CH630903A5 - Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline. - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 1 Ob-Hexahydro-benz[f ] isochinolinderivaten der allgemeinen Formel worin
R, Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35
worin Rj und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 Methyl oder Benzyl bedeutet, desalkyliert und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der Formel I auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Desalkylierung der Verbindungen der Formel II kann auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise so durchgeführt 55 werden, dass man die Verbindungen der Formel II mit einem Chlorameisensäureester umsetzt und die erhaltenen Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel I überführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der For-60 mei I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder 65 mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricy-clischen Ringgerüst 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in
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den Positionen 4a und 10b. Es sind daher 2 Isomerengruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Ringe B und C eis-verknüpft sind, und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei dem erfindungs-gemässen Verfahren bleibt die Verknüpfung der Ringe im tri-cyclischen Ringgerüst der jeweiligen Ausgangs Verbindungen erhalten.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt erhalten werden:
a) Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel
N-R
R
1
worin R1 obige Bedeutung besitzt und R4 niederes Alkyl bedeutet, hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis lf) beschrieben, wobei man nach der Cyclisierung die Methylgruppe gewünschtenfalls durch eine Benzylgruppe auf an sich bekannte Weise ersetzen kann. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, kann man wie im Beispiel la) bis Id) verfahren, das erhaltene Keton auf an sich bekannte Weise, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduzieren und anschliessend wie im Beispiel lf) beschrieben verfahren.
b) Verbindungen der Formel III können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel
N-R
R
1
COOR
worin Ri und R4 obige Bedeutung besitzen und R5 niederes Alkyl bedeutet, erhalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden.
c) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mit einer Gri-gnard-Verbindung der Formel
Mg-X
worin Ri obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach der im J. Org. Chem. 22, 261 (1957) beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen die Verbindungen antiaggressive Eigenschaften.
Aufgrund ihrer Aggressions-hemmenden Eigenschaften können die Substanzen zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen Verwendung finden.
Ausserdem besitzen die Substanzen in höheren Dosen auch zentraldämpfende Eigenschaften und können daher in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-6-methylbenz[f]isochinolin
Zur Lösung von 7,0 g trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro--3,6-dimethylbenz[f]isochinolin in 70 ml wasserfreiem Benzol lässt man eine Lösung von 12,2 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Benzol bei Raumtemperatur innert 1 Stunde zutropf en. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, auf Raumtemperatur wieder abgekühlt und mit Wasser, mit 1N Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe erhaltene trans-3-Äthoxycarbonyl-l,2,3,4,4a,10b--hexahydro-6-methylbenz[flisochinolin wird in 34 ml n-Bu-tanol aufgenommen, mit 4,5 g Kaliumhydroxid versetzt und 18 Stunden bei 100° gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 300 ml Benzol, wäscht es mit Wasser neutral und extrahiert es mit 2 N Weinsäure. Der Weinsäureextrakt wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Äthanol aufgenommen und in das Hydrogenmaleinat übergeführt. Smp.: 169-170° (aus Äthanol/Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Zu einer Lösung von 82 g l-Methyl-4-phenylpiperidin--3-ylmethanol in 1500 ml wasserfreiem Chloroform lässt man eine Lösung von 39 g Thionylchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform bei 0-5° langsam zutropfen. Das Reaktionsge5
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misch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 40° und anschliessend 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit viel Äther verrieben. Das feste 3-Chlormethyl- l-methyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid wird abgenutscht und am Vakuum getrocknet. Smp.: 203 bis 211°.
b) Das vorstehende Produkt wird mit Natronlauge in die Base übergeführt, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. 51g des Eindampfrückstandes und 13,4 g Natriumcyanid werden in 40 ml Dimethyl-formamid suspendiert und 2 Stunden unter starkem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als dickflüssiges Öl zurückbleibende l-Methyl-4-phenylpiperi-din-3-ylacetonitril (Smp. des naphthalin-l,5-disulfonsäuren Salzes: 292-296° u. Zers.) wird ohne spezielle Reinigung weiterverwendet.
c) Eine Lösung von 85 g des vorstehenden Produktes in 150 ml absolutem Äthanol wird bei 10° mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die dunkle Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, stark eingeengt, mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 290 ml absolutem Äthanol aufgenommen, mit 7,2 ml Wasser versetzt und
2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Nach dem Abtrennen der Chloroformlösung wird die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit 10%igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei der l-Methyl-4-phenylpiperidin-3-ylessigsäureäthylester bei 118 bis 123°/0,08 Torr übergeht. nD20: 1,5220.
d) Zu einem auf 90° vorgeheizten Gemisch von 85 g Poly-phosphorsäure und 25 ml wasserfreiem Xylol lässt man unter starkem Rühren eine Lösung von 16,8 g l-Methyl-4-phenyl-piperidin-3-ylessigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Xylol innert 15 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 120-125° weiter, kühlt es auf. ca. 80°
ab und giesst es auf 300 ml Wasser. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 20%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, ûbér Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand in 5 einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol 9/1 gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und zur Trockne eingedampft. Das als Öl zurückbleibende 1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methyl-benz[f]isochinolin-6(5H)-on (Isomerengemisch) destilliert bei 106-1 ll°/0,08-0,1 Torr.
io Isomerentrennung: Die trans-Form kristallisiert aus dem Isomerengemisch aus Äther/Petroläther. Smp. 84-85° (Äther/ Petroläther). (Hydrochlorid, Smp.: 300-302° Zers., aus Methanol).
Aus den Mutterlaugen wird die cis-Form als Hydrogen-15 fumarat isoliert. Smp.: 175-177°, sint. 172° (aus Äthanol/ Äther).
e) Zur Lösung von 115 ml 2 M Methyllithium in Äther und 400 ml wasserfreiem Äther lässt man unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g trans-
20 -1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]isochinoIin-6(5H)--on in 400 ml wasserfreiem Benzol innert 45 Minuten bei Raumtemperatur zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, giesst es auf 1120%-ige Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab 25 und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Die verschiedenen organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vereinigt eingedampft. Das zurückbleibende trans-l,2,3,4,4a,5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol wird aus Benzol/ 30 Hexan umkristallisiert. Sint. 130°, Smp.: 148-153°.
f) Ein Gemisch von 14,6 g trans-l,2,3,4,4a,5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethvlbenz[f]isochinolin-6-ol in 20 ml Isopro-panol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung wird unter Stickstoff 30 Minuten zum Sieden erhitzt.
35 Die erhaltene Suspension wird auf 10° abgekühlt und das auskristallisierte Hydrochlorid des trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexa-hydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolins filtriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Isopropanol umkristallisiert. Smp.: Zers. ab 302-303°.
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Beispiel 2
Analog Beispiel 1 kann auch das trans-l,2,3,4,4a,10b--Hexahydro-8-methylbenz[f]isochinolin hergestellt werden. Smp. des Hydrochlorids: über 310° (Zersetzung).
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Claims (2)

  1. 630903
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 10b--Hexahydro-benz[f]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel worin
    Ri Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubsti-tuierte Phenylgruppe steht,
    und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 Methyl oder Benzyl bedeutet, desalkyliert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem erhaltenen Isomerengemisch die cis-und trans-Isomeren trennt.
    oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl 5 von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disub-stituierte Phenylgruppe steht,
    in Form ihrer eis- und trans-Isomeren und von deren Gemischen und ihren Säureadditionssalzen.
    io Die der Verbindungen der Formel I naheliegendsten, jedoch strukturell verschiedenen, vorbekannten Verbindungen sind das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3,6-dimethylbenz[f]isochino-lin [Iorio et al., I. Med. Chem. 16, Nr. 6,592 (1973)], das l,2,3,4,4a,5,6,10b-0ctahydrobenz[f]isochinolin [Tetrahedron 15 Letters Nr. 12,1001 (1974)] und das 1,2,3,4-Tetrarydro-benz[f]isochinolin [Indian J. of Çhem. 12, 113 (1974)]. Für diese Verbindungen ist keine Anwendung angegeben. Ferner ist aus der US-Patentschrift 3 931 188 als Zwischenprodukt für die Herstellung von Narkotika-Agonisten/Antagonisten 20 das l,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-Methylbenz[f]isochinolin bekannt.
    Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen ins-25 besondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Chlor dar.
    In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent Rj vorzugsweise Wasserstoff. Ein sonstiger Substituent 30 Ri ist bevorzugt in 8-Stellung des Ringgerüstes angeordnet. Der Substituent R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl.
    Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man 35 Verbindungen der Formel
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