KR19990067029A - 미생물을 보존하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비루스를 비롯한 미생물이 감염성을 보유하도록 보존하는 방법 및 예컨대 백신 제조에 사용되는 본 방법의 용도를 제공한다.
Description
미생물 저장과 관련하여 저장/생존도 문제가 발생한다. 특히 이 문제는 비루스 입자가 하기 (a) 내지 (d)와 같은 용도로 사용되는 비루스 저장과 관련되어 발생한다:
(a) 예를 들어, 유전자 치료에 사용하기 위한 비루스 벡터;
(b) 예를 들어, 배양물 뱅크에서와 같은 일반적인 연구 진행을 위한 비루스 저장;
(c) 농작물 해충 구제를 위한 환경으로의 방출용으로 사용되는 비루스; 및
(d) 백신.
비루스 입자를 포함하는 백신은 수년동안 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 백신들은 때때로 비루스 성분이 장기간 감염성을 잃지 않도록 백신을 저장할 필요가 있다. 일반적인 저장 방법은 냉동 또는 냉동 건조를 포함하며, 냉동 건조는 일반적으로 나중 단계에서 물을 사용하여 재구성하는 단계를 포함한다. 이 공정을 수행하는 경우, 일부 비루스는 감소된 생존도/감염성을 나타내는 단점이 있다.
전술한 바와 같이 적절하게 저장되는 않는 비루스중 하나는 폴리오 비루스이다. 이 비루스는 실온의 수성 현탁액에서 용이하게 분해되며, 0℃에서 2주 동안만 안정하며, 동결건조에 의해서 파괴된다. 이 특정 비루스를 위한 바람직한 저장 방법은 -70℃의 냉동 또는 4℃의 냉장을 포함한다. 그러나, 이 저장 조건은 열대 지역 또는 시설과 장비가 부족한 지역에서 사용하기에 특히 부적절하다.
국제 출원 번호 PCT/GB94/02495는 소수성상에 가용화된 친수성종을 포함하는 조성물과, 이를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 영국 출원번호 제9424901.8호는 PCT/GB94/02495에 개시된 바와 같은 소수성상에 친수성종의 보유를 보조하는 추가의 성분이 첨가된 조성물을 개시하고 있다. 영국 출원 제9424902.6호는 PCT/GB94/02495에 개시된 바와 같은 조성물의 배합을 보조하는 성분이 첨가된 조성물을 개시하고 있다.
또한, 영국 특허 출원 제9422990.3호는 소수성상에 가용화, 현탁 또는 그외에 분산된 면역원을 포함하는 면역원성 조성물을 개시하고 있다. 면역원은 비루스일 수 있으며, 조성물은 백신으로서 유용하다.
현재, 미생물, 특히 폴리오 비루스 입자와 같은 비루스 입자는 상온에서 장기간 저장에 적절한 형태로 전환될 수 있으며, 수성 매체에서 재구성후에 감염도를 보유할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 이러한 조성물은 일반적인 저장 방법이 덜 적절한 지역에서 사용되는 것이 특히 유리하며, 극도의 냉동 또는 냉장 기간의 연장에 대한 요구없이 이 비루스를 수송 또는 저장할 수 있는 효과적인 수단을 제공한다.
본 발명은 미생물이 감염성을 보유하도록 미생물을 보존하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비루스 입자를 보존하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1 목적은 (i) 및 (ii)의 단계를 포함하여, 감염성을 유지할 수 있도록 미생물을 저장하는 방법을 제공하는 것이다:
(i) 양친매성 물질과 미생물을 혼합시키는 단계; 및
(ii) 소수성상에 미생물을 가용화, 현탁 또는 그 외에 분산시키는 단계.
바람직한 일양태에서, 미생물은 비루스 입자, 특히 폴리오 비루스 입자이다.
상기 방법을 수행하기에 적절한 방법은 PCT/GB94/02495, UK9424901.8, UK 9424902.6 및 UK 9422990.3에 개시되어 있다.
소수성 용매는 예를 들어 장쇄 지방산, 중쇄 알코올, 분지된 장쇄 알코올, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 이들의 할로겐화된(예, 플루오르화된) 유사체, 또는 폴리옥시에틸렌-함유 지질이다.
특정 양태들에서, 소수성 용매는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드, 또는 올레산이다.
바람직한 일양태에서, 상기 방법은 하기 (i) 내지 (iii)의 단계를 포함한다:
(i) 액상 매질에서 양친매성 물질과 미생물을 동시-분산시키는 단계;
(ii) 액상 매질을 제거하여 미생물 방향으로 친수성 헤드 그룹이 배향되게 양친매성 분자를 배열시키는 단계; 및
(iii) 미생물/양친매성 물질의 배열 주변으로 비-수성 용매를 제공하는 단계.
액상 매질은 물일 수 있으며, 냉동 건조, 원심분리 진공 건조 또는 기타 다른 적절한 방법으로 제거할 수 있다.
상기 방법에서, 양친매성 물질은 포스파티딜 콜린 헤드기를 갖는 것과 같은 인지질, 예를 들어 포스파티딜 콜린(PC), 리소포스파티딜 콜린(리소-PC), 스핑고마이엘린, 또는 이들중 하나의 유도체(예, 헥사데실 포스포콜린, 또는 포스포릴 콜린을 함유하는 양친매성 중합체)인 것이 적절하다. 또 다른 양친매성 물질은 담즙염, 당지질, 폴리옥시에틸렌을 함유하는 계면활성제, 친지성 설페이트, 베타인, 사르코신을 함유하는 계면활성제, 솔루란(Solulan) C24, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 트윈(Tween) 계열의 계면활성제, 스팬(Span) 계열의 계면활성제 또는 페그올레이트된(pegolated) 피마자유 유도체(예, 크레머포어(Cremaphor) EL35)이다.
하기에 제한되기를 바라는 것은 아니지만, 전술한 방법에서 미생물(예, 비루스 입자)은 먼저 양친매성 분자와 일정 배열을 형성한다고 생각된다. 이어서, 이 배열은 소수성 용매로 코팅된다. 이러한 방식에서, 미생물에 대한 물의 접근은 제한되어, 미생물 제제가 냉동 건조 상태로부터 재구성되는 경우 개선된 저장 특성을 제공한다.
본 발명의 제 2 목적은 하기 (i) 및 (ii)의 단계를 포함하여, 감염성을 보유하도록 미생물을 저장하는 방법을 제공하는 것이다:
(i) 수성상중에서 양친매성 물질과 미생물을 혼합시키는 단계; 및
(ii) 물을 제거하는 단계.
물은 냉동-건조법에 의해서 제거되는 것이 바람직하다.
양친매성 물질은 포스파티딜 콜린 헤드기를 갖는 것과 같은 인지질, 예를 들어 포스파티딜 콜린(PC), 리소포스파티딜 콜린(리소-PC), 스핑고마이엘린, 또는 이들중 하나의 유도체(예, 헥사데실 포스포콜린이나 포스포릴 콜린을 함유하는 양친매성 중합체)인 것이 적절하다. 또 다른 양친매성 물질은 담즙염, 당지질, 폴리옥시에틸렌을 함유하는 계면활성제, 친지성 설페이트, 베타인, 사르코신을 함유하는 계면활성제, 솔루란 C24, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 트윈(Tween) 계열의 계면활성제, 스팬(Span) 계열의 계면활성제 또는 페그올레이트된 피마자유 유도체(예, 크레머포어 EL35)이다.
본 목적의 특히 바람직한 일양태의 양친매성 물질은 솔루란 C24, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 트윈(Tween) 계열의 계면활성제, 스팬(Span) 계열의 계면활성제 또는 페그올레이트된 피마자유 유도체(예, 크레머포어 EL35)이다. 양친매성 물질의 특히 바람직한 양태들은 솔루란 C24 또는 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트이다.
물의 제거시에 양친매성 물질/미생물 배열은 "개방"형태일 수 있다. 따라서, 재구성시 물을 미생물에 접근시킬 수 있으며, 이는 미생물의 감염성의 손실을 유발할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 목적의 또 다른 양태에서, 본 방법은 또한 물의 제거후에 혼합물의 온도를 상승시키는 단계를 포함한다. 이는 양친매성 물질/미생물 배열에 의한 구조를 더 조밀하게 만들어, 재구성시 물의 접근을 더 많이 제한할 수 있다.
가열 단계를 사용하는 경우, 양친매성 물질은 물의 제거 단계후에 고체 상태를 유지하는 물질일 수 있으며, 예를 들어 레시틴과 같은 인지질, 당지질, 폴리옥시에틸렌을 함유하는 계면활성제, 친지성 설페이트, 베타인, 사르코신을 함유하는 계면활성제, 솔루란 C24, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 트윈(Tween) 계열의 계면활성제, 스팬(Span) 계열의 계면활성제 또는 페그올레이트된 피마자유 유도체(예, 크레머포어 EL35)에서 선택된 것이다.
본 발명의 기타 목적들은 하기 (i) 및 (ii)를 제공하는 것이다:
i) 전술한 임의의 방법으로 수득할 수 있는 미생물의 조성물, 특히 비루스 입자(예, 폴리오 비루스 입자)를 포함하는 미생물 조성물; 및
ii) 비루스 입자를 저장하기 위한 본 발명의 조성물의 용도.
본 발명의 각 목적의 바람직한 특징은 필요에 따라 변경할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 따라 기술할 것이나, 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
1㎖의 배양액당 109폴리오 비루스 입자(세이빈 균주, 형태 1, 2, 3)의 현탁액을 증류수중 1000배로 희석시켰다. 1㎖의 희석된 현탁액을 증류수중 초음파처리된 대두 인지질(100mg/㎖의 농도에서)의 1㎖의 분산액과 혼합하였다. 인지질을 첨가하지 않고 비루스만을 포함하는 대조군 용기를 제조하였다.
두 용기의 내용물을 액체 질소에서 쉘-냉동시키고 밤새 동결건조시켰다. 다음날, 1㎖의 올레산을 비루스 및 인지질을 포함하는 용기에 첨가한 후, 용기의 내용물을 여러시간 동안 롤러 혼합기에서 혼합하였다. 투명한 용액을 수득하였다.
폴리오 비루스의 대조군 용기를 상기와 같이 제조하였다. 비루스만을 함유하는 대조군 용기에 1㎖의 배양 배지를 첨가하였다.
오일/비루스 제조물 10㎕를 새로운 용기로 옮기고, 1㎖의 2% 소 담즙 추출물 용액(나트륨 타우로콜레이트를 다량 포함)을 첨가하였다. 수성상에 입자를 방출시키기 위해서 혼합물을 진탕시켜 물에 오일이 분산되도록 한다. 10배의 연속 희석액을 배양 배지중에 제조하고, 각 희석액 0.5㎖를 베로(Vero) 세포의 융합성 단일층에 첨가하고, 4일 동안 항온처리하여, 손상되지 않은 비루스의 존재를 시험하였다. 동일한 과정으로 대조군 용기의 내용물을 시험하였다. 증식은 각 단일층의 비루스-유도된 세포 용해를 육안으로 관찰하여 평가하였다. 증식은 하기와 같이 2개의 일련의 희석율에 대하여 기록하였다:
동결건조물의 희석율 102103104105106
존재하는 비루스 입자(1㎖당) 1041031021011
오일계 동결건조물 + + + + -
오일이 없는 동결건조물 + + - - -
이들 결과로 본 발명의 방법이 동결건조를 단독으로 시행한 것과 비교하여 저장된 비루스 제제의 생존도를 명백하게 개선시킴을 알 수 있다.
실시예 2
5×108입자/㎖를 함유하는 비루스 현탁액(세이빈 균주, 형태 1, 2, 3)(오염 단백질을 제거하기 위해서 회전시킴)을 9.9㎖의 증류수에 현탁액 200㎕를 첨가하므로써 50배 희석하여, 107입자/㎖의 농도를 형성하였다. 현탁액을 2.5㎖의 4개의 동일한 분액으로 나누고 7㎖의 나사 뚜껑이 있는 유리 용기에 분배하였다. 분액 하나를 전술한 실험에 사용하고, 2개는 실시예 3의 실험에 사용하였다.
2.5㎖의 초음파 처리된 인지질 분산액(100mg/㎖)을 희석된 비루스 입자 분액에 부드럽게 혼합하면서 첨가하였다. 200㎕의 상기 혼합물을 20개의 냉동-건조 용기에 분배시키고, 100㎕의 분액의 잔여분을 다른 "예비건조" 대조군의 튜브로 이동시켰다. 대조군을 4℃에서 밤새 저장하였다. 냉동-건조 용기를 냉동-건조기의 원심분리 로터에 두고, 밤새 동결건조시켰다.
다음날, 100㎕의 배양 배지를 밤새 냉동-건조된 10개의 용기의 내용물에 첨가하고, 다른 10개의 용기의 내용물에는 100㎕ 올레산(B.P.)을 첨가하였다. 상기 군을 "M" 및 "O"로 각각 라벨하였다. 2개의 "M" 라벨된 튜브의 10㎕의 시료를 새로운 1㎖의 용기로 옮기고, 25mg/㎖의 나트륨 타우로콜레이트를 함유하는 0.1M 중탄산염 용액 1㎖를 첨가하고 잘 혼합하였다. 이들 조건하에서, 오일을 잘 분산시켜 투명한 용액을 수득하였다.
시료의 4×20㎕ 분액을 +4℃에서 밤새 저장된 예비-건조 대조군으로부터 새로운 1㎖의 용기로 이동시켰다. 이들 2개의 용기에 1㎖의 배지를 첨가하고, 다른 2개의 용기에 25mg/㎖ 나트륨 타우로콜레이트를 함유하는 0.1M 중탄산염 용액 1㎖를 첨가하였다. 각 용기의 내용물을 잘 혼합하였다.
존재하는 폴리오 비루스의 생존도를 측정하기 위해서, 베로 세포 단일층 배양물에서 10배 희석을 수행하는데 전술한 바와 같이 제조된 현탁액을 사용하였다. 그 결과를 50% 세포 변성 효과가 관찰되는 최고 희석율로 나타내었다.
| 시료의 특성 | 50% CPE가 관찰되는 최고의 희석율 |
| 배지중 비-건조된 대조군 | 10-4/10-5 |
| 타우로콜레이트중 비-건조된 대조군 | 10-3/10-3 |
| 배지중 오일이 없는 동결 건조물 | 10-1/100 |
| 타우로콜레이트중 오일이 없는 동결 건조물 | 10-1/10-1 |
| 타우로콜레이트중 오일계 동결건조물 | 10-6/10-6 |
실시예 3
2.5㎖의 증류수를 실시예 2에서 전술한 바와 같이 제조된 비루스 입자의 하나의 분액에 첨가하고, 이 군을 "W"라고 라벨하였다. 2.5㎖의 솔루란 C24(100mg/㎖)를 또 다른 분액에 첨가하고, 부드럽게 혼합하였다. 이 군을 "S"라고 라벨하였다.
200㎕의 각 제제를 10개의 냉동-건조 용기에 분배하고, 100㎕ 분액의 잔여분을 "예비-건조" 대조군으로서 다른 튜브로 이동시켰다. 대조군을 밤새 4℃에서 저장하였다. 냉동-건조 용기를 냉동-건조기의 원심분리 로터에 놓고 밤새 동결건조시켰다.
다음날 배양 배지 100㎕를 군"W"의 각 용기에 첨가하고 부드럽게 혼합하였다. 군 "S"의 용기를 밀봉하고, 고온 배스에서 5초 동안 60℃로 가열하여 솔루란 C24를 용융시켜 투명한 용액을 형성하였다. 실온으로 냉각시 물질이 고체화되었다. 90㎕의 배지를 "S"군의 용기에 첨가하여 총 부피를 100㎕이하로 하였다. 이어서, 10㎕의 시료를 "S" 및 "W"의 각 군으로부터 새로운 1㎖의 용기로 이동시키고 1㎖의 배지를 각각에 첨가하여 잘 혼합하였다.
새로운 1㎖의 용기에 각 예비-건조군으로부터의 4×20㎕의 시료를 첨가하고 1㎖의 배지를 각각에 첨가하였다. 각 용기의 내용물을 잘 혼합하였다.
전술한 바와 같이 제조된 현탁액을 베로 세포 배양액중 10-배 희석을 수행하는데 사용하여, 존재하는 폴리오 비루스의 생존도를 측정하였다. 그 결과를 50% 세포 변성 효과가 관찰되는 최고 희석율로 나타내었다.
| 시료의 특성 | 50% CPE가 관찰되는 최고의 희석율 |
| 비-건조된 대조군 + 물 | 10-4/10-6 |
| 비-건조된 대조군 + 솔루란 C24 | 10-5/10-5 |
| 냉동-건조된 대조군 + 물 | 10-2/10-2 |
| 냉동-건조된 대조군 + 솔루란 C24 | 10-6/10-8 |
Claims (24)
- (i) 양친매성 물질과 미생물을 혼합시키는 단계; 및(ii) 소수성상에 미생물을 가용화, 현탁 또는 분산시키는 단계를 포함하여, 감염성을 보유하도록 미생물을 저장하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 미생물이 비루스 입자인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 비루스 입자가 폴리오 비루스 입자인 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 소수성 용매가 장쇄 지방산, 중쇄 알코올, 분지된 장쇄 알코올, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 이의 할로겐화된(예, 플루오로화된) 유사체, 또는 폴리옥시에틸렌-함유 지질인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 소수성 용매가 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 소수성 용매가 올레산인 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,(i) 액상 매질에서 양친매성 물질과 미생물을 혼합시키는 단계;(ii) 액상 매질을 제거하여 미생물 방향으로 친수성 헤드 그룹이 배향되게 양친매성 분자를 배열시키는 단계; 및(iii) 미생물/양친매성 물질의 배열 주변으로 소수성 용매를 제공하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 양친매성 물질이 인지질, 담즙염, 당지질, 폴리옥시에틸렌을 함유하는 계면활성제, 친지성 설페이트, 베타인, 사르코신을 함유하는 계면활성제, 솔루란 C24, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 트윈(Tween) 계열의 계면활성제, 스팬(Span) 계열의 계면활성제 또는 페그올레이트된(pegolated) 피마자유 유도체(예, 크레머포어(Cremaphor) EL35)인 방법.
- 제 8 항에 있어서, 양친매성 물질이 포스파티딜 콜린(PC), 리소포스파티딜 콜린(리소-PC), 스핑고마이엘린, 헥사데실 포스포콜린 또는 포스포릴 콜린을 포함하는 양친매성 중합체중에서 선택되는 인지질인 방법.
- (i) 수성상중에서 양친매성 물질과 미생물을 혼합시키는 단계; 및(ii) 물을 제거하는 단계를 포함하여, 감염성을 보유하도록 미생물을 저장하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 물이 냉동-건조에 의해서 제거되는 방법.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 양친매성 물질과 미생물의 혼합물이 물의 제거후에 혼합물의 온도를 상승시키므로써 조밀한 형태로 전환되는 방법.
- 제 10 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 미생물이 비루스 입자인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 비루스 입자가 폴리오 비루스 입자인 방법.
- 제 10 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 양친매성 물질이 인지질, 당지질, 폴리옥시에틸렌을 함유하는 계면활성제, 친지성 설페이트, 베타인, 사르코신을 함유하는 계면활성제, 솔루란 C24, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 트윈(Tween) 계열의 계면활성제, 스팬(Span) 계열의 계면활성제 또는 페그올레이트된 피마자유 유도체(예, 크레머포어(Cremaphor) EL35)인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 양친매성 물질이 솔루란 C24, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 트윈(Tween) 계열의 계면활성제, 스팬(Span) 계열의 계면활성제 또는 페그올레이트된 피마자유 유도체(예, 크레머포어(Cremaphor) EL35)인 방법.
- 제 16 항에 있어서, 양친매성 물질이 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트인 방법.
- 제 16 항에 있어서, 양친매성 물질이 솔루란 C24인 방법.
- 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 수득할 수 있는 미생물 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 비루스 입자를 포함하는 미생물 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 폴리오 비루스 입자를 포함하는 미생물 조성물.
- 비루스 입자의 저장을 위한 제 20 항 또는 제 21 항에 기재된 조성물의 용도.
- 검체에게 면역 응답을 유도하기 위한 제 19 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 기재된 조성물의 용도.
- 검체에게 면역 응답을 유도할 수 있는 제제를 제조하기 위한 제 19 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 기재된 조성물의 용도.
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