JPS60239417A - エマルシヨン凍結乾燥製剤の製法 - Google Patents
エマルシヨン凍結乾燥製剤の製法Info
- Publication number
- JPS60239417A JPS60239417A JP9691084A JP9691084A JPS60239417A JP S60239417 A JPS60239417 A JP S60239417A JP 9691084 A JP9691084 A JP 9691084A JP 9691084 A JP9691084 A JP 9691084A JP S60239417 A JPS60239417 A JP S60239417A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- freeze
- emulsion
- oil
- dried
- aqueous phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、再溶解する場合に容易に浴解し、かつ油滴直
径が数μｍ以下になるエマルションが再現できる製剤の
製法に関する。
径が数μｍ以下になるエマルションが再現できる製剤の
製法に関する。
またエマルション油滴はリンパ指向性や薬物の貯蔵庫と
しての持続的放出性などの特徴を持つことなども知られ
ている。この特徴を利用すれば、制癌剤を始めとしいか
なる油溶性薬物でもそれを油滴中に溶解含有したＯ／Ｗ
エマルションを調製し有効な製剤にすることが可能であ
る。
しての持続的放出性などの特徴を持つことなども知られ
ている。この特徴を利用すれば、制癌剤を始めとしいか
なる油溶性薬物でもそれを油滴中に溶解含有したＯ／Ｗ
エマルションを調製し有効な製剤にすることが可能であ
る。
このように特に近年Ｏ／Ｗ型エマルションの医薬品分野
に於ける重要性が高まっている。ところがＯ／Ｗ型エマ
ルションはそれ自身の物理的安定性が悪いこと、また油
滴中に含有される主薬の化学的安定性が悪いこと、更に
は凍結が起こるとエマルション構造か破壊するというよ
うな欠点を有する。従って加水再溶解することによって
十分微細なエマルションが再現できる製剤が調製できれ
ば上記の欠点を改善できると期待される。このような観
点から水相中に表皮形成剤を溶解したエマルションを凍
結乾燥することによって復元時にエマルションになり易
い粉末製品が知られている （％開１１１８５２−１２
５６１５号）。
に於ける重要性が高まっている。ところがＯ／Ｗ型エマ
ルションはそれ自身の物理的安定性が悪いこと、また油
滴中に含有される主薬の化学的安定性が悪いこと、更に
は凍結が起こるとエマルション構造か破壊するというよ
うな欠点を有する。従って加水再溶解することによって
十分微細なエマルションが再現できる製剤が調製できれ
ば上記の欠点を改善できると期待される。このような観
点から水相中に表皮形成剤を溶解したエマルションを凍
結乾燥することによって復元時にエマルションになり易
い粉末製品が知られている （％開１１１８５２−１２
５６１５号）。
しかし、この方法でａｌｌ製された製品を再乳化したエ
マルションは、その粒径が最大５００ ｐｍとかなり大
きいこと、更に再乳化するときの溶解性が必ずしも良好
ではないという欠点を有する。
マルションは、その粒径が最大５００ ｐｍとかなり大
きいこと、更に再乳化するときの溶解性が必ずしも良好
ではないという欠点を有する。
すなｉち、注射用エマルションの粒径は通例７μｍ以下
にするべきとされており（日本薬局方参照）、特に静脈
内注入用の場合大きな油滴は血管を塞栓するという重大
な危険性を持っている。
にするべきとされており（日本薬局方参照）、特に静脈
内注入用の場合大きな油滴は血管を塞栓するという重大
な危険性を持っている。
従って従来知られている方法で調製したエマルション凍
結乾燥製剤は静脈用には使えないなど用途が限られる。
結乾燥製剤は静脈用には使えないなど用途が限られる。
そこで本発明者らはエマルション凍結乾燥製剤について
種々研究した結果、凍結乾燥ケーキが溶解し易く、かつ
再分散油滴が静脈内投与に使用できる程度に微小になる
製剤の製法を見出し本発明を完成した。
種々研究した結果、凍結乾燥ケーキが溶解し易く、かつ
再分散油滴が静脈内投与に使用できる程度に微小になる
製剤の製法を見出し本発明を完成した。
本発明の％徴は乾燥ケーキを形成する賦形剤および凍結
乾燥工程におけるエマルション粒子の凝集合一を防止す
る為に特定の水溶性高分子ヲエマルション水相に溶解し
て凍結乾燥する点にある。この結果、賦形剤および特定
の水溶性高分子によってケーキの外観・溶解性が良好に
なり、しかも微小な油滴が再分散できるような凍結乾燥
品を得ることができる。
乾燥工程におけるエマルション粒子の凝集合一を防止す
る為に特定の水溶性高分子ヲエマルション水相に溶解し
て凍結乾燥する点にある。この結果、賦形剤および特定
の水溶性高分子によってケーキの外観・溶解性が良好に
なり、しかも微小な油滴が再分散できるような凍結乾燥
品を得ることができる。
次に、本ＪＩＩＪの製法について述べる。エマルション
の連続相となる水相には予じめ賦形剤と水溶性高分子を
溶解する。使用される賦形剤としては、人体に投与可能
で、また凍結乾燥の行ない易い物性を有する賦形剤であ
れば特に限定はない。そのような賦形剤としては糖類（
マン適な例として挙げられる。これらの賦形剤を５〜４
０ ｗ／ｗチ、好ましくは１８〜２０ ｗ／ｗチの濃度
で水溶液にする。このようにして得られた賦形剤水溶液
に更に水溶性高分子としてポリビニルアルコール（分子
Ｊｉ ３００〜３０００ ）、ポリビニルピロリドン（
分子量１００００〜１２０００００）、低分子量ゼラチ
ン（分子量５０００〜２００００ ） 、ハイドロキシ
プロビルセルロース（分子！２００００〜１０００００
） 、ポリエチレングリコール（分子量４０００〜２
００００ ）、デキストラン（分子Ｈ１ｏｏｏ。
の連続相となる水相には予じめ賦形剤と水溶性高分子を
溶解する。使用される賦形剤としては、人体に投与可能
で、また凍結乾燥の行ない易い物性を有する賦形剤であ
れば特に限定はない。そのような賦形剤としては糖類（
マン適な例として挙げられる。これらの賦形剤を５〜４
０ ｗ／ｗチ、好ましくは１８〜２０ ｗ／ｗチの濃度
で水溶液にする。このようにして得られた賦形剤水溶液
に更に水溶性高分子としてポリビニルアルコール（分子
Ｊｉ ３００〜３０００ ）、ポリビニルピロリドン（
分子量１００００〜１２０００００）、低分子量ゼラチ
ン（分子量５０００〜２００００ ） 、ハイドロキシ
プロビルセルロース（分子！２００００〜１０００００
） 、ポリエチレングリコール（分子量４０００〜２
００００ ）、デキストラン（分子Ｈ１ｏｏｏ。
〜１０００００ ） 、メトキシエチレン無水マレイン
酸共重合体（分子量２０００００〜１５００００Ｇ ）
またはシクロデキストリン（分子ｉ１９７２〜１ｚｓｙ
）から選ばれた一種を０．５〜ＳＷ／Ｗチ、好ましく
は１．２〜２．５ Ｗ／Ｖ％の濃度で溶解する。
酸共重合体（分子量２０００００〜１５００００Ｇ ）
またはシクロデキストリン（分子ｉ１９７２〜１ｚｓｙ
）から選ばれた一種を０．５〜ＳＷ／Ｗチ、好ましく
は１．２〜２．５ Ｗ／Ｖ％の濃度で溶解する。
このようにして得られた水溶液を油と５０：１〜１０
： １、好ましくは３０：１〜１５：１に混合し乳化す
る。使用される油は注射可能な油であれば特に限定はな
く、例えば植物性油（大豆油、ゴマ油、オリーブ油、ヤ
シ油など）、植物性脂肪酸（リノール酸、オレイン酸な
ど）などが挙げられる。油には予じめ薬物を溶解してお
く。薬物はその油に溶解するもので水に難溶のものであ
れば種類を選ばず、その例としては制御剤、抗生物質、
抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、消化性ｆｋ傷治療剤、ビタ
ミン剤などが挙げられる。
： １、好ましくは３０：１〜１５：１に混合し乳化す
る。使用される油は注射可能な油であれば特に限定はな
く、例えば植物性油（大豆油、ゴマ油、オリーブ油、ヤ
シ油など）、植物性脂肪酸（リノール酸、オレイン酸な
ど）などが挙げられる。油には予じめ薬物を溶解してお
く。薬物はその油に溶解するもので水に難溶のものであ
れば種類を選ばず、その例としては制御剤、抗生物質、
抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、消化性ｆｋ傷治療剤、ビタ
ミン剤などが挙げられる。
乳化剤である界面活性剤はＯ／Ｗ型エマルションをｆＡ
＃するのに適した、親水性のものであれば特に種類を選
はない。そのような乳化剤としては、例えばホリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシヒマシ油誘導体、ポリオ
キシエチレン高級アルコール、ポリオキシエチレン２ノ
リン誘導体、ホリオキシプロピレンポリオキシエテレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニ
ールエーテル、レシチンなどが挙げられる。
＃するのに適した、親水性のものであれば特に種類を選
はない。そのような乳化剤としては、例えばホリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシヒマシ油誘導体、ポリオ
キシエチレン高級アルコール、ポリオキシエチレン２ノ
リン誘導体、ホリオキシプロピレンポリオキシエテレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニ
ールエーテル、レシチンなどが挙げられる。
乳化は、エマルション中の油滴直径が１μｍ以下になる
程度に行なう。これを凍結乾燥用容器に小分し通常の凍
結乾燥プログラムで凍結乾燥する。通常のプログラムと
は、賦形剤だけの水溶液を凍結乾燥することのできるプ
ログラムでおる。
程度に行なう。これを凍結乾燥用容器に小分し通常の凍
結乾燥プログラムで凍結乾燥する。通常のプログラムと
は、賦形剤だけの水溶液を凍結乾燥することのできるプ
ログラムでおる。
完成した凍結乾燥ケーキの外観は良好であり、凍結前に
小分した液量とｆ′！１．ゾ同量の水を加えて軽く振り
混ぜると速やかに溶解しエマルショントナル。このエマ
ルション中の油滴の直径は２〜３μｍ以下である。
小分した液量とｆ′！１．ゾ同量の水を加えて軽く振り
混ぜると速やかに溶解しエマルショントナル。このエマ
ルション中の油滴の直径は２〜３μｍ以下である。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例１゜
表１に示す処方を混和し、マントンゴーリン乳化機を用
い約ｓｏＯ＃／ｄの圧力で乳化を行なった。エマルショ
ン粒径は１μｍ以下であった。
い約ｓｏＯ＃／ｄの圧力で乳化を行なった。エマルショ
ン粒径は１μｍ以下であった。
このエマルションをバイアル瓶に２−ずつ小分（液厚的
７０）した。これを−４０℃から＋３０℃まで約１５時
間で昇温するプログラムで凍結乾燥（真空度＝ ０．０
２ ｔｏｒｒ ） ｌ、たとこる良好な凍結乾燥ケーキ
が得られた。これに２ゴの水を加え軽く振り混ぜると癒
やかに溶解し、エマルション粒径は２〜３μｍ以下で均
一であった。
７０）した。これを−４０℃から＋３０℃まで約１５時
間で昇温するプログラムで凍結乾燥（真空度＝ ０．０
２ ｔｏｒｒ ） ｌ、たとこる良好な凍結乾燥ケーキ
が得られた。これに２ゴの水を加え軽く振り混ぜると癒
やかに溶解し、エマルション粒径は２〜３μｍ以下で均
一であった。
実施例λ
実施例１において、リノール酸の中に制癌剤ＡＣＮＵを
２ｖ予じめ溶解しておき、その他は同様の操作を行なっ
た。その結果、油滴中にＡＣＮＵを含む、実施例１と同
様の結果の製品が得られた。
２ｖ予じめ溶解しておき、その他は同様の操作を行なっ
た。その結果、油滴中にＡＣＮＵを含む、実施例１と同
様の結果の製品が得られた。
実施例３゜
実施例１においてリノール酸の中にビタミンＡを０．１
を予じめ混合しておき、その他は同様の操作を行なった
。その結果油滴中にビタミンＡを含む、実施例１と同様
の結果の製品が得られた。
を予じめ混合しておき、その他は同様の操作を行なった
。その結果油滴中にビタミンＡを含む、実施例１と同様
の結果の製品が得られた。
実施例４゜
表２に示す１１［１］の処方について実施例１と同様の
操作を行なった。製品の外ｍｌ、品質ともに実施例１と
同様であった。
操作を行なった。製品の外ｍｌ、品質ともに実施例１と
同様であった。
本ジオクチルドデシルトリグリセライド（ヤシ油から分
溜したもの）参考例１゜ 実施例１における表１の処方の中で低分子量ゼラチンを
カルボキシメチルセルロースナトリウムに代えて同様の
操作を行なった。凍結乾燥ケーキの外観、溶解性ともに
良好であるが再分散したエマルションの油滴は分散性が
不良で凝集が撤しかった。
溜したもの）参考例１゜ 実施例１における表１の処方の中で低分子量ゼラチンを
カルボキシメチルセルロースナトリウムに代えて同様の
操作を行なった。凍結乾燥ケーキの外観、溶解性ともに
良好であるが再分散したエマルションの油滴は分散性が
不良で凝集が撤しかった。
参考例λ
実施例１の低分子量ゼラチンをアラビアゴムに代えて同
様の操作を行なった。凍結乾燥ケーキの外観、溶解性と
もに良好であるがエマルション油滴は粒径的１０〜２０
１ｔｍの大きなものが混在した。
様の操作を行なった。凍結乾燥ケーキの外観、溶解性と
もに良好であるがエマルション油滴は粒径的１０〜２０
１ｔｍの大きなものが混在した。
参考例３゜
実施例１の低分子量ゼラチンをゼラチン（分子量約４０
０００ ）に代えて同様の操作を行なった。
０００ ）に代えて同様の操作を行なった。
凍結乾燥ケーキの外観は良好であり、また再分散エマル
ションの粒子径も２〜３μｍ以下であるが、溶解性が不
良であった。
ションの粒子径も２〜３μｍ以下であるが、溶解性が不
良であった。
Claims (1)
- エマルション凍結乾燥製剤の製法において、０ ／Ｗ型
エマルションの水相中に賦形剤およびポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、低分子量ゼラチン、ハイ
ドロキシプロピルセルロース、ホリエテレングリコール
、デキストラン、メトキシエチレン、無水マレイン酸共
重合体またはシクロデキストリンから選ばれた水溶性両
分子の一種を溶解することを特徴とする凍結乾燥製剤の
製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9691084A JPS60239417A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | エマルシヨン凍結乾燥製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9691084A JPS60239417A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | エマルシヨン凍結乾燥製剤の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60239417A true JPS60239417A (ja) | 1985-11-28 |
Family
ID=14177513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9691084A Pending JPS60239417A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | エマルシヨン凍結乾燥製剤の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60239417A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034623A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Composition lyophylisee a base de glycosphingolipide et procede de fabrication |
| US5882684A (en) * | 1992-12-24 | 1999-03-16 | Schwarz Pharma Ag | Lyophilized emulsion containing an active substance |
| US6417167B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Lyophilized compositions containing shingoglycolipid and process for preparing them |
| US7153572B2 (en) | 2002-07-30 | 2006-12-26 | Conopco, Inc. | Porous beads and method of production thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52125615A (en) * | 1976-04-09 | 1977-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Method of making powdered products |
| JPS5449317A (en) * | 1977-08-05 | 1979-04-18 | Battelle Memorial Institute | Dehydrating of liposome colloidal dispersion |
| JPS60224617A (ja) * | 1984-03-30 | 1985-11-09 | ソシエテ、アノニム、デイツト：ラボラトアール、エル、ラフオン | 経口投与用の製剤及びその水中油型エマルジヨン凍結乾燥による調製方法 |
-
1984
- 1984-05-15 JP JP9691084A patent/JPS60239417A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52125615A (en) * | 1976-04-09 | 1977-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Method of making powdered products |
| JPS5449317A (en) * | 1977-08-05 | 1979-04-18 | Battelle Memorial Institute | Dehydrating of liposome colloidal dispersion |
| JPS60224617A (ja) * | 1984-03-30 | 1985-11-09 | ソシエテ、アノニム、デイツト：ラボラトアール、エル、ラフオン | 経口投与用の製剤及びその水中油型エマルジヨン凍結乾燥による調製方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO1998034623A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Composition lyophylisee a base de glycosphingolipide et procede de fabrication |
| US6417167B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Lyophilized compositions containing shingoglycolipid and process for preparing them |
| US7153572B2 (en) | 2002-07-30 | 2006-12-26 | Conopco, Inc. | Porous beads and method of production thereof |
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