[tief]3 wie im Anspruch 2 definiert sind und
R[tief]1 die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Chlor-3-pyridyl-, 4-Pyridyl-, Phenyl-, 2-Methylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 2-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-Methoxyphenyl- oder 4-Methoxyphenylgruppe darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4. 6-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und dessen Säureadditionssalze.
5. 7-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2-d]pyridazin-8(7H)-on und dessen Säureadditionssalze.
6. 7-[3-[4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl]-pyrido[3,2,-d]pyridazin-8(7H)-on und dessen Säureadditionssalze.
7. 6-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und dessen Säureadditionssalze.
8. 6-[3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-pyrido[2,3-d]pyridazin-5(6H)-on und dessen Säureadditionssalze.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido-pyridazin-onen der allgemeinen Formel I.
N ein Stickstoffatom in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylkerns,
R[tief]1 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- und/oder Alkoxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppe jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der
R[tief]2, R[tief]3 und N wie eingangs definiert sind,
X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder X zusammen mit R[tief]2 ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel III,
in der
R[tief]1 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird oder
b) eine Pyridin-carbonsäure der allgemeinen Formel IV,
in der
N und R[tief]3 wie eingangs definiert sind und
Y ein Halogenatom darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einem Hydrazin-Derivat der allgemeinen Formel V,
in der
R[tief]1 und R[tief]2 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder
c) ein Pyrido-pyridazin-on der allgemeinen Formel VI,
in der
N und R[tief]3 wie eingangs definiert sind, oder dessen Alkalisalze mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel VII,
in der
R[tief]1 und R[tief]2 wie eingangs definiert sind und
Z eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 140°C, durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 40 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 140°C, durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 10b und 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 10c, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 30°C, durchgeführt wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 10c und 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772708187 DE2708187A1 (de) | 1977-02-25 | 1977-02-25 | Neue pyrido-pyridazin-one |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2708187A1 true DE2708187A1 (de) | 1978-08-31 |
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|---|---|---|---|
| DE19772708187 Withdrawn DE2708187A1 (de) | 1977-02-25 | 1977-02-25 | Neue pyrido-pyridazin-one |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2708187A1 (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0401981A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-12-12 | Pfizer Inc. | Pyridazinon-Derivate |
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| EP0634413A1 (de) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Herbizide |
| EP0718287A3 (de) * | 1994-12-23 | 1997-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5716954A (en) * | 1991-10-09 | 1998-02-10 | Syntex U.S.A. Inc. | Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds |
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1977
- 1977-02-25 DE DE19772708187 patent/DE2708187A1/de not_active Withdrawn
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