DE2933636A1 - Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten - Google Patents
Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthaltenInfo
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- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Description
Neue; N-Phenylindolinderivate, ihre Herstellung und
pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten
Die Erfindung bezieht sich auf N-Phenylindoline,
ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft besonders 2-Aminoäthyl-1-phenyl-indoline.
In diesen Verbindungen können die beiden Benzolringe substituiert oder unsubstituiert sein. Die Aminogruppe
des Aminoäthylrestes kann primär, sekundär oder tertiär sein und die Aethylenkette kann Substituenten, z.B.
eine Methylgruppe, tragen. Die Verbindungen können in Stellung 3 des Indolinringes substituiert sein, z.B.
durch eine Alkylgruppe.
Die Erfindung betrifft besonders Verbindungen der Formel I,
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ORIGINAL INSPECTED
■; ";; 2933638
- 5 - 100-5058
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R. und R4 zusammen
mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-,
Morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest und
R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Falls in den Verbindungen der Formel I R5 für Alkyl
steht, können die Wasserstoffatome in den Stellungen
2 und 3 eis oder trans zueinander stehen, wobei die trans-Stellung bevorzugt ist.
Die Alkyl- und Alkoxyreste haben vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt sind die
Methyl- und Methoxyreste.
R1 steht vorzugsweise in Stellung 5. R1 und R stehen
zweckmässigerweise für Wasserstoff oder Alkyl, besonders für Wasserstoff, vorzugsweise sind sie
identisch. R5 steht vorzugsweise in para-Stellung.
R, und R. haben zweckmässigerweise eine andere Bedeutung
als Wasserstoff. Falls R_ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, dann ist der
Pyrrolidinoring bevorzugt.
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B.
durch Reduktion der entsprechenden 2-Aminoäthyl-lphenylindole
und gegebenenfalls Umwandlung der erhaltenen 2-Aminoäthyl-l-phenyl-indoline in andere
2-Aininoäthy 1-1-phenylindoline.
Erfindungsgeraäss gelangt man zu den neuen Verbindungen
der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
Verbindungen der Formel II,
II
worin R., R., R_, R, und R obige Bedeutung besitzen,
•L £* J τι Ο
reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel
I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I kann nach
an sich für die Reduktion von Indolverbindungen zu Indolinverbindungen bekannten Methoden erfolgen.
Beispielsweise kann die Reduktion mit nascierendem
Wasserstoff, z.B. mit Li, Na oder K in flüssigem Ammoniak, oder mit Diboran oder komplexen Borhydriden,
" „ COPY
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- 7 - '■ ΪΟΟ-5058
z.B. NaBH /BF oder IiH - (CH ) S-Komplex, durchgeführt
werden. Die Reduktion im flüssigen Ammoniak erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, z.B. eines Aethers wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -70° und -30°C, bevorzugt
zwischen -40° und -SO0C. Die Reduktion mit den Borhydrid-Verbindungen
wird ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen
zwischen ca. 0° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Der bei der Umsetzung von
Verbindungen der Formel II mit Diboran oder mit einem BH--Komplex gebildete Komplex wird anschliessend mittels
Säure, z.B. 4-5N-Salzsäure, zersetzt.
Bei der Reduktion mit nascierendem Wasserstoff entstehen
mehrheitlich die trans-Isorr.ere, bei der Reduktion
mit Borhydriden die cis-Isomere der Verbindungen der Formel I. Mischungen der beiden Isomere können
nach an sich bekannten Methoden aufgespaltet werden.
Verbindungen der Formel Ia,
R5
.NHR^
Ia
worin R1, R und R5 obige Bedeutung haben und
für eine Alkylgrup stoffatomen steht,
R_ für eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlen-
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- 8 ■ -..··..· : iQO-5058
können auch hergestellt werden, indem man aus einer Verbindung der Formel III,
COOR
worin R-, R_, R- und R obige Bedeutung besitzen und
R für eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffo
atomen oder einen Phenyl- oder Benzylrest
steht,
die COOR^-Gruppe abspaltet.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel Ia kann nach an sich für die Hydrolyse
von Carbamaten zu sekundären Aminen bekannten Methoden erfolgen.
Die Abspaltung der -COOR,-Gruppe von den Urethanen der
Formel III kann mit Hilfe von Säuren, z.B. von Mineralsäuren wie Salzsäure, oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden
wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,
z.B. in einem niederen Alkohol wie Butanol, durchgeführt
werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
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Die Carbamate der Formel III, worin R., R , R und
R_ obige Bedeutung besitzen und Rß für einen Benzylrest
steht, bilden einen Spezialfall und können auch durch katalytische Hydrierung gespalten werden. Vorzugsweise
verv/endet nan Palladium-Katalysatoren und arbeitet unter milden Bedingungen, etwa bei Raumtemperatur
und Normaldruck.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel
I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf
an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgemässen
Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren v/ie Chlorwasserstoffsäure oder mit
organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionsaalze bilden.Salzbildung mit geeigneten Säuren, wie z.B.
N-Cyclohexylsulfaminsäure und anschliessende Umkristalli'
sation können zur Auftrennung der eis- und transisomere verwendet werden.
Die Konfiguration (cis/trans) der beiden Isomere der Verbindungen, worin R5 Alkyl bedeutet φ kann in üblicher
Weise bestimmt werden, z.B. durch Röntgenspektroskopie
der CH-J-Salze oder durch NMR-Spektroskopie.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise
wie folgt:
INSPECTED
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- IC--
100-.005 8
a) Verbindungen der Formel II, worin R_ für eine Alkylgruppe
steht: T
R* · Λ
CHL-C-CH0-R- R1-3
2 5 1
N-NH,
(Fisher
Indol
S ynthes e.)
"N'
ΚΓΠΟ/ΝΙETLR-1
J
CH3 (Mannich)
(R5 ύ H)
R- = Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
5
5
b) Verbindungen der Formel II, worin R3 ~ 4 ~
(hergestellt durch
Fischer-IndolBvnthese)
Fischer-IndolBvnthese)
CH2CN
ORIGINAL INS0ECTED
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~ 11 -
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c) Verbindungen der Formel III
CH .CH-.N
2 2 \ ι ·
R3
ClCOOR,
III
R„ = CH_ oder CH„.C^H1..
(hergestellt analog zum Verfahren a).
d) Verbindungen der Formel II, worin R3 und R. Wasser-
> stoff bedeuten, können durch Alkylierung in N-alkylierte
Verbindungen der Formel II umgesetzt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder kennen nach
an sich bekannten Verfahren oder analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalze zeigen interessante pharmakodynamische Eigenschaften in Tieren und können
daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie eine antihyperglycämische und anorexigene
Aktivität, wie aus pharmakologischen Standardversuchen hervorgeht. Diese Aktivität zeigt sich beispielsweise
dadurch, dass diese Verbindungen bei Verabreichung von Stärke an nüchternen Versuchstieren die Erhöhung des
Blutzuckerspiegels hemmen.
ORIGiNAL INSPECTED
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Aufgrund der erhaltenen Resultate können die Verbindungen der Formel I als orale Antidiabetika bei verschiedenen
Formen des Diabetes oder als Mittel gegen Fettsucht verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren
naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Für grössere Säugetiere
liegt die Tagesdosis bei etwa 40 bis 2000 mg. Dieses Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch
als Retardform verabreicht werden. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 10 bis 1000
mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise
eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs-
und Trägerstoffe, hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
ORIGINAL INSPECTED
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trans-S-Methyl-l-phenyl^- [2- (1-pyrrolidinyl)
äthyl]indolin (Verfahren a)
1. Zu einer Lösung von 83 g Natrium in 3 1 flüssigem Ammoniak gibt man bei -700C unter Stickstoffatmosphäre
in einer Zeitspanne von 15 Minuten 273 g 3-Methyll-phenyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]indol
in 3 1 trockenem peroxid-freiem Tetrahydrofuran. Man lässt die Temperatur des Gemisches unter Rühren und unter
Rückfluss des Ammoniaks auf -30°C ansteigen. Bei Beendigung der Reaktion wird der Ammoniak verdampft
und man lässt die Temperatur des Gemisches in einer Zeitspanne von 30 Minuten auf 20° ansteigen. Anschliessend
wird 400 g festes Ammoniumchlorid in mehreren Portionen zugegeben, um den Natriumamidüberschuss
zu zerstören. Das Genisch v/ird während Minuten gerührt und man gibt 2 1 gesättigte wässrige
Airanoniumchloridlösung in 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre zu. Darauf werden 2 1 Aether zugefügt.
Das Gemisch wird gerührt, die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren
des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung als Base in roher Form.
2. 170 g der Titelverbindung (als rohe Base) in 1,7 Aethanol/Wasser (9:1) werden mit 1,99 g N-Cyclohexylsulfaminsäure
in 1,9 1 Aethanol/Wasser (9:1) versetzt. Man lässt das Gemisch 18 Stunden bei und darauf 2 Stunden bei 5° stehen. Das feste
bis-(N-Cyclohexylsulfamat)-Salz wird abgetrennt und
aus Aethanol/Wasser rekristallisiert. Smp. 158-160°.
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3. 169 g dieses Salzes in 2 1 Toluol und 2 1 2N KoH werden 15 Minuten bei 25° und darauf bei 6O° gerührt,
bis die Suspension aufhellt (ca. 5 Minuten). Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung als
ölige Base, welche in das Dihydrogencitratsalz umgesetzt wird. Smp. 136-138°. Smp. des Hydrochlorids
165-170°. Smp. des CH3J-SaIZeS 250-257°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt v/erden:
a) 330 g 1,1-Diphenylhydrazinhydrochlorid, 211 ml
Methyläthylketon und 3,6 1 Essigsäure werden in einer Stunde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
bis 80° erhitzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden auf 80° gelassen, dann abgekühlt und mit 4 1 Wasser
versetzt. Darauf gibt man dreimal 1,5 1 Toluol zur Extraktion des 2,3-Dimethyl-l-phenylindols zu. Die
organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und durch Silikagel filtriert. Nach Abdestillieren
des Toluols erhält man das ölige Produkt.
b) Zu einer Lösung von 310 g 2,3-Dimethyl-l-phenylindol
in 170 ml 40% Formaldehyd und 1,6 1 Essigsäure tropft 175 ml Pyrrolidin mit solcher Geschwindigkeit
zu, dass die Temperatur des P.eaktionsgemisches zwischen 35 und 60° bleibt. Nach beendeter
Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und 2 Stunden bei Temperaturen zwischen 55 und 60°
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gelassen. Darauf wird 1,6 1 Wasser zugegeben. Das
Geraisch wird fünfmal mit 1,6 1 Toluol extrahiert und
die Extrakte sorgfältig zweimal mit 1,6 1 2N NaOH-Lösung
gewaschen. Die Lösung wird mit 100 g Magnesiunsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der braune, ölige Rückstand, das 3-Methyl~l-phenyl-2[2-(l-pyrrolidinyl)äthyl]indol,
wird mit 7,5 1 Petroleumäther (Kp. 90-120°) behandelt und dann filtriert. Zu dieser Lösung gibt man HCl-Gas zu und
erhält das Hydrochlorid des 3-Methyl-l-phenyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]indol.
Smp. 213-126°. Die freie Base erhält man als OeI aus dem Hydrochlorid
durch Umsetzen dieses Salzes in Toluol mit 2M NaOH.
" Beispiel 2; cis-2- (2-Dimethylaminoäthyl) -3-ir.ethyl-lphenylindolin
Zu einer Lösung von 22,3 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-methyl-1-phenylindol
in 160 ml Tetrahydrofuran gibt man 6,1 g Natriumborhydrid und tropft bei Raumtemperatur
26,3 ml Bortrifluoriddiäthylätherat zu. Anschliessend erhitzt man das Gemisch 1 Stunde am Rückfluss,
kühlt sodann auf 0° und tropft langsam 15 ml Wasser zu. Darauf giesst man auf Eiswasser und extrahiert
den gebildeten Borkomplex mit Essigsäureäthylester. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über
Natriumsulfat wird vollständig eingeengt und der Rückstand in 40 ml konzentrierter Salzsäure 1 Stunde gekocht.
Die wässrige Phase wird unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester
extrahiert. Der gewaschene und getrocknete
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Extrakt wird sodann eingeengt und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, via Salzbildung gereinigt.
Das Hydrogenmaleinat hat einen Smp. von 164-167°
■ Beispiel 3: trans- und cis-S-Chlor-l-p-chlorphenyl^-
(2-dimethylaminoäthyl)-3-nGthylindolin
Die Titelverbindungen wurden analog Beispiel 2, ausgehend
von 5-Chlor-l-p-chlorphenyl-2-(2-dimethylaminoäthyl)-3-methylindol,
hergestellt. Hauptprodukt ist die cis-Verbindung. Smp. des Hydrochlorids: 187-190°. Aus
der Mutterlauge isoliert man die trans-Verbindung. Smp. des Hydrochlorids: 163-168° (beide aus Aceton).
Die Ausgangsverbindung v/urde analog Beispiel 1 hergestellt. Smp. des Hydrogenmaleinats: 154-157° (aus
Aceton).
Beispiel 4; cis-2-Aminoäthyl-3-rethyl-l-phenyl·indol·in
Zu einer Lösung von 20 g 2-Aminoäthyl-3-methyl-lphenylindol in 160 ml Tetrahydrofuran tropft man bei
Raumtemperatur 9,6 g Diboran-Dimethylsulfid-Komplex und rührt das Gemisch 1 1/2 Stunden. Darauf tropft man
vorsichtig 20 ml Wasser zu, giesst sodann auf Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Nach Waschen mit
Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird vollständig
eingeengt und der Rückstand in einem Gemisch von 80 ml n-Propanol und 160 ml konz. Salzsäure 1 Stunde zum
Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigsäure-
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äthylester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der ölige Rückstand in das Hydrogenmaleinat übergeführt) Smp. 198-201°. Das Salz wird in
die Base zurückgeführt, deren Kernresonanzspektrum zeigt, dass die im Titel genannte Verbindung zu 90 %
vorliegt, verunreinigt mit 10 % des trans-Isomei n.
Das reine cis-Isomer kann durch wiederholte Kristallisation des N-Cyclohexylsulfamats erhalten werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Aminoäthyl-3-methyl-1-phenylindol
kann wie folgt hergestellt werden:
a) 129 g 1,1-Diphenylhydrazin, 91 g 2-0xobuttersäureäthylester
und 7 ml Eisessig werden 15 Minuten auf 100° erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird darauf zu
700 ml einer siedenden Salzsäurelösung in Aethanol unter Rühren zugetropft und das Gemisch noch 30
Minuten am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther ausgeschüttelt.
Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und
der ölige Rückstand, der 3-Methyl-l-phenyl-2-indolcarbonsäureäthylester
in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Rf; 0,7 auf Kieselgel, Fliessmittel: Methylenchlorid.
Rf; 0,7 auf Kieselgel, Fliessmittel: Methylenchlorid.
b) Zu einer Suspension von 27,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Tetrahydrofuran tropft man bei
Siedetemperatur eine Lösung von 195 g 3-Methyl-lphenyl-2-indolcarbonsäureäthy!ester
in 700 ml
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Tetrahydrofuran. Nach Eintropfen wird noch weitere 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, sodann auf 0°
abgekühlt und 140 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung zugetropft. Anschliessend wird
abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird sodann
zur Reinigung an Kieselsäure chromatographiert. Eluiermittel: Hexan/Essigsäureäthylester 1:1. Rf-Wert
des öligen 3-Methyl-l-phenyl-2-indolmethanol an Kieselgel: 0,25j Fliessmittel: Essigsäureäthylester/Pentan
2:8.
c) Zu einem Gemisch von 110 g 3-Methyl-l-phenyl-2-indolmethanol
in 2 30 ml Toluol und 9,2 g Calciumchlorid leitet man bei Raumtemperatur während 10
Minuten Salzsäuregas ein. Sodann wird abfiltriert, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert,
wobei das 2-Chlormethyl-3-methyl-l-phenylindol als rötliches OeI zurückbleibt. Dieses wird ohne weitere
Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
d) Das rohe 2-Chlormethyl-3-methyl-l-phenylindol wird in
460 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,3 g Tributylbenzylammoniumbromid versetzt und mit einer Lösung
von 51,4 g Kaliumcyanid in 79 ml Wasser 4 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Anschliessend
wird die Methylenphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der ölige Rückstand, das 3-Methyl-l-phenyl-2-ihdolacetonitril, wird zur Reinigung an Kieselsäure
mit Methylenchlorid chrornatographiert. Rf an Kieselgel:
0,5J Fliessmittel: Methylenchlorid.
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e) Zu einer Lösung von 83 g 3-Methyl-l-phenyl-2-indolacetonitril
in 340 ml n-Propanol gibt man 100 ml konz. wässerigen Ammoniak und zwei Polylöffel Raney-Nickel
und hydriert das Gemisch bei 60° und Normaldruck. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird filtriert
und das Filtrat unter Kühlung mit Eisessig leicht sauer gestellt. Nach Zugabe von Wasser wird
mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die wässerige Phase sodann mit verdünntem Ammoniak alkalisch gestellt.
Diese wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt nach Waschen mit Wasser und Trocknen
über Natriumsulfat eingeengt. Der Rückstand, das 2-Aminoäthyl-3-methyl-l-phenylindol/ wird sodann in
das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 202-207° (aus Aceton/Diäthyläther).
Beispiel 5: trans-3-Methyl-2-(2-methylaminoäthyl)-1-■
phenylindolin (Verfahren b)
Zu einer Lösung von 5,0 g trans-2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-methyl-l-phenylindolin
in 36 ml Toluol gibt man 7,5 ml Triäthylamin und tropft bei Rückflusstemperatur 2,6
ml Chlorameisensäureäthylester zu. Nach einer und zwei Stunden werden nochmals je 2,6 ml Chlorameisensäureäthylester
zugegeben. Nach 3 Stunden Reaktionszeit wird abgekühlt und das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid
und verdünnter Salzsäure verteilt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das
Lösungsmittel entfernt, wobei das Carbamat des trans-3-Methyl-2-(2-methylaminoäthyl)-1-phenylindolins
als
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braunes OeI zurückbleibt. Dieses wird in 17 ml n-Butanol
gelöst, mit 3,5 g pulverisiertem Aetzkali versetzt und 4 Stunden im Oelbad von 110° erhitzt.
Nach Abkühlen wird auf Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester
extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig
eingeengt. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird zur Reinigung in das Hydrochlorid
überführt. Smp. 201-205° (aus Aethanol).
Analog zu den obigen Beispielen wurden auch folgende Verbindungen hergestellt:
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100-3058
Beisp. | R | H | R2 | NR3R4 | R5 | 1 s oine r | Sinp, | /\nalog |
H | Beisp» | |||||||
a) | H | H | H | N(CH ) | CH3 | trans | 128-1320^ | 1 |
b) | 5-CH3 | H | P-CH3 | N(CH ) | CH3 | trans | 162-169°2) | 1 |
c) | 5-CH3 | H | P-CH3 | »«*,), | CH3 | eis | 199-204ol) | 2 |
d) | H | H | H | NHCH | CH3 | eis | 175-177ol) | 5 |
e) | 5-F | H | NH2 | CH3 | trans | 193-197° J | 1,4 | |
f) | 5-CH3O | H | »Gh | CH3 | eis | 235-238°5) | 2 | |
8) | H | H | \ | CH3 | eis | 169-171ol) | 2 | |
h> | H | H | CH3 | trans | 223-228°5) | 1 | ||
i) | H | H | O | CH3 | trans | 136-14O°6) | 1 | |
j) | H | H | O | CH3 | eis | 184-187ol) | 2 | |
k) | p-F | H(O92 | CH3 | eis | 192-194ol) | 2 | ||
D | P-CH3O | N(CH3)2 | CH3 | trans | 203-204°3^ | 1 | ||
m) | H | NH2 | H | — | 2O9-212°2) | 1,4 | ||
n) | H | H(CH3), | H | — | 117-120ol) | 1,4 | ||
o) | H | N(CH3)2 | CH(CH3)2 | trans | 131-134°6) | 1 | ||
P) | H | N(CH3)2 | CII(CU ) •J JL |
eis | 164-167ol) | 2 |
O3G012/0668
100-50:58
Beisp. | Ri | R2 | NR3R4 | R5 | Isomer | Smp, | Analog Bsp. |
q) | . H | H | VS V V»t* J | C2H5 | trans | 1 | |
r) | H | H | S(ch3,2 | C2H5 | eis | »3-.U8.» | 2 |
β) | Ή | H | NHCH | H | — | 188-191o2) | 1, 5 · |
t) | H | H | \ | H | — | 3) 169-171 |
1 |
1) Hydrogenfumarat
2) Hydrochlorid
3) bis[Base]Naphthalin-l,5-disulfonat
4) Oxalat (90% trans, 1OZ eis)
5) Bishydrogenfumarat
6) Hydrogenfuraarat
Weitere Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, worin
R für n-C H und R für 4,6 oder 7-nOC H , R für
O- oder m-0C H und NRR für
stehen.
03C012/0668
Claims (1)
- PatentansprücheR1 und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe xr.it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,R_ und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R- und R zusammen mit dem Stickstoffatom,woran sie gebunden· sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepine-, Morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest undR5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,sowie ihre Säureadditionssalze.Cr"-iiC;.:V,L .'/.OrüCTED030012/0668100-50583. Verfahren zur Herstellung der 2-Arainoäthyl~l-phenylindoline gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 2-Aminoäthyl-l-phenylindole reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen 2-Aminoäthyl-l-phenyl-indoline in andere 2-Aminoäthyl-1-phenylindoline umwandelt.4. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I gemäss Ansprüchen 1 und 2 und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,IIworin R , R^, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewunschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, gemäss Ansprüchen 1 und 2030012/0668.NHRIaINSPECTED- 3 - 100-5058worin R^ , R„ und R1. obige Bedeutung haben undR_ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen steht,dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel III,COORH0. CH0. N^ _ 2 2 \ IR3worin R1, R0, R_ und R_ obige Bedeutung besitzen undR^ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-.j. . atomen oder einen Phenyl- oder Benzylreststeht,die COORg-Gruppe abspaltet.6. Heilmittel, enthaltend mindestens ein 2-Amino-äthyl-lphenylindolin oder ein Säureadditonssalz einer solchen Verbindung.7. Heilmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung.ORIGINAL INSPECTED 03C012/0668
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