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PATENTANSPRÜCHE
1. 1,2,3 ,4,4a, 1 Ob-Hexahydro-benz[f] isochinolinderivate der Formel 1,
EMI1.1
worin Rl Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alk oxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte
Phenylgruppe steht und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffato men, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlen stoffatomen.
deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stick stoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine ge gebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atom zahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubsti tuierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffato men, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlen stoffatome von dem Stickstoffatom des tricyclischen Ring gerüstes getrennt ist, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
2. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formen I gemäss Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft neue 1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro benz[fjisochinolinderivate der Formel I.
EMI1.2
worin Rl Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeutet, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alk oxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte
Phenylgruppe steht und R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffato men, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlen stoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stick stoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine ge gebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atom zahl von 9 bis 35,
Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubsti tuierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylalkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffato men, deren Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlen stoffatome von dem Stickstoffatom des tricyclischen
Ringgerüstes getrennt ist, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Die der Verbindungen der Formel I naheliegendsten, jedoch strukturell verschiedenen, vorbekannten Verbindungen sind das 1,2,3 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3,6-dimethylbenz[f] isochino- lin [Iorio et al., J. Med. Chem. 16. Nr. 6, 592 (1973)], das 1 ,2,3,4,4a,5,6, 1 0b-Octahydrobenz[f] isochinolin [Tetrahedron Letters Nr. 12, 1001(1974)] und das 1,2,3,4-Tetrahydro benzrf]isochinolin [Indian J. of. Chem, 12, (1974)]. Für diese Verbindungen ist keine Anwendung angegeben. Ferner ist aus der US-Patentschrift 3 931 188, als Zwischenprodukt für die Herstellung von Narkotika-Agonisten/Antagonisten, das 1,2,3 ,4,5,6-Hexahydro-3 -methylbenz rf] isochinolin bekannt.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Chlor dar.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent Rl vorzugsweise Wasserstoff. Ein sonstiger Substituent Rl ist bevorzugt in 8-Stellung des Ringgerüstes angeordnet.
Der Substituent R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl. Bevorzugt steht Rs für Methyl. Die durch Rs symbolisierten vorstehend definierten Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Eine vorstehend definierte Phenylalkylgruppe R3 stellt vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenathylgruppe dar. Falls R3 für eine Alkanoylalkylgruppe steht, so enthält diese vorzugsweise einen Acetylrest und stellt insbesondere Acetonyl dar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man a) zur Herstelung von Verbindungen der Formel Ia,
EMI1.3
worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen und R31 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Atomzahl
von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, falls R2 für Wasserstoff steht, auch Wasserstoff bedeuten kann, aus Verbindungen der Formel II,
EMI2.1
worin R1, R2 und R31 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
EMI2.2
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel Ic,
EMI2.3
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R311 Methyl oder Benzyl bedeutet,
die Gruppe R311 abspaltet oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id,
EMI2.4
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R3111 die für R3 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, in Verbindungen der Formel Ib die Gruppe R3111 einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II gemäss der Verfahrensvariante a) kann auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel II, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. starke Säuren oder auch Säureanhydride oder Säurehalogenide verwendet werden.
Falls R3' in den Verbindungen der Formel II für eine Alkenylgruppe steht, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Säurehalogeniden durchgeführt.
Die Abspaltung der Gruppe R3lI aus den Verbindungen der Formel Ic gemäss Verfahrensvariante b) kann auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel Ic mit einem Chlorameisensäureester umsetzt und die erhaltenen Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel Ib überführt.
Die Einführung der Gruppe R3TIT in Verbindungen der Formel Ib gemäss Verfahrensvariante c) kann auf an sich zur Alkylierung sekundärer Amine bekannte Weise, z.B. durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, R3TILX III worin R3III obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, erfolgen.
Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel III eingesetzt, in welchen X für Halogen oder einen organischen Sul fonsäurerest steht.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricyclischen Ringgerüst 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in den Positionen 4a und 1 Ob. Es sind daher 2 Isomerengruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Ringe B und C cis-verknüpft sind, und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei den erfindungsgemässen Verfahren bleibt die Verknüpfung der Ringe im tricyclischen Ringgerüst der jeweiligen Ausgangsverbindungen erhalten.
Die Ausgangsprodukte können wie folgt erhalten werden: a') Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel IV,
EMI2.5
worin R1 obige Bedeutung besitzt und R3IV niederes Alkyl bedeutet, hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis le) beschrieben, wobei man nach der Cyclisierung die Methylgruppe gewünschtenfalls durch eine andere Gruppe R31 auf an sich bekannte Weise ersetzen kann.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis ld) und dann wie im Beispiel 15 (Herstel lung des Ausgangsmaterials) beschrieben.
b') Verbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel V,
EMI3.1
worin R1 und R3IV obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl bedeutet, erhalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden.
c') Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI,
EMI3.2
worin R3IV und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VII,
EMI3.3
worin R1 obige Bedeutung besitzt und XI für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach der im J. Org. Chem. 22, 261 (1957) beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen die Verbindungen antiaggressive Eigenschaften.
Aufgrund ihrer Aggressions-hemmenden Eigenschaften können die Substanzen zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von agressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen Verwendung finden.
Ausserdem besitzen die Substanzen in höheren Dosen auch zentraldämpfende Eigenschaften und können daher in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 trans-1 ,2,3,4,4a,iOb-Hexahydro-3,6-dimethylbenz[f]iso- chinolin [Verfahren a)]
Ein Gemisch von 14,6 g trans-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octa- hydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol in 20 ml Isopropanol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung wird unter Stickstoff 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Suspension wird auf 10 abgekühlt und das auskristallisierte Hydrochlorid der Titelverbindung filtriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Isopropanol umkristalli- siert. Smp.: Zers. ab 302-3030.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 82 g 1-Methyl-4-phenylpiperidin -3-ylmethanol in 1500 ml wasserfreiem Chloroform lässt man eine Lösung von 39 g Thionylchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform bei 0-5" langsam zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 40 und anschliessend 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit viel Äther verrieben. Das feste 3-Chlormethyl-1-methyl-4-phenylpiperidin-hydrochlorid wird abgenutscht und am Vakuum getrocknet. Smp.: 203 bis 2110.
b) Das vorstehende Produkt wird mit Natronlauge in die Base übergeführt, die mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. 51 g des Eindampfrückstandes und 13,4 g Natriumcyanid werden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und 2 Stunden unter starkem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als dickflüssiges öl zurückbleibende 1-Methyl-4-phenyl -piperidin-3-ylacetonitril (Smp. des naphthalin-1,5-disulfonsauren Salzes: 292-296 u. Zers.) wird ohne spezielle Reinigung weiterverwendet.
c) Eine Lösung von 85 g des vorstehenden Produktes in 150 ml absolutem Äthanol wird bei 10 mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die dunkle Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, stark eingeengt, mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 290 ml absolutem Äthanol aufgenommen, mit 7,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Nach dem Abtrennen der Chloroformlösung wird die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit 10%igem Na- triumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Methyl-4- -phenylpiperidin-3-ylessigsäureäthylester bei 1181230/0,08 Torr übergeht. nD20: 1,5220.
d) Zu einem auf 90" vorgeheizten Gemisch von 85 g Polyphosphorsäure und 25 ml wasserfreiem Xylol lässt man unter starkem Rühren eine Lösung von 16,8 g 1-Methyl-4 -phenylpiperidin-3-ylessigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Xylol innert 15 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 120-125 weiter, kühlt es auf ca. 80" ab und giesst es auf 300 ml Wasser. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 20%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol 9/1 gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und zur Trockne eingedampft.
Das als öl zurückbleibende l,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-3-me- thylbenz[f] isochinolin-6(5H)-on (Isomerengemisch) destilliert bei 106-1110/0,08-0,1 Torr.
Isomerentrennung: Die trans-Form kristallisiert aus dem Isomerengemisch aus Äther/ Petroläther. Smp. 84-85 (Äther/ Petroläther). (Hydrochlorid, Smp.: 300-302 Zers., aus Methanol).
Aus den Mutterlaugen wird die cis-Form als Hydrogenfumarat isoliert. Smp.: 175-177", sint. 1720 (aus Äthanol/ Äther).
e) Zur Lösung von 115 ml 2 M Methyllithium in Äther und 400 ml wasserfreiem Äther lasst man unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g trans -1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-3-methylbenz[f] isochinolin-6 (5H)-on in 400 ml wasserfreiem Benzol innert 45 Minuten bei Raumtemperatur zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, giesst es auf 11 20%ige Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Die verschiedenen organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vereinigt eingedampft.
Das zurückbleibende trans-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octa- hydro-3,6-dimethylbenz[f] isochinolin-6-ol wird aus Benzol/ Hexanumkristallisiert. Sint. 1300, Smp.: 148-153".
Analog Beispiel 1 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel Ia durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten:
EMI4.1
<tb> Beispiel <SEP> Reihe <SEP> Rr <SEP> R2 <SEP> R3I <SEP> Salzform <SEP> Smp.
<tb>
Nr.
<tb>
<SEP> 2 <SEP> cis <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> CHs <SEP> Hydrochlorid <SEP> 262-2650
<tb> <SEP> 3 <SEP> trans <SEP> 8-CH3 <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 277-278"
<tb> <SEP> 4 <SEP> <SEP> H <SEP> <SEP> -C2Hs <SEP> <SEP> 278-280"
<tb> <SEP> 5 <SEP> <SEP> H <SEP> <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> <SEP> über <SEP> 300" <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> 6 <SEP> <SEP> H <SEP> <SEP> (CH2)2R3 <SEP> <SEP> 264-2650
<tb> <SEP> 7 <SEP> <SEP> 8-CH3 <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 276-278"
<tb> <SEP> 8 <SEP> <SEP> H <SEP> -CzHs <SEP> -CH3 <SEP> <SEP> 247-2480
<tb> <SEP> 9 <SEP> <SEP> 8-Cl <SEP> CHs <SEP> <SEP> <SEP> 295-2960
<tb> 10 <SEP> <SEP> H <SEP> t <SEP> a <SEP> <SEP> 276-278"
<tb> 11 <SEP> cis <SEP> H <SEP> <SEP> CH <SEP> <SEP> <SEP> 236-2380
<tb> 12 <SEP> trans <SEP> H <SEP> t <SEP> <SEP> Hydrogenmaleinat <SEP> 162-1640
<tb> 13 <SEP> <SEP> H <SEP> 43 <SEP> HOCH3 <SEP>
<SEP> Hydrochlorid <SEP> 275-2770
<tb> 14 <SEP> <SEP> 8-Cl <SEP> 43 <SEP> <SEP> zu <SEP> ab <SEP> 295 <SEP> (Zers.)
<tb>
Beispiel 15 trans-l ,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f isochinolin
Analog Beispiel 1 wird aus 10,0 g trans-1,2,3,4,4a,5,6,10b- -Octahydro-3-methylbenz[f]isochinolin-6-ol in 25 ml Isopropanol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung nach 2stündigem Kochen die Titelverbindung hergestellt und als Hydrochlorid isoliert. Smp.: Zers. ab 285".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml wasserfreiem Äther wird bei 0-5" eine Lösung von 15,0 g trans- 1 ,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-3-methylbenz [f] iso- chinolin-6(5H)-on in 300 ml wasserfreiem Äther innert 30 Minuten zugetropft. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bei 0-50 mit 100 ml Wasser tropfenweise versetzt und das Unlösliche wird abfiltriert und mehrmals mit Methylenchlorid nachgewaschen. Aus dem Filtrat wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 118-128".
Analog Beispiel 15 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel Ia erhalten:
EMI5.1
<tb> Beispiel <SEP> Reihe <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> R31 <SEP> Salzform <SEP> Smp.
<tb>
Nr.
<tb>
16 <SEP> cis <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 225-2260
<tb> 17 <SEP> trans <SEP> 8-Cl <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> <SEP> über <SEP> 265 <SEP> (Zers.)
<tb> 18 <SEP> <SEP> 8-CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> <SEP> 224-2250
<tb> 19 <SEP> <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> <SEP> 252-253"
<tb> <SEP> C1
<tb> 20 <SEP> <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH2)2 <SEP> <SEP> 240-241"
<tb>
Beispiel 21 traizs-1 ,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-6-methylbenzf f jisochinoln [Verfahren b)]
Zur Lösung von 7,0 g trans-1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro -3,6-dimethylbenz[f]isochinolin in 70 ml wasserfreiem Benzol lässt man eine Lösung von 12,2 g Chlorameisensäure äthylester in 50 ml Benzol bei Raumtemperatur innert 1 Stunde zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, auf Raumtemperatur wieder abgekühlt und mit Wasser, mit
1 N Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das rohe erhaltene trans-3-Äthoxycarbonyl- 1,2,3,4,4a,10b- -hexahydro-6-methylbenz[f]isochinolin wird in 34 ml n-Butanol aufgenommen, mit 4,5 g Kaliumhydroxid versetzt und 18 Stunden bei 1000 gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 300 ml Benzol, wäscht es mit Wasser neutral und extrahiert es mit 2 N Weinsäure. Der Weinsäureextrakt wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Äthanol aufgenommen und in das Hydrogenmaleinat übergeführt. Smp.: 169-1700 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 22
Analog Beispiel 21 kann auch das trans-1,2,3,4,4a,10b -Hexahydro-8-methylbenz[f] isochinolin hergestellt werden.
Smp. des Hydrochlorids: über 3100 (Zersetzung).
Beispiel 23 trans-1,2,3,4,4a, iOb-Hexahydro-3-isopropyl-6-methyl- benz/fisochinolin [Verfahren c)j
Ein Gemisch von 7,0 g trans-1,2,3,4,4a,1Ob-Hexahydro- -6-methylbenzrf]isochinolin und 8,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 70 ml Dimethylformamid wird auf 50 vorgeheizt. Bei dieser Temperatur lässt man eine Lösung von 6,5 g Isopropylbromid in 20 ml Dimethylformamid langsam zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 6 Stunden bei gleicher Temperatur, kühlt es auf 200 ab und giesst es auf 300 ml Wasser und 200 ml Chloroform. Die organische Lösung wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die Titelverbindung wird als Hydrochlorid aus Methanol/Äthanol isoliert. Smp.: Zers. über 300 .
Analog Beispiel 23 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel Id durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib erhalten: Beispiel Reihe Ri R2 R31xI Salzform Smp.
Nr.
24 trans H -CH3 -CH2C=CH Hydrochlorid 242-2430 25 H -CH3 -CH2COCH3 215-216"
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. 1,2,3, 4,4a, 1 Ob-hexahydro-benz [f] isoquinoline derivatives of the formula 1,
EMI1.1
wherein Rl is hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35 or an alkyl or alkoxy group with 1-4 carbon atoms.
R2 represents hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms or one optionally mono- or disubstituted by halogen having an atomic number of 9 to 35, alkyl having 1-4 carbon atoms or alkoxy having 1-4 carbon atoms
Phenyl group and R2 is hydrogen, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group with 3-6 carbon atoms.
whose multiple bond is not adjacent to the nitrogen atom of the tricyclic ring structure, a cycloalkylalkyl group with 4-10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, one possibly in the phenyl ring by halogen with an atom number of 9 to 35, alkyl with 1-4 Carbon atoms or
Alkoxy with 1-4 carbon atoms is mono- or disubstituted phenylalkyl group with 7-10 carbon atoms or an alkanoylalkyl group with 3-5 carbon atoms, the oxygen atom of which is separated by at least 2 carbon atoms from the nitrogen atom of the tricyclic ring skeleton, and their acid addition salts.
2. Remedies, characterized by a content of compounds of forms I according to claim 1.
The invention relates to new 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenz [fisoquinoline derivatives of the formula I.
EMI1.2
wherein Rl is hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35 or an alkyl or alkoxy group with 1-4 carbon atoms, R2 for hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms or optionally halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl mono- or disubstituted with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms
Phenyl group and R3 is hydrogen, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group with 3-6 carbon atoms, the multiple bond of which is not adjacent to the nitrogen atom of the tricyclic ring structure, a cycloalkylalkyl group with 4-10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, one possibly in the phenyl ring by halogen with an atom number of 9 to 35,
Alkyl with 1-4 carbon atoms or
Alkoxy with 1-4 carbon atoms mono- or disubstituted phenylalkyl group with 7-10 carbon atoms or an alkanoylalkyl group with 3-5 carbon atoms, the oxygen atom of which by at least 2 carbon atoms from the nitrogen atom of the tricyclic
Ring structure is separated means, and their acid addition salts.
The most obvious of the compounds of formula I, but structurally different, are the known compounds that are 1,2,3 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinoline [Iorio et al ., J. Med. Chem. 16. No. 6, 592 (1973)], the 1, 2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahydrobenz [f] isoquinoline [Tetrahedron Letters No. 12, 1001 (1974)] and the 1,2,3,4-tetrahydro benzrf] isoquinoline [Indian J. of. Chem, 12, (1974)]. No application is specified for these connections. Furthermore, US Pat. No. 3,931,188, as an intermediate for the preparation of narcotic agonists / antagonists, discloses 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-methylbenz rf] isoquinoline.
If the compounds of the formula I contain alkyl or alkoxy groups defined above, these preferably have 1 or 2 carbon atoms and in particular represent methyl or methoxy. If a substituent represents halogen defined above, it preferably represents chlorine.
In the compounds of the formula I, the substituent Rl is preferably hydrogen. Another substituent Rl is preferably arranged in the 8-position of the ring structure.
The substituent R2 is preferably hydrogen, methyl or phenyl. Rs is preferably methyl. The alkenyl or alkynyl groups symbolized by Rs preferably contain 3 or 4 carbon atoms. A phenylalkyl group R3 defined above preferably represents an optionally substituted phenathyl group. If R3 represents an alkanoylalkyl group, this preferably contains an acetyl radical and in particular represents acetonyl.
The compounds of the formula I and their acid addition salts can be prepared by: a) preparing compounds of the formula Ia,
EMI1.3
wherein Rl and R2 have the above meaning and R31 is an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkenyl group with 3-6 carbon atoms, the multiple bond of which is not adjacent to the nitrogen atom of the tricyclic ring structure, a cycloalkylalkyl group with 4-10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3- 7 carbon atoms or one optionally in the phenyl ring by halogen with an atomic number
from 9 to 35, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms is mono- or disubstituted phenylalkyl group with 7-10 carbon atoms or, if R2 is hydrogen, can also be hydrogen, from compounds of the formula II,
EMI2.1
wherein R1, R2 and R31 have the above meaning, split off water or b) for the preparation of compounds of the formula Ib,
EMI2.2
in which R1 and R2 have the above meaning, from compounds of the formula Ic,
EMI2.3
in which R1 and R2 are as defined above and R311 is methyl or benzyl,
splits off the group R311 or c) for the preparation of compounds of the formula Id,
EMI2.4
wherein R1 and R2 have the above meaning and R3111 has the meaning given above for R3 with the exception of hydrogen, introduces the group R3111 in compounds of the formula Ib and, if desired, converts the compounds of the formula I obtained into their acid addition salts.
The elimination of water from the compounds of formula II according to process variant a) can be carried out in a manner known per se, e.g. by the action of suitable water-releasing agents on the compounds of the formula II, optionally with the addition of an inert organic solvent under the reaction conditions. As water-releasing agents e.g. strong acids or acid anhydrides or acid halides can be used.
If R3 'in the compounds of the formula II represents an alkenyl group, the reaction is preferably carried out in the presence of acid halides.
The cleavage of the group R3lI from the compounds of the formula Ic according to process variant b) can be carried out in a manner known per se, preferably by reacting the compounds of the formula Ic with a chloroformate and the urethanes obtained by acidic or alkaline hydrolysis into the compounds transferred to Formula Ib.
The introduction of the group R3TIT in compounds of the formula Ib according to process variant c) can be carried out in a manner known per se for the alkylation of secondary amines, e.g. by reaction with compounds of the formula III, R3TILX III in which R3III has the above meaning and X represents the acid residue of a reactive ester.
Compounds of the formula III are preferably used in which X represents halogen or an organic sulphonic acid residue.
The compounds of formula I obtained can be in the form of the free bases or their acid addition salts. The free bases can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa.
Thus, the compounds of the formula I according to the invention can form acid addition salts with inorganic acids such as hydrogen chloride or with organic acids such as maleic acid.
The compounds of formula I have 2 asymmetric carbon atoms in positions 4a and 1 Ob in their tricyclic ring structure. Two isomer groups are therefore possible, namely compounds in which the rings B and C are cis-linked and compounds in which the rings B and C are trans-linked. In the method according to the invention, the linkage of the rings in the tricyclic ring structure of the respective starting compounds is retained.
The starting products can be obtained as follows: a ') Compounds of the formula II can be prepared from compounds of the formula IV by methods known per se,
EMI2.5
where R1 is as defined above and R3IV is lower alkyl. To prepare compounds of the formula II in which R2 has the meaning given above with the exception of hydrogen, the procedure is, for example, as described in Example la) to le), the methyl group being cyclized if desired by another group R31 in a manner known per se can replace.
To prepare compounds of the formula II in which R2 is hydrogen, the procedure is, for example, as in Example la) to ld) and then as in Example 15 (preparation of the starting material).
b ') Compounds of the formula IV can be obtained, for example, by reducing compounds of the formula V,
EMI3.1
wherein R1 and R3IV are as defined above and R4 is lower alkyl. The reduction can be carried out, for example, using complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride in a manner known per se.
c ') Compounds of the formula V can be obtained, for example, by using compounds of the formula VI,
EMI3.2
wherein R3IV and R4 have the above meaning, with a Grignard compound of the formula VII,
EMI3.3
where R1 has the above meaning and XI represents chlorine, bromine or iodine. The reaction can be carried out, for example, according to the method described in J. Org. Chem. 22, 261 (1957).
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically tolerated acid addition salts have not hitherto been described in the literature. They are characterized by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as a remedy. In particular, the compounds show anti-aggressive properties.
Due to their aggression-inhibiting properties, the substances can be used to treat aggressive arousal states, for example to dampen the aggressive behavior of psychopaths and the feeble-minded.
In addition, the substances in higher doses also have central depressant properties and can therefore be used in psychiatry for the treatment of arousal states.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 trans-1, 2,3,4,4a, iOb-Hexahydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinoline [process a)]
A mixture of 14.6 g trans-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octa-hydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinolin-6-ol in 20 ml isopropanol and 30 ml 5 N isopropanolic hydrogen chloride solution is heated to boiling under nitrogen for 30 minutes. The suspension obtained is cooled to 10 and the crystallized hydrochloride of the title compound is filtered, washed with ether and recrystallized from ethanol / isopropanol. M.p .: dec. from 302-3030.
The starting material can be prepared as follows: a) A solution of 39 g of thionyl chloride in 300 ml of anhydrous chloroform is left at 0-5 "to a solution of 82 g of 1-methyl-4-phenylpiperidine -3-ylmethanol in 1500 ml of anhydrous chloroform. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, 1 hour at 40 and then 3 hours at boiling temperature, evaporated to dryness and triturated with a lot of ether, and the solid 3-chloromethyl-1-methyl-4-phenylpiperidine hydrochloride is filtered off with suction and vacuum dried, m.p .: 203 to 2110.
b) The above product is converted into the base with sodium hydroxide solution, which is extracted with methylene chloride.
After drying over sodium sulfate, the organic phase is evaporated to dryness. 51 g of the evaporation residue and 13.4 g of sodium cyanide are suspended in 40 ml of dimethylformamide and heated to boiling for 2 hours with vigorous stirring. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 200 ml of water, extracted with chloroform and the chloroform phase washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The 1-methyl-4-phenyl-piperidin-3-ylacetonitrile which remains as a viscous oil (mp. Of the naphthalene-1,5-disulfonic acid salt: 292-296 and decomp.) Is used without special cleaning.
c) A solution of 85 g of the above product in 150 ml of absolute ethanol is saturated at 10 with hydrogen chloride. The dark reaction solution is then stirred at boiling temperature for 24 hours, concentrated significantly, mixed with 200 ml of anhydrous benzene and evaporated to dryness. The evaporation residue is taken up in 290 ml of absolute ethanol, mixed with 7.2 ml of water and heated to boiling for 2 hours. After evaporation, the residue is dissolved in chloroform, water is added and the mixture is made alkaline with sodium bicarbonate. After the chloroform solution has been separated off, the aqueous solution is shaken out again with chloroform, the extracts are washed with 10% sodium bicarbonate and with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is distilled under high vacuum, the 1-methyl-4-phenylpiperidin-3-ylacetic acid ethyl ester passing over at 1181230 / 0.08 torr. nD20: 1.5220.
d) A solution of 16.8 g of 1-methyl-4-phenylpiperidin-3-ylacetic acid ethyl ester in 10 ml of anhydrous xylene is added dropwise within 15 minutes to a mixture of 85 g of polyphosphoric acid and 25 ml of anhydrous xylene, preheated to 90 °, with vigorous stirring , the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 120-125, it is cooled to about 80 "and poured into 300 ml of water. The aqueous solution thus obtained is washed with ether, made alkaline with 20% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform.
The chloroform solution is washed neutral with water, dried over sodium sulfate, evaporated, the residue dissolved in a mixture of methylene chloride / methanol 9/1, filtered through aluminum oxide and evaporated to dryness.
The l, 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3-methylbenz [f] isoquinolin-6 (5H) -one (isomer mixture) remaining as an oil distilled at 106-1110 / 0.08-0.1 Torr.
Isomer separation: The trans form crystallizes from the mixture of isomers from ether / petroleum ether. Mp 84-85 (ether / petroleum ether). (Hydrochloride, m.p .: 300-302 decomp., From methanol).
The cis form is isolated from the mother liquors as a hydrogen fumarate. M.p .: 175-177 ", sint. 1720 (from ethanol / ether).
e) To dissolve 115 ml of 2 M methyl lithium in ether and 400 ml of anhydrous ether, a solution of 20.0 g of trans -1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3- is left under stirring and in a nitrogen atmosphere. Add methylbenz [f] isoquinolin-6 (5H) -one in 400 ml of anhydrous benzene within 45 minutes at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, poured onto 11 20% ammonium chloride solution, the organic phase is separated off and the aqueous solution is extracted with methylene chloride. The various organic solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated together.
The remaining trans-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octa-hydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinolin-6-ol is recrystallized from benzene / hexane. Sint. 1300, m.p .: 148-153 ".
Analogously to Example 1, the following compounds of the formula Ia are also obtained from the corresponding compounds of the formula II by elimination of water:
EMI4.1
<tb> Example <SEP> row <SEP> Rr <SEP> R2 <SEP> R3I <SEP> salt form <SEP> smp.
<tb>
No.
<tb>
<SEP> 2 <SEP> cis <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> CHs <SEP> hydrochloride <SEP> 262-2650
<tb> <SEP> 3 <SEP> trans <SEP> 8-CH3 <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 277-278 "
<tb> <SEP> 4 <SEP> <SEP> H <SEP> <SEP> -C2Hs <SEP> <SEP> 278-280 "
<tb> <SEP> 5 <SEP> <SEP> H <SEP> <SEP> -CH (CH3) 2 <SEP> <SEP> via <SEP> 300 "<SEP> (dec.)
<tb> <SEP> 6 <SEP> <SEP> H <SEP> <SEP> (CH2) 2R3 <SEP> <SEP> 264-2650
<tb> <SEP> 7 <SEP> <SEP> 8-CH3 <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 276-278 "
<tb> <SEP> 8 <SEP> <SEP> H <SEP> -CzHs <SEP> -CH3 <SEP> <SEP> 247-2480
<tb> <SEP> 9 <SEP> <SEP> 8-Cl <SEP> CHs <SEP> <SEP> <SEP> 295-2960
<tb> 10 <SEP> <SEP> H <SEP> t <SEP> a <SEP> <SEP> 276-278 "
<tb> 11 <SEP> cis <SEP> H <SEP> <SEP> CH <SEP> <SEP> <SEP> 236-2380
<tb> 12 <SEP> trans <SEP> H <SEP> t <SEP> <SEP> hydrogen maleate <SEP> 162-1640
<tb> 13 <SEP> <SEP> H <SEP> 43 <SEP> HIGH3 <SEP>
<SEP> hydrochloride <SEP> 275-2770
<tb> 14 <SEP> <SEP> 8-Cl <SEP> 43 <SEP> <SEP> to <SEP> from <SEP> 295 <SEP> (dec.)
<tb>
Example 15 trans-l, 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3-methylbenz [f isoquinoline
Analogously to Example 1, 10.0 g of trans-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- -octahydro-3-methylbenz [f] isoquinolin-6-ol in 25 ml of isopropanol and 30 ml of 5N isopropanolic hydrogen chloride solution after 2 hours of boiling the title compound and isolated as hydrochloride. M.p .: dec. from 285 ".
The starting material can be produced as follows:
A solution of 15.0 g of trans-1, 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3-methylbenz [f] iso is added to a suspension of 12.0 g of lithium aluminum hydride in 800 ml of anhydrous ether at 0-5 " - Quinolin-6 (5H) -one added dropwise in 300 ml of anhydrous ether within 30 minutes, the suspension obtained is stirred for 1 hour at room temperature, 100 ml of water are added dropwise at 0-50 and the insoluble material is filtered off and washed several times with methylene chloride. The organic phase is separated off from the filtrate, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The solid residue is recrystallized from ether / petroleum ether.
The following compounds of the formula Ia are also obtained analogously to Example 15:
EMI5.1
<tb> Example <SEP> row <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> R31 <SEP> salt form <SEP> smp.
<tb>
No.
<tb>
16 <SEP> cis <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> hydrochloride <SEP> 225-2260
<tb> 17 <SEP> trans <SEP> 8-Cl <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> <SEP> via <SEP> 265 <SEP> (dec.)
<tb> 18 <SEP> <SEP> 8-CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> <SEP> 224-2250
<tb> 19 <SEP> <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> <SEP> 252-253 "
<tb> <SEP> C1
<tb> 20 <SEP> <SEP> H <SEP> H <SEP> (CH2) 2 <SEP> <SEP> 240-241 "
<tb>
Example 21 traizs-1, 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-6-methylbenzf for isoquinolines [Process b)]
A solution of 12.2 g of ethyl chloroformate in 50 parts is left to dissolve 7.0 g of trans-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro -3,6-dimethylbenz [f] isoquinoline in 70 ml of anhydrous benzene Drop ml of benzene at room temperature within 1 hour.
The reaction mixture is then stirred for 1 hour at room temperature and for 3 hours at the boiling point, cooled again to room temperature and with water
1 N hydrochloric acid and washed again with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
The crude trans-3-ethoxycarbonyl-1,2,3,4,4a, 10b- -hexahydro-6-methylbenz [f] isoquinoline obtained is taken up in 34 ml of n-butanol, mixed with 4.5 g of potassium hydroxide and for 18 hours stirred at 1000. After cooling, the reaction mixture is diluted with 300 ml of benzene, washed neutral with water and extracted with 2 N tartaric acid. The tartaric acid extract is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound remaining as an oily residue is taken up in ethanol and converted into the hydrogen maleate. M.p .: 169-1700 (from ethanol / ether).
Example 22
Analogously to Example 21, the trans-1,2,3,4,4a, 10b -hexahydro-8-methylbenz [f] isoquinoline can also be prepared.
Mp of hydrochloride: over 3100 (decomposition).
Example 23 trans-1,2,3,4,4a, iOb-hexahydro-3-isopropyl-6-methylbenz / fisoquinoline [Process c) j
A mixture of 7.0 g of trans-1,2,3,4,4a, 10-hexahydro-6-methylbenzrf] isoquinoline and 8.0 g of anhydrous sodium carbonate in 70 ml of dimethylformamide is preheated to 50. At this temperature, a solution of 6.5 g of isopropyl bromide in 20 ml of dimethylformamide is slowly added dropwise, the reaction mixture is stirred for a further 6 hours at the same temperature, cooled to 200 and poured onto 300 ml of water and 200 ml of chloroform. The organic solution is separated off, the aqueous phase is further extracted with chloroform. The combined organic solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The title compound is isolated as the hydrochloride from methanol / ethanol. M.p .: dec. over 300.
Analogously to Example 23, the following compounds of the formula Id are also obtained by alkylation of the corresponding compounds of the formula Ib: Example series Ri R2 R31xI salt form mp.
No.
24 trans H -CH3 -CH2C = CH hydrochloride 242-2430 25 H -CH3 -CH2COCH3 215-216 "