CH621479A5 - - Google Patents
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
Description
La présente invention a trait à la conservation des liposomes qui constituent une dispersion colloïdale dans un milieu liquide aqueux.
Comme on le sait, le terme de liposome est couramment utilisé pour désigner des vésicules microscopiques qui renferment un liquide et sont formées à partir de lipides ayant la formule générale X-Y, dans laquelle X est un groupement polaire hydrophile et Y un groupement non polaire hydrophobe.
On peut citer à titre d'exemple, d'une part, parmi les groupements polaires X entrant notamment en ligne de compte, les radicaux phosphate, carboxyle, sulfate, amino, hydroxyle ou choline. D'autre part, le groupement non polaire Y peut être un radical hydrocarbure saturé ou non saturé, tel que par exemple un radical alkyle, alkényle ou alinyle, lequel peut, le cas échéant, être substitué par un radical cycloaliphatique.
Comme on le sait en outre, les liposomes présentent des avantages importants pour l'encapsulation de substances biolo-giquement actives. Dans ce cas, ils peuvent être avantageusement formés de phospholipides tels que la lécithine, de phosphatidyle-éthanolamine, de phosphatidylesérine, ou d'acide phosphatidique par exemple.
Toutefois, étant donné la stabilité imprévisible et assez limitée des dispersions liposomiales, il est généralement nécessaire de les utiliser dans les premiers mois qui suivent leur préparation, cela afin d'obvier à toute modification indésirable des liposomes au cours du temps.
Ainsi, malgré les nombreuses applications intéressantes entrant en ligne de compte pour les liposomes, leur champ d'application a été limité jusqu'ici par suite de leur durée de stockage relativement restreinte.
Il serait donc évidemment souhaitable d'augmenter notablement la durée de conservation des liposomes afin de pouvoir élargir leur champ d'application comme moyen d'encapsulation.
Cela pose cependant des problèmes pratiques importants, compte tenu de la structure relativement instable des liposomes.
La présente invention a pour but de prolonger notablement la durée de conservation des liposomes et de les maintenir dans un état stable permettant leur utilisation ultérieure de façon efficace.
A cette fin, la présente invention a pour objet un procédé de déshydratation d'une dispersion colloïdale de liposomes dans un milieu liquide aqueux, caractérisé par le fait que l'on mélange un composé hydrophile avec la dispersion de liposomes et que l'on soumet le mélange ainsi obtenu à un traitement de déshydratation servant à obtenir les liposomes sous la forme d'une poudre stable permettant leur stockage prolongé et la reconstitution ultérieure de la dispersion de liposomes à partir de cette poudre et d'un milieu aqueux.
De préférence, la déshydratation sera effectuée selon ce procédé par une lyophilisation consistant à soumettre ledit mélange à une congélation suivie d'une évaporation sous vide. Cela permet de séparer ainsi le milieu aqueux par un passage direct de l'état solide à l'état gazeux, et cela sans soumettre les liposomes à un traitement brutal quelconque susceptible de les endommager notablement.
La poudre de liposomes ainsi obtenue est très stable lors d'un stockage à l'abri de l'humidité et à température ambiante dans une enceinte étanche, par exemple dans un emballage sous vide. Cette poudre peut être stockée ainsi pendant une durée prolongée et ensuite réutilisée en la dispersant à nouveau dans un milieu aqueux approprié afin de reconstituer la dispersion de liposomes.
Or, le mélange préalable d'un composé hydrophile constitue une opération indispensable du procédé conforme à l'invention, car l'opération de déshydratation ne suffit pas à elle seule.
En effet, l'expérience a démontré qu'une simple déshydratation de la dispersion liposomiale par lyophilisation produit des liposomes sous la forme d'un dépôt gras adhérent pratiquement insoluble dans l'eau et donc inutilisable pour reconstituer la dispersion liposomiale afin de permettre une application des liposomes.
Par conséquent, le procédé conforme à l'invention non seulement permet un stockage très prolongé des liposomes, mais assure aussi leur récupération sous une forme appropriée permettant leur utilisation ultérieure.
Le composé hydrophile que l'on utilise pour la mise en œuvre de la présente invention peut être choisi avantageusement parmi divers composés de poids moléculaire élevé.
Ainsi, on a obtenu des résultats très satisfaisants en utilisant différents polymères hydrophiles tels que le dextrane, l'albumine de bœuf, l'alcool polyvinylique (APV) et la gomme arabique, par exemple.
On peut par ailleurs envisager également l'utilisation de composés hydrophiles de poids moléculaire moins élevé tels que le sucrose, par exemple.
Ledit composé hydrophile constitue donc ainsi un agent stabilisant qui permet de conserver les liposomes constituant le produit déshydraté dans un état permettant leur utilisation ultérieure.
La présence d'un tel composé hydrophile dans la poudre de liposomes obtenu selon la présente invention ne devrait par ailleurs présenter aucun inconvénient particulier, notamment si l'on utilise un polymère naturel choisi parmi ceux cités ci-dessus.
Ainsi, par exemple, le dextrane permet toute utilisation ultérieure de la poudre de liposomes obtenue selon l'invention. Dans le cas où les liposomes ainsi conservés sont destinés à être injectés dans le sang, on utilisera de préférence le dextrane ou la polyvi-nylpyrrolidone comme composé hydrophile. Par contre, si ces liposomes sont destinés à une administration orale, on peut utiliser tout composé hydrophile choisi parmi les différents composés cités ci-dessus à titre d'exemple.
Quant à la quantité dudit composé hydrophile que l'on mélange à la dispersion liposomiale avant la déshydratation, conformément à la présente invention, elle sera de préférence égale à la quantité de la substance constituant les liposomes contenus dans ladite dispersion. La quantité du composé hydrophile utilisé peut cependant varier dans une gamme relativement importante lors de la mise en œuvre de l'invention.
La présente invention peut être illustrée à l'aide des exemples suivants.
Exemple 1 :
On a d'abord préparé une dispersion colloïdale de liposomes
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dans l'eau. Ces liposomes sont formés de lécithine dans une quantité correspondant à 25 mg par millilitre de la dispersion, et ils renferment une solution aqueuse d'insuline (100 mg d'insù- • line/ml).
On a alors ajouté à la dispersion colloïdale 25 mg/ml de dextrane (Pharmacia T70) comme agent stabilisant, que l'on mélange intimement avec la dispersion dans un récipient.
Le récipient contenant le mélange liquide ainsi obtenu a été ensuite placé dans une chambre de congélation à — 30° C pendant 1 h, afin de congeler ce mélange, puis transféré dans une chambre à vide (pression absolue 0,1 mmHg) dans laquelle l'eau congelée de la dispersion colloïdale s'est sublimée en quelques heures.
On a obtenu ainsi une poudre fine formant le produit lyophilisé que l'on a conservé sous vide.
Des échantillons de 100 mg ont été prélevés de ce produit, d'une part juste après la lyophilisation, et d'autre part à des intervalles donnés, soit après 15 j, 1 mois, 2 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois de stockage sous vide.
Les échantillons ainsi prélevés ont été dissous facilement dans l'eau afin de reconstituer la dispersion colloïdale que l'on a ensuite soumise à une opération d'ultrafiltration permettant de retenir les liposomes. Cette opération a permis ainsi de déterminer la quantité de liposomes intacts contenus dans la phase dispersée, et cela par l'intermédiaire d'un dosage de l'insuline libre contenu dans l'ultrafiltrat.
Les résultats obtenus par ces mesures montrent qu'il y a une destruction initiale d'environ 30% des liposomes par suite du traitement de lyophilisation. Par contre, les liposomes qui restent intacts dans le produit lyophilisé, soit environ 70%, ne subissent aucune dégradation sensible pendant 18 mois, comme il apparaît par ailleurs dans le tableau 1 qui donne le pourcentage de liposomes en fonction du temps.
Tableau 1
Stade Pourcentage de liposomes intacts dispersion initiale 100
après déshydratation 68,2
après 15 j 71,5
après 1 mois 64,8
après 2 mois 66,6
après 6 mois 67,5
après 12 mois 70,4
après 18 mois 65,2
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Il s'agit donc là d'une variation de ± 5% au cours du temps par rapport à la valeur moyenne, ce qui correspond à la précision de la mesure.
Exemple 2:
On a procédé de la même manière que dans l'exemple 1 décrit ci-dessus, sauf que l'on a remplacé le dextrane par une quantité égale de gomme arabique comme agent stabilisant. Après la déshydratation, la poudre obtenue par lyophilisation comprenait une quantité de liposomes correspondant à 71,5% de celle des liposomes à la lyophilisation. Après deux mois de stockage, cette poudre comprenait 70,2% de la quantité initiale des liposomes avant la déshydratation; c'est-à-dire qu'on n'a pu observer aucune dégradation sensible par suite de ce stockage.
Les résultats ainsi obtenus avec la gomme arabique comme agent stabilisant correspondent à peu près à ceux donnés dans l'exemple 1.
On a en outre effectué des essais comparatifs analogues à ceux décrits dans les exemples 1 et 2 ci-dessus, dans lesquels on a ajouté respectivement l'albumine de bœuf, la gomme arabique, le dextrane, l'APV (alcool polyvinylique) et la PVP (polynivylpyrro-lidone) comme agent stabilisant, et cela dans un rapport de poids de 1:1 d'une part et de 4:1 d'autre part, par rapport au poids de la lécithine formant les liposomes dans la dispersion colloïdale soumise ensuite à la déshydratation.
Ces essais ont permis de conclure que les agents stabilisants susmentionnés sont à peu près équivalents et qu'une augmentation de leur quantité permettait d'obtenir de meilleurs résultats, par exemple une récupération de 76,2% des liposomes après la lyophilisation, lorsqu'on augmente le rapport en poids entre la gomme arabique et la lécithine à une valeur de 4:1.
Comme il ressort de ce qui précède, le procédé selon la présente invention peut être mis en œuvre d'une façon relativement simple et rapide.
La déshydratation par lyophilisation, telle que décrite, est particulièrement avantageuse, étant donné qu'elle constitue un traitement soigneux qui entraîne une perte relativement faible des liposomes soumis à la déshydratation. On peut cependant envisager d'autres techniques pour effectuer la déshydratation, par exemple un séchage à l'air à une température relativement faible permettant d'éviter une détérioration thermique des liposomes.
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Claims (4)
1. Procédé de déshydratation d'une dispersion colloïdale de liposomes dans un milieu liquide aqueux, caractérisé par le fait que l'on mélange un composé hydrophile avec la dispersion de liposomes et que l'on soumet le mélange ainsi obtenu à un traitement de déshydratation servant à obtenir les liposomes sous la forme d'une poudre stable permettant leur stockage prolongé et la reconstitution ultérieure de la dispersion de liposomes à partir de cette poudre et d'un milieu aqueux.
2. Procédé selon la.revendication 1, caractérisé par le fait que l'on soumet le mélange dudit composé hydrophile avec la dispersion de liposomes à un traitement consistant à congeler ce mélange et à le déshydrater ensuite sous vide afin d'obtenir ladite poudre de liposomes.
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REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on mélange à la dispersion colloïdale une quantité dudit composé hydrophile qui est au moins égale à celle de la substance constituant les liposomes dans cette dispersion.
4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait que ledit composé hydrophile est le dextrane.
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