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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido-benzthiazin-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu neuen Pyrido-benzthiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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wobei A für eine Alkylengruppe mit l oder 2 Kohlenstoffatomen und R für einen I-AIkyl-pyrrolidyl- (2) -, l-Alkyl-pyrrolidyl- (3)- oder 1-Alkyl-piperidyl- (2)-Rest steht und Alkyl jeweils eine Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gelangen kann, indem man 1O-Pyrido[3, 2-b] [1, 4]benzthiazin der Formel II :
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mit einem Halogen-alkyl-amin der allgemeinen Formel III : Halogen-A-R, (III) in welcher R und A obige Bedeutung besitzen und Halogen für Chlor oder Brom steht, kondensiert.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen 10-Pyrido [3, 2-b] [1, 4] benzthiazin-Derivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren, sowie mit 8-Chlor-theophyllin kristalline beständige Salze.
Aus den österreichischen Patentschriften Nr. 194 852 und 199 184 ist bekannt, dass in 10-Stellung durch einen basischen offenkettigen oder heterocyclischen Rest substituierte Pyrido-benzthiazin-Derivate hergestellt werden können, indem man entweder ein Pyrido-benzthiazin mit einem Halogenalkylamin, wie z. B. einem Dialkylaminoalkylhalogenid, einem l-Alkyl-piperidyl-4-halogenid oder einem l-Alkyl-
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Derivat überführt und dieses in zweiter Stufe mit einem sekundären Amin, wie beispielsweise einem Dialkylamin, umsetzt.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Pyrido-benzthiazin-Derivate, die in 10-Stellung einen N-alkylierten Piperidin- oder Pyrrolidinrest enthalten, der mit einem seiner Kohlenstoffatome über eine Alkylenbrücke mit dem Stickstoffatom des Thiazin-Ringes derart verknüpft ist, dass der Abstand zwischen diesem Stickstoffatom und dem Stickstoffatom des Piperidin- bzw. Pyrrolidinrestes höchstens 3 Kohlenstoffatome beträgt, in bezug auf ihre pharmakologische Wirksamkeit den bekannten Pyrido-benzthiazin-Derivaten bedeutend überlegen sind.
Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie können ausserdem bei allergischen Erkrankungen sowie als Sedativa, Spasmolytica, Ganglioplegica, Antiemetica, Anticonvulsiva oder Neuroplegica verwendet werden und dienen ausserdem zur Behandlung von verschiedenartigen Erregungszuständen.
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von Jod oder Aluminiumchlorid cyclisiert. An Stelle von elementarem Schwefel können auch Schwefel- halogenide, Dischwefelhalogenide oder ähnliche Verbindungen verwendet werden.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass 10-Pyrido[3, 2-b][1, 4]benzthiazin der
Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
Natriumamid, Natriummetall, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, d. h. von Alkalimetallen oder Ver- bindungen derselben wie Hydroxyden, Amiden, Hydriden oder Alkanolaten, mit einer Verbindung der
Formel III bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden, wobei, allerdings unter Herabsetzung der Ausbeute, auch auf die Anwesenheit eines
Kondensationsmittels verzichtet werden kann.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft ; die neuen Substanzen können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineral-oder organische Säuren extrahiert und aus der wässerigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden werden.
Die Basen können abfiltriert werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden, oder, wenn sie ölig ausfallen, in Benzol oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit werden. Die Basen können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und mit organischen oder anorganischen Säuren sowie mit 8-Chlor-theophyllin in ein geeignetes Salz übergeführt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel l : 10- [2'- (l"-Methyl-piperidyl-2")-äthyl-l']-pyrido [3, 2-b] [l, 4] benzthiazin.
12, 5g 10-Pyrido [3, 2-b] [1, 4] benzthiazin (Smp. 115 ) werden in 60 cm3 abs. Xylol gelöst, mit 2, 93 g fein pulverisiertem Natriumamid versetzt und unter Rühren während 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 1800 am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 1 Stunden 12, 6g 2- (1'-Methylpiperidyl-2')-l-chloräthan (Sdp. 84 /10 mm Hg) gelöst in 15 cm3 abs. Xylol zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiteren 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 3, 1 g Am-
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Sdp. 188-190 bei 0, 1mm Hg.
Beim Versetzen einer Lösung von 7, ó g der treien Base in 25 cm3 abs,Athanol mit 2,97 g 2 : oiger äthanolischer Salzsäure wird nach Eindampfen am Vakuum und dreimaligem Umkristallisieren aus abs.
Äthanol das Hydrochlorid erhalten. Das analysenreine Hydrochlorid des 1O-[2'- (I"-Methyl-piperidyl-2") -
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chlorid zersetzt. Die zweimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 200 cm3 15% iger wässeriger Weinsäurelösung ausgezogen. Man schüttelt den Weinsäureauszug zweimal mit je 40 cm3 Benzol und macht ihn bei 100 mit 63 cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen freien Base in 300 cm3 Äther wird mit 100 cm3 Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hoch-
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äthanolischer Salzsäure wird nacb Eindampfen am Vakuum und viermaliger Umkristallisation aus abs. Äthanol unter Zusatz von abs. Äther das Hydrochlorid erhalten.
Das analysenreine Hydrochlorid des 10-[(1'-Methyl-piperidyl-2')-methyl-peperidyl-2')-methyl]-pyrido[3,2-b][1,4]benzthiazins hat den konstanten Smp. 195-197 und ist leicht gelb-gräulich gefärbt.
Beispiel3 :10-[(1'-Methyl-pyrrolidyl-2')-methyl]-pyrido[3,2-b][1,4]benzthiazin,
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9, 5 g 10-Pyrido[3, 2-b][1, 4]benzthiazin (Smp. 115 ) werden in 50 cm3 abs. Xylol gelöst, mit 2, 2 g fein pulverisiertem Natriumamid versetzt und während 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 180 am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von l Stunden 7, 9g l-Methyl-2-chlormethyl-pyrrolidin (Sdp. 90-92 /90 mm Hg) gelöst in 10 cm3 abs. Xylol zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiteren 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 2, 4 g Ammoniumchlorid zersetzt.
Die dreimal mit je 30 cm3 Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 150 cm3 figer wässeriger Weinsäure ausgezogen. Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 60 cm3 Benzol und macht ihn mit 50 cm3 konz.
Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 150 cm"Äther wird mit 60 cm3 Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das unter 0, 05 mm Hg bei 172-178 übergehende 10-[ (1' -Methyl-pyrrolidyl-2') -methyl]-pyrido[3, 2-b ] [1, 4]benzthiazin aufgefangen wird.
Beim Versetzen einer Lösung von 6, 0 g der freien Base in 40 cm3 abs. Äthanol in der Wärme mit 2, 34 g Maleinsäure und anschliessender Zugabe von 40 cm3 Äther kristallisiert das Maleinat aus, welches durch Lösen in 40 cm3 Äthanol und Zugabe von 40 cm3 Äther umkristallisiert wird. Das analysenreine Maleinat des 10-[ (1'-Methyl-pyrrolidyl-2') -methyl]-pyrido[3, 2-b] [1, 4]be nzthiazins hat den konstanten Smp. 123-124 o.
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zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11/2Stunden 8,34g 1-Methyl-3-chlormethyl-pyrrolidin (Sdp. 75-76 /35mm Hg), gelöst in 10, 0 cm3 abs. Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiteren 3 Stunden.
Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 2, 5 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 30 cm3 Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 160 cm3 15% niger wässeriger Weinsäure ausgezogen. Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 60 cm3 Benzol und macht ihn mit 50, 5 cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 210 cm3 Äther wird mit 60 cm3 Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das unter 0, 03 mm Hg bei 181 übergehende 10-[1'-Methyl-pyrrolidyl-3')-methyl]-pyrido[3,2-b][1,4]benzthiazin aufgefangen wird.
Beim Versetzen einer Lösung von 4, 93 g der freien Base in 8, 0 cm3 abs. Äthanol mit 3, 67 cm3 4, 51-n. äthanolischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid aus, das dreimal aus Propanol umkristallisiert wird.
Das analysenreine Hydrochlorid des 10-[(1'-Methyl-pyrrolidyl-3'-methyl]-pyrido[3,2-b][1,4]benzthiazins hat den konstanten Smp. 175-177 .
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5 : 10- [2'- (l"-Methyl-pyrrolidyl-2")-äthyl-l']-pyrido [3, 2-b] [l, 4] benzthiazin.9,75g 2-(1'Methyl-pyrrolidyl-2')-1-chloräthan (Sdp. 65 /13mm Hg), gelöst in 12, 0 cm3 abs. Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiteren 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 3, 0 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 33 cm3 Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 192 cm3 iger wässeriger Weinsäure ausgezogen. Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 75 cm3 Benzol und macht ihn mit 60 cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch.
Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 210 cm3 Äther wird mit 60 cm 3 Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das unter 0, 05 mm Hg bei 193-195 übergehende 10-[2'-(1"-Methyl-pyrrolidyl-2")-äthyl-1']-pyrido[3,2-b][1,4]benzthiazin aufangen wird.
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