DE2526966A1 - Tricyclische alkylaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents
Tricyclische alkylaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft tricyclische Alkylaminverbindungen,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel.
Insbesondere betrifft die Erfindung tricyclische Alkylaminderivate,
in denen der tricyclische Anteil dadurch gekennzeichnet ist, daß er einen Indolteil trägt, der an einen
Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptanring gebunden ist.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Derivate eines der nachfolgenden tricyclischen Ringsysteme
gekennzei chnet:
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(a) 1,2 ,3,4-Tetrahydrocyclopent/'b7indol ,
(b) 1,2 ,3 ,4-Tetrahydrocarbazol, oder
(c) 5,6,7,8,9 ,lO-Hexahydrocyclohept/Vindol ,
worin das Kohlenstoffatom, welches den Alkylaminrest trägt,
im jeweiligen Ringsystem das Kohlenstoffatom 3, 1 und 6 ist. In jedem Falle ist das Kohlenstoffatom, welches die Alkylamingruppe
trägt, durch eine weitere Niedrig-Alkylgrupoe '
substituiert.
Der den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten kommende Stand der Technik ist offensichtlich die DOS 2 263 682, die
eine Serie von Carbazol-1-alkylaminen beschreibt. Obgleich
von den zuletzt genannten Verbindungen behauptet wird, es seien antidepressive Mittel, unterscheiden sich die erfindungs·
gemäßen Verbindungen deutlich durch ihre strukturelle Anordnung und pharmakologischen Eigenschaften von den Verbindungen
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dieses Standes der Technik. Insbesondere unterscheiden sie sich durch ihre Steigerung der antidepressiven Wirksamkeit
und ihr verbessertes therapeutisches Verhältnis und durch die Tatsache, daß in den erfindungsgemäßen Verbindungen
das Kohlenstoffatom, welches die Alkylamingruppe
trägt, voll substituiert ist, wogegen dies für das entsprechende Kohlenstoffatom bei den Verbindungen des Standes
der Technik nicht zutrifft.
Ein etwas ferner liegender Stand der Technik ist beispielsweise die US-Patentschrift 3 592 824 und die US-Patentschrift
3 634 420. Obgleich diese Beispiele für den Stand der Technik Carbazolalkylamine offenbaren, unterscheidet die Tatsache,
daß die offenbarten Verbindungen keinerlei Substituenten in Position 1 tragen, diese deutlich von den erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die Formel 1
dargestel1t:
R'
R4 R1 (CH?)nCH2NR5R6
1.
1 2
worin R für niedriges Alkyl steht, R Wasserstoff oder
niedriges Alkyl darstellt, R Wasserstoff, niedriges Alkyl, Halogen, Hydroxy, niedriges Alkoxy, niedriges Alkanoyloxy
oder Trihalogenmethyl bedeutet, R für Wasserstoff oder
niedriges Alkyl steht, R und R , die gleich oder verschieden sind, ausgewählt sind unter Wasserstoff oder niedrigem Alkyl,
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m eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; und die Säureadditionssalze davon
mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem Verfahren
hergestellt, bei dem ein Hydrazin der Formel 2
NR4NH,
2.
3 4
worin R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel 3
worin R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel 3
CH
(CH0) COOR7 3. 2 n
1 2
worin R , R , m und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl steht, kondensiert wird, wobei man das entsprechende Hydrazon der Formel 4
worin R , R , m und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl steht, kondensiert wird, wobei man das entsprechende Hydrazon der Formel 4
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CCH_)
\ 2 m
\ 2 m
R1 (CH2)nCOOR7
1 2 erhält, worin R , R
4.
4 7
R , R , R , m und η die vorstehenden
R , R , R , m und η die vorstehenden
Bedeutungen besitzen. Das Hydrazon wird mit einem Cyclisierungsmittel
umgesetzt, wobei man die entsprechende tricyclisehe Verbindung der Formel 5
(CH0) COOR Z. η
5.
erhält, worin R-
R2,
R3,
R , m und η die vorstehenden
Bedeutungen besitzen und worin in dem Falle, in dem das Hydrazon der Formel 4 entsnricht, worin R für Wasserstoff
steht, R niedriges Alkyl darstellt und m und η entweder die ganzen Zahlen 2 und'2, 3 und 2, 4 und 1, oder 4 und 2 darstellen,
auch die entsDrechende tetracyclische Verbindung der
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Formel 6.
O=C-(CHn) R1 2 η
6.
1 ? 3
erhalten wird, worin R , R und R die vorstehenden Bedeutungen
besitzen und m und η wie zuletzt genannt, definiert sind.
Danach wird in dem Fall der Verbindung der Formel 5, worin R für niedriges Alkyl steht oder der tetracyclisehen Verbindung
der Formel 6, die Verbindung Hydrolysebedingungen unterworfen, um die entsprechende Säure der Formel 5 zu erhalten,
worin R für Wasserstoff steht.
An diesem Punkt wird die in Rede stehende Säure der Formel 5, worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einer N-Alkylierung
mit einem niedrigen Alkylhalogenid unterworfen, um die
entsprechende Säureverbindung der Formel 5 zu erhalten, worin
4
R für niedriges Alkyl steht.
R für niedriges Alkyl steht.
Schließlich wird die in Rede stehende Säure der Formel 5 in das entsprechende tricyclische Alkylamin der Formel 1 überführt,
indem man:
a) die saure Verbindung der Formel 5 einer Amidierung mit
einem entsprechenden Amin der Formel NHR^R^ unterwirft, worin
- 6 509882/0 96 4
R^ und R^ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, wobei man
das entsprechende Amid erhält und das Amid mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid reduziert, oder
b) in dem Fall, in dem η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, die saure Verbindung der Formel 5 den Bedingungen der Curtius·
Reaktion unterwirft.
Der hier verwendete Begriff "niedriges Alkyl" umfaßt geradkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und verzweigtkettige
Alkylreste mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen; hierzu gehören Methyl, Äthyl, PronyT, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
pentyl , Hexyl und dergleichen.
Der hier verwendete Begriff "Halogen" umfaßt Halogene und schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
Der hier verwendete Begriff "niedriges Alkoxy" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkoxyreste, die 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthalten, und schließt Methoxy, Äthoxy,
Isopropoxy, tert.-Butoxy und dergleichen, ein.
Der hier verwendete Begriff "niedriges Alkanoyloxy" umfaßt
sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkanoyloxyreste,
die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und schließt Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy, Hexanoyloxy und dergleichen, ein.
Der hier verwendete Begriff "Trihalogenmethyl" umfaßt Trifluormethyl,
Trichlormethyl und Tribrommethyl.
Die erfindungsgemäßen tricyxlisehen Alkylaminverbindungen bilden
Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen
Säuren. Derartige Säureadditionssalze sind in den Rahmen der
vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- 7 509882/0964
M/16 121 .. \ λ
Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man die
Basenform, d^s entsprechenden; .tri.cyel isehen Alkylamins der
Formel 1 mit im wesentlichen einem Äquivalent oder vorzugsweise einem Oberschuß der entsprechenden Säure in einem organi
sehen Lösungsmittel» beispielsweise Äther oder einer Mischung
Äthanol/Äther, umsetzt- Bei Verabreichung an Säugetiere besitzen diese Salze dieselben pharmakologischen Aktivitäten
wie die entsprechenden Basen. Für viele Zwecke ist es bevorzugt, eher die Salze als die basischen Verbindungen zu
verabreichen. Zu den Säureadditionssalzen, die für diesen
Zweck geeignet sind, gehören Salze, wie das Sulfat, Phosphat, Lactat, Tartrat, Maleat, Citrat, Hydrobromid und Hydrochlorid.
Sowohl die Basenverbindungen als auch die Salze besitzen den deutlichen Vorteil, daß sie eine relativ geringe Toxizitat
besitzen.
In der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind die stereochemischen
Isomeren der Verbindungen der Formel 1, die von den hierin enthaltenen asymmetrischen Zentren herrühren. Diese
isomeren Formen können durch chemische Methoden hergestellt werden und werden leicht durch Kristallisation oder
Chromatographie gereinigt.
Die einzelnen optischen Isomeren, die durch fraktionierte
Kristallisation der hieraus beispielsweise mit d- oder !-Weinsäure
oder D-.(.+ )- 0(-Bromcamphersul fonsäure gebildeten diastereoisomeren
Salze getrennt werden können, sind ebenfalls eingeschlossen.
Die wertvolle antidepressive Aktivität der tricyclischen
Alkylamine der Formel 1 und deren Säureadditionssalzen mit
pharmazeutisch verträglichen Säuren kann durch übliche pharmakologische
Tests, beispielsweise die von F. Hafliger und
- 8 509882/0964
V. Burckhard in "Psychopharmacologica! Agents", M. Gordon,
Ed., Academic Press, New York und London, 1964, Seiten 75 bis 83, beschriebenen Tests, gezeigt werden.
Wie in der zuletzt genannten Literatursteile festgestellt
ist, können die antidepressiven Eigenschaften einer Verbindung
insbesondere durch ihre Fähigkeit zur Antagonisierung der depressiven Wirkungen von Reserpin gezeigt werden. Es
ist darüber hinaus gut belegt, daß Reserpin bei Tieren eine Modelldepression hervorruft, die zur Auffindung anti depressiver
Eigenschaften gebraucht werden kann. Demgemäß antigonisieren
die erfindungsgemäßen Verbindungen Reserpinwirkungen bei Mäusen bei Dosen, die von ungefähr 0,5 bis 100 mg/kg reichen.
Einige der bevorzugten Verbindungen, beispielsweise N,N-1,9-Tetramethy 1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazo!-1-äthan aminhydrochlorid
(Beispiel 226), 1,2 ,3 ^-Tetrahydro-N/J.l-trimethyl-9-propylcarbazol-1-äthanamin-hydrochlorid
(Beispiel 226) und l,9-Diäthyl-l,2,3,4-tetrahydro-N ,N-dimethylcarbazol-1-äthanamin-hydrobromid
(Beispiel 226) antagonisieren bei Mäusen die Wirkungen von Reserpin bei Dosen, die von ungefähr 0,5 bis
5,0 mg/kg liegen.
Wenn die erfindungsgemäßen tricyelischen Alkylamine verwendet
werden, um bei warmblütigen Säugern, beispielsweise Ratten
und Mäusen, die Symptome der Depression zu lindern, können sie alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen
Trägern, deren Anteil durch die Löslichkeit und die chemische Art der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die übliche biologische Praxis, bestimmt wird, verwendet
werden. Sie können beisoieisweise oral in fester Form
verabreicht werden, welche Bindemittel, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Typen von Ton und dergleichen, enthält. Sie
können auch oral in Form von Lösungen verabreicht werden, oder sie können parenteral injiziert werden. Für die parentera-
- 9 -509882/0964
M/16 121 ίΑ
■
,
le Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung
verwendet werden, welche auch andere gelösten Anteile, beispielsweise
ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose enthält, um die Lösung isotonisch zu machen.
Die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel variiert mit der Verabreichungsform und der besonderen gewählten Verbindung.
Sie variiert auch mit dem jeweiligen in Behandlung befindlichen Subjekt. Im allgemeinen wird die Behandlung mit
kleinen Dosen begonnen, die im wesentlichen kleiner als die optimale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosis
durch kleine Anteile erhöht, bis der unter den Umständen optimale Effekt erzielt ist. Im allgemeinen ist es am wünschenswertesten,
die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentrationshöhe
zu verabreichen, die im allgemeinen zu wirksamen Ergebnissen führt, ohne irgendwelche schädliche oder
schädigende Nebeneffekte zu bewirken, und vorzugsweise in einer Höhe, die in einem Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr
50 mg/kg/Tag liegt, obgleich - wie zuvor erwähnt Variationen auftreten. Zur Erzielung wirksamer Ergebnisse
wird jedoch am bevorzugtesten eine Dosishöhe angewendet, die im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 25 mg/kg/Tag liegt.
Die jeweiligen Ausgangsmaterialien der Formel 2, Phenyl hydrazin
oder substituierte Pheny!hydrazine, sind bekannt oder werden
nach bekannten Methoden hergestellt. Eine bequeme Methode zur Herstellung der substituierten Pheny!hydrazine umfaßt
die Diazotierung des entsprechend subsituierten Anilins, wobei man das entsprechende Diazoderivat erhält. Die letztere
Verbindung wird dann mit Zinn-II-chlorid oder Natriumsulfit
reduziert, wobei man das entsprechende Phenylhydraziη erhält;
vergleiche L.F. Fieser und M. Fieser, "Advanced Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corporation, New York, 1961,
Seite 734.
- 10 509882/0964
Die jeweiligen Ausgangsitiaterial ien der Formel 3 sind entweder
bekannt, beispielsweise l-Methyl-Z-oxocyclohexancarbonsäureäthylester,
R. Grewe, Chem. Ber., 76, 1072 (1943), 1-1sopropyl-4-methyl-2-oxocyclohexancarbonsäureäthyT ester,
A. Einhorn und Z. Klages, Chem. Ber. 34, 3793 (1901), 1-Methyl-2-oxocyclohexanessigsäuremethylester,
H.O. House und B.M.Frost, J. Org. Chem., 30, 2502 (1965), oder sie werden nach verschiedenen
bekannten Methoden hergestellt. Einige der bevorzugten Methoden sind im nachfolgenden Fließdiagramm erläutert,
12 7
worin R , R , R und m die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
worin R , R , R und m die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
Q Q
R für Hydroxy oder Butylthio steht und R niedriges Alkyl
bedeutet:
- 11 -
50988 2/0964
M/16 121
CH
-CH-
R1
Λ·
R1 8
"~2J5 2 6 9^ 6
CH
2m
CH0 (CH„)
R1^ ^(CH2)nC0OR7
CH
3(n=2 und
R = niedriges
Alkyl)
Alkyl)
Z m
(CH0) COOR 2 η
Il
- 12 -
509882/096A
ORlQlNAL
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Bezüglich des ersten Verfahrens zur Herstellung des Ausgangsmaterials,
wird das substituierte Cycloalkanon der Formel 7
in sein entsprechendes Hydroxymethy1enderivat der Formel 8 über-
1 2
führt, worin R5R und m wie im ersten Falle beschrieben, de-
führt, worin R5R und m wie im ersten Falle beschrieben, de-
finiert sind und worin R für Hydroxy steht, und zwar durch Behandeln
mit fithylformiat in Gegenwart von Natriumhydrid. Das
Hydroxymethylenderivat wiederum reagiert leicht mit Butanthiol,
wobei das entsprechende Butylthiomethylenderivat der Formel 8
1 2
gebildet wird, worin R , R und m die vorstehenden Bedeutungen
gebildet wird, worin R , R und m die vorstehenden Bedeutungen
besitzen und R für Butylthio steht. Die letztere Verbindung wird dann einer Alkylierung mit Allylbromid oder Allylchlorid
in Gegenwart eines Protonenakzeptors, vorzugsweise Natrium-tert.-amylat
oder Kaiium-tert.-butoxyd unterworfen, wobei man das
entsprechende Butylthiomethylenderivat des Ketons der Formel
9 erhält. Anschließendes Entfernen der Butylthiomethylenblockierungsgruppe
durch Erhitzen des letzteren Derivats in wässrigem Diäthylenglycol mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd //vergleiche
R.E. Ireland und J.A.Marshall, J. Amer. Chem. Soc, 81, 6336
(1959)7 liefert das entsprechende Keton der Formel 9. Das Keton der Formel 9 wird alternativ durch Reagieren des entsprechend
substituierten Cycloalkanons der Formel 7 direkt mit Allylbromid
oder -chlorid in Gegenwart eines starken Protonenakzeptors, beispielsweise
Natrium-tert.-am.yl at, Kai i um-tert.-butoxyd , Natriumamid,
Natriumhydrid und dergleichen, gemäß der Methode von ; J.M. Conia und F. Leyendecker, Bull. Soc. Chem. Fr., 830 (1967)
erhalten.
Oxydation des Ketons der Formel 9 mit Rutheniumtetroxyd-natriummetaperjodat
gemäß der Methode von S.C.Welch und R.Y.Wong, Tetrahedron Letters, 1853 (1972) ergibt das gewünschte Ausgangsmaterial
der Formel 3, worin R für Wasserstoff steht und η die ganze Zahl 1 bedeutet. Anschließend wird gewünschtenfal 1s
die letztere Verbindung, ein Cycloalkanonessigsäurederivat, in
ihr entsprechendes Niedrigalkylesterderivat der Formel 3 durch
- 13 50 9 8 82/0964
Standardveresterungsmethoden, beispielsweise durch Behandeln
mit einem niedrigen.Alkanol in Gegenwart einer Säure, beispielsweise
Methanol und Chlorwasserstoff, oder durch Behandeln
mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Protonenakzeptors,
beispielsweise Methyljodid und Kaliumcarbonat,
überführt.
Alternativ wird das letztere Ausgangsmaterial erhalten, indem
man das zuvor erwähnte substituierte Cycloalkanon der Formel
7 mit einem Acrylsäure-niedrigalkylester, vorzugsweise
Methyl acryl at, in Gegenwart von Kaiium-tert.-butoxyd gemäß
der Methode von H. House und M. Schellenbaum, 0. Org. Chem. ,
28, 34 (1963) kondensiert, wobei man den Cycloalkanpropion-
1 2 säure-niedrigalkylester der Formel 3 erhält, worin R * R
und m die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R für niedriges Alkyl steht und η die ganze Zahl 2 bedeutet. Die letztere
Verbindung ist ein Cycloalkanönpropionsäure-niedrigalkylester,
d.h. ein Ausgangsmaterial der Formel 3, und wird gewünschtenfal
Is durch Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandeln mit einer Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder
Schwefelsäure, in Gegenwart von ausreichendem Wasser zur
Bewirkung der Hydrolyse, in ihre entsprechende Säure überführt.
Um nun zum alternativen Verfahren zur Herstellung der Cycloal kanonessigsäurederivate der Formel 3 zurückzukehren, so
wird der zuvor erwähnte Cycloalkanonpropionsäure-niedrigalkylester
mit Äthylenglycol und einem Säurekatalysator,
vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, in sein entsprechendes
Äthylenketalderivat der Formel 10 überführt.
Anschließend wird das Ketalderivat einem Barbier-Wieland-Abbau
gemäß der Methode von G. Stork et al., J. Amer. ChemJSoc.
- 14 -
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85, 3419 (1953) unterworfen. Insbesondere wird das Ketal IO
zuerst mit einem Oberschuß an Phenylmagnesiumbromid oder -Chlorid behandelt, wobei man den entsprechenden tertiären
Diphenylalkohol erhält, der bei gleichzeitiger DeketaTisierung
und Dehydratisierung mit wässriger Essigsäure und anschließender Oxydation des entsprechenden Ketoolefins mit Rutheniumtetroxyd-natriummetaperjodat
auf dieselbe Weise wie oben beschrieben, das entsnrechende gewünschte Ausgangsmaterial der
Formel 3 ergibt, worin R für Wasserstoff steht und η die ganze Zahl 1 bedeutet. Gewünschtenfalls wird die letztere Verbindung
durch Verestern auf die zuvor beschriebene Weise in ihren entsprechenden Alkylester überführt, wobei man das gewünschte
Ausgangsmaterial der Formel 3 erhält, worin R für niedriges Alkyl steht.
Wiederum alternativ besteht eine dritte Methode zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel 3 in der direkten Alkylierung
des entsprechenden Cycloalkanonalkansäure-niedrig-
2
alkylesters der Formel 11,worin R , m und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R für niedriges Alkyl steht, mit dem entsprechenden niedrigen Alkylbromid, -chlorid oder -jodid in Gegenwart eines geeigneten Protonenakzeptors, vorzugsweise Natrium-tert.-amylat oder Kaiium-tert.-butoxyd, gemäß der Methode von Cönia und Leyendecker loc.eit.,wiederum gegebenenfalls gefolgt von einer Veresterung, wie oben beschrieben.
alkylesters der Formel 11,worin R , m und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R für niedriges Alkyl steht, mit dem entsprechenden niedrigen Alkylbromid, -chlorid oder -jodid in Gegenwart eines geeigneten Protonenakzeptors, vorzugsweise Natrium-tert.-amylat oder Kaiium-tert.-butoxyd, gemäß der Methode von Cönia und Leyendecker loc.eit.,wiederum gegebenenfalls gefolgt von einer Veresterung, wie oben beschrieben.
Die bei den beiden ersten Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials
gebrauchten substituierten Cycloalkanone sind
entweder bekannt, beispielsweise das 2-Methylcyclohexanon und
das 2-Äthylcyclohexanon, oder sie werden nach bekannten Methoden,
beispielsweise "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2. Ausgabe, S. Coffey, Ed., Elsevier Publishing Company,
Amsterdam, Band 2A, 1967, Seiten 64 bis 168 und Band 2B, 1968,
Seiten 92 bis 113, hergestellt.
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Auf gleiche Weise sind die Cycloalkanonessigsäure-niedrigalkylester
der Formel 1],die für die zuvor genannten Methoden
erforderlich sind, ebenfalls bekannt, beispielsweise der
2-Oxocyclohexaness igsäureäthy !ester, oder sie werden nach
einer bekannten Methode hergestellt, vergleiche beispielsweise
"Chemistry of Carbon Compounds", E.H.Rodd, Ed., Elsevier Publishing Co., Amsterdam, Band 2A, 1953, Seiten 121 und
bis 248.
Eine weitere Herstellung der Verbindung der Formel 3, worin η die ganze Zahl 1 bedeutet, wird durchgeführt, indem man
ein entsprechend substituiertes 2-Ketocycloalkanacetonitri1
der Formel 12
CH2CN
worin R und m wie zuvor definiert sind, einer Alkylierung
mit dem entsprechenden niedrigen Alkylbromid, -chlorid oder -jodid in Gegenwart eines geeigneten Protonenakzeptors, vorzugsweise
Natrium-tert.-amy1 at oder Kaiium-tert.-butoxyd ,
gemäß der Methode von Conia und Leyendecker, loc.cit. unterwirft, wobei man die entsprechende Verbindung der
Formel 13
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M/16 121 *
13
1 2
erhält, worin R , R und m wie zuvor definiert sind. Danach wird die letztere Verbindung einer basischen Hydrolyse, vorzugsweise unter Verwendung von Natrium- oder Kaiiumhydroxyd als Base unterworfen, wobei man das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel 3 erhält, worin η die ganze Zahl 1 bedeutet.
erhält, worin R , R und m wie zuvor definiert sind. Danach wird die letztere Verbindung einer basischen Hydrolyse, vorzugsweise unter Verwendung von Natrium- oder Kaiiumhydroxyd als Base unterworfen, wobei man das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel 3 erhält, worin η die ganze Zahl 1 bedeutet.
Die entsprechenden 2-Ketocycloalkanacetonitri1e sind entweder
bekannt oder werden nach der Methode von G. Stork et al., J. Amer. Chem. Soc. , 85, 207 (1963) hergestellt.
Die obigen Ausgangsmaterialien der Formel 2 und Formel 3
werden hergestellt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen
auf die nachfolgende Weise herzustellen:
Das Ausgangsmaterial der Formel 2 wird mit im wesentlichen einem molaren Äquivalent des Ausgangsmaterials der Formel 3
kondensiert, wobei man das entsprechende Hydrazon der Formel
14 7
4 erhält, worin R bis R einschließlich, R , m und η wie
zuvor definiert sind.
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M/16 121
Allgemein ausgedrückt, wird die Kondensation vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff
oder Argon, durchgeführt. Obgleich nicht erforderlich, ist
es günstig, die Kondensation in einem inerten Lösungsmittel durchzuführen. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die
niedrigen Alkanole, wie Methanol und Äthanol, aromatische Verbindungen, wie Benzol und Toluol, Äther, wie Tetrahydrofuran,
Diäthy1äther, Dioxan, bis-(2-Methoxyäthy1)äther
und dergleichen, ebenso die halogenierten Kohlenwasserstoffe,
Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Methanol und Äthanol sind besonders bequeme und praktische Lösungsmittel.
Zeiten und Temperaturen für die Kondensation erstrecken sich im allgemeinen von 5 Minuten bis 2 oder 3 Tagen bei
0 bis 1000C. Zu geeigneten Zeit- und Temperaturbereichen gehören
2O0C bis zum Siedepunkt der Mischung und 15 Minuten bis 24 Stunden. Gewünschtenfal 1s wird diese Kondensation in
Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. In der Praxis hat es sich vorteilhaft erwiesen, den Säurekatalysator zu
verwenden, wenn m des Ausgangsmateri als der Formel 3 die ganze
Zahl 2 oder 4 darstellt (d.h. das Ausgangsmaterial ist eine Cyclopentanon- oder Cycloheptanonalkansäure oder ein niedriger
Alkylester davon). Zu geeigneten sauren Katalysatoren für diesen Zweck gehören p-Toluolsulfonsäure, Chiorwasserstoff,
Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Aluminiumchlorid
, Zinkchlorid , Bromwasserstoff in Essigsäure, Bortri f 1 uori d-ätherat und Trif 1 uoressi gsäu're. Die Menge an
saurem Katalysator, der hier verwendet wird, liegt im allgemeinen im Bereich von ungefähr 0,01 bis 5,0 molaren Äquivalenten,
bezogen auf den Hydrazin-Reaktionstei1 nehmer, wobei ein
Bereich von 0,1 bis 1,1 bevorzugt ist. Wiederum gewünschtenfalls
kann man die Säureadditionssalze des Hydrazin-Reaktionsteilnehmers,
beispielsweise Hydrazinhydrochlorid oder Hydrazinsulfat,
als Ausgangsmaterial der Formel 2 für diese Kondensation verwenden.
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Μ/16 121 *rj·
Das erhaltene Hydrazon 4 wird durch Wirkung eines geeigneten Cyclisierungsmittels gemäß den Bedingungen der "Fischer
Indol-Synthese" , vergleiche beispielsweise B. Robinson, Chem.
Rev. 63, 373 (1963) zum tricyelischen Ester der Formel 5
cyclisiert. Eine Vielzahl von Cyclisierungsmitteln sind für
diesen Zweck wirksam; zu geeigneten Mitteln gehören die zuvor genannten Säurekatalysatoren, sowie kationische Ionenaustauscherharze,
wie Amberlite IR-120, Phenyl- oder Äthylmagnesiumbromid
und Anilinsalze. Mit anderen Worten sind die für die "Fischer Indol-Synthese" verwendeten üblichen Katalysatoren
wirksam; die bevorzugten Cyclisierungsmittel sind
wässrige Lösungen starker Säuren, beispielsweise 10 bis 20 %-ige wässrige Schwefelsäure, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
oder 10 %-ige Phosphorsäure.
In der Praxis erfolgt gegebenenfalls die Isolierung des
Hydrazons 4 aus der Reaktionsmischung, in der es gefunden wird. Darüber hinaus kann das Cyclisierungsmittel zusammen
mit den Reaktionsteilnehmern (Verbindungen 2 und 3) zur anfänglichen
Reaktionsmischung oder zur Kondensationsmischung, die das Hydrazon 4 enthält oder zum isolierten Hydrazon, das
gegebenenfalls in einem der obigen inerten Lösungsmittel
gelöst ist, zugegeben werden. Unter all diesen Bedingungen cyclisiert das Hydrazon, wobei die entsprechende tricyclische
Säure oder der Ester der Formel 5 entstehen, worin R bis
4 7
R einschließlich, R , m und η die vorstehenden Bedeutungen
besitzen.
Die Cyclisierung erfolgt üblicherweise glatt und schnell.
Zu günstigen Reaktionszeiten für die Cyclisierung gehören 5 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise 5 bis 30 Minuten, und
zu günstigen Temperaturen gehören 20 bis 2000C, vorzugsweise
120 bis 18O0C.
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M/16 121 0
Es ist festzustellen, daß unter bestimmten Umständen von der Cyclisierungsreaktion ein brauchbares Nebenprodukt herrührt.
Jedoch stört die Bildung dieses Nebenprodukts nicht die Durchführung des Gesamtverfahrens der vorliegenden Erfindung,
da dieses Nebenprodukt leicht in das nächste Zwischenprodukt des Verfahrens überführt wird. Wenn insbesondere
das Hydrazon, welches cyclisiert wird, der Formel 4 entspricht,
worin R für Wasserstoff steht, R niedriges Alkyl darstellt
und m bzw. η ganze Zahlen darstellen, die ausgewählt sind unter 2 und 2, 3 und 2, 4 und 1, und 4 und 2, so erhält man
die entsprechende tetracyclische Verbindung der Formel 6,
123
worin R , R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen und m und η wie zuletzt definiert sind. Mit anderen Worten führen Esterhydrazone mit einem Wasserstoffatom an einem Stickstoffatom und einer Propionesterseitenkette an einem Cyclopentanon-, Cyclohexanon- oder Cycloheptanontei1 davon oder einer Essigsäureesterseitenkette an einem Cycloheptanontei1 davon zur entsprechenden tetracyclischen Verbindung der Formel 6. Wie nachfolgend festgestellt wird, wird diese tetracyclische Verbindung leicht unter basischen Hydrolysebedingungen in die entsprechende tricyclische Säure der Formel 5 überführt, worin R für Wasserstoff steht.
worin R , R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen und m und η wie zuletzt definiert sind. Mit anderen Worten führen Esterhydrazone mit einem Wasserstoffatom an einem Stickstoffatom und einer Propionesterseitenkette an einem Cyclopentanon-, Cyclohexanon- oder Cycloheptanontei1 davon oder einer Essigsäureesterseitenkette an einem Cycloheptanontei1 davon zur entsprechenden tetracyclischen Verbindung der Formel 6. Wie nachfolgend festgestellt wird, wird diese tetracyclische Verbindung leicht unter basischen Hydrolysebedingungen in die entsprechende tricyclische Säure der Formel 5 überführt, worin R für Wasserstoff steht.
In der Praxis besteht eine äußerst bequeme und praktische; Arbeitsweise zur Durchführung der obigen Cyclisierung darin,
daß man das Lösungsmittel aus der Kondensat!onsreaktionsmischung»
welche das Hydrazon enthält, eindampft und anschließend das Hydrazon in einer der zuvor erv/ähnten Lösungen
starker Säuren auf 120 bis 20O0C erhitzt, wobei während der
Cyclisierung auf die Verwendung eines inerten Lösungsmittels verzichtet wird. Befolgt man die letztere Arbeitsweise, so
wird zufällig die Bildung eines ungewünschten Nebenprodukts der Formel 14
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(CH0) ■ 2 m
12 3
worin R , R , R und in die eingangs genannten Definitionen
worin R , R , R und in die eingangs genannten Definitionen
4
besitzen, und die auftritt, wenn R des beteiligten Hydrazons für Wasserstoff steht und η die ganze Zahl 1 darstellt, durch Verwendung der höheren Reaktionstemneraturen und der starken Sä'ureiösungen, wesentlich vermindert. Die Produkte der Cyclisierungsreaktion werden leicht nach üblichen Techniken abgetrennt und gereinigt. Für diesen Zweck bevorzugte Techniken sind Extraktion und Chromatographie.
besitzen, und die auftritt, wenn R des beteiligten Hydrazons für Wasserstoff steht und η die ganze Zahl 1 darstellt, durch Verwendung der höheren Reaktionstemneraturen und der starken Sä'ureiösungen, wesentlich vermindert. Die Produkte der Cyclisierungsreaktion werden leicht nach üblichen Techniken abgetrennt und gereinigt. Für diesen Zweck bevorzugte Techniken sind Extraktion und Chromatographie.
Wie zuvor festgestellt, ist das Ausgangsmaterial der Formel 3
entweder ein Cycloalkanonalkansäurederivat (R - Ilasserstoff)
oder sein entsprechender niedriger Alkylester (R = niedriges
Alkyl). Wenn R des Ausgangsmaterials für Wasserstoff steht, liefert das obige Verfahren demgemäß die tricyclische Verbindung
der Formel 5, worin R für Wasserstoff steht; wenn R das Ausgangsmaterial niedriges Alkyl darstellt, liefert das
obige Verfahren den tricyclisehen Ester der Formel 5, worin
R niedriges Alkyl darstellt, und in den oben erwähnten Fällen, die entsprechende tetracyclisehe Verbindung der Formel 6.
Im letzteren Fall besteht die nächste Stufe des Verfahrens in der Umwandlung des tricyclischen Esters oder der tetracyclischen
Verbindung in ihren entsprechenden tri cycl ischen Ester der Formel 5, worin R für Wasserstoff steht. Diese Umwandlung wird
- 21 -
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M/16 121 · ***"
am günstigsten durchgeführt, indem man den tricyclischen
Ester, oder die tetracyclische Verbindung der Wirkung einer
Base in Gegenwart von ausreichendem Wasser unterwirft, um eine Hydrolyse zu bewirken. Zu einer bevorzugten Ausführungsform gehört es, die Verbindung der Wirkung von Natrium- oder
Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol oder Äthanol zu unterwerfen.
Die Reaktionsmischung wird bei einer Temneratur von 250C bis zur Rückflußtemperatur gehalten, bis die Hydrolyse
eintritt, üblicherweise sind 10 Minuten bis 48 Stunden für
diese Hydrolyse ausreichend. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer Säure, beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und dergleichen, sauergemacht, um die freie Säure freizusetzen.
Im allgemeinen wird diese Umwandlung am bequemsten durchgeführt, indem man eine Base als Hydrolisierungsmittel verwendet.
Jedoch ist die Art der Hydrolyse nicht auf die basische Hydrolyse beschränkt, da eine Hydrolyse unter sauren Bedingungen
und andere Variationen, beispielsweise Behandeln mit Lithiumiodid in Kollidin (vergleiche L.F. Fieser und M.Fieser,
"Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc., New York, 1967, Seiten 615 bis 617) ebenfalls anwendbar sind.
Auf die oben genannte und beschriebene Weise liefert das.erfindungsgemäße
Verfahren an dieser Stelle die tricyclische Säure der Formel 5, worin R für Wasserstoff steht.
An diesem Punkt kann eine günstige gegebenenfalls Maßnahme
bezüglich der endgültigen Herstellung der Verbindung der Formel 1, worin R für niedriges Alkyl steht, durchgeführt
werden. Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die tricyclischen
Säuren der Formel 5, worin R Wasserstoff darstellt, am bequemsten und wirksamsten am Indolstickstoffatom alkyliert
- 22 509882/096A
M/16 Γ21 ^*
werden. Demgemäß stellt die N-Alkylierung an diesem Punkt
des Verfahrens eine attraktive Alternative zur Herstellung der N-alkylierten tricyclischen Säuren der Formel 5 dar,
worin R niedriges Alkyl bedeutet und R für Wasserstoff steht
Die N-Alkylierung wird vorzugsweise ausgeführt, indem man
die tricyclische Säure der Formel 5 (R und R = Wasserstoff) mit dem entsprechenden niedrigen Alkylhalogenid in Gegenwart
eines der zuvor erwähnten geeigneten Protonenakzentoren, vorzugsweise Natriumhydrid, umsetzt. Zu geeigneten Lösungsmitteln
für diese M-Alkylierung gehören Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, wobei Tetrahydrofuran
bevorzugt ist. Zu geeigneten Reaktionszeiten und -temperaturen gehören 1 bis 24 Stunden bei 20 bis 8O0C.
Die vorliegenden tricyclischen Säuren der Formel 5 werden
durch eine der beiden nachfolgenden Arbeitsweisen in die erfindungsgemäßen
tricyclischen Alkylaminverbindungen überführt.
Bei der ersten Arbeitsweise wird die Säure der Amidierung, gefolgt von Reduktion des erhaltenen Amids, unterworfen. In
einer bevorzugten Ausführungsform wird die Säure einer Amidierung durch Behandeln mit einem niedrigem Alkylchlorformiat,
vorzugsweise Äthylchlorformiat in Gegenwart von Triäthy1 ami η,
unterworfen, v/obei man das entsprechende gemischte Anhydrid erhält, das durch Behandeln mit dem entsprechenden Amin der
Formel HNR R , worin R und R* die eingangs genannten Bedeutungen besitzen, beispielsweise mit Ammoniak, Methylamin oder
Dimethylamin, umgewandelt wird, wobei man das entsprechende
Amid der Formel 15
- 23 -
509882/096A
M/16 121 .2fr.
erhält, worin R bis R einschließlich und m und η die vorstehenden
Bedeutungen besitzen.
Danach werden die so erhaltenen Amide mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid reduziert, wobei man die gewünschten
tri cycl ischen Alkylamine erhält. Zu Beispielen für geeignete
komplexe Metallhydride gehören Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid,
Aluminiumhydri d-Aluminiumchlorid,
Diboran und Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid. Bevorzugt
ist Lithiumaluminiumhydrid.
Bei der zweiten Arbeitsweise wird die Säure durch ein Verfahren,
das die Curtius-Reaktion umfaßt, in ein entsprechendes tricyclisches
Alkylamin überführt. Die Curtius-Reaktion ist eine-bekannte
Methode zur Oberführung einer Säure über ihr Azid in ein Amin. Die Schlüsselstufen sind die Zersetzung des Säureazids
zum entsprechenden Isocyanat (Curtius-Umlagerung) und
anschließende Umwandlung des Isocyanats durch Hydrolyse oder Reduktion in das Amin. Kurze Oberblicke über diese Reaktion
sind in Chemical Reviews, 43, 205 (1948) von J.H. Saunders und
R.J. Slocombe und in Organic Reactions 3, 337 (1946) von P.A.S. Smith, erschienen.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Arbeitsweise wird die vorliegende Säure der Formel 5, worin η die ganze Zahl 1
- 24 S09882/0964
M/16 121
oder 2 darstellt, mit einem niedrigen AlkyIformiat, vorzugsweise
Methyl- oder Äthylchlorformiat in Gegenwart einer tertiären
organischen Base, vorzugsweise Triäthy1 ami η , umgesetzt,
wobei man das entsprechende gemischte Anhydrid erhält. Das Anhydrid wird mit Natrium- oder Kaliumazid behandelt, wobei man
das entsprechende Säureazidderivat der Formel 16 erhält. Erhitzen
der letzteren Verbindungen, üblicherweise 15 Minuten
bis ungefähr 6 Stunden auf 60 bis 12O0C in einem inerten organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, führt zur Umlagerung der letzteren Verbindung in das entsprechende
Isocyanat der Formel 17, worin η für 0 bzw. 1 steht.
NR5CHO
CH0) -A 2 η
Anschließend wird das Isocyanat durch Anwendung von Hydrolyse oder Reduktion und gegebenenfalls N-Alky1ierungsreaktionen
in die tricyclischen Alkylamine überführt.
Insbesondere werden die tricyclischen Alkylamine der Formel 1,
worin R und R beide für Wasserstoff stehen, durch Hydrolyse des Isocyanats erhalten. Eine derartige Hydrolyse wird leicht
durchgeführt, indem man das Isocyanat mit 10 bis 20 % Chlorwasserstoffsäure
während ungefähr 8 bis 24 Stunden erhitzt.
- 25 509882/0964
M/16 121
Gewünschtenfalls werden die letzteren primären Aminverbindungen
der Formel 1 am Stickstoff des primären Amins mit einem geeigneten niedrigen Alkylhalogenid weiter N-alkyliert, wobei
man die entsprechenden Verbindungen der Formel 1 erhält, worin
5 6
R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl steht und R niedriges
Alkyl darstellt (d.h. sekundäre oder tertiäre Amine, bezogen auf das Stickstoffatom in der Seitenkette).
Abhängig vom gewünschten jeweiligen Derivat, wird die N-Alkylierung
mit einem oder zwei Mol des Alkylhalogenids durchgeführt,
5 6 wobei man das sekundäre (R = H und R = niedrig Alkyl) bzw.
das tertiäre Amin (R = R6 = niedriges.Alkyl) erhält. Andererseits kann die N-Alkylierung in zwei Stufen erfolgen, indem
man jedesmal eine verschiedene Alkylgruppe einführt, wobei man das entsprechende tertiäre Amin erhält, worin R und R verschiedene
niedrige Alkylgruppen darstellen. Man sollte sich vor Augen halten, daß wenn die unter diesen vorliegenden Bedingungen
zu alkylierende Verbindung am Indolstickstoff nicht
substituiert ist, auch am Indolstickstoff eine N-Alkylierung
erfolgen wird.
Wenn es gewünscht ist, die obigen tertiären Aminverbindungen herzustellen, in denen entweder R oder R für Methyl steht,
oder beide Reste Methyl darstellen, eine alternative Alkylierungsmethode,
die insbesondere zur Herstellung tertiärer Aminverbindungen der Formel 1, worin η die ganze Zahl 2 darstellt,
besonders brauchbar ist, darin besteht, daß man das entsprechende geeignete primäre oder sekundäre Amin mit einer wässrigen
Mischung eines wesentlichen Überschusses an Formaldehyd und Ameisensäure gemäß den Bedingungen der Eschwei1er-Clarke-Reaktion
umsetzt, vergleiche M.L. Moore, Organic Reactions 5, 301 (1949), wodurch eine N-Methylierung erfolgt.
- 26 509882/0964
M/16 121 „ 4f.
Eine weitere N-Alkylierungsmethode, die für die obigen primären
und sekundären Amine angewendet werden kann, besteht darin, daß man mit einem niedrigen Alkansäureanhydrid oder Säurehalogenid
acyliert und anschließend das entsprechende Amid reduziert
Insbesondere können die tricyclischen Alkylamine der Formel 1,
worin R für Wasserstoff oder Methyl steht und R Methyl darstellt,
gemäß dem nachfolgenden bequemen Verfahren hergestellt werden:
Das zuvor erwähnte Isocyanat der Formel 17 wird in das entsprechende
Formamid der Formel 18, worin η die ganze Zahl 1 oder darstellt und R für Wasserstoff steht, reduziert. Diese Reduktion
wird unter Verwendung von entweder Ameisensäure, Natriumborhydrid oder Triphenylzinnhydrid als Reduktionsmittel, durchgeführt.
Danach wird das Formamid entweder mit einem der zuvor erwähnten geeigneten komplexen Metallhydride, vorzugsweise
Lithiumaluminiumhydrid, reduziert, wobei man das entsprechende
tricyclische Alky1(sekundär)amin der Formel 1 erhält, worin
R5 für Wasserstoff steht und R6 Methyl darstellt, oder das
Formamid wird mit Methylhalogenid, wie zuvor beschrieben,
N-alkyliert und mit einem komplexen Metallhydrid, wie zuvor
beschrieben, reduziert, wobei man das entsprechende tricyclische Alkyl(tertiär)amin der Formel 1 erhält, worin R und R
beide für Methyl stehen. Alternativ wird das N-alkylierte Formamid
basischen Hydrolysebedingungen unterworfen, wobei man
das entsprechende tricyclische Alky1(sekundär)amin erhält.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
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M/16 121 %$
2-Isopropylphenylhydrazin (2, R3 = 2-CH(CH3)2 und R4 = H)
Eine Mischung aus 27 g (0,2 Mol) des substituierten Anilins,
2-Isopropylani1 in, 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
und 160 ml Wasser wird 30 Hinuten bei Raumtemperatur mechanisch gerührt. Nach dem Kühlen auf O0C wird die Mischung durch
tropfenweise Zugabe einer Lösung von 14 g (0,203 Mol) Natriumnitrit in 140 ml Wasser im Verlauf von 20 Minuten diazotiert.
Man rührt noch eine weitere Stunde bei O0C. Die Diazolösung
wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 112 g (0,497 Mol) Zinn-II-chlorid-dihydrat in 90 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
im Verlauf von 30 Minuten bei -100C bis -150C reduziert.
Die Reaktionsmischung wird weitere 1,5 Stunden bei -1O0C bis
-150C gerührt. Den Niederschlag sammelt man durch Filtrieren,
wobei man das ChIorwasserstoffsäureadditionssalζ der Titelverbindung
erhält. Das Salz wird durch Auflösen in Äthanol, konzentrierender Lösung und Zugabe einer gesättigten Lösung
von ChIorwasserstoffsäure in Äther weiter gereinigt, wobei man
das Hydrochloridsalz mit Schmelzpunkt 206 bis 21O0C erhält.
Befolgt man die Arbeitsweise dieses Beispiels und verwendet man das entsprechend substituierte Anilin, so erhält man andere
substituierte Hydrazine der Formel 2, beispielsweise die als Ausgangsmaterialien in den Beispielen 12 bis 55 beschriebenen
Verbindungen. So führt beispielsweise insbesondere der Ersatz
von 2-Isopropylani1 in durch eine äquivalente Menge an 2-Propylanilin
zu 2-Propylphenylhydrazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt
182 bis 1840C. Auf gleiche Weise ergibt der Ersatz durch
2-Äthylanilin das 2-Äthylphenylhydrazin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt
181 bis 1830C.
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M/16 121 ~~
2-Äthyl-6-(hydroxymethylen)cyclohexanon (8, R = C2H5, R2 = H,
R8 = OH und m = 3)
Zu einer gerührten Suspension von 18,2 g einer 53 %-igen Dispersion
von Natriumhydrid (0,4 Mol) in öl in trockenem Äther, der auf 50C gekühlt ist, gibt man unter Stickstoff tropfenweise
2 ml absolutes Äthanol, um die Reaktion zu initiieren. Eine Lösung von 50,48 g (0,4 Mol) des substituierten Cy eloalkanons,
2-Äthylcyclohexanon, und 48,0 g (0,6 Mol) Äthylformiat wird
dann im Verlauf von 1 Stunde tropfenweise zugegeben. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Zur gerührten
gelben Suspension werden 8 ml absolutes Äthanol in 80 ml trockenem Äther tropfenweise zugegeben. Man rührt noch 1 Stunde
und gibt dann 80 ml Wasser zu. Die Mischung wird in einen Scheidetrichter überführt, gut geschüttelt und die organische
Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wäscht man einmal mit Wasser. Die wässrigen Schichten werden vereinigt,
einmal mit Äther gewaschen und durch vorsichtige Zugabe von 6n HCl sauergemacht.
Die saure Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherextrakte einmal mit Kochsalzlösung, trocknet über
MgSO4 und konzentriert.'Der Rückstand (57,2 g) wird destilliert,
wobei man die Titelverbindung mit Siedepunkt 82 bis 84°C/8 mm,
NMR (CDCl3) cT 8,65 (s, IH), 14,70 (breit s, IH) erhält.
- 29 -
509882/0964
M/16 121 % 30·
2-/"(Butylthio)methylen7-6-äthylcyclohexanon (8, R = C2Hg,
R2 = H, R8 = n-C4HgS und m = 3)
Eine Lösung von 43,0 g (0,277 Mol) 2-Äthy 1 -6-(.hydroxymethy 1 en)-cyclohexanon,
in Beispiel 2 beschrieben, 28,6 g (0,318 Mol) Butylmercaptan und 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 200 ml trockenem
Benzol wird 4 Stunden unter Stickstoff unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserabtrennvorrichtung zum Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit 50 ml gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der
Rückstand destilliert, wobei man die Titel verbindung mit Siedepunkt
110 bis 115°C/1,5 mm, NMR (UDCl3)
<fO,92 (6H), 7,5 (m, IH),
erhält.
2-Allyl-2-äthylcyclohexanon (9, R1 = C2H5, R2 = H und m = 3)
Verfahren A:
Zu einer gut gerührten Lösung von 17,95 g (0,16 Mol) Kaiium-tert,
butoxyd in 160 ml trockenem, nochmals destilliertem Butanol
gibt man unter Stickstoff 9,05 g (0,04 Mol) 2-/~( Butyl thi 0)-methylen_7-6-äthyl
cycl ohexanon , beschrieben in Beispiel 3, langsam zu. Die Mischung wird 5 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Man gibt 21,8 g (0,18 Mol) Allylbromid schnell zur gekühlten Mischung zu.
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M/16 12-1 · ^
Die Mischung wird dann 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann unter vermindertem
Druck entfernt und man gibt ungefähr 150 ml Wasser zu. Man extrahiert die wässrige Lösung dreimal mit Äther. Die vereinigten
Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über
MgSO. getrocknet und konzentriert, wobei man ein öl erhält.
Das öl wird der Chromatographie auf Silikagel (320 g) unter
Verwendung von 4 % Äther in Hexan als Eluiermittel , unterworfen
Konzentrieren des Eluats ergibt 2-Ally l-6-/"(butyl thi o)methylen7-2-äthylcyclohexanon,
NMR (CDCl3) dO,85 (t, J = 7, 3H), 2,85 (t,
J = 7, 2H), 4,80 - 6,0 (m, 3H), 7,5 (t, J = 2, IH).
Eine Lösung von 5,23 g (0,0196 Mol) der letzteren Verbindung in 15 ml 25 %-iger NaOH und 15 ml Diäthylenglycol wird über
Nacht unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die nach Campher riechende Mischung wird dann dampfdesti11iert und ungefähr
250 ml Destillat werden aufgefangen. Das Destillat sättigt man mit NaCl und extrahiert viermal mit 60 ml Äther. Die vereinigten
Ätherextrakte werden zweimal mit 10 ml 25 %-iger wässriger KOH, anschließend zweimal mit 40 ml Kochsalzlösung gewaschen
und über MgSO. getrocknet. Konzentrieren des Extrakts liefert die Titelverbindung in Form eines Öls, NMR (CDCl3) J" 0,78
(t, J = 7, 3H), 2,15 - 2,4 (m,.4H), 4,8 - 6,1 (m, 3H).
Verfahren B:
Zu einer Suspension von 1,74 g (0,04 Mol) Natriumhydrid (55 %-ige öldispersion)in 75 ml trockenem Dimethoxyäthan,
die auf 50C gekühlt ist, werden 5,04 g (0,04 Mol) 2-Äthylcyclohexanon
tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Man läßt die Reaktionsmischung Raumtemperatur erreichen und erhitzt
dann 1/2 Stunde auf 8O0C. Die Mischung wird wiederum auf 50C
gekühlt und 3,45 ml (4,48 g, 0,04 Mol) Allylbromid werden tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird 1 1/2 Stunden bei
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Raumtemperatur gerührt. Man gibt 10 ml Wasser tropfenweise zu und überführt die Mischung in einen Scheidetrichter. Sie wird
zweimal mit Äther extrahiert. Die fitherextrakte werden getrocknet
(MgSO^) und konzentriert, wobei man ein gelbes öl erhält.
Das öl wird der Chromatographie auf 150 g Silikagel unter Verwendung
von 3 % Äther in Pentan als Eluiermittel, unterworfen.
Das zweite zu eluierende Hauptprodukt ist die gewünschte Titelverbindung,
die mit dem durch Verfahren A erhaltenen Produkt identisch ist.
1 2 7
l-Äthyl-Z-oxocyclohexanessigsäure (3, R = C2H5, R und R = H,
m = 3 und η = 1)
Eine Lösung von 61 g (0,37 Mol) 2-Ally1-2-äthy1cyclohexanon ,
in Beispiel 4 beschrieben, in Aceton, wird unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung von Rutheniumtetroxyd (gelb) in
Tetrachlorkohlenstoff, die wie folgt hergestellt ist, zugegeben :
Zu 4,7 g Rutheniumdioxyd in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff, das
gerührt und in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt wird, werden 35 g Natriummetaperjodat in 250 ml Wasser schnell zugesetzt,
Die gelbe Tetrachlorkohlenstoffschicht wird abgetrennt und als
solche verwendet.
Während die Zugabe fortschreitet, wird die Reaktionsmischung
braun und dann schwarz, wenn das Rutheniumdioxyd ausfällt. Die Wiederoxydation zum gelben Tetroxyd wird durch periodisches
Zusetzen von Natriummetaperjodat in wässriger Lösung oder als Feststoff erreicht. Gesamtgewicht des verbrauchten NaJO.: 375 g
in ungefähr 2 Liter Wasser. Man gibt etwas Aceton zu, um die
- 32 509882/0964
M/16 121
Mischung homogen zu halten. Die Temperatur steigt auf 450C
und etwas Kühlung ist erforderlich, um sie bei ungefähr 3O0C
zu halten.
Nach ungefähr 4,5 Stunden ist die Reaktion beendet. Man gibt etwas Isopropanol (50 ml) zu, um überschüssiges Tetroxyd zu
zerstören. Die Mischung wird durch eine Schicht aus Diatomeenerde (Celite) filtriert. Den Filterkuchen wäscht man gründlich
mit Aceton. Die organische Schicht des Filtrats (CCl^) wird
unter vermindertem Druck konzentriert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Fraktionen wäscht man siebenmal mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat. Die basische
Lösung wird durch vorsichtige Zugabe von konz. HCl sauergemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit Äther
extrahiert. Die Ätherextrakte werden einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wobei man die
Titelverbindung, V CHC13 3400, 1770, 1715 cm"1, mit Schmelz-
ITi dl X
punkt 57 bis 630C, erhält.
l-Methyi-2-oxocyclohexanpropionsäuremethylester (3, R und
R7 = CH3, R2 = H, m = 3 und η = 2)
160 g (1,27 Mol) des substituierten Cycloalkanons , 2-Methylcyclohexanon,
werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 7,Og(0,062 Mol) Kaiium-tert.-butoxyd in 325 ml nochmals
destilliertem tert.-Butanol unter Stickstoff zugegeben, gefolgt
von der Zugabe von 102,4 g (1,20 Mol) Methyl acryl at. Man hält
die Mischung unter 3O0C, indem man periodisch ein Kühlbad verwendet.
Anschließend wird die Mischung bei Raumtemperatur
- 33 509882/0964
M/16 121
2 Stunden gerührt. Man gibt dann langsam 200 ml verdünnte Schwefelsäure zu. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und konzentriert, wobei
man einen rohen Rückstand erhält. Der Rückstand wird durch Destillieren über eine 15,24 cm (6 inch) Vigreux-Kolonne fraktioniert.
Die Titelverbindung destilliert bei 106 bis 108°C/0,4mm,
NMR (CDCl3) (Tl,08 (s, 3H), 1,5 - 2,6 (m, 12H), 3,66 (s, 3H).
Ersetzt man das 2-Methy1cyelohexanon durch eine äquivalente
Menge an 2-Äthylcyclohexanon oder 2-Propylcyclohexanon , so erhält
man auf dieselbe Weise 1-Äthyl-2-oxOcy clohexanpropionsäuremethylester
mit Siedepunkt 117 bis 120°C/0,4 mm, bzw. 1-Propyl-
) CH Cl -
2-oxocyclohexanpropionsäuremethylester, γ ^ 3 1735, 1700 cm
Ersetzt man das 2-Methylcyclohexanon durch eine äquivalente
Menge an 2-Methylcyclopentanon, so erhält man auf dieselbe Weise
den l-Methyl-2-oxocyclopentanproprionsäuremethylester mit
Siedepunkt 88 bis 100°C/l,l mm, NMR (CDCl3) /1,0 (s, 3H),
1,8 (m, 6H), 2,3 (m, 4H), 3,7 (s, 3H).
6-Me thy 1-1, 4-dioxaspi ro//"4. sydecan-ö-propionsäuremet hy Tester
(10, R1 und R9 = CH3, R2 = H und m = 3)
Eine Lösung von 96,1 g (0,48 Mol) l-Methyl-2-oxocyclohexanpropionsäuremethylester,
beschrieben in Beispiel 6, 100 ml Äthylenglycol
und 2,0 g p-Toluolsulfonsäure in 1600 ml trockenem Benzol
wird unter Verwendung einer Wasserabtrennvorrichtung 6 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Benzollösung, wäscht
zweimal mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung,
anschließend zweimal mit 100 ml Kochsalzlösung, trocknet
- 34 509882/0964
M/16 121. „ 3Γ·
über MgSO^ und konzentriert, wobei man die Ti te!verbindung
in Form eines Öls, v* Si5Ί3 1725, 1085 cm"1, erhält.
HIuX
Ersetzt man den l-Methyl^-oxocyclohexanpropionsäuremethylester
durch eine äquivalente Menge an l-Äthy!-2-oxocyclohexanpropionsäuremethylester
oder 1-Propy1-2-oxocyclohexanpropionsäuremethylester,
in Beispiel 6 beschrieben, so erhält man auf dieselbe Weise 6-Äthyl-l,4-dioxaspi ro/"4. öjdecan-e-propionsäure-
1 CH Γ1 1
methylester, ν „"„ 3 1730 cm , bzw. 6-Propyl-l,4-dioxaspiro-
max CHC1 -1
Z~4. öjdecan-e-propionsäuremethylester, v/max 1735 cm
l-Methyl-2-oxocyclohexanessigsäure (3, R1 = CH3, R2 und R=H,
m = 3 und η = 1)
Eine Lösung von 52,5 g (0,21 Mol) des in Beispiel 7 beschriebenen 6-Methyl-l,4-dioxaspi ro/"4. 57decan-6-prop ionsäure methylesters
in 500 ml wasserfreiem Äther und 100 ml trockenem Benzol wird unter Stickstoff tropfenweise zu einer auf 0 bis 50C gekühlten
gerührten Lösung von PhenyImagnesiumbromidin Äther, die aus
15,9 g (0,65 Mol) Magnesiumspänen, 75 ml (0,72 Mol) Brombenzol und 500 ml wasserfreiem Äther hergestellt wurde, zugegeben.
(Bemerkung: Nur ungefähr 75 ml Äther mit 15 Tropfen Methyljodid und 2 bis 3 ml Brombenzol werden verwendet, um die Reaktion
zu starten). Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der vorsichtigen Zugabe von 114 ml einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung unter Kühlen wird die erhaltene gelbe Ätherschicht dekantiert und die ausgefällten Magnesiumsalze
werden gründlich mit Äther gespült. Die vereinigten Ätherschichten werden dampfdesti11iert und man gibt 100 ml
- 35 509882/0964
M/16 121 , 36.
Methanol und 150 ml einer 25 %-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung
zum Rückstand zu. Die Mischung wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, um irgendwelchen unumgesetzten Ester zu verseifen.
Man verdampft das Methanol und extrahiert den Rückstand viermal mit Äther. Die Ätherextrakte werden über MgSO. getrocknet
und konzentriert, wobei man das 6-Methy 1- οι ,oi -diphenyl-1,4-dioxaspi
ro/"4.57decan-6-propanol mit Schmelzpunkt 115 bis 1170C
ι ΓΗ Γ 1 nach Umkristallisation aus Chloroform/Hexan, J mav 3 3620, :
<· III G λ
3500, 1092 cm, erhält.
35,4 g (0,07 Mol) der letzteren Verbindung in 500 ml Essigsäure und 10 ml Wasser werden 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Eindampfen
der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und wiederholtes
Eindampfen mit Benzol ergibt 2-Methyl-2-(3,3-diphenyl-
) ΓΗ Γ 1 — 1
allyl)cyclohexanon in Form eines Öls, vm,v 3 1740 cm
m ω χ
2,40 g (7,5 mMol) der letzteren Verbindung in Aceton wird mit
Rutheniumtetroxyd-Natriummetaperjodat gemäß der in Beispiel
5 beschriebenen Arbeitsweise oxydiert, wobei man die Titelverbindung
mit Schmelzpunkt 87 bis 9O0C nach Umkristal1 isation
aus Aceton/Hexan erhält.
Ersetzt man den 6-Methyl-l ,4-dioxaspi ro/~4. ^decan-e-propionsäuremethy!ester
durch eine äquivalente Menge an 6-Äthy1-1;4-dioxaspi
roZ"4. 5_7decan-6-propionsäuremethyl ester, in Beispiel 7
beschrieben, so erhält man auf dieselbe Weise die l-Äthyl-2-oxocyclohexanessigsäure,
die mit dem gleichnamigen Produkt
in Beispiel 5 identisch ist, und zwar über die entsprechenden Zwischenprodukte 6-Äthyl- c*,o<-dipheny 1-1,4-dioxaspi ro/~4 . 57 de can ■
6-propan öl , V i"V 3 3450 cm"1, NMR (CDCU) 6 0,7 5 (t, J =7, 3H) ,
UIo X «3
3,85 (s, 4H), 7,2 bis 7,6 (m, 10H) und das 2-Äthyl-2-(3,3-dipheny
lallyl) cyclohexanon, V1^lV3 1740 cm"1.
max
- 36 509882/0964
M/16 121 ^
Ersetzt man den 6-Methy 1-1,4-di oxaspi ro/~4. 57decan-6-propi onsäuremethylester
durch eine äquivalente Menge an 6-Propy1-1,4-dioxaspiro/^.öjdecan-e-propionsäuremethylester,
in Beispiel 7 beschrieben, so erhält man auf dieselbe Weise die 2-0xo-l-
) CH Cl - 1
propylcyclohexanessigsäure /„,„3 1775, 1710 cm , und zwar
m u χ
über die entsprechenden Zwischenprodukte (X,(X-Diphenyl-6-
PMPl
propyl-l ,6-dioxaspi ro/"4. 5.7decan-6-propanol , ^n,,, 3 3620,
4 III CZ Λ
3480, 1175, 1130, 1110, 1062 cm"1 und 2-(3 ,3-Dipheny1 al IyI)-2-propylcyclohexanon,
NMR (CDCl3) </θ,85 (m, 3H), 6,0 (t, IH),
7,3 (m, 10H).
l-Äthyl-2-oxocyclohexanessigsäuremethylester (3, R = C2Hg,
R2 = H, R7 = CH3, m = 3 und η = 1)
Zu einer gerührten Lösung aus 680 mg (3,7 mMol) frisch hergestellter
1-Äthy1-2-oxocyclohexanessigsäure, beschrieben in
den Beispielen 5' und 8,+ gibt man unter Stickstoff bei Raumtemperatur
773 mg (5,6 mMol) wasserfreies K2CO3 und 3,5 ml (7,98 g, 56 mMol)
Methyljodid zu. Die Mischung wird 4,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt; während dieser Zeit gibt man jede 1,5 Stunden weitere
3 ml Methyljodid zu. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird zwischen Äther
und kaltem Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit kaltem Wasser bis zur Neutralität und anschließend
einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck liefert die Titelverbindung, ν*|^χΊ3 1735, 1705 cm"1, NMR (CDCl3)
cf0,8 (t, J=7, 3H), 3,62 (s , 3H).
+ in 25 ml Aceton
- 37 -509882/0964
M/16 121 g
Ersetzt man das Methyljodid durch eine äquivalente Menge an
Äthyljodid oder Propyijodid, so erhält man auf dieselbe Weise
den l-Äthyl-2-oxocyclohexanessigsäureäthylester bzw. den 1-Äthyl·
2-oxocyelohexanessigsäurepropylester.
Ersetzt man die l-Äthyl-2-oxocyclohexanessigsäure durch eine
äquivalente Menge an 1-Methy1-2-oxocyclohexanessigsäure , beschreiben
in Beispiel 8, so erhält man auf dieselbe Weise l-Methyl^-oxocyclohexanessigsäuremethylester, V „a^ 3 1735,
^ IHaX
1705 cm"1, NMR (CDCl3) <i 1,23 (s, 3H), 1,8 (m, 6H), 2,1 (s, 2H),
2,6 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H).
Ersetzt man die 1-Äthy1-2-oxocyclohexanessigsäure durch eine
äquivalente Menge an 2-Oxo-l-propylcyclohexanessigsäure , beschrieben
in Beispiel 8, und ersetzt man das Methyljodid durch eine äquivalente Menge an Äthyljodid, so erhält man auf dieselbe
Weise den 2-Oxo-l-propy1cyclohexanessigsäureäthy1 ester,
V^ max1"3 1725>
1705 cm"!'» NMR (CDC13) <f0>90 ( ">, 3H), 1,25
(t, J=7, 3H), 2,52 (d, J=4, 2H), 4,15 (q, J=7, 2H).
Befolgt man der Reihe nach die Arbeitsweisen der Beispiele
2, 3, 4, 5 und gegebenenfalls die Arbeitsweise des Beispiels
und verwendet man das entsprechend substituierte Cycloalkanon,
so erhält man die anderen Ausgangsmaterialien der Formel 3,
beispielsweise die in den Beispielen 12 bis 55 beschriebenen Aus gangsmaterial ien.
1 ? 7 l-Methyl-2-oxocycloheptanessigsäure (3, R = CH3, R und R = H,
m = 4 und η = 1) und ihr entsprechender Methylester
Zu einer gerührten Lösung von 44,6 g (0,297 Mol) 2-0xocyclo-Keptanacetonitril
und 42,6 g (0,3 Mol) Methyljodid in 200 ml
- 38 509882/Q964
M/16 121 . tf
trockenem Benzol gibt man unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von Natrium-tert.-amylat (0,297 Mol) in 340 ml Toluol
zu. Die Reaktion ist exotherm und es tritt eine hellgelbe Farbe auf. Die Mischung wird 4 Stunden bei 650C gerührt, anschließend
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wäscht man mit 1 %-iger wässriger HGl, kaltem Wasser
und anschließend Kochsalzlösung, trocknet über MgSO4 und konzentriert,
wobei man einen öligen Rückstand erhält. Destillieren unter vermindertem Druck ergibt das 1-Methy1-2-oxocycl0-heptanacetonitril
(13, R1 = CH3, R2 = H und m = 4) mit Siedepunkt
152 bis 158°C/14 mm.
Eine Lösung von 34,3 g (0,208 Mol) der letzteren Verbindung in 500 ml 10 %-igem wässrigem Natriumhydroxyd wird 3 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Lösung, wäscht zweimal mit Äther, um irgendwelche neutralen Verbindungen zu entfernen,
säuert unter Kühlen mit 6n HCl an, sättigt mit Natriumchlorid
und extrahiert dreimal mit Äther. Man erhält eine Emulsion. Beim Filtrieren durch ein Bett aus Diatomeenerde wird die
Ätherphase abgetrennt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen,
über MgSO. getrocknet und konzentriert, wobei man die 1-Methyl-2-oxocycloheptanessigsäure,
ι/ „"„ 3 2900, 1705 cm , erhält.
max
Behandeln der letzteren Verbindung mit Methyljodid und Kaliumcarbonat
gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 9 liefert den l-Methyl-2-oxocycloheptanessigsäuremethylester, νΛ ^ 3 1730,
1 Πι α Χ
1700 cm"1.
- 39 509882/0964
M/16 121 . W. ■
Beispiel Π
1,2 ,3 ,4-Tetrahydro-!-methylcarbazo!-1-es sigsäuremethy1 ester
(5, R1 und R7 = CH3, R2, R3 und R4 = H, m = 3 und η = 1)
Eine Lösung von 18,0 g (0,097 Mol) des Ausgangsmaterials der
Formel 3, 1-Methy1-2-oxocyclohexanessigsäuremethy!ester ,
in Beispiel 9 beschrieben, und 10,6 g (0,097 Mol) Phenylhydrazin in 300 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff
4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Konzentrieren der Reaktionsmischung liefert das entsprechende Phenylhydrazon des Ausgangsmaterials
der Formel 4 in Form eines Feststoffs mit Schmelzpunkt 84,5 bis 86,50C.
Man erhitzt das Phenylhydrazon 15 Minuten lang mit einem Oberschuß
10 %-iger wässriger Schwefelsäure zum Rückfluß (Badtemperatur
= 1500C). Die Lösung wird-schnell gekühlt, mit
Natriumchlorid gesättigt und viermal mit Äther extrahiert.
Man vereinigt die Ätherextrakte und wäscht mit 5 %-iger wässriger NaOH, trocknet über MgSO4 und konzentriert. Der Rückstand
wird einer Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 2,5 % Aceton in Benzol als Eluiermittel, unterworfen. Konzentrieren
des Eluats ergibt die Titelverbindung, NMR (CDCl3)
<f 1,45 (s,3H), 1,75 - 2,0 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,68
(s, 3H), 6,9 - 7,6 (m, 4H), 9,2 (s, IH).
Weiteres Eluieren mit demselben Eluiermittel liefert eine
kleine Menge des Nebenprodukts 4(X -Methyl-2-phenyl-4,4cx ,5,6,7,8-hexahydro-3(2H)-cinnolinon,
(14, R1 = CH3, R2 und R3 = H und
m = 3) mit Schmelzpunkt 82 bis 830C nach Umkristallisation aus
Hexan.
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M/16 121
Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 11, um andere
12 3 Verbindungen der Formel 5 herzustellen, in denen R , R , R ,
R , R , m und η die eingangs genannten Definitionen besitzen. So erhält man beispielsweise unter Verwendung einer äquivalenten
Menge an l-Äthyl-2-oxocyclohexanessigsäuremethylester, in
Beispiel 9 beschrieben, anstelle der 1-Methy1-2-oxocyelohexanessigsäure
bei der Arbeitsweise des Beispiels 10 den 1-Sthyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäuremethylester
(5, R C2H5, R2, R3 und R4 = H, R7 = CH3, m = 3 und η = 1) mit Schmelzpunkt
67 bis 710C nach Kristallisation aus Benzol, und zwar über
das Zwischenprodukt-Hydrazon , 1-Äthy1-2-oxocyelohexanessigsauremethylester-phenylhydrazon
(4, R1 = C2H5, R2, R3 und R4 = H,
R = CH3, m = 3 und η = 1) mit Schmelzpunkt 98 bis 99,50C
nach Umkristal!isation aus Äthanol.
Weitere Beispiele derartiger Verbindungen der Formel 5, die nach der Arbeitsweise des Beispiels 11 hergestellt werden können,
sind in den Tabellen I, II und III aufgeführt. Bei jedem dieser Beispiele wird eine äquivalente Menge des Hydrazins der
Formel 2 und des Ausgangsmaterials der Formel 3, die dort aufgeführt
sind, anstelle des Phenylhydrazins und des Ausgangsmaterials
der Formel 3 in Beispiel 11, verwendet.
- 41 -509882/0964
Bei -
sp.
Hydrazin der Formel 2
Ausgangsmaterial der Formel 3
Produkt: (Präfix nachstehend
aufgeführt)
-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazo!- (Suffix nachstehend aufgeführt)
-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazo!- (Suffix nachstehend aufgeführt)
PRÄFIX//SUFFIX
O CD OO
ID ro
12
12a 12b
13
14
15
16 17
H H
2-CH.
3-C2H5
2-C2H5
CH.
C2H5
n-C3H7
CH3
CH,
CH,
C2H5
C2H5
H
H
H
'2Π5
CH.
CH
CH.
CH.
CH.
3 3
1-Propyl//1-Essigsäureäthylester,
Schmelzpunkt 64 bis 660C,
l-PropyV/l-Essigsauremet hy !ester
Schmelzpunkt 88 bis 9O0C
l-ProDvlZ/l-Essigsäure
1705 cm
-l
1,8-Di methy 1//1-Es sigsäuremethy I ester
5-(und 7-)Äthyl-l,9-dimethyl// 1-Essigsäuremethylester
9-Äthyl-l-methyl//l-Essigsäure
NMR (CDCl3) <r 1,35 (t, J = 7, 3H) ,
1,4 (s, 3R), 4,3 (q, 2H)
1,8-Diathyl//1-Ess igsauremethylester t
Schmelzpunkt 91 bis 930C
l-Äthyl-S-propyl/Zl-Essigsäuremethylester,
Schmelzpunkt 99 bis 10O0C
TABELLE I (Fortsetzung)
Beisp.
Hydrazin der Formel 2
Ausgangsmaterial der
Formel 3
Formel 3
Produkt: (Präfix nachstehend
aufgeführt)
-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-(Suffix nachstehend aufgeführt)
18
19 20 21 22
23 24
25
2-Cl
4-F
4-OCH
3-0C2H5
4-0COC2H5 2-CF.
C2H5
C2H5
'2n5
CH
C2H5
CH,
C2H5
C2H5 4-CH.
C2H5
CoH r 5-CoH
CH.
2n5
CH.
'2n5
CH
CH
'2n5
0 0
l-Äthyl-8-isopropyl//1-Essi gsäuremethylester,
NMR (CDCT3) ίΓθ ,85 (t,
J = 7, 3H), 1,41 (d, J = 7, 6H), 1,8 (m,
6), 2,7 (m, 4), 3,25 (m, IH) , 3,70 (s, 3H), 7,2 (m, 3H), 9,6 (b, IH)
e-Chlor-l-athyV/l-Essigsauremethylester
l-Äthyl-6-fluor-4-methyl-9-propyl//
1-Essigsäure
l-Äthyl-6-methoxy//1-Essigsäuremethy1-ester,
Schmp. 75 bis 780C
1,3-Diäthy 1-5-(und 7-)äthoxy//I-Carbons
äureäthylester
1-Äthyl//1-Carbonsäuremethyl ester
1-Äthy1-6-propionoxy//1-Carbonsäuremethyl
ester
1,9-Diäthyl-8-trifluormethyl//
1-Carbonsäureäthy Tester
CD CD CD
cn ο to
OJ TJ ITl
| • | Bei- sp. |
Hydrazin der Formel 2 |
H | 4-OH | H | R4 | Ausgangsmaterial der Formel 3 |
R1 | CH3 | R2 | R7 | m | η | Produkt: (Präfix nachstehend aufgeführt) -1,2,3,4-Tetrahydro eye!opent/b7- indol - (Suffix nachstehend aufgeführt) |
σ»
1—» |
| R3 | H | CH3 | H | CH3 | CVJ | CVJ | PRÄFIX//SUFFIX | I—> | |||||||
| 26 | H | H | C2H5 | H | C2H5 | CVJ | 2 | 3-Methy!//3-Propionsäure NMR (CDCl3) cT 1,35 (s,3H), 355 (s,3H) |
|||||||
| 27 | H | H | C2H5 | H | CH3 | CVJ | 2 | 3-Methy1//3-Propionsäureäthylester NMR (CDCl3) A,15 (t, J = 7, 3H), 1,35 (s, 3H), 4,1 (q, J=7, 2H) |
|||||||
| 28 | H | H | C2H5 | H | CH3 | CVJ | 1 | 3-Äthy!//3-Propionsäuremethylester | -4 | ||||||
| 29 | 2-CH3 | H | C2H5 | H | CH3 | CVI | 1 | 3-Äthy1-5-methyl//3-Essigsäuremethy1- ester |
• | ||||||
| 30 | 2-C2H5 | H | C2H5 | H | CH3 | CVJ | 1 | 3,5-Diäthyl//3-Essigsäuremethy!ester | |||||||
| 31 | 2-(0-C3H7) | CH3 | n-C3H7 | H | CH3 | 2 | 1 | ester | |||||||
| 32 | 4-Br | H | T-C3H7 | H | CH3 | CVJ | 0 | 7-B rom-3-äthyl-4-methyl//3-Essig- säuremethy!ester |
|||||||
| 33 | H | n-C4H9 | H | CH3 | CVl | 0 | Γ 3-Propyl//3-Carbonsäuremethylester ^ |
||||||||
| 34 | H | H | CH3 | CVJ | 0 | 7-Hydroxy-3-isopropyl//3-Carbonsäurec methylester ' c |
η | ||||||||
| 35 | 3-Buty 1//3-Carbonsäuremethylester ( |
O
T) O |
|||||||||||||
|
D
T) |
|||||||||||||||
TABELLE III
cn ο co
| Bei- sp. |
Hydrazin der Formel 2 |
R4 | Äusgangsmaterial der Formel 3 |
R1 | R2 | R7 | m | η | Produkt: (Präfix nachstehend aufgeführt) -5,6,7,8,9,10-Hexa hydro cy do ll ep t^V indol - (Suffix nach stehend aufgeführt) |
| R3 | H H H H |
CH3 CH3 C2H5 C2H5 |
H H H 4-CH3 |
C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 |
4 4 4 4 |
OO OO | PRKFI X//SUFFIX | ||
| 36 37 38 39 |
H 2-CH3 H H |
6-Methyl//6-Carbonsäureäthylester 4,6-Di methyl//6-Carbonsäurea thy 1- ester 6-Äthy 1//6-Carbonsau reäthy I ester 6-Äthy1-10-methyl//6-Carbons aure- äthy Tester |
cn ι
cn
CD CD
cx>
M/16 121 H
1,2,3 ,4-Tetra hydro-l-methyl carbazoi-1-prop ions ä'ur em ethylester
(5, R1 und R7 = CH3, R2, R3 und R4 = H , m = 3 und n = 2)
Eine Mischung von 1,08 g Pheny!hydrazin , 1,98 g l^Methy1-2-oxocyclohexanpropionsäuremethylester,
in Beispiel 6 beschrieben, und Äthanol wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung
wird zur Trockne eingedampft, wobei man die Temperatur der Mischung bei ungefähr 4O0C hält. Den Rückstand erhitzt man
mit 200 ml 10 %-iger wässriger Schwefelsäure 1 Stunde zur
Rückflußtemperatur. Die Mischung wird gekühlt und mit Äther
extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 %-igem Natriumhydroxyd
und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend eingedampft. Den Rückstand unterwirft man einer Chromatographie auf Silikagel.
Eluieren mit Benzol ergibt 1,2 ,3 ,3a,4 ,5-Hexahydro-3a-
1 2
methyl-6H-pyrido/"3,2 ,1-jkj carbazol-6-on (6, R = CH3, R und
R3 = H, m = 3 und η = 2) mit Schmelzpunkt 93 bis 950C. Weiteres
Eluieren mit 5 % Äthylacetat in Hexan als Eluiermittel ergibt die Ti te!verbindung mit NMR (CDCl3) Jl,27 (s, 3H),
3,6 (s, 3H), 7,0 - 7,6 (m, 4H), 7,9 (b, IH).
Ersetzt man den l-Methyl-2-oxocyclohexanpropionsäuremethy1-ester
durch eine äquivalente Menge an 1-Äthyl-2-oxocyclohexanpropionsäuremethy!ester,
in Beispiel 6 beschrieben, so erhält man auf dieselbe Weise das 3a-Äthy1-1,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-pyrido/3
,2 ,1- jkj carbazol-6-on mit Schmelzpunkt 97 bis 99 C
und den 1-Äthy1-1,2,3,4-tetracarbazol-l-propionsäuremethy1-ester,
^^^3 1738 cm"1.
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M/16 121 , Τ7·
6-Methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyelohept^b7indol-6-essigsäuremethylester
(5, R1 und R7 = CH3, R2, R3 und R4 = H, m = 4
und η = 1)
Eine Mischung von 16 g (0,08 Mol) der Verbindung der Formel 3,
l-Methyl^-oxocycloheptanessigsäuremethylester, in Beispiel
10 beschrieben, 12 g (0,08 Mol) Phenylhydrazin-hydrochlorid,
8 g (0,07 Mol) Phenylhydrazin und 100 ml wasserfreies Äthanol wird 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen gibt
man Wasser zu und extrahiert die Reaktionsmischung zweimal mit Benzol. Eindampfen der organischen Schicht zur Trockne
liefert einen Rückstand. Der Rückstand wird mit 230 ml einer 20 %-igen Schwefelsäurelösung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt
(ölbad bei 150 C). Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen
und mit Benzol und Äther extrahiert. Eindampfen zur Trockne liefert einen Rückstand, der der Chromatographie auf Silikagel
(500 g) unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel unter-
1 purι _ι
worfen wird. Die Titel verbindung, v/mo3 3 1736 cm" wird zuerst
eluiert, gefolgt von 2,2a,3,4,5,6-Hexahydro-2a-methy1-IH-lOb-azabenzo/'aJcyclopent/'d/azulen-l-on
(6, R = CH3, R und R
= H, m = 4 und η = 1), NMR (CDCl3) S 1,42 (s, 3H), 2,90 (s, 2H),
7,0 - 7,7 (m, 3H), 7,9 - 8,2 (m, IH), gefolgt von 2,4,4a ,5,6,7,
8,9-0ctahydro-4a-methyl-2-phenyl-3H-cyclohepta/'c7pyridazin-3-on
(14, R1 = CH3, R2 und R3 = H und m = 4), NMR (CDCl3) /1,18
(s, 3H), 2,18 (d, J = 16,5, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 5H).
Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel 5, die durch die Arbeitsweisen der Beispiele 40 und 41 hergestellt werden können,
sind in den Tabellen IV und V aufgeführt. In jedem der Fälle wird eine äquivalente Menge des entsprechenden Hydrazins der
* 47 -
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M/16 121 . Υ··
Formel 2 und des Ausgangsmaterials der Formel 3, die dort
aufgeführt sind, anstelle des Ausgangsmaterials der Formel 3 und des in den Beispielen 40 und 41 genannten Hydrazins verwendet.
Es ist zu bemerken, daß wenn R für Wasserstoff steht und m und η entweder die ganzen Zahlen 2 und 2, 3 und 2,
4 und 1 bzw. 4 und 2 darstellen, die entsprechende Verbindung der Formel 6 ebenfalls durch Chromatographie gemäß den Arbeitsweisen
von Beispiel 40 oder Beispiel 41 isoliert werden kann. Wenn R für Wasserstoff steht und η die ganze Zahl 1 darstellt,
so kann in gleicher Weise die entsprechende Verbindung 14 isoliert werden.
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O ιο CO
| Bei- sp. |
Hydrazin der Formel 2 |
R4 | Ausgangsmaterial det Formel 3 |
R1 | R2 | R7 | m | η | Produkt: (Präfix nachstehend aufgeführt) -1,2 ,3 ,4-Tetrahydrocarbazol- (Suffix nachstehend aufgeführt) |
NJ cn INJ rn |
| R3 | H | CH3 | H | CH3 | 3 | 2 | PRÄFIX//SUFFIX | CD CD cn |
||
| 42 | 2-C2H5 | H | CH3 | H | CH3 | 3 | CVJ | e-Äthyl-l-methylV/l-Propipnsäure- methylester, NMR (CDCl3) dl, 32 (t, J=7, 6H), 3,6 (s, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,9 (b, IH) |
||
| 43 | 4-Cl | ö-Chlor-l-methyl/Zl-Propionsäure- methylester, 1728 cm" , die ent sprechende Verbindung der Formel 6 9-Chlor-l ,2,3,3a,4,5-hexahydro-3a- methyl-6H-pyrido//3 ,2,l-jk7carbazol- |
||||||||
| H | C2H5 | H | CH3 | 3 | CVJ | 6-on hat ^/CHCl 3 16gg cn]-1 | ||||
| 44 | 4-CF3 | H | ""C3H7 | H | H | 3 | 2 | l-Athyl-e-trifTuormethyV/l-Pro- pionsäuremethy1 ester |
||
| 45 | H | C2H5 CH3 |
CH3 ""C3H7 |
H 4-CH3 |
CH3 CH3 |
co co | CVJ CVJ | l-PropyV/l-Prop ionsäure | ||
| 46 47 |
ro ro
ι ι C-) C-) ac ro co ac cn |
H | n-C4H9 | H | CH3 | 3 | 2 | S^-Diathyl-l-methyV/l-Propion- säuremethy!ester 4,8,9-Trimethyl-l-propyl//l-Pro- pionsäuremethylester |
||
| 48 | H | l-Butyl/71-Propionsäuremethylester | ||||||||
| Bei- sp. |
Hydrazin der Formel 2 |
R4 | Ausgangsmaterial der Formel 3 |
R1 | R2 | R7 | m | η | Produkt: (Präfix nachstehend aufgeführt) -5,6,7,8,9 ,10-Hexahydrocyclo- hept/"b_7indol - (Suffix nach stehend aufgeführt) |
| R3 | H H H H H CH, CH3 |
C2H5 CH3 C2H5 H-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 CH3 |
H H H H H H 4-CH3 |
CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 CH3 |
4 4 4 4 4 4 4 |
1 1 1 1 2 2 2 |
. PRÄFIX//SUFFIX | ||
| 49 ' 50 51 52 53 54 55 |
H 2-CH3 4-0COCH3 4-Cl 2-(n-C3H7: 4-CH3 3-CF3 |
6-Rthyl//6-Essigsäuremethyl ester 4,6-Dimethyl//6-Essigsäuremethyl- ester ■ 2-Acetoxy-6-äthyl//6-Essigsäure- äthylester 2-Chlor-6-propyl//6-Essigsäure- äthylester 4,6-Dipropyl//6-Propionsäure- äthy!ester 2,5-Dimethyl-6-propyl//6-Propion- säureäthy1 ester 5,6,10-Trimethyl-3-trifluormethyl //6-Propionsäuremethylester |
CD CO CD CD
M/16 121
1,2,3,4-Tetrahydro-l-methy1carbazol-1-essigsäure (5, R = CH3,
R2, R3, R4 und R7 = H, m = 3 und η = 1)
Eine Mischung von 5,6 g (21,8 mMol) der Verbindung der Formel 5
mit R = niedriges Alkyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-l-methy1carbazol-1-essigsäuremethylester,
in Beispiel 11 beschrieben, 1,52 g (11,0 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 65 ml Methanol und
6,5 ml Wasser werden 20 Stunden unter Stickstoff gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Eindampfen der Mischung zur Trockne
liefert das Kaliumsalz der Titelverbindung. Man nimmt das Salz
in Wasser auf und extrahiert die Lösung mit Äther·. Die wässrige Phase wird dann mit 6n HCl sauergemacht und mit Äther extrahiert.
Dieser letztere Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit einer Mischung Benzol/Hexan
(4:1), wobei man die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 188 bis
1890C, v^mav13 341°» 1719 c"1"1» erhält.
ΠΙ Q Λ
Befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 56, verwendet jedoch eine äquivalente Menge der entsprechenden tricyclischen
Verbindung der Formel 5 mit R = niedriges Alkyl, beispielsweise
die in den Beispielen 11 bis 55 beschriebenen Verbindungen anstelle des 1,2,3,4-Tetrahydro-1-methylcarbazol-1-essigsäuremethyl
esters , so erhält man die entsprechenden Säuren der Formel 5. Befolgt man beispielsweise die Arbeitsweise des Beispiels
56, ersetzt jedoch den 1,2,3,4-Tetrahydro-l-methy1carbazol-1-essigsäuremethylester
durch eine äquivalente Menge an 1-Äthyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazo 1-1-essigsäuremethylester,
beschrieben in Beispiel 11, so erhält man das 1-Äthyl-Analoge
der Titelverbindung, 1-Äthyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-lessigsäure
mit Schmelzpunkt 148 bis 15O0C nach Umkristallisation
aus Benzol.
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M/16 121 $1
Beispiele für derartige andere Verbindungen der Formel 5, worin R für Wasserstoff steht, sind in den Tabellen VI, VII
und VIII zusammen mit dem jeweiligen Ausgangsmaterial aufgeführt. In jedem Falle wird das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, in dem es hergestellt wird.
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| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Ausgangsmate rial der Formel 5 her gestellt ist |
Produkt: (Präfix nachste hend aufgeführt) -1,2,3 ,4-Tetrahydrocarbazo1- (Suffix nachstehend auf geführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | ||
| 57 | 12 oder 12a | 1-Propy1//1-Essigsäure ^CHCl3 3490 _ 3430j 1740 max < 1705 cm"1, NMR (CDCl3) /θ,85 (t, J = 7, 3H) , 2,7 - 2,75 (s, 4H) , 6,9 - 7,6 (m, 4H) , vgl. auch Beispiel 12b |
| 58 | 13 | 1,8-Dimethyl//l-Essigsäure |
| 59 | 14 | 5-(und 7-)Äthyl-l,9-dimethyl// 1-Essigsäure |
| 60 | 16 | l,8-Dii'thyl//l-EssigsSurt Schmp. 119 bis 1210C |
| 61 | 17 | l-Kthyl-8-propyl//l-Essigsäure Schmp. 127 bis 1280C |
| 62 | 18 | l-Xthyl-S-isopropyV/l-Essig- säure, Schmp. 181 bis 1840C NMR (CDCl3)cr0,9 (t, J = 7, 3H), 1,35 (d, J = 7, 6H), 1,85 (m,6H) 2,7 (m, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, IH), 7,2 (m, 3H), 9,2 (s, IH), 11,4 (s, IH) |
| 63 | 19 | e-Chlor-l-athyV/l-Essigsaure |
| 64 | 21 | l-Äthyl-e-methoxyZ/l-Essig- säure, Schmp.95 bis 970C |
| 65 | 22 | l,3-Diäthyl-5-(und 7-)äthoxy// 1-Carbonsäure |
| 66 | 23 | 1-Methyl//!-Carbonsäure |
| 67 | 24 | 1-Kthy1-6-propionoxy//1-Car bonsäure |
| 68 | 25 | l,9-Diäthyl-8-trifluormethyl/y 1-Carbonsäure |
| 69 | 40 (Titelverbindung) | 1-Methyl//1-Propionsäure, Schmp. 204 bis 2060C |
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ί Ν/16 121
252M66
| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Ausgangsmate rial Oer Formel 5 her gestellt ist |
Produkt: (Präfix nachstehend aufgeführt) -1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol- (Suffix nachstehend aufgeführt |
| PRXFIX//SUFFIX | ||
| 70 | 40 (l-Äthyl-1,2,3,4- tetracarbazol-1-pro- pi ons au reine thy lest er) |
1-Xthyl//!-Propionsäure, Schmp. 141 bis 1420C |
| 71 | 42 | e-Kthyl-l-methyl/'/l-Propion- säure, Schmp. 134 bis 1360C |
| 72 | 43 | $-Chlor-l-»ethyl//l-Propi#n- Uurt, Schap. 142 bis 1440C |
| 73 | 44 | l-Äthyl-S-trlfluoniiethyl// i-Propiontlurt |
| 74 | 45 | l-PropyV/l-PropionsJturt |
| 75 | 46 | e^-Diäthyl-l-methyU/l-Pro- pionsäure, NMR (CDCI3)6 1,15 (t, J=8, 3H), 1,30 (t, J=7, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,0 (q, J=8, 2H), 4,35 (q, J=7, 2H), 6,9 - 7,4 (m, 3H) |
| 76 | 47 | 4,8,9-Trimethyl-l-propyl// !-Propionsäure |
| 77 | 48 | 1-Butyl//1-Propionsäure |
ORIQiNAL INSPECTED
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TABELLE VII
| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Ausgangsmate rial der Formel 5 her gestellt ist |
Produkt: (Präfix nachstehend aufgeführt) -1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent- /Vindol- (Suffix nachstehend aufgeführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | ||
| 78 | 26 oder 27 | 3-Methyl//3-Propionsäure, Schmp. 182 bis 1840C |
| 79 | 28 | 3-Äthyl//3-Propionsäure |
| 80 | 29 | 3-Äthyl-5-methyl//3-Essigsäure |
| 81 | 30 | 3 ,5-Diäthy 1//3-Essigsäure |
| 82 | 31 | 3-Äthyl-5-propyl//3-Essigsäure |
| 83 | 32 | 7-Brom-3-äthyl-4-methyl//3- Essigsäure |
| 84 | 33 | 3-Propy 1//3-Carbonsäure |
| 85 | 34 | 7-Hydroxy-3-isopropyl//3-Carbon säure |
| 86 | 35 | 3-Buty 1//3-Carbonsäure |
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TABELLE VIII
| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Ausgangsmate rial der Formel 5 her gestellt ist |
Produkt: (Präfix nachstehend aufgeführt) -5 ,6 ,7,8,9 ,lO-Hexahydrocyclo- hept/'by indol- (Suffix nach stehend aufgeführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | ||
| 87 | 41 | 6-Methyl//6-Essi gsäure, Schmp. 119 bis 1220C |
| 88 | 36 | 6-Methyl//6-Carbonsäure |
| 89 | 37 | 4,6-Dimethyl//6-Carbonsäure |
| 90 | 38 | 6-Sthyl//6-Carbonsäure |
| 91 | 39 | 6-Äthy1-10-methyl//6-Carbon säure |
| 92 | 49 | 6-Äthy1//6-Es sigsäure |
| 93 | 50 | 4,6-Dimethyl//6-Essigsäure |
| 94 | 51 | 2-Acetoxy-6-äthyi//6-Essig- säure |
| 95 | 52 | 2-Chlor-6-propyl//6-Essig- säure : |
| 96 | 53 | 4,6-Dipropyl//6-Propionsäure |
| 97 | 54 | 2 ,S-Dimethyl-e-propyl/Ze-Pro- pi onsäure |
| 98 | 55 | 5,6,10-Trimethy 1-3-trifluor- methyl//6-Propionsäure |
- 56 -
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Beispiel 99
1-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-propionsäure (5, R = CH3,
R2, R3, R4 und R7 = H, m = 3 und η = 2)
Eine Lösung von 0,5 g 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-3a-methy1-6H-pyrido/J*3
,2 ,1-jk7carbazol-6-on , in Beispiel 40 beschrieben,
in 10 ml Äthanol und 10 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxydlösung
wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen.
Die wässrige Phase wird mit konz. HCl sauergemacht und mit Chloroform extrahiert. Konzentrieren des Chloroformextrakts
liefert die Titelverbindung in Form eines Feststoffs mit
Schmelzpunkt 204 bis 2060C, der mit dem Produkt des Beispiels
69 identisch ist.
Auf dieselbe Weise wird das 3a-Äthyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6H-pyrido/"3,2,l-jk7carbazol-6-on
in die 1-Äthy 1 -1,2 ,3 ,4-tetrahydrocarbazol-1-propionsäure
mit Schmelzpunkt 141 bis 1420C, die mit der in Beispiel 70 beschriebenen Verbindung identisch
ist, überführt.
Auf dieselbe Weise wird das 2 ,2a ,3 ,4,5,6-Hexahydro-2a-methyllH-lOb-azabenzo/Vcyclopent/'d/azulen-l-on,
in Beispiel 41 beschrieben, in die 6-Methy 1-5 ,6 ,7 ,8,9 ,10-hexahydrocycl ohept/V-indol-6-essigsäure
mit Schmelzpunkt 119 bis 1220C, die mit der in Beispiel 87 beschriebenen gleichnamigen Verbindung
identisch ist, überführt.
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l-Äthyl-l^^^-tetrahydro-g-methylcarbazoi-l-essigsäure
(5, R1 = C2H5, R2, R3 und R7.= H, R4 = CH3, m = 3 und η = 1)
Eine Lösung von 2,0 g (7,4 mMol) der Verbindung der Formel 5,
l-Äthyl-l^.S^-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure, in Beispiel
56 beschrieben, in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird
unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Suspension 1 g (0,02 Mol, 50 %-ige Dispersion) Natriumhydrid in 25 ml
trockenem THF zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten nach beendigter Zugabe gerührt. Man gibt 1,5 ml des niedrigen
Alkylhalogenids, nämlich MethyIjodid, tropfenweise zu. Die
Reaktionsmischung wird anfänglich auf 4O0C erhitzt, anschließend
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt vorsichtig eine kleine Menge Wasser zu, um überschüssiges Natriumhydrid zu
zerstören, gefolgt von der Zugabe von mehr Wasser (50 ml). Die Mischung wird mit Äther gewaschen, anschließend sauergemacht
und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt trocknet man (MgSO4),
behandelt mit Aktivkohle und filtriert durch Diatomeenerde.
Eindampfen des Äthers ergibt ein Ul, das bei Umkristal1isation
aus Benzol die Ti te!verbindung mit Schmelzpunkt 140 bis 1430C,
NMR (CDCl3) cTo,72 (t, J = 7, 3H), 1,9 (m, 6H), 2,75 (m, 4H),
3,76 (s,. 3H), 7,2 (m, 4H), liefert. :
Befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 100 und verwendet die entsprechende Verbindung der Formel 5, worin R und R
für Wasserstoff stehen, beispielsweise die in den Beispielen
56 bis 99 beschriebenen Verbindungen, zusammen mit dem entsprechenden
niedrigen Alkylhalogenid, so erhält man andere
Verbindungen der Formel 5, worin R für niedriges Alkyl steht. So führt beispielsweise die Verwendung der Verbindung der
Formel 5, 1,2,3,4-Tetrahydro-l-methylcarbazol-1-essigsäure ,
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in Beispiel 56 beschrieben, mit dem niedrigen Alkylhalogenid,
Äthylbromid, zur 9-Äthy1-1-methyl-1,2 ,3^-tetrahydrocarbazol-lessigsäure,
die mit dem Produkt des Beispiels 15 identisch ist.
Befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 100, ersetzt jedoch die dortige Verbindung der Formel 5 durch eine äquivalen-
te Menge einer Verbindung der Formel 5, worin R für Wasserstoff steht und R niedriges Alkyl bedeutet, und verwendet
man das entsprechende niedrige Alkylhalogenid, so erhält man
4 die entsprechenden Verbindungen der Formel 5, worin R
niedriges Alkyl bedeutet und R für niedriges Alkyl steht. Beispielsweise erhält man insbesondere, wenn man die 1-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure
durch eine äquivalente Menge an 1-Äthyl-1,2 ,3,4-tetrahydrocarbazol-1-essigsäuremethylester
beim Verfahren des Beispiels 100 ersetzt, den l-Äthyl-1,2 ,3,4-tetrahydro-9-methylcarbazol-1-essigsäuremethylester.
In den Tabellen IX, X und XI sind weitere Beispiele aufgeführt
In jedem Fall wird das entsprechende Ausgangsmaterial der
4
Formel 5, worin R für Wasserstoff steht, durch das Beispiel
Formel 5, worin R für Wasserstoff steht, durch das Beispiel
bezeichnet, in dem es hergestellt wird.
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| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Aus gangsmaterial hergestellt ist |
niedri ges Alkyl- halogenid |
Produkt: (Präfix nach stehend aufgeführt) -1,2,3,4-Tetrahydrocarba zol-(Suffix nachstehend aufgeführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | |||
| 101 | 57 | CHgBr | 9-Methyl-l-propyl//l- Essigsäure |
| 102 | 58 | CH3Br | 1,8,9-Trimethyl//1-Essig säure |
| 103 | 60 | CH3Br | l,8-Diäthyl-9-methyl// 1-Essigsäure |
| 104 | 61 | 11-C3H7Cl | l-Rthyl-8,9-dipropyl// 1-Essigsäure |
| 105 | 62 | CHgCl | l-Äthyl-8-isopropyl-9- methyl//1-Essi gsäure |
| 106 | 63 | C2H5J | e-Chlor-l.g-diäthyl// 1-Essigsäure |
| 107 | 64 | CHgCl | l-Äthyl-ö-methoxy-g- methyl//1-Essigsäure |
| 108 | 65 | C2H5Br | 1,3,9-Triäthyl-5-(und 7-)äthoxy//l-Carbonsäure |
| 109 | 66 | C2H5Br | 9-Äthyl-l-methyl/Zl-Car- bonsäure |
| 110 | 67 | C2H5Cl | l,9-Diäthyl-6-propion- oxy//l-Carbonsäure |
| 111 | 69 | CH3J | 1 ,g-DimethyV/l-Propion- säure, NMR (CDCl3) <:Γΐ,4 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H), 6,9 - 7,6 (m, 4H) , 10,8 (b, IH) |
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| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Aus gangsmaterial hergestellt ist |
niedriges Alkyl- halogenid |
Produkt: (Präfix nach stehend aufgeführt) -1,2,3,4-Tetrahydrocarba- zol- (Suffix nachstehend aufgeführt) |
| PRÄFIX//SÜFFIX | |||
| 112 | 69 | C2H5Br | 9-Äthy1-1-methy1//1-Pro pionsäure, NMR (CDCl3) Jl,4 (s, 3H), 1,35 ft, J=7, 3H), 4,3 (q, J=7,2H) 7-7,5 (m, 4H), 11,0 (b, IH) |
| 113 | 69 | n-C3H7Br | l-Methyl-g-propyV/l-Pro- pionsäure, Schmp. 77-790C |
| 114 | 70 | C2H5Br | 1,9-Dia thy!//1-Propion säure, /CHCl ο -, 71n „-1 ν 6 I/IU Cm ' max NMR (CDCl3) ίΟ,8 (t, 3H) |
| 114a | 71 | C2H5Br | 8,9-Diäthyl-l-methyl// 1-Propi onsäure )CHCU 17in -1 γ i 1710 cm |
| 115 | 72 | C2H5J | 6-Chlor-g-äthyl-l-methyl //1-Propionsäure |
| ν^ϊϊ5Ί3 3500-3200,1710Cm"1 max |
|||
| 116 | 73 | CH3Br | l-Äthyl-9-methyl-6-tri- fluormethy!//1-Propion säure |
| 117 | 74 | CH3Br | 9-Methy1-1-ρropy1//1-Pro- pionsäure |
| 118 | 77 | C2H5Br | 1-Butyl-9-äthy 1//1-Pro pi onsäure |
- 61 -
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M/16121
Cl*
| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Aus gangsmaterial her gestellt ist |
niedriges .Alkyl- halogenid |
Produkt: (Präfix nachste hend aufgeführt) -1,2,3,4-Tetrahydrocyclo- pent/Vi ndol- (Suffix nachstehend aufgeführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | |||
| 119 | 78 | C2H5J | 4-Äthyl-3-methyl//3-Pro- pionsäure JCHCU 2qoQ , max ' 1715 cm |
| 120 | 79 | C2H5Br | 3,4-Diäthy 1//3-Propion säure |
| 121 | 80 | CH3J | 3-Äthyl-4,5-dimethyl// 3-Essi gsäure |
| 122 | 81 | C2H5Br | 3,4,5-Triäthyl//3-Essig- säure |
| 123 | 82 | CH3Br | 3-Äthy 1-4-me thy 1-5-ρ ro py l//3-Essigsäure |
| 124 | 83 | C2H5Br | 7-Brom-3,4-diäthyl-4- methyl//3-Essigsäure |
| 125 | 84 | n-C,H7J | S^-DipropylZ/S-Carbon- säure |
| 126 | 85 | CH3Br | 7-Hydroxy-3-is opropy 1-4- methy!11Z- Carbonsau re |
| 127 | 86 | CH3Br | 3-Butyl-4-methyl//3-Car bonsäure |
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| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Aus gangsmaterial her gestellt ist |
niedri ges Alkyl- halogenid |
Produkt: (Präfix nach stehend aufgeführt) -5,6 ,7,8,9 , 10-Hexahydro- cyclohept//b/ indol- (Suffix nachstehend aufgeführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | |||
| 128 | 87 | C9H17J | 5-Äthyl-6-methyl//6- Essigsäure, Schmp. 141 bis 1440C |
| 129 | 88 | C2H5J | 5-Äthyl-6-methyl//6-Car bonsäure |
| 130 | 89 | CH3J | 4,5,6-Trimethy1//6-Car- bons au re |
| 131 | 90 | C2H5J | 5,6-Diäthyl//6-Carbon- säure |
| 132 | 91 | CH3J | 6-Äthyl-5,10-dimethyl// 6-Carbonsäure |
| 133 | 92 | C2H5Br | 5,6-Diäthyl//6-Essig- säure |
| 134 | 93 | CH3J | 4,5 ,6-Trimethy1//6-^ssig säure |
| 135 | 94 | CH3J | 2-Acetoxy-6-äthyl-5- methy!//6-Ess igsäure |
| 136 | 95 | C2H5Br | 2-Chlor-5-äthyl-6-propyl //6-Essigsäure |
| 137 | 96 | n-C3H? | 4,5,ö-Tripropyl/Ze-Pro- pionsäure |
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. ΙλΤ-
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5-Kthy 1-5,6 ,7 ,8,9 ,10-hexahydro-N tN,6-t rime thy Icyciohept/'bjindol-6-äthanamin
(1, R1, R5 und R6 = CH3, R2 und R3 = H,
R = C2H5, m = 4 und η = 1)
Zu einer Lösung von 1,55 g der sauren Verbindung der Formel 5, 5-Äthyl-6-methyl-5 ,6,7,8,9 , lO-hexahydrocyclohept/V indol -6- !
essigsäure, in Beispiel 128 beschrieben, in 60 ml trockenem THF, die bei -150C mechanisch gerührt wird, werden 3 ml Triäthylamin
und nach 5 Minuten tropfenweise 1,5 g (1,3 ml) Äthylchlorformiat
bei -150C zugegeben. Das Rühren wird bei dieser Temperatur noch 30 Minuten fortgesetzt. Die vorhergehende
Mischung wird tropfenweise zu einer Lösung eines Amins, die aus 100 ml einer gekühlten, 40 %-igen wässrigen Lösung von
Diäthylamin besteht, zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zweimaliges Extrahieren
mit Äther liefert das entsprechende N,N-Dimethy1 amidderivat,
das durch eine Säule mit Silikagel in Benzyl/Äthylacetat (9:1)
durchgegeben wird, wobei man das gereinigte 5-Äthy1-5,6,7,8,9,
10-hexahydro-N,N,6-trimethylcyclohept/Viηdol-6-acetamid (15,
R1, R5 und R6 = CH3, R2 und R3 = H, R4 = C2H5, m = 4 und η = 1),
NMR (CDCl3) </l,4 (t, J=7, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,8 (s , 6H),
4,4 (q, J=7, 2H), 7,3 (m, 4H), erhält.
1,25 g des letzteren Amidderivats werden in 25 ml trockenem
THF gelöst und tropfenweise zu einer mechanisch gerührten Mischung von 0,50 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem
THF bei O0C unter Stickstoff zugegeben. Man rührt die Mischung
2 Stunden bei Raumtemperatur unter einem sehr langsamen Stickstoffstrom und gibt vorsichtig eine Wasser-THF-Mischung (1:1)
zur gekühlten Mischung, um überschüssiges Hydrid zu zerstören.
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Es wird Äther zugegeben und die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische
Phase wird getrocknet·(MgSO4) und zur Trockne eingedampft,
wobei man ein blaßgelbes öl erhält, das in 5 % Methanol in
Chloroform gelöst und durch eine Säule mit Silikagel durchgegossen wird, wobei man die Ti te!verbindung, NMR (CDCl3)
<fl.4 (t, J=7, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 4,4 (q, 2H),
7,3 (m, 4H) erhält.
Das entsprechende Chlorwasserstoffsäureadditionssalz (Hydrochlorid) der Ti te!verbindung weist einen Schmelzpunkt von
194 bis 1970C auf.
Befolgt man die Arbeitsweise des BeiSDiels 138 und verwendet
man die entsprechende Säureverbindung der Formel 5, beispiels· weise die Produkte der Beispiele 56 bis 137 und das entsprechende Amin, wie beispielsweise Ammoniak, ein niedriges Alkyl·
amin oder Di(niedrig)alkylamin, so erhält man über ihre entsprechenden Amidderivate andere Verbindungen der Formel 1.
Beispiele derartiger Verbindungen der Formel 1 sind als Produkte in den Tabellen XII, XIII und XIV aufgeführt. In jedem
Fall ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, nach dem es hergestellt ist.
- 65 -
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| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Aus gangsmaterial her gestellt ist |
Ami η | Produkt: (Präfix nachste hend aufgeführt) -1,2,3 , 4-Tetrahydrocarba- zol-l- (Suffix nachstehend aufgeführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | |||
| 139 | 56 (Titelverbin dung) |
(CH3J2NH | N ,N , l-TrimethyV/Athanamin |
| 140. 141 |
56 (1-Äthyl- anaioges der Titelverbindung 57 |
(CH3)2NH CH3NH2 |
N.N-Dimethyl-1-äthyl// Äthanami η N-Methyl-l-propyV/l- Xthanamin |
| 142 | 58 | (CH3)2HH |
N,N,1»8-Tetramethyl//
Xthanamin |
| 143 | 59 | CH -jNH ο | 5-(und 7-)Xthyl-N,l.l~tri- methy I//Xthanamin |
| 144 | 60 | (C2Hg)2NH | N,N,1,8-Tetraäthyl//Xthan amin |
| 145 | 61 | C2H5NHg | N,l-Diäthyl-8-propyl// Äthanami η |
| 146 | 62 | C2H5NH2 | N,l-Diäthyl-8-isopropyl// Äthanamin |
| 147 | 63 | (CH3J2NH | 8-Chlor-l-äthyl-N ,N-di- methyl//Äthanamin |
| 148 | 64 | C2H5NH2 | N,l-Diäthyl-6-methoxy// Äthanamin |
| 149 | 65 | (C2Hg)2NH | N,N,l,3-Tetraäthyl-5-(und 7-)äthoxy//Methanamin |
| 150 | 66 | NH3 - | 1-Methyl//Methan amin |
| 151 | 67 | (CH3J2NH | l-Äthyl-N,N-dimethyl-6- propionoxy//Methan amin |
| 152 | 68 | C2H5NH2 | N,l,9-Triäthyl-8-trifluor- methyl//Methanamin |
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TABELLE XII
| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Aus gangsmaterial her gestellt ist |
' Amin | Produkt: (Präfix nachste hend aufgeführt) -1,2,3,4-Tetrahydrocarba- zol-1- (Suffix nachste hend aufgeführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | |||
| 153 | 69 | (CH3)2NH | N.Njl-Trimethyl/ZPropan- amin |
| 154 | 70 | (CH3)2NH | 1-Äthyl-N,N,-dimethyl// Propanamin |
| 155 | 71 | CH3NH2 | 8-Äthy1-N,1-dimethyl//1- Propanamin |
| 156 | 72 | (CH3)2NH | 6-Chlor-N,N , 1-trimethyl// Propanami η |
| 157 | 73 | CH3NH2 | 1-Äthyl-N-methy 1-6-tri- fluormethy!//Propanamin |
| 158 | 74 | (n-C3H7)2Nl· | I N ,N ,1-Tripropy1//Propan- amin |
| 159 | 75 | (CH3J2NH | 8,9-Diäthyl-N,N,l-tri- methy 1//P ro ρ an amin |
| 160 | 76 | (CH3)2NH | N,N,4,8,9-P en tame thy 1-1- propyl//Propanami η |
| 161 | 77 | (CH3J2NH | l-Butyl-N,N-dimethyl// Propanamin |
| 162 | 100 | (CH3J2NH | l-Äthyl-N,N,9-trimethyl// Äthanamin |
| 163 | 101 | (n-C3H7)2Nl· | \ 9-Methyl-N,Ν,Ι-tripropyl //Äthanamin |
| 164 | 102 | (CH3J2NH | N,N.l.e.g-Pentamethyl// Äthanamin |
| 165 | 103 | CH3NH2 | 1,8-Dia thy 1-N ,9-dimethyl //Äthanamin |
| 166 | 104 | n-C3H7NH2 | 1-Äthyl-N ,8,9-tripropyl// Äthanamin |
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TABELLE XII
| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Aus gangsmaterial her gestellt ist |
Ami η | Produkt: (Präfix nachste hend aufgeführt) -1,2,3,4-Tetrahydrocarba- zol-1- (Suffix nachste hend aufgeführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | |||
| 167 | 105 | CH3NH2 | 1-Äthy1-8-isopropyl-N, 9- dimethyl//Äthanamin |
| 168 | 106 | (C2H5J2NH | 8-Chlor-N,N,l,9-tetraäthyl //Äthanamin |
| 169 | 107 | NH3 | 1-Äthy1-6-methoxy-9-methy I äthanami η |
| 170 | 108 | (CH3J2NH | l,3,9-Triäthyl-5-(und 7-J äthoxy-N ,N-dimethy1// Methanamin |
| 171 | 109 | (C2H5J2NH | N,N,9-Triäthyl-l-methyl// Methanamin |
| 172 | 110 | NH3 | 1,9-Dia thy 1-6-ρropionoxy// Methanamin |
| 173 | 111 | (CH3J2NH | N ,N-1,9-TetramethyV/Pro- panamin |
| 174 | 112 | (CH3J2NH | 9-Äthyl-N,N,l-trimethyl// Propanamin |
| 175 | 113 | (CH3J2NH2 | N ,N ,1-Trimethy 1-9-ρropy!// Propanamin |
| 176 | 114 | (CH3J2NH2 | 1,9-Dia thy!-N,N-dimethyl// Propanamin |
| 177 | 115 | (CH3J2NH2 | 6-Chlor-9-äthyl-N,N,l- trimethy!//Propan ami η |
| 178 | 116 | CH3NH2 | 1-Äthyl-N ,9-dimethyl-6-tri fluormethyl//Propan ami n |
| 179 | 117 | CH3NH2 | N,9-Di methy 1-1-ρ ropy 1// Propanamin |
| 180 | 118 | (n-C3H7)2Nh | I l-Butyl-9-äthyl-N ,N-di- propyl//Propanamin |
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| Bei spiel |
Nr.des Beispiels gemäß dem das Aus gangsmaterial her gestellt ist |
Ami η | Produkt: (Präfix nachste hend aufgeführt) -1,2,3,4-Tretrahydrocyclo pentfbj indol-3- (Suffix nachstehend aufgeführt) |
| PRAFIX//SUFFIX | |||
| 181 | 78 | (CH3)2NH | N,N,3-Trimethy 1//Propan ami η |
| 182 | 79 | CH3NH2 | 3-Ä thy 1-N-me thy Ml P ro pan- ami η |
| 183 | 80 | NH3 | 3-Äthyl-5-methyl//Äthan- ami n |
| 184 | 81 | C2H5NH2 | N ,3 , 5-Triäthyl//Ä"thanamin |
| 185 | 82 | (C2Hg)2NH | N,N,3-Triäthyl-5-propyl// Äthanamin |
| 186 | 83 | (CH3J2NH | 7-B rom-3-äthy I-N ,N,4-tri- methyl//Äthanamin |
| 187 | 84 | (CH3J2NH | N,N-Dimethyl-3-propyl// Methanamin |
| 188 | 85 | NH3 | 7-Hydroxy-3-isopropyl// Methanamin |
| 189 | 86 | CH3NH2 | 3-Buty1-N-methy1//Methan ami η |
| 190 | 119 | CH3NH2 | 4-Äthy!-N, 3-dimethyl//Pro- panamin |
| 191 | 120 | (CH3J2NH | 3,4-Diäthy I-N, N-dimethyl// Propanamin |
| 192 | 121 | (CH3J2NH | 3-Äthyl-N ,N,4,5-tetra- methy T//Äthan amin |
| 193 | 122 | C2H5NH2 | N,3,4,5-Tetraäthyl//Sthan- amin |
| 194 | 123 | (CH3J2NH | 3-Äthyl-N,N,4-trimethyl- 5-propyl//Äthanamin |
| 195 | 124 | NH3 | 7-Brom-3,4-diäthyl-4- methyl//Äthanamin |
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M/16 121
TABELLE XIII
| Bei | , Nr.des Beispiels | Ami η | Produkt: (Präfix nachste |
| spiel | gemäß dem das Aus | hend aufgeführt) | |
| gangsmaterial her | - 1,2,3,4-Tetrahydrocyelo- | ||
| gestellt ist | pent/\7indol-3- (Suffix | ||
| nachstehend aufgeführt] | |||
| PRKFIX//SUFFIX | |||
| 196 | 125 | CH0NH9 | N-Methyl-3,4-dipropyl// |
| ο C | Methanamin | ||
| 197 | 126 | CH,NH9 | /-Hydroxy-S-isopropyl- |
| N ,4-dimethyl//Methanamin | |||
| 198 | 127 | (CHo)9NH | 3-Butyl-N,N,4-trimethyl// |
| Methanamin |
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M/16
TABELLE XIV
Beispiel
Nr.des Beispiels gemäß dem das Ausgangsmaterial
hergestel1t ist Ami η
Produkt: (Präfix nachstehend aufgeführt) -5 ,6,7,8,9 ,10-Hexahydrocy
c 1 ο h e ρ t[bj i η d ο 1 - 6 (Suffix
nachstehend aufgeführt)
PRÄFIX//SUFFIX
202 203 204 205 206 207 208 209 210 211
87
88 89
90 91 92 93 94 95 96 97 98 128 CH3NH2
CH3NH2
CH3NH2
(CH3)2NH
(CH3J2NH
(CH3J2NH
CH3NH2
N,N,6-Trimethyl//Äthanamin
N,6-Dimethyl//Methanamin
N ,4 ,6-TrimethyI/Methanami
η
N,N,6-Triäthyl//Methanami n
6-Äthyl-10-methyl//Methanami
η
6-Äthyl-N, N,-dimethyl// Äthanamin
N,N, 4,6-Tetramethyl//Äthanamin
2-Acetoxy-6-äthyl//Äthanamin
2-Chlor-6-propyl-N-methyl
//Äthanami η
(n-C3H7J2NH N,N,4,6-Tetrapropyl//Propanamin
(CH3J2NH2
(CH3J2NH
N,N,2,5-Tetramethy 1-6-propy!//Propanamin
5,6,10-Trimethyl-3-trif1uormethyl//Propanamin
5-Ä.thyl-N,N,6-trimethyl//
Äthanamin
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TABELLE XIV
| Bei spiel |
Nr.des Be gemäß dem gangsmate gestelIt |
i s ρ i e 1 s das Aus- rial her ist |
Ami | η | Produkt: (Präfix nachste hend aufgeführt) -5,6,7,8,9, 10-Hexahydro- cy c 1 ο h e ρ t/*b7 i η d ο 1 - 6 - (Suffix nachstehend auf geführt) |
| PRÄFIX//SUFFIX | |||||
| 212 | 129 | (CH3)2 | NH | 5-fithyl-N ,N,6-trimethyl// Methanamin |
|
| 213 | 130 | CH3NH2 | N,4,5,6-Tetramethyl// Methanamin |
||
| 214 | 131 | (C2H5) | 2NH | N,N,5,6-Tetraäthyl// Methanamin |
|
| 215 | 132 | NH3 | 6-Äthyl-5,10-dimethyl// Methanamin |
||
| 216 | 133 | (CH3)2 | NH | 5,6-Diäthyl-N,N-dimethyl //Äthanamin |
|
| 217 | 134 | CH3NH2 | N,4,5,6-Tetramethyl// Äthanamin |
||
| 218 | 135 | (CH3)2 | NH | 2-Acetoxy-6-äthyl-N,N,5- trimethyl//Äthanamin |
|
| 219 | 136 | (CH3J2 | NH | 2-Chlor-5-äthyl-N,N-d i- methyl-6-propyl//Äthan- amin |
|
| 220 | 137 | (n-C3H | 7)2Nr | i N ,N ,4,5,6-Pentapropyl// Propanamin |
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Beispiel 221
1,2 ,3,4-Tetrahydro-l,9-dimethyl carbazol-1-propionyl azid
(16, R1 und R4 = CH3, R2 und R3 = H, m = 3, η = 2 und A = CON3)
Zu einer gerührten eiskalten Lösung von 11,0 g (0,04 Mol) 1,9-Dimethy 1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-propionsäure, in
Beispiel 111 beschrieben, in 200 ml trockenem THF, werden 10 ml (7,25 g, 0,07 Mol) Triäthy1 ami η, 5,8 ml (6,5 g, 0,06 Mol)
Äthy1 chiorformiat tropfenweise unter Stickstoff zugegeben.
Nachdem man 1 Stunde bei O0C gerührt hat, wird die erhaltene
Suspension weiter auf -100C gekühlt und tropfenweise mit einer
Lösung von 3,5 g (0,055 Mol) Natriumazid in 18 ml destilliertem Wasser behandelt. Die Suspension wird schnell klar, wobei
ein gummiartiger Niederschlag zurückbleibt. Nachdem man eine weitere Stunde bei -1O0C gerührt hat, wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Äther verdünnt. Die überstehende Flüssigkeit
wird verworfen. Den unlöslichen gummiartigen Rückstand spült man mit mehr Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden
getrocknet (MgSO-) und anschließend unter vermindertem Druck ohne Erhitzen eingedampft, wobei man die Ti te!verbindung
mit NMR (CDCl3) (fl,4 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) 7,0 - 7,6 (m, 4H)
erhält.
Isocyansäure-2-(1,2,3,4-tetrahydro-l,9-dimethy 1 carbazo!- 1-yl )■
äthylester (17, R1 und R4 = CH3, R2 und R3 = H, m = 3, η = 2
und A = H1CWf
11,0 g (0,037 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-l,9-dimethylcarbazol-1-propionylazid,
in Beispiel 221 beschrieben, werden in 150 ml
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trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels ergibt das Iso-
cyanat-Titelprodukt, \) "?!"zo1 2250 cm"1, NMR (CDCU) if 1,4
max j
(s, 3H), 1,0 - 2,0 (m, 6H), 2,7 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,75
(s , 3H) , 6,9 - 7,6 (m, 4H) .
Befolgt man der Reihe nach die Arbeitsweisen der BeisDiele
221 und 222 und ersetzt man die 1,9-Dimethy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-propionsäure
durch andere Essig- und Propionsäurederivate der Formel 5, wie oben bei spiel shaft dargestellt,
so erhält man die entsprechenden Isocyanate.
So liefert beispielsweise der Ersatz durch 9-Äthy1-1-methy1-
.,2 ,3 ,4-tetrahydrocarbazol-1-propionsäure, in Beispiel 112 beschrieben,
den Isocyansäure-2-(9-äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-methylcarbazol-l-yl)äthylester
mit NMR (CDCl3) £ 1,4 (m, 6H),
4.3 (q, 2H), 7,0 - 7,6 (m, 4H) über das 9-Äthyl-l,2,3,4-tetra-
·> pu r -j _ 1
hydro-1-methylcarbazol-1-propionylazid, J 3 1700 cm
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch 1-Methy1-9-propy1-1,2
,3 ,4-tetrahydrocarbazol-1-propionsäure, in Beispiel 113 beschrieben,
zum Isocyansäure-2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-methy1-9-propy
1 carbazol- l-yl')äthyl ester , U [^ 3 2265 cm" über das
1,2,3 ,4-Tetrahydro-l-methvl-9-propylcarbazol-1-propionylazid,
ICHCU 01Q£- -1
^ max 3 2135 cm ·
^ max 3 2135 cm ·
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch 8,9-Diäthy1 - 1 ,2 ,3 ,4-tetrahydrocarbazol-1-propionsäure,
in Beispiel 114a beschrieben, zum Isocyansä'ure-2-( 8,9-diäthy 1-1,2 ,3 ,4-tetrahydro-lmethy
1 carbazol-1-yl )äthyl es ter, ^^x ]3 2260 cm"1 über das
8,9-Diäthy1-1,2,3,4-tetrahydro-l-methy1carbazol-1-propionylazid»
J m»v]3 2135 cm"1.
IUX
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re *
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Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch 6-ChIor-9-äthy1-1-methyl-1,2
,3,4-tetrahydrocarbazol-l-propionsäure, in Beispiel
115 beschrieben, zum Isocyansäure-2-(6-chlor-9-äthyl-l,2,3,4-
i ΓΗ Γ 1 -
tetrahydro- 1-methyl carbazol-1-y 1 )äthylester, |/ ^y* 3 2250 cm
über das 6-ChIor-9-äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-methylcarbazo!-I-propionylazid,
^^]3 2140 cm"1.
!Π el Λ
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch 1,9-Diäthy1-1,2 ,3,4-tetrahydrocarbazol-1-propionsäure,
in Beispiel 114 beschrieben, zum Isocyansäure-2-(l,9-diäthyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-
l-yl)äthylester, \^£HC13 2260 cm"1 über das 1,9-Diäthy 1-1,2 ,3 ,4·
max ι γηπ 1
tetrahydrocarbazol-l-propionylazid,V„"„ 3 2135 cm .
m η χ
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch 4-Äthy1-3-methy1-1,2,3,4-tetrahydrocyciopent/fb/indol-S-propionsäure,
in Beispiel 119 beschrieben, zum Isocyansäure-2-( 4-äthyl-l ,2 ,3 ,4-tetrahydro-3-methyl
cyclopent/Zb/ indol -3-yl )ä thy Tester,
3 y
methylcyclopentZVindol-S-propionylazid, ^ ma^ 2125 cm"
Beispiel 223
N-£2-(l,2,3,4-Tetrahydro-l,9-dimethylcarbazol-l-yl)äthy V formamid (18, R1 und R4 = CH3, R2 und R3 = H, m = 3, η = 2 und
A = NHCHO)
5 ml 88 %-iger Ameisensäure wird tropfenweise zu einer gerührten
Lösung von 10,5 g (0,37 Mol) des Isocyanats, Isocyansäure-2-(1,2,3,4-tetrahydr0-1,9-dimethylcarbazol-1-y1)äthylester,
in Beispiel 222 beschrieben, in 100 ml trockenem Toluol bei -5O0C zugegeben. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur
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der Mischung auf 2O0C ansteigen und rührt dann 1 Stunde bei
dieser Temperatur und anschließend 1 Stunde bei 5O0C. Die
Mischung wird mit 2n HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO.) und konzentriert, wobei man die Titelverbindung erhält. Die Verbindung kann durch Chromatographie auf
Silikagel unter Verwendung von 10 % Aceton in Benzol als
Eluiermittel gereinigt werden. Die. Ti te! verbindung besitzt
ein NMR (CDCl3) mit ef 1,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 5,66 (b, IH),
7,0 - 7,6 (η, 4H) , 7,97 (s, IH).
Beispiel 224
N-/"2-(6-Chlor-9-äthyl-l ,2,3,4-tetrahydro-l-methylcarbazoi-lyl)äthyl7formamid
(18, R1 = CH3, R2 = H, R3 = 6-Cl , R4 = C2H5
m = 3, η = 2 und A = NHCHO)
Zu einer gerührten Suspension von 3,5 g (0,077 Mol) Natriumborhydrid
in 20 ml Dimethoxyäthan gibt man unter Stickstoff eine Lösung von 7,0 g (0,022 Mol) Isocyansäure-2-(6-chlor-9-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methylcarbazol-1-yl)äthy
1 ester, in Beispiel 222 beschrieben, in 30 ml Dimethoxyäthan tropfenweise zu. Die Suspension wird 20 Stunden bei 250C gerührt.
Dann kühlt man die Mischung auf 5 bis 1O0C und gibt tropfenweise
Wasser zu. Die Mischung wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Man wäscht die organische
Schicht mit Wasser, trocknet (MgSO.) und dampft ein, wobei man ein gelbes ül erhält. Das öl wird einer Chromatographie
auf Silikagel unterworfen. Anschließendes Eluieren mit 5 %
ΓΗ Γ 1 Methanol in Benzol ergibt die Ti te!verbindung, J m,„ 3 3450,
•ι Πια X
1670 cm" .
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M/16 121 · T ·
Befolgt man die Arbeitsweisen der Beispiele 223 oder 224
und ersetzt man das dortige Isocyanat durch eines der anderen erfindungsgemäßen Isocyanate, die in Beispiel 222 genannt
sind, so erhält man das entsprechende Formamid.
Ersetzt man z.B. durch Isocyansäure-2-(9-äthy1-1,2,3,4-tetrahydro-1-methy1carbazol-1-y1)äthylester,
so erhält man das N-Ci-( 1,2,3,4-Tetrahydro-9-äthy1-1-methylcarbazol-1-yl )äthyl7-formamid,
y)Z^}z 3460, 1640 cm"1.
In α Χ
Auf gleiche Weise ergibt der Ersatz durch Isocyansäure-2-( 1,2,
3 ,4-tetrahydro-1-methy 1-9-ρ ropy Icarbazol-1-yl)äthylester das
N-jf2-( 1 ^,S^-Tetrahydro-l-methyl-Q-propyl carbazol-1-yl )äthyl7-
formamid, J^1 3 3440 bis 3300, 1685 cm"1,
max
Auf gleiche Weise ergibt der Ersatz durch Isocyansäure-2-(8,9-diäthy
1-1,2,3,4-tetrahydro-1-methy 1carbazol-1-yl)äthy Tester
das N-r2-(8,9-Diäthyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-methylcarbazol-l-yl )·
äthyl7formamid mit NMR (CDCl3) <f 1,48 (s, 3H), 1,16 und 1,25
(t, J = 7, 6H), 4,36 (q, J = 7, 2H), 7,2 (m, 3H), 8,0 (m, IH),
5,55 (b, IH).
Auf gleiche Weise ergibt der Ersatz durch Isocyansäure-2-(1,9-diäthyl-1,2
,3 ,4-tetrahydrocarbazol-l-y 1 )äthylester das Ν-/Γ2-(1,9-diäthyl-l
,2,3 ,4-tetrahydrocarbazol-l-y 1 )äthy IJf ormamid
mit ^m^]3 3440 bis 3400, 1695 cm"1.
Auf gleiche Weise ergibt der Ersatz durch Isocyansäure-2-(4-äthy
1-1 ^,S^-tetrahydro-S-methylcyclopent/Vindol^-yl )äthylester
das N-/"2-( 4-Äthy 1-1,2 ,3 ,4-tetrahydro-3-methy 1 cy el o-
pent/Vindol-3-yl )äthyIJformamid mit ^αΗ^Ί3 3440 bis 3400,
ι max
1680 cm".
- 77 -
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M/16 121
Beispiel 225
N-/"2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-l ,9-dime thy 1 carba zol-l-yl )äthyl7-N-methylformamid
(18, R1 und R4 = CH3, R2 und R3 = H, m = 3,
2 und A = N(r.H )γ.ηπ
Zu einer Suspension von 2,5 g (50 %-ige üldispersion) Natriumhydrid
in 25 ml trockenem Xylol gibt man 5,0 g (0,018 Mol) n-f2-{ 1,2,3,4-Tetrahydro-l ,9-dimethyl carbazol -1-y 1 )äthy YJ-formamid,
beschrieben in Beispiel 223, in 75 ml trockenem Xylol zu. Die Mischung wird gerührt und 18 Stunden unter Stickstoff
zum Rückfluß erhitzt. Man gibt 10 ml Methyljodid zu und erhitzt die Mischung weitere 5 Stunden zum Rückfluß, wobei
man einen Trockeneis-Acetonkühler verwendet.
Nach dem Kühlen wird Wasser zugesetzt, um überschüssiges
Natriumhydrid zu zerstören, und die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach
dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand
einer Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Aceton/Benzol (30 %) als El ui e'rnri ttel unterworfen. Konzentrieren
der Eluate ergibt die Ti te!verbindung mit NMR (CDCIt)
if 1,4 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,76 und 3,85 (s, 3H), 7,0 bis
7,6 (m, 4H), 7,9 (d, J=4, IH).
Befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 225 und ersetzt
das N-/2-(1,2,3,4-Tetrahydro-l,9-dimethylcarbazol-1-y1)äthy!7-formamid
durch andere erfindungsgemäße Formamidderivate, beispielsweise
die in Beispiel 224 beschriebenen Formamide, so erhält man die entsprechenden N-Methy1formamide.
So führt beispielsweise der Ersatz durch N-/~2-( 6-Chl or-9-äthy 1 1,2
,3,4-tetrahydro-l-methylcarbazol-1-yl)äthy YJ formamid , be-
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M/16 12-1 * Π*
schrieben in Beispiel 224, zum N-/"2-(6-Ch1or-9-äthy 1-1,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-methylcarbazoi-1-y1)äthy17-N-methy
1 formami d ^HCl3 1670 cn,"1.
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N-/~2-(9-Äthy 1-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl
carbazol-1-y 1 )äthyl7formamid zum N-/"2-(9-Äthy1-1,2,3,4-tetrahydro-1-methylcarbazol-l-yl)äthy
17-N-me thy I-
formamid mit JCHC13 1670 cm"1.
r max
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N-/"2-( 1,2 ,3 ,4-Tetra-
hydro-l-methyl-9-propylcarbazol-1-yl)äthy 17formamid zum
N-/"2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-1-me thy 1-9-propyl carbazol-1-yl) äthy 17-
N-iTiethyl formamid mit J^V3 1670 cm"1.
' max
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N-/"2-( 8,9-Di äthy 1-l,2,3,4-tetrahydro-l-methylcarbazol-l-yl)äthyl7formamid
zum Ν-/Ί2- (8,9- Di äthy 1-1,2,3,4- tetrahydro- 1-methylcarbazol-l-yl )-äthyl7-N-methylformamid
mit NMR (CDCl3) «Γ 1,15 (2t, J = 8 und
1,5, 3H), 1,30 (t, J = 7, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 4,35 (in, 2H) , 7,90 (d, IH).
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N->f2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-diäthy
1 carbazol-1-yl)äthyIJformamid zum N-/"2-(l ,2,3,4-Tetrahydro-l,9-diäthy
1carbazol-1-yl)äthy17-N-methylformamid
mit V^S = S13 167° c"1"1·
UIqX
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N-/"2-( 4-Äthyl-l ,2,3,4-tetrahydro-3-methy
1 cyclopent/"b7 indol-3-y 1)äthy 17formamid zum
N-/"2-(4-Äthy 1-1,2,3,4-tetrahy d ro-3-methyl cyclopenta indol-3-yl)äthyl7-N-methylformamid
mit ^CHC13 1670 cm"1.
ΠΊ α Χ
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M/16 121 **'
Beispiel, 226
N ,N ,1,9-Tetramethy 1-1,2,3^-tetrahydrocarbazol-l-äthanamiη
(1, R1, R4, R5 und R6 = CH3, R2 untl R3 = H, m = 3, η = 1)
Eine Lösung von 5,0 g (0,017 Mol) N-/2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,9-dimethylcarbazol-l-yl)äthy
17-N-methylformamid, in Beispiel
225 beschrieben, in 100 ml wasserfreiem THF wird tropfenweise
zu einer gerührten Suspension von 0,50 g (0,015 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 50 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff zugegeben.
Man rührt noch 2 Stunden bei 250C. Der Oberschuß an
Hydrid wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser zur gekühlten Mischung zerstört. Man gibt gesättigte Natriumchloridlösung
zu und extrahiert die Verbindung mit Äther. Die Ätherlösung wird getrocknet (MgSO.) und konzentriert, wobei man die Titelverbindung,
NflR (CDCl3) <fl,4 (s, 3H), 2,19 (s,6H), 3,8 (s, 3H),
7,0 - 7,6 (m, 4H), erhält.
Das entsprechende Chiorwasserstoffsäureadditionssalζ (Hydrochlorid)
besitzt nach der Umkristallis ation aus Methylenchlorid-Äther
einen Schmelzpunkt von 226 bis 2270C.
Befolgt man die Arbeitsweise gemäß dem Beispiel 226 und ersetzt man das N-/_~2-( 1,2,3 ,4-Tetrahydro-l ,9-dimethyl carbazol-1-yl)äthyl7-tö-roethylformamid
durch andere erfindungsgemäße N-Methylderiv.ate, beispielsweise durch die im Beispiel 225
beschriebenen N-Methylformamide, so erhält man die entsprechen-
5 den tricyclischen Älkyl(tertiär)amine der Formel 1, worin R
und R jeweils für Methyl stehen und η die Bedeutungen 0 oder 1 besitzt.
So führt beispielsweise der Ersatz durch N-/"2-( 6-Chlor-9-äthy 1-1,2,3,4-tetrafiydrQ-l-fflethylcarbazol-l-yl
)äthyl_7-N-methy 1 f orm-
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509882/096/,
M/16 121 ™
amid zum 6-Chlor-9-äthy1-N,N,1-trimethy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-äthanamin
mit NMR (CDCl3) /1,4 (t, J=7, 6H),
2,16 (s, 6H), 4,3 (q, J=7, 2H), 7,3 (m, 3H); das entsprechende Chlorwasserstoffsäureadditionssalz hat einen Schmelzpunkt
von 210 bis 2130C.
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch Ν-/Γ2-(9-Äthy 1 -1,2 ,3 ,4-tetrahydro-1-methylcarbazol-1-y1)äthy
17-N-methy 1 formamid zum
9-Äthy1-N ,N,1-trimethy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-äthanamin
mit NMR (CDCl3) <f 1,4 (t, J=7, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,4 (q, J=7,
2H), 7,0 - 7,6 (m, 4H); das entsprechende ChIorwasserstoffsäureadditionssalz
besitzt einen Schmelzpunkt von 206 bis 209 C,
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N-/"2- (1,2 ,3 ,4-Tetrahydro-l-methyl-9-propylcarbazol-1-y1)äthy
17 -N-methyl formamid
zum 1,2,3,4-Tetrahydro-N,N,1-trimethy1-9-propy 1carbazol-1-äthanamin
mit NMR (CDCl3) <Tl,0 (t, J=7, 3H), 1,4 (s, 3H),
2.2 (s, 6H), 4,15 (m, 2H), 7,2 (m, 4H); das entsprechende
ChIorwasserstoffsäureadditionssalz besitzt einen Schmelzpunkt
von 230 bis 2330C.
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N-/"2-( 8,9-Diäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-methylcarbazol-1-y1)äthy
17-N-methyl formamid
zum 8,9-Diäthyl-l ,2 ,3,4-tetrahydro-N,N,1-trimethy1-carbazol-1-äthanamin
mit NMR (CDCl3) cT 1,18 (t, J = 7, 3H),
1.3 (t, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 4,38 (q, J = 7, 2H),
6,95 - 7,4 (m, 3H); das entsprechende Maleinsäureadditionssalz (Maleat) besitzt einen Schmelzpunkt von 80 bis 9O0C.
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N-/."2-( 1,2,3,4-Tetrahydro-1,9-diäthylcarbazol-l-yl)äthyl/-N-methyl
formami d zum 1,9-Diäthy 1-1,2,3 ,4-tetrahydro-N,N-dimethylcarbazol-1-äthanamin
mit NMR (CDCl3) cTo,88 (t, J=7, 3H), 2,7 (m, 6H), 4,35
(q, J=7, 2H), 7,2 (m, 4H); das entsprechende Bromwasserstoffsäureadditionssalz
(Hydrobromid) besitzt einen Schmelzpunkt
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von 207 bis 21O0C.
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N-//2-(4-Äthy1-1,2 ,3,4-tetrahydro-3-methylcyclopent/V
indol-3-y1)äthyl7 formamid zum
4-Äthy 1-1,2 ,3,4- tetrahydro- 3- methyl cycl open t/fb/ indol-3-äthanamin
mit NMR (CDCl3) cf 1,4 (t, J = 7, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,25
(q, J=7, 2H),.7,3 (m, 4H); das entsprechende Bromwasserstoffsäureadditionssalz
besitzt einen Schmelzpunkt von 217 bis 22O0C (Zersetzung).
Beispiel 227
1,9-Diäthyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-äthanamin (1, R und
R4 = C2H5, R2, R3,. R5 und R6 = H, m = 3, n= 1)
Eine Suspension von 296 mg des Isocyanats, Isocyansäure-2-(1,9·
diäthyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-y1)äthy!ester, in Beispiel
222 beschrieben, in 10 ml 20 %-iqer wässriger HCl wird gerührt und 16 Stunden unter Stickstoff auf 1000C erhitzt. Die
gekühlte Lösung wird mit 40 % NaOH alkalisch gemacht, mit NaCl gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet
(MgSO.) und konzentriert, wobei man die Titelverbindung mit NMR (CDCl3) ei 0,7 (t, J=7, 3H), 1,27 (t, J=7, 3H),
4,0 (q, J = 7, 2H), 5,45 (b, 2H), 6,85 - 7,65 (m, 4H), erhält.
Befolgt man die Arbeitsweise von Beispiel 227 und ersetzt man das dort verwendete Isocyanat durch andere erfindungsgemäße
Isocyanate, beispielsweise durch die im Beispiel 222 aufgeführten Isocyanate, so erhält man andere Verbindungen der
Formel 1, worin R und R für Wasserstoff stehen und η die Bedeutungen
D oder 1 besitzt.
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So führt beispielsweise der Ersatz durch Isocyansäure-2-(1,2,
3,4-tetrahydro-l ,9-dimethylcarbazol-1-y1)äthylester, in Beispiel
222 beschrieben, zum 1,2 ,3,4-Tetrahydro-l,9-dimethylcarbazol-1-äthanamin.
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch Isocyansäure-2-(9-äthy
1-1,2,3 ,4-tetrahydro-l-methylcarbazol-1-yl)äthy Tester,
in Beispiel 222 beschrieben, zum 9-Äthyl-l ,2,3,4-tetrahydro-1-methylcarbazol-l-äthanamin.
Beispiel 228
9-Äthyl-l,2,3 ,4-tetrahydro-N,!-dimethylcarbazol-1-äthanamin
(1, R1 und R6 = CH3, R2, R3 und R5 = H, R4 = C2H5, m = 3
und η = 1)
2,1 g N-/"2-(9-Äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-methylcarbazol-l-yl )-äthylJ-N-methylformamid,
in Beispiel 225 beschrieben, werden in einer Lösung von 50 ml 10 %-iger KOH 48 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Lösung sauergemacht und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann alkalisch
gemacht und mit Äther extrahiert. Der letztere Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wobei die Titelverbindung
mit NMR (CDCl3) cfl,4 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 4,3 (q,
0=7, 2H), 7,25 (m, 4H) erhalten wird; das entsprechende Chlorwasserstoffsäureadditionssalz
besitzt einen Schmelzpunkt von 213 bis 2160C.
Befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 228 und ersetzt man das N-/~2- (9-Äthyl-l ,2 ,3 ,4-tetrahydro- 1-methyl carbazol-1-y
1) äthy l_7-N-methy 1 f ormami d durch andere erfindungsgemäße
N-Methylderivate, beispielsweise die im Beispiel 225 beschriebenen
N-Methylformamide, so erhält man die entsprechenden
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509882/0964
M/16 121 * 5"
5 tricyclischen Alky1(sekundär)amine der Formel 1, worin R
für Wasserstoff steht und R Methyl bedeutet und worin η die Bedeutungen 0 oder 1 besitzt.
Beispielsweise führt der Ersatz durch N-/"2-( 6-Chl or-9-äthy 1-1,2,3,4-tetrahydro-l-methylcarbazol-l-yl)
ä thy IJ- N- me thy 1-formamid zum 6-Chlor-9-äthy1-1,2,3,4-tetrahydro-N,1-dimethy1-carbazol-1-äthanamin.
Auf gleiche Weise führt der Ersatz durch N-/f2-(1,2 ,3 ,4-Tetrahydro-l-methy
1-9-propyl carbazol-1-y1)äthy 17 -N-methylformamid
zum 1,2 ,3,4-Tetrahydro-N,l-dimethyl-9-propylcarbazol-1-äthanamin.
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509882/096A
Claims (1)
- PatentansprücheD4 R" "(CH„) OLNR5R6 κ ί. η ζ.1 ?worin R niedriges Alkyl bedeutet, R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl steht, R Wasserstoff, niedriges Alkyl, Halogen, Hydroxy, niedriges Alkoxy, niedriges Alkanoyloxy oder Trihalogenmethy1 bedeutet, R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl.steht, R und R gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff und niedrigem Alkyl, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt und η eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet; und die Säureadditionssalze davon mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.2. 5-Äthy 1-5,6, 7,8,9,10-hexahydro-N ,N,6- trimethyl cy el ohept/Λ/-indol-6-äthanamin gemäß Anspruch 1.3. 5-Ä thy 1-5,6,7,8,9,10-hexahydro-N, N, 6-1 rime thy Icy el ohept/V-indol-6-äthanamin-hydrochlorid gemäß Anspruch 1.4. N ,N ,1,9-Tetramethyl-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-äthanamin gemäß Anspruch 1.- 85 -509882/0964. N ,N ,1,9-Tetramethy 1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-äthanamin-hydrochlorid gemäß Anspruch 1.6. 6-Chlor-9-äthyl-N,N,l-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazo!- 1-äthanamin gemäß Anspruch 1.7. 6-Ch1 or-9-äthy1-N,N,1-trimethy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazo I-1-äthanamin-hydrochlorid gemäß Anspruch 1.8. 9-Äthy1-N,N,1-trimethy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazo1-1-äthanamin gemäß Anspruch 1.9. 9-Äthy1-N ,N,1-trimethy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-äthanamin-hydrochlorid gemäß Anspruch 1.10. 1,2,3,4-Tetrahydro-N,N,1-trimethy1-9-propylcarbazo 1-1-äthanamin gemäß Anspruch 1.11. 1,2,3,4-Tetrahydro-N,N,1-trimethy1-9-propy 1carbazol-1-äthanamin-hydrochlorid gemäß Anspruch 112.. 8,9-Di äthy 1-1,2,3,4-tetrahydro-N ,N ,1-trimethyl carbazöl -1-äthanamin gemäß Anspruch 1.13. 8,9-Diäthy 1-1,2,3,4-tetrahydro-N,N,1-trimethy1carbazo 1 -1-äthanamin-maleat gemäß Anspruch 1.14. l,9-Diäthyl-l,2,3,4-tetrahydro-N,N-dimethy1carbazo 1-1-äthanamin gemäß Anspruch 1.15. 1,9-Diäthyl-l,2,3,4-tetrahydro-N,N-dimethylearbazol-1-äthanamin-hydrobromid gemäß Anspruch 1.- 86 -509882/0964M/16 121 · 17*16. 4-Äthyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-3-me thy! cy clopent/"b/i ndol-3-äthanamiη gemäß Anspruch 1.17. 4-Ät hy 1-1,2 ,3,4-tetrahydro-3-me thy Icy el open t/bji ndol-3-äthanamin-hydrobromid gemäß Anspruch 1.18. 1,9-Diäthy 1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-äthanamin gemäß Anspruch 1.19. 9-Äthy 1-1,2,3,4-tetrahydro-N ,1-dimethylcarbazol-1-äthanamin gemäß Anspruch 1.20- 9-Äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-N ,1-dimethylcarbazol-1-äthanamin-hydrochlorid gemäß Anspruch 1.21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:ein Hydrazin der Formel 2NR4NH22.3 4
worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel 3- 87 -509882/0964M/16 121CHR (CH0) COOR3. 2nworin RR2.m und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl steht, kondensiert, wobei man das entsprechende Hydrazon der Formel 44.1 2 erhält, worin R , RR3, R4, R7m und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen, das Hydrazon mit einem Cyclisierungs· mittel umsetzt, wobei man die entsprechende tricyclische Verbindung der Formel 5- 88 -509882/096ΛM/16 121(CH_) COOR ζ η5.erhält, worin R, RR"R4,m und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und, in dem Fall, in dem dasHydrazon der Formel 4 entspricht, worin R für Wasserstoff steht, R niedriges Alkyl bedeutet und m und η entweder die ganzen Zahlen 2 und 2, 3 und 2, 4 und 1, oder 4 und 2 darstellen, auch die entsprechende tetracyclische Verbindung der Formel 6O=C-(CH0) R 2 η6.12 3
erhält, worin R , R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen und m und η wie zuletzt definiert sind, anschließend im Fall der Verbindung der Formel 5, in der R für niedriges Alkyl steht oder der tetracyclischen Verbindung der Formel 6 die Verbindung Hydrolysebedingungen unterwirft, wobei man die entsprechende Säure der- 89 -509882/0964Μ/16 121 *Formel 5 erhält, worin R Wasserstoff bedeutet, die Verbindung der Formel 5, worin R für Wasserstoff steht, gegebenenfalls einer N-Alkylierung mit einem niedrigen Alkylhalogenid unterwirft, wobei man die entsprechende Verbin-dung der Formel 5 erhält, worin R niedriges Alkyl darstellt; und(a) die Verbindung der Formel 5 (R = H) einer Amidierung4 5 mit einem entsprechenden Amin der Formel NHR R , worin4 5R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, unterwirft, wobei man das entsprechende Amid erhält und das Amid mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid reduziert, oder(b) in dem Fall, in dem η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, die Verbindung der Formel 5 den Bedingungen der Curtius-Reaktion unterwirft, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 1 erhält.22. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 20 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder üblichen Hilfsmitteln.21/V. - 90 -509882/0964
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