CH624683A5 - Process for the preparation of 7beta-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds - Google Patents

Abstract

7 beta -Amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula I <IMAGE> in which R@ is hydrogen or an amino protective group R@, R@ is hydrogen or an acyl group Ac, or R@ and R@ together are a divalent amino protective group, and -C(=O)-R@ is a protected carboxyl group, the corresponding isomeric 3-oxo-cepham compounds in which the double bond is in the exo position, and the corresponding isomeric 2-cephem compounds in which the double bond is in the 2,3 position, the mixtures of isomers thereof, and the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I, and salts of such compounds with salt-forming groups, are prepared by elimination of the hydroxyl protective group which is present as ether group from corresponding compounds in which the 3-hydroxy group is in protected form. The compounds can be used as intermediates for the preparation of compounds with pharmacological properties.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäure-verbindungen der Formel foO The present invention relates to a process for the preparation of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula foO

(I) , (I),

0=C-R| 0 = C-R |

worin Ria Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RiA darstellt, Rib für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Ria und Rib zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und -C(=0)-R2A eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, den entsprechenden isomeren 3-Oxocephamverbin-dungen, worin die Doppelbindung in exo-Stellung steht, und den entsprechenden isomeren 2-Cephemverbindungen, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellun steht, den Isomerenmischungen davon, sowie den 1-Oxiden von 3-Cephemverbindungen der Formel I, und Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. where Ria represents hydrogen or an amino protecting group RiA, Rib represents hydrogen or an acyl group Ac, or Ria and Rib together represent a bivalent amino protecting group and -C (= 0) -R2A means a protected carboxyl group, the corresponding isomeric 3-oxocepham compounds, wherein the double bond is in the exo position, and the corresponding isomeric 2-cephem compounds, in which the double bond is in 2,3-position, the isomer mixtures thereof, and the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I, and salts of such compounds with salt-forming groups.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind Gegenstand des schweizerischen Patents Nr. 590873. The compounds that can be produced according to the invention are the subject of Swiss Patent No. 590873.

Bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen liegt das Gleichgewicht hauptsächlich auf der Seite der 3-Cephem-verbindungen der Formel I, wo sich die Doppelbindung in 3,4-Stellung befindet. Aufgrund der Doppelbindungsisomerie können die Verbindungen aber auch in der isomeren 3-Oxoce-phamform oder in der 2-Cephemform oder als Mischungen dieser isomeren Formen vorkommen. Die 1-Oxide liegen üblicherweise in der 3-Cephemform vor. In the compounds which can be prepared according to the invention, the equilibrium lies mainly on the side of the 3-cephem compounds of the formula I, where the double bond is in the 3,4-position. Because of the double bond isomerism, the compounds can also occur in the isomeric 3-oxocepham form or in the 2-cephem form or as mixtures of these isomeric forms. The 1-oxides are usually in the 3-cephem form.

In den 3-Oxocepham- und den 2-Cephem-verbindungen weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2a vorzugsweise die a-Konfiguration auf. In the 3-oxocepham and 2-cephem compounds, the optionally protected carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2a preferably has the a configuration.

Eine Aminoschutzgruppe RiA ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, oder eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest Rib stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar. An amino protective group RiA is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl group, in particular the trityl group, and an organic silyl or an organic stannyl group. A group Ac, which can also represent a radical Rib, primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, aliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (including formic acid) and the acyl residue of a carbonic acid derivative.

Eine durch die Reste Ria und Rib zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Ami-noessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z. B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste Ria und Rib können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen. A bivalent amino protecting group formed together by the residues Ria and Rib is in particular the divalent acyl residue of an organic dicarboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl residue of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, furthermore the acyl residue of a, preferably substituted in the a-position, e.g. B. containing an aromatic or heterocyclic radical, a-amino-acetic acid, wherein the amino group via a, preferably substituted, for. B. two lower alkyl, such as methyl groups containing methylene radical is connected to the nitrogen atom. The Ria and Rib radicals together can also be an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably having up to 18 carbon atoms.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oer Hydra-zinocarbonylgruppe darstellen. A protected carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2A is primarily an esterified carboxyl group, but can also represent an optionally substituted carbamoyl or hydrazino carbonyl group.

Die Gruppe R2A kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0>Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. alipati-sche, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie hetero-cyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste. The group R2A can therefore be a hydroxy group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= 0> grouping form an esterified carboxyl group. Such organic radicals are, for example aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, and also heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.

Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyloxy-rest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis The group R2A can also be an organic silyloxy radical and a hydroxyl group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical optionally substituted by 1 to 3, preferably with bis

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zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierte Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen. to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by halogen, such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest Rîa ist eine gegebenenfalls substituierte Amino-gruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloalipha-tische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffato-men, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/ oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräther-tes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. ver-esternden Reste z. B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen. A radical Rîa forming a carbamoyl group with a -C (= 0) grouping is an optionally substituted amino group, in which substituents are optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably having up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, table, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or aliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, further etherified or esterified hydroxy, wherein the etherifying or esterifying radicals z. B. have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, and acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids and carbonic acid derivatives, preferably having up to 18 carbon atoms.

In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=0)-R2a kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlen-säurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffato-men, in Frage kommen. One or both nitrogen atoms can be substituted in a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula -C (= 0) -R2a, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably having up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic , cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups, such as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids or of carbon acid half-derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutun-gen: The general terms used in the above and following description have z. B. the following meanings:

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z. B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercap-togruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalky-lendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenyl-niederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocyclylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederal-kylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylen-amino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederal-koxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxcycarbonyl-amino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureido-carbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfo-amino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalko-xycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocar- An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid, and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, and also lower alkenyl or lower alkynyl, furthermore lower alkylidene which, for. B. may contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. Such residues can optionally by functional groups, for. B. by free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylene-dioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio, phenyl-lower alkylthio, heterocyclylthio or heterocyclyl-loweroxyalkoxyalkoxyalkoxyoxyoxyalkoxyalkoxyalkoxyoxyoxyalkoxyalkoxyoxyoxyoxy or halogen, furthermore by oxo, nitro, optionally substituted amino, e.g. B. Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederal-kylenamino, Oxaniederalkylenamino or Azaniederalkylen-amino, as well as Acylamino, such as Niederalkanoylamino, Niederal-koxy-carbonylamino, Halogiederiederalkoxycarbonylamino, optionally substituted Phenylniederalkoxcycarbonyl-amino, optionally substituted Carbamoyanocaminoamino, furthermore in oramino-carbonylamino, uinoaminoaminoaminoamino, uinoamido carbonino, furthermore in oramino-carbonylamino, uinoamino carbonino, also U. - As alkali metal salt form present sulfo-amino, azido, acyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, optionally functionally modified carboxyl, such as carboxyl present in salt form, esterified carboxyl, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-lower alkyl or N, N -Di-lower alkylcarbamoyl, furthermore optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocar-

bonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-Mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z. B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei O-unsub-stituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder poly-substituiert sein. bonyl, or cyan, optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally O-mono- or 0.0-disubstituted phosphono, in which substituents, for. B. represent optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, where O-unsubstituted or O-monosubstituted phosphono can also be present in salt-like alkali metal salt form, mono-, di- or poly-substituted.

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann. A bivalent aliphatic residue, including the corresponding residue of a bivalent aliphatic carboxylic acid is e.g. B. lower alkylene or lower alkenylene, which, if necessary, for. B. as an above-mentioned aliphatic radical, mono-, di- or poly-substituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z, B. mono-, bi-oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlentoff-atome enthält, während Cycloalkenyl z. B. bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der alipatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte alipathische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obge-nannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein. A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid, or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or bivalent cycloaliphatic hydrocarbyl or cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, cycloaliphatic, or mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, further cycloalkylidene, or cycloalkyl or cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl, further cycloalkyl lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, in which cycloalkyl and cycloalkylidene z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl z. B. up to 12, such as 3-8, e.g. B. 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B. may contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g. B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned, optionally substituted lower alkyl groups, or then, for. B. like the above-mentioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or poly-substituted by functional groups.

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi-oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, especially phenyl, and biphenylyl or naphthyl, which, if necessary, for. B. how the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be mono-, di- or poly-substituted.

Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oer polysubstituiert sein kann. A bivalent aromatic residue, e.g. B. an aromatic carboxylic acid is primarily 1,2-arylene, especially 1,2-phenylene, which, if necessary, for. B. how the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted.

Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, furthermore an araliphatic ylidene radical, is e.g. B. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, e.g. B. up to three, optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals containing aliphatic hydrocarbon radical and primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl,

sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können. and phenyl-lower alkynyl, furthermore phenyl-lower alkylidene, such residues being e.g. B. 1-3 phenyl groups and optionally, e.g. B. how the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic radicals, in the aromatic and / or aliphatic part may be mono-, di- or poly-substituted.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hetero-cyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids, are in particular monocyclic, as well as bi- or

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

b5 b5

5 624683 5 624683

polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, oder -1,2-äthyl, -1,1 -, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, wäh- polycyclic aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza- or -1,2-ethyl, -1,1 -, -1,2- or -1,3-propyl, - vinyl or allyl,

triaza- oder tetrazacyclische Reste aroamtischen Charakters, rend Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1 -, 2- triaza or tetrazacyclic radicals of an aroamtic character, rend cycloalkenyl-lower alkyl or lower alkenyl z. B. 1 -, 2-

ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocycli- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- furthermore corresponding partially or completely saturated heterocycli- or 3-cyclopentenyl-, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl- or 1-, 2-

sche Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z. B. oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder 5 -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyli- cal residues of this type, such residues optionally, e.g. B. or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, mono-, di- or 5 -1,3- propyl, vinyl or allyl. Cycloalkyl-lower alkyl

polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocy- den ist z. B. 3-Cyclohexenylmethylen. can be polysubstituted. The aliphatic part in heterocytes is e.g. B. 3-Cyclohexenylmethylene.

clisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B. clisch-aliphatic residues z. B. for the corresponding naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl z. B.

cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste 4-Biphenylyl darstellt. represents cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals 4-biphenylyl.

gegebene Bedeutung. Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B. Ben- given meaning. Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is e.g. B. Ben-

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist Vorzugs- 10 zyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenyl- The acyl radical of a carbonic acid derivative is preferably 10-cyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenyl-

weise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der methyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z. B. as the acyl radical of a corresponding half ester, wherein the methyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-lower alkyl z. B.

organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substi- 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden z. B. Ben- organic radical of the ester group an optionally substituted 1- or 2-naphthylmethyl, and phenyl-lower alkylidene z. B. Ben-

tuierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder zyliden. acted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or cylidene.

araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocy- Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls clisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest 15 substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic heterocyclic radicals are primarily optionally a clic-aliphatic radical, primarily the acyl radical 15 substituted heterocyclic radicals of aromatic character,

eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder ß-Stellung, substituierten z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder one if necessary, e.g. B. in a- or ß-position, substituted z. B. corresponding monocyclic, monoaza, monothia or

Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebe- monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyr- Lower alkyl half-ester of carbonic acid, and a given monooxacyclic radicals, such as pyrryl, z. B. 2-pyrryl or 3-pyr-

nenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, ryl, Pyridyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, in the organic radical substituted lower alkenyl, ryl, pyridyl, e.g. B. 2-, 3- or 4-pyridyl, further pyridinium, thienyl,

Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-halbesters der z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische Cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half ester of the z. B. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. B. 2-furyl, bicyclic

Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind fer- 20 monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indo- Carbonic acid. Acyl residues of a carbonic acid semi-ester are further monoaza, monooxa or monothiacyclic residues, such as indo-

ner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Koh- lyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2- oder 4-Chinolinyl, corresponding residues of lower alkyl half-esters of carbonyl, e.g. B. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. B. 2- or 4-quinolinyl,

lensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Isochinolinyl, z. B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder lens acid in which the lower alkyl part is a heterocyclic isoquinolinyl, e.g. B. 1-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. B. 2- or

Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, Group, e.g. one of the above-mentioned heterocyclic groups 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl,

aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederal- oder Benzothienyl, z. B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische kylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls 25 diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalb- Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- aromatic character, contains, both the Niederal- or Benzothienyl, z. B. 2- or 3-benzothienyl, monocyclic kylrest, and the heterocyclic group may optionally be substituted 25 diaza, triaza, tetraza, oxaza, thiaza or thiadiazacyclische. The acyl residue of a carbonic acid half residue, such as imidazolyl, e.g. B. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. B. 2-

derivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carba- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. l,2,4-Triazol-3-yI, Tetrazolyl, Derivatives can also be an optionally N-substituted carba- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. B. l, 2,4-triazol-3-yI, tetrazolyl,

moylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederal- z. B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, moyl group, such as an optionally halogenated N-Niederal-. B. 1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl, e.g. B. 2-oxazolyl, isoxazolyl,

kylcarbamoylgruppe sein. z. B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazo- be kylcarbamoyl group. e.g. B. 3- or 4-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. B. 2-thiazolyl, isothiazo

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebe- 30 lyl, z. B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, An etherified hydroxy group is primarily 30 lyl, z. B. 3- or 4-isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl,

nenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in z. B. l,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicycli-erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte sehe diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimida- optionally substituted lower alkoxy, wherein substituents in z. B. l, 2,4-thiadiazol-3-yl or l, 3,4-thiadiazol-2-yl, or bicycli primarily free or functionally modified, such as etherified see diaza, oxaza- or thiazacyclic radicals, such as benzimida -

oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy zolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, or esterified hydroxy groups, especially lower alkoxy zolyl, e.g. B. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. B. 2-benzoxazolyl,

oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyl- oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende par- represent or halogen, further lower alkenyloxy, cycloalkyl or benzothiazolyl, e.g. B. 2-Benzthiazolyl. Corresponding par

oxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Hete- 35 tiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie rocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oxy or optionally substituted phenyloxy, as well as hetero or fully saturated radicals are, for. B. tetrahydrothienyl, such as rocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy, in particular also 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, such as 2-tetrahydrofuryl,

gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy. oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphati- optionally substituted phenyl-lower alkoxy. or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl. Heterocyclic aliphatic

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B. sehe Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die An optionally substituted amino group is e.g. B. see residues are heterocyclic groups, especially the

Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylen- obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylen- the above-mentioned containing lower alkyl or Niederalkenyl.

amino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Aza- 40 Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B. durch gegebe- amino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Aza- 40 The above-mentioned heterocyclyl radicals can, for. B. by given

niederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, nenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlen- lower alkylenamino, hydroxyamino, lower alkoxyamino, optionally substituted aliphatic or aromatic carbons

Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder wasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino or hydrogen residues, especially Niederalkyl, such as methyl, or

Niederalkanoylamino. gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Niederalkanoylamino. if necessary, e.g. B. substituted by halogen such as chlorine

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B. Phenyl, z. B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z. B. wie die ali- An optionally substituted hydrazino group is e.g. B. phenyl, e.g. B. phenyl or 4-chlorophenyl, or, e.g. B. like the ali-

Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydra- 45 phatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Grup-zino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoyl- pen substituiert sein. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydra- 45 phatic hydrocarbon residues, by functional Grup-zino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino or 2-Niederalkanoylpen be substituted.

hydrazino. Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso- hydrazino. Lower alkoxy is e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-

Niederalkylist z. B.Methyl,Äthyl,n-Propyl, Isopropyl, propyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert-Butyl- Lower alkyl is e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, propyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyl

n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl, Iso- oxy, n-Pentyloxy oder tert-Pentyloxy. Diese Gruppen können pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalke- 50 substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbeson- n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also n-pentyl, iso-oxy, n-pentyloxy or tert-pentyloxy. These groups can be pentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while Niederalke- 50 may be substituted, e.g. B. as in halogen-lower alkoxy, in particular

nyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder dere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, nyl z. B. vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or their 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloro, 2-chloro,

3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy 3-butenyl, lower alkynyl e.g. B. propargyl or 2-butynyl, and 2-bromo or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B. vinyloxy

Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Äthy- Lower alkylidene e.g. B. isopropylidene or isobutylidene or allyloxy, lower alkylenedioxy z. B. methylenedioxy, ethyl

kann. lendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z. B. Cyclopen- can. lendioxy or isopropylidendioxy, cycloalkoxy, e.g. B. Cyclopen-

Niederalkylen ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 55 tyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederal- Lower alkylene is e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 55 tyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-niederal-

1.4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederal- koxy, z. B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylme-kenylen z. B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-l,4-ylen ist. Durch thoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocy-Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B. Oxanieder clyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z. B. Pyridylniederalkoxy, alkylen, wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia- wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower alkoxy, e.g. B. benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylme-kenylene z. B. 1,2-ethylene or 2-butene-1,4-ylene. Lower alkylene interrupted by thoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or heterocyte heteroatoms is e.g. B. oxane lower clyloxy or heterocyclyl lower alkoxy, e.g. B. pyridyl-lower alkoxy, alkylene, such as 3-oxa-l, 5-pentylene, thi-lower alkylene, such as 3-thia-like 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy,

1.5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-NiederalkyI-3-aza- eu oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy. 1,5-pentylene, or azane-lower alkylene, such as 3-lower alkyl-3-aza-eu or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.

1,5-pentylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-l,5-pentylen. Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio oder n-Butyl- 1,5-pentylene, e.g. B. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene. Lower alkylthio is e.g. B. methylthio, ethylthio or n-butyl

Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, thio, Niederalkenylthio z. B. Allylthio, und Phenylniederalkyl- Cycloalkyl is e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, thio, lower alkenylthio z. B. allylthio, and phenyl-lower alkyl

Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl thio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentyl, 1 -, 2- oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und e: insbesondere Pyridylthio, z. B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, Cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl thio z. B. Benzylthio, while by heterocyclyl or z. B. cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentyl, 1-, 2- or heterocyclylaliphatic radicals etherified mercapto groups 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and e: in particular pyridylthio, e.g. B. 4-pyridylthio, imidazolylthio,

Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl- Cycloalkylidene e.g. B. cyclopentylidene or cyclohexylidene. Thiazolylthio, e.g. B. 2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl

Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopro- thio, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. B. cycloprotio, e.g. B. 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio or 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio,

pyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder Tetrazolylthio, z. B. l-Methyl-5-tetrazolylthio sind. pyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- or cycloheptylmethyl, -1,1- or tetrazolylthio, e.g. B. are l-methyl-5-tetrazolylthio.

624683 624683

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkoxycarbonyl-oxy, z. B. Methoxcycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert-Butyloxycarbonyloxy,2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbony-loxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmetho-xycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy. Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B. fluorine, chlorine, bromine or iodine, and lower alkoxycarbonyl-oxy, z. B. methoxcycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert-butyloxycarbonyloxy, 2-halo lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodoethoxycarbonyloxy, or arylcarbonylmethoxoxycarbonyloxy, e.g. B. Phenacyloxycarbonyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxy-carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl. Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. methoxycarbonyl, ethoxy-carbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or tert-pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarba-moyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsul-famoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl carbamoyl is e.g. B. N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsul-famoyl z. B. N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo. A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is e.g. B. a present in sodium or potassium salt form carboxyl or sulfo.

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methyl-amino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxa-niederalkylenamino z. B. Morpholino.Thianiederalkylenamino z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z. B. Pipera-zino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Me-thylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbo-nylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonyl-amino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonyl-amino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino,Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall- z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino. Niederalkylamino- or Diniederalkylamino is e.g. B. methyl-amino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, Niederalkylenamino z. As pyrrolidino or piperidino, oxa-lower alkylene amino z. B. Morpholino.Thianiederalkylenamino z. B. Thiomorpholino, and Azaniederalkylenamino z. B. Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino stands in particular for carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino, e.g. Example, methoxycarbonyl-amino, ethoxycarbonylamino or tert-butyloxycarbonylamino, halogen-lower alkoxycarbonylamino, such as 2,2,2-trichloro-ethoxycarbonylamino, phenyl-lower alkoxycarbonylamino, such as 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as acetylamino, or optionally for phthalylamino, or optionally for phthalylamino or propionylamino, or for phionylamino -, such as alkali metal, e.g. B. sodium or ammonium salt form, present sulfoamino.

Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl. Niederalkanoyl is e.g. B. formyl, acetyl, propionyl or pivaloyl.

O-Niederalkyl-phosphono ist z. B. O-Methyl- oder O-Äthyl-phosphono, O.O'-Diniederalkyl-phosphono, z. B. 0,0-Dimethyl-phosphono oder 0,0'-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkyl-phosphono, z. B. O-Benzyl-phosphono, und O-Niederalkyl-O'-phenyl-niederalkyl-phosphono, z. B. O-Benzyl-O'-methyl-phos-phono. O-lower alkyl phosphono is e.g. B. O-methyl or O-ethyl-phosphono, O.O'-di-lower alkyl-phosphono, e.g. B. 0.0-dimethyl-phosphono or 0.0'-diethylphosphono, O-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. B. O-benzyl-phosphono, and O-lower alkyl-O'-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. B. O-Benzyl-O'-methyl-phos-phono.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphe-nyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl. Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. Vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxy-benzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or a-4-biphenyl-a-methyl-ethoxycarbonyl. Niederalkoxycarbonyl, wherein Niederalkyl z. B. contains a monocyclic, monoaza, monooxa or monothiacyclic group, z. B. furyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienyl-lower alkoxycarbonyl, such as 2-thenyloxycarbonyl.

2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalko-xycarbonylhydrazino z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonylhy-drazino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino. 2-Lower alkyl and 2,2-di-lower alkylhydrazino is e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxyoxycarbonylhydrazino z. B. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert-butyloxycarbonylhydrazino, and lower alkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure-oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure,vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats. An acyl group Ac stands in particular for a N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4 which is preferably naturally pharmacologically active and which can be prepared in a naturally occurring or in a bio-, semi-synthetic or totally synthetic way carboxylic acid-containing acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, or an easily removable acyl radical, in particular a carbonic acid derivative.

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel An acyl radical Ac contained in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound is primarily a group of the formula

R* (C)n C (A) , R * (C) n C (A),

R111 R111

worin n für 0 steht und R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z. B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocy-clisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy-oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R11 und R111 Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R" eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z. B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls 0-mono- oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und Rm für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste R1 und Rn eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rm Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Rn und Rm zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, RI! einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Rm Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten. wherein n is 0 and R1 is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon radical, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably aromatic in character, a functionally modified, e.g. B. esterified or etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group, or wherein n is 1, R1 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocy- cisch-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has an aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom, an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxy or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group, an optionally substituted amino group or an azido group represents, and each of the radicals R11 and R111 is hydrogen, or wherein n is 1, R1 is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aroma table or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has an aromatic character, R "is an optionally functionally modified, for. B. esterified or etherified hydroxy or mercapto group, such as a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl or sulfo group, an optionally 0-mono- or 0.0'-disubstituted phosphono group, or an azido group, and Rm represents hydrogen, or in which n represents 1, each of the radicals R1 and Rn represents a functionally modified, preferably etherified or esterified, hydroxyl group or an optionally functionally modified carboxyl group, and Rm represents hydrogen, or in which n represents 1, R1 is hydrogen or a optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and Rn and Rm together represent an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ko bonded to the carbon atom by a double bond represent hydrogen radical, or in which n is 1, and R1 is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which heterocyclic radicals preferably have an aromatic character, RI! an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and Rm is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical.

6 6

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

b5 b5

' 624683 '624683

In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z. B. Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z. B. 2-Furyl-, n für 0 und R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vor- Thienyl-, z. B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z. B. 4-Isothia-zugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes zolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R11 für In the abovementioned acyl groups of the formula A are, for. B. halogen, e.g. B. chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, n for 0 and R1 for hydrogen or an optionally, pre-thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. B. 4-Isothia-preferably in the 1-position by optionally protected zolyl group, further for a 1,4-cyclohexadienyl group, R11 for

Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z. B. eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl, 5 Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halo-2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oer Phenylniederalkoxycar- genniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substitu-bonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkali- iertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthalten-metallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte des Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B. tert-Butyloxycar-Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gege- bonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxy-benenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. io benzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonyl-Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest amino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-MethylphenylsuIfonylamino, eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z. B. 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycar- 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebe-bonylrest steht, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte nenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Äthoxy- Amino, acylamino, wherein acyl is primarily protected or substituted amino, e.g. B. a carbonic acid semi-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 5 amino, acylamino, such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halo-2-halo-lower alkoxycarbonyl- or phenyl-lower alkoxycar- genenniederalkoxycarbonylamino or optionally substituted-bonylrest, or one, optionally in salt, z. B. alkali, such as lower alkoxy, for. B. methoxy, or nitro-containing metal salt form present sulfoamino group, substituted phenyl lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. tert-butyloxycar-cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, a counter-bonylamino, 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 4-methoxy optionally, preferably by hydroxy, lower alkoxy, for. B. io benzyloxycarbonylamino or diphenylmethyloxycarbonyl-methoxy, acyloxy, wherein acyl is primarily for the acyl radical amino, arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, a carbonic acid semi-ester such as a lower alkoxycarbonyl, tritylamino, arylthioamino such as nitrophenylthioamino, e.g. B. 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycar- 2-nitrophenylthioamino, or tritylthioamino or gegebe-bonylrest, and / or halogen, for. B. chlorine, substituted or unsubstituted, such as lower alkoxycarbonyl, z. B. ethoxy

Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gege- 15 carbonyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, enthaltendes 2-Pro-benenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B. Methyl, und/oder Phe- pylidenamino, wie l-Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder nyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tra- gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidino-gen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Iso- carbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkali-xazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gege- metallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azido-benenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden 20 gruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, R1 oder in geschützter, wie veresterter Form, z. B. als Niederalko-für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie xycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-, Phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, a counter carbonyl, or lower alkanoyl, e.g. B. acetyl containing 2-Proenbenfalls, z. B. by lower alkyl, e.g. As methyl, and / or Phe- pylidenamino, such as l-Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, or nyl, which in turn substituents, such as halogen, for. B. chlorine, optionally substituted carbamoylamino, such as guanidino gene, substituted heterocyclic group, such as a 4-isocarbonylamino, or one, optionally in salt, for. B. alkali xazolyl group, or a preferably, for. B. by a metal salt form present sulfoamino group, an azido-likewise substituted, such as halogen, z. B. chlorine containing 20, optionally in salt, z. B. alkali metal salt form lower alkyl radical N-substituted amino group, or n for 1, R1 or in protected, such as esterified form, for. B. as a lower alkoxy for an optionally, preferably by halogen, such as xycarbonyl, z. B. methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl,

Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyl- oder als Phenyloxycarbonyl-, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl-oxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder gruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Halogen, z. B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gege- 25 Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte benenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy ins-Niederalkylgruppe, z. B. für einen 3-Amino-3-carboxy-propyl- besondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbo-rest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxy- nyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy oder gegebenen-gruppe, z. b. silylierte, wie triniederalkylsilylierter, z. B. trime- falls substituiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro thylsilylierter, Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoyl- 30 enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert-Butyl-amino-, Halo'genniederalkanoylamino- oder Phthaloylamino- oxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxy-gruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z. B. benzyloxycarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z. B. Methoxy, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Diphenyl- oder Phenyloxy darstellt, eine O-Niederalkyl- oder 0,0' -Dinieder-methyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenyl- 35 alkyl-phosphonogruppe, z. B. O-Methyl-phosphono oder 0,0'-gruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenen- Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z. B. Chlor oder falls, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Brom, und Rm für Wasserstoff, oder n für 1, R1 und R11 je für Halogen, z. B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z. B. Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B. Metho-wie oben angegeben, acyliertes Aminoniederalkyl, wie Amino- xycarbonyl, und R"1 für Wasserstoff, oder n für 1, R1 für eine methyl, oder gegebenenfalls, z. b. wie oben angegeben, acylier- 40 gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls, z. B. wie oben ange-tes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phe- geben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substi-nyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. tuiertes Phenyl, Furyl-, z. B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z. B. 2- oder durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütz- 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z. B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner tes, z. b. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Amino- für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Rn für gegebenenfalls, z. B. methyl, substituiertes Pyridyl-, z. B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z. B. 45 wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und RIn für 4-Pyridinium, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, Furyl, z. B. 2-Furyl, Imida- Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppe R1, R" und R111 für zolyl, z. B. 1-Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, z. B. 1-Tetrazolyl- Niederalkyl, z. B. Methyl stehen. Chlorine, optionally substituted, such as hydroxy, acyl or as phenyloxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl-oxy, wherein acyl has the meaning given above, and / or group present carboxyl group, a cyano group, a halogen, for. B. chlorine, containing phenyloxy, or by against sulfo group, an optionally functionally modified optionally protected amino and / or carboxy substituted hydroxy group, with functionally modified hydroxy ins-lower alkyl group, e.g. B. for a 3-amino-3-carboxy-propyl- special acyloxy, such as formyloxy, and lower alkoxycarbo radical with optionally protected amino and / or carboxy-nyloxy, 2-halogeno lower alkoxycarbonyloxy or given group, for. b. silylated, such as tri-lower alkylsilylated, e.g. B. tri- if substituted, such as lower alkoxy, z. B. methoxy, or nitro silylated, amino or acylamino, such as Niederalkanoyl- 30 containing phenyl-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. tert-butylamino, Halo'genniederalkanoylamino- or Phthaloylamino- oxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-methoxy group, and / or silylated, such as triiederalkylsilylierter, z. B. benzyloxycarbonyloxy or diphenylmethoxycarbonyloxy, trimethylsilylated, or esterified, such as by lower alkyl, or optionally substituted lower alkoxy, e.g. B. methoxy, 2-halo-lower alkyl or phenyl-lower alkyl, e.g. B. represents diphenyl or phenyloxy, an O-lower alkyl or 0.0 '-dinieder-methyl, esterified carboxy group, for a lower alkenyl 35-alkyl-phosphono group, e.g. B. O-methyl-phosphono or 0.0'-group, for an optionally substituted, such as given- dimethylphosphono, or a halogen atom, e.g. B. chlorine or if, e.g. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or bromine, and Rm for hydrogen, or n for 1, R1 and R11 each for halogen, for. B. chlorine, further optionally protected, z. B. halogen, e.g. B. bromine, or lower alkoxycarbonyl, e.g. B. metho-as indicated above, acylated amino-lower alkyl, such as amino-xycarbonyl, and R "1 for hydrogen, or n for 1, R1 for a methyl, or optionally, for example as indicated above, acylated- 40 optionally, for example a phenyl group which optionally contains, for example, phenylene group containing, for example, hydroxy and / or halogen, for example chlorine, acylated hydroxy and / or halogen, for example chlorine, substi-nyloxy , e.g. tuned phenyl, furyl, e.g. 2-furyl, or thienyl, e.g. 2- or by lower alkyl, such as methyl, or optionally protected 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. 4-isothiazolyl group, further tes, for example acylated, amino or amino for a 1,4-cyclohexadienyl group, Rn for optionally, e.g. methyl, substituted pyridyl, e.g. 4-pyridyl -, pyridinium, e.g. 45 as stated above, protected aminomethyl, and RIn for 4-pyridinium, thienyl, e.g. 2-thienyl, furyl, e.g. 2-furyl, imida hydrogen, or n for 1 and each of R1, R "and R111 for zolyl, e.g. B. 1-imidazolyl, or tetrazolyl, e.g. B. 1-tetrazolyl lower alkyl, e.g. B. are methyl.

gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Solche Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Cyclopentylcarbo- group, an optionally substituted lower alkoxy, e.g. B. Such acyl radicals Ac are e.g. B. formyl, cyclopentylcarbo-

Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebe- nyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexylcar-nenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben acyliertes, 5c bonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B. Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxy- gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, gruppe, eine Niederalkylthio- z. B. n-Butylthio-, oder Niederal- oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behan-kenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch dein mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z. B. 4-0Pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, l,2,4-Triazol-3-ylthio-, 55 wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalyti-l,3,4-Triazol-2-ylthio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl- schem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, 1,2,4-thidiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl- in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5- geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie Niederal-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor-oder koxycarbonyl, z. B. tert-Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederal-Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Car- 60 kylcarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromätho-boxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbo- xycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxy-nyl- oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z. B. carbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substitu- Methoxy group, an optionally substituted such as gegebe- nyl, a-aminocyclopentylcarbonyl or a-amino-cyclohexylcar-if protected, z. B. as stated above, acylated, 5c bonyl (with optionally substituted amino group, for example hydroxyl and / or halogen, such as chlorine, containing phenyloxy, optionally in salt form sulfoamino group, a lower alkylthio, for example n-butylthio , or Niederal or one, by one, preferably slightly, e.g. in the case of the Behan-kenylthio, e.g. Allylthio group, one optionally, e.g. by your with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, reductive, lower alkyl, such as methyl, substituted phenylthio-, pyridylthio-, e.g. when treated with a chemical reducing agent, e.g. 4-0pyridylthio-, 2-imidazolylthio-, l, 2,4-triazol-3-ylthio-, 55 as Zinc in the presence of aqueous acetic acid, or catalyti-l, 3,4-triazol-2-ylthio-, l, 2,4-thiadiazol-3-ylthio-, such as 5-methyl-hydrogen, or hydrolytically removable or one, 1,2,4-thidiazol-3-ylthio-, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, such as methyl, can be converted into such an acyl radical, preferably a 1,3,4-thiad iazol-2-ylthio, or 5-tetrazolylthio, such as l-methyl-5 suitable acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as Niederal-tetrazolylthio group, a halogen, in particular chloro or koxycarbonyl, for. B. tert-butyloxycarbonyl, 2-halogen-Niederal bromine, an optionally functionally modified Car 60 kylcarbonyl, z. B. 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-bromoetho-boxyl group, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. methoxycarbo- xycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, arylcarbonylmethoxy-nyl- or ethoxycarbonyl, cyano or optionally, for. B. carbonyl, e.g. B. phenacyloxycarbonyl, optionally substituted

durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes iertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthalten-Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, des Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. 4-Methoxybenzyloxycar-z. B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine 65 bonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäu-Azidogruppe, und R!i und Rm für Wasserstoff, oder n für 1, R1 rehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebe- N-Niederalkyl-, z. B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, nenfalls, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder ferner durch Arylthio, z. B. 2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z. B. by lower alkyl, such as methyl, or phenyl, N-substituted ated, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, or nitro-contain carbamoyl, an optionally substituted lower alkanoyl, the phenyl lower alkoxycarbonyl, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycar-z. B. acetyl or propionyl, or benzoyl group, or a 65 bonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid azido group, and R! I and Rm for hydrogen, or n for 1, R1 rehalbamids, such as carbamoyl or N-substituted, such as for Lower alkyl or an optionally as given by N-lower alkyl, e.g. B. N-methylcarbamoyl, and by trityl, if necessary, for. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or further by arylthio, e.g. B. 2-nitrophenylthio, arylsulfonyl, e.g. B.

624683 8 624 683 8

4-Methylphenylsulfonyl oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propy- Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, 4-methylphenylsulfonyl or l-lower alkoxycarbonyl-2-propy-lower alkoxycarbonyl group or one through arylcarbonyl,

liden, z. B. 1 -Äthoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Ami- insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonyl- liden, e.g. B. 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, substituted ami- especially benzoyl radicals substituted methoxycarbonyl-

nogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naph- gruppe, oder in ß-Stellung durch Halogenatome substituierter thoyl, 2-Methoxy-l-naphthoyl, 2-Athoxy-l-naphthoyI, Benzylo- Niederalkoxycarbonylrest, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.- nogruppe), 2,6-dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naph- group, or thoyl, 2-methoxy-l-naphthoyl, 2-athoxy-l-naphthoyI, benzylo substituted in the β-position by halogen atoms - Lower alkoxycarbonyl radical, e.g. B. tert-butyloxycarbonyl, tert.-

xycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-methyl-3-phenyl- 5 Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorätho- xycarbonyl, hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-methyl-3-phenyl- 5 pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroetho-

4-isoxazolyIcarbonyI, 3-(2-Chlorphenyl>5-methyl-4-isoxazolyl- xycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren carbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl>5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, 4-isoxazolyIcarbonyI, 3- (2-chlorophenyl> 5-methyl-4-isoxazolyl-xycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a carbonyl-, 3- (2,6-dichlorophenyl> 5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, convertible in the latter Radical, such as 2-chloro or 2-bromoethoxycarbonyl,

2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Piva- ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. loyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pen- Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-tenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Met- >o niederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycar-hylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlor- bonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert propionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-car- ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder <x-4-Biphenylyl-a-me-boxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, wie thyl-äthoxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenen- Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl. falls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Diehlo-15 Eine durch die beiden Reste RiA und Rib gebildete bivalente racetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylen-Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder dicarbonsäure, wie Phthaloyl. 2-chloroethylaminocarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, piva- further, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, e.g. B. loyl, hexanoyl, octanoyl, acrylyl, crotonoyl, 3-butenoyl, 2-pen adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-tenoyl, methoxyacetyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, Met-> o lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenylhylthacetacyl, , Bromoacetyl, dibromoacetyl, 3-chloro-bonyl, wherein the a-position is preferably multiply substituted propionyl, 3-bromopropionyl, aminoacetyl or 5-amino-5-car-, e.g. B. diphenylmethoxycarbonyl or <x-4-biphenylyl-a-me-boxy-valeryl (with optionally, for example as indicated, such as thyl-ethoxycarbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, first of all by a monoacyl or diacyl radical, for example a given line a-furyl-lower alkoxycarbonyl, for example furfuryloxycarbonyl, if halogenated lower alkanoyl radical, such as acetyl or diehlo-15. the acyl radical of a lower alkane or optionally functionally modified, for example in hydrochloric acid, such as lower alkenedicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-arylene sodium salt acid, or in ester, such as lower alkyl, for example methyl or dicarboxylic acid like phthaloyl.

Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, Ein weiterer, durch die Gruppen RiA und Rib gebildeter vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, 20 bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substitu- Ethyl, or aryl-lower alkyl, e.g. B. Diphenylmethylterform, Another, formed by the groups RiA and Rib present carboxyl group), azidoacetyl, carboxyacetyl, 20 bivalent radical z. B. a, especially in the 2-position,

Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxy- ierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl carbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyan- enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederal- Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, bis-methoxy- ierter, z. B. optionally substituted phenyl or thienyl carbonylacetyl, N-phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, a-cyano-containing, and in the 4-position optionally by Niederal-

propionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Brom- kyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-Oxo-3-aza-l,4- propionyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-acrylyl, phenylacetyl, a-bromo-alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted l-oxo-3-aza-l, 4-

phenylacetyl, a-Azidophenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 2- butylenrest, z. B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-l-oxo-3-aza-l,4-butylen. phenylacetyl, a-azidophenylacetyl, 3-chlorophenylacetyl, 2-butylene radical, e.g. B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-l-oxo-3-aza-l, 4-butylene.

oder 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie 25 Eine verätherte Hydroxygruppe Rîa bildet zusammen mit angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare or 4-aminomethylphenyl acetyl (with optionally, for example as 25 An etherified hydroxyl group Rîa forms together with the specified substituted amino group), phenacylcarbonyl, the carbonyl grouping a, preferably easily cleavable

Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzylo- oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxyl- Phenyloxyacetyl, 4-trifluoromethylphenyloxyacetyl, benzylo- or slightly different carboxyl-

xyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenylo- gruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonyl- xyacetyl, phenylthioacetyl, bromophenylthioacetyl, 2-phenylo group, such as in a carbamoyl or hydrazinocarbonyl

xypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylace- gruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche tyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlorphenylacetyl, 30 Gruppe Rîa ist z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Pro- xypropionyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-methoxyphenylace group convertible, esterified carboxyl group. Such a tyl, a-ethoxy-phenylacetyl, a-methoxy-3,4-dichlorophenylacetyl, 30 group Rîa is e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-pro

a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxy- pyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonyl- a-cyanophenylacetyl, especially phenylglycyl, 4-hydroxypyloxy or isopropyloxy, which together with the carbonyl

phenylglycyl, 3-chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Dichlor-4- gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bilet, die insbe- phenylglycyl, 3-chloro-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-dichloro-4 grouping an esterified carboxyl group, which in particular

hydroxy-phenylglycyl, a-Amino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-acetyl, sondere in 2-Cephemverbindung leicht in eine freie Carboxyl- hydroxy-phenylglycyl, a-amino-a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetyl, especially in 2-cephem compound, easily into a free carboxyl

a-Amino-a-( 1 -cyclohexenyl)-acetyl, a-Amino-methyl-a-phenyla- gruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxyl- a-amino-a- (1 -cyclohexenyl) -acetyl, a-amino-methyl-a-phenyla- group or in another functionally modified carboxyl-

cetyl oder a-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine 35 gruppe übergeführt werden kann. cetyl or a-hydroxyphenylacetyl, in which a group can be converted into these residues.

vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z. B. wie oben ange- Eine verätherte Hydroxygruppe RzA, welche zusammen mit geben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, alipha- einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare ver- amino group present, if necessary, for. An etherified hydroxyl group RzA, which can be substituted together with give and / or an existing, aliphatic or a -C (= 0) grouping a particularly easily cleavable

tische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gege- esterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogenniede- forms table and / or phenolically bound hydroxy group esterified carboxyl group, z. B. for 2-halogen low

benenfalls, analog der Aminogruppe, z. B. durch einen geeigne- ralkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von ten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest 40 über 19 hat Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)- likewise, analogously to the amino group, e.g. B. by a suitable alkoxy, in which halogen preferably has an atomic weight of ten acyl radical, in particular by formyl or an acyl radical 40 through 19. Such a radical forms together with the -C (= 0) -

eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduk- a carbonic acid semi-ester), or grouping one, when treated with chemical reducing agents

a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-0,0-Dimethylpho- tionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, a-O-methyl-phosphono-phenylacetyl or a-0,0-dimethylphosphating agents under neutral or weakly acidic conditions,

sphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopro- z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht pionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche oben angegeben, funktionell abgewandelter Carbocygruppe), 45 leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. sphono-phenylacetyl, also benzylthioacetyl, benzylthiopro-. B. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, slightly pionyl, a-carboxyphenylacetyl (with optionally, for example, such as cleavable esterified carboxyl group or a functionally modified carbocy group given in such above), 45 easily convertible esterified carboxyl group and is z . B.

3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxy- 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy phenyl>butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt. (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Tetrahydro- -C(=0>Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemi-thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1 -Imidazolylacetyl, 1 -Tetrazolyla- 50 sehen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren cetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thienylacetyl Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von (gegebenenfalls mit funktionell, z. B. wie oben angegeben, abge- wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeig-wandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino- neten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht a-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-<x-(2-furyl)-acetyl oder spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt ist eine Arylcar-a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie 55 bonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gege-oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfophenyla- benenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise cetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktio- Phenacyloxy. 3-phenylpropionyl, 3- (3-cyanophenyl) propionyl, 4- (3-methoxy-2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, furthermore 2-chloroethoxy phenyl> butyryl, 2-pyridylacetyl, 4-aminopyridiniumacetyl or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter (optionally substituted with, for example, as indicated above, an etherified hydroxy group R2A, which together with the amino group), 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 2-tetrahydro- -C (= 0> grouping see also reducing agents under treatment with chemi-thienylacetyl, 2-furylacetyl, 1-imidazolylacetyl, 1-tetrazolyla- 50 neutral or weakly acidic cetyl, a-carboxy-2-thienylacetyl or a-carboxy -3-thienylacetyl conditions, e.g. when treating with zinc in the presence of (optionally with functional, e.g. as stated above, aqueous acetic acid, furthermore when treating with a suitably converted carboxyl group), a-cyano- 2-thienylacetyl, a-amino neten nucleophilic reagent, eg sodium thiophenolate, slightly a- (2-thienyl) -ac ethyl, a-amino- <x- (2-furyl) acetyl or cleavable esterified carboxyl group is an arylcar-a-amino-a- (4-isothiazolyl) acetyl (optionally with, e.g. B. 55 bonylmethoxy group, in which aryl is in particular for an opposite, substituted amino group), a-sulfophenyla- also substituted phenyl group, and preferably cetyl (optionally with, for example, like the carboxyl group, functional phenacyloxy.

nell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2-imidazolylthioa- Die Gruppe Rîa kann auch für eine Arylmethoxygruppe cetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-yl-thioacetyl, stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vor- nell modified sulfo group), 3-methyl-2-imidazolylthioa- The Rîa group can also be an arylmethoxy group cetyl, 1,2,4-triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-triazol-2-yl-thioacetyl , where aryl is in particular a monocyclic, pre-

5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyI,5-Methyl-l,3,4-thiadia- t.o zugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest zol-2-ylthioacetyl oder l-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl. bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)- 5-methyl-l, 2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyI, 5-methyl-l, 3,4-thiadia- t.o optionally substituted aromatic hydrocarbon radical zol-2-ylthioacetyl or l-methyl-5-tetrazolylthioacetyl. means. Such a residue together with the -C (= 0) -

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultravio- An easily removable acyl residue Ac, in particular a grouping one when irradiated, preferably with ultraviolet

Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, lettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer sol- Carbonic acid semi-ester, is primarily a by reduction, latent light, under neutral or acidic conditions easily z. B. when treated with a chemical reducing agent, cleavable, esterified carboxyl group. An aryl residue in such a

oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, m chen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Niederalkoxyphe- or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, m chen arylmethoxy group is in particular Niederalkoxyphe-

abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie nyl, z. B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- cleavable acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as nyl, e.g. B. Methoxyphenyl (where methoxy is primarily in 3-, 4-

eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxy- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl gruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste one, preferably on the carbon atom in the a-position to the oxy- and / or 5-position), and / or especially the nitrophenyl group which is multiply branched and / or aromatically substituted (nitro preferably being in the 2-position). Such leftovers

9 624683 9 624683

sind besonders Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, und/oder Nitro- a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymet- are particularly lower alkoxy, e.g. B. methoxy, and / or nitro-a-amino-lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Glycyloxymet

berjzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzoyloxy, hoxy, L-Valyloxymethoxy L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthali- berzyloxy, primarily 3- or 4-methoxybenzoyloxy, hoxy, L-valyloxymethoxy L-leucyloxymethoxy, furthermore phthalic

3,5-Dimethoxybenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimet- dyloxy. 3,5-dimethoxybenzyloxy, 2-nitrobenzyloxy or 4,5-dimethyloxy.

hoxy-2-nitro-benzyloxy. Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe Rîa enthält als Substi- hoxy-2-nitro-benzyloxy. A silyloxy or stannyloxy group Rîa contains

Eine verätherte Hydroxygruppe RzA kann auch einen Rest s tuenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphati- An etherified hydroxyl group RzA can also be a residue, preferably optionally substituted aliphatic

darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine sehe,cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Koh- represent, together with the -C (= 0) grouping a see, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic carbon

unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluores- lenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, under acidic conditions, e.g. B. when treating with trifluorosulfide residues, such as lower alkyl, halogen-lower alkyl,

sigsäure oer Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carbo- Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gege-xylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Metho- benenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte xygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substitu- ' o Hydroxy-, z. B. Niederalkyloxygruppen, oder Halogen-, z. B. acetic acid or formic acid, easily cleavable, esterified carbocycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, or against xyl group. Such a residue is first and foremost a modified functional group, such as etherified xy group, in which methyl is substituted by optionally substituted'-hydroxy, e.g. B. lower alkyloxy groups, or halogen, z. B.

ierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, ated hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or chlorine atoms, and primarily tri-lower alkylsilyloxy,

aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B. z- B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elek- z- B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B. for example trimethylsilyloxy, halogen-lower alkoxy-lower alkylsilyl, methyl and / or phenyl, polysubstituted or by one, for example chloro-methoxy-methyl-silyl, or tri-lower alkylstannyloxy,

tronen-abgebende, Substituenten aufweisende carbocyclische z- B. Tri-n-butylstannyloxy, dar. Tron-donating, substituent-containing carbocyclic, for example tri-n-butylstannyloxy.

Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied 15 Ein, zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine gegebeaufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters nenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocabonyl- Aryl group or one, oxygen or sulfur as ring member 15 A, together with a —C (= 0) grouping a heterocyclic group of aromatic character which may have a substituted carbamoyl or hydrazinocabonyl

monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphati- gruppe bildender Rest R2A ist z. B. Amino, Niederalkylamino sehen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, is monosubstituted, or then in a polycycloaliphatic group-forming radical R2A z. B. amino, lower alkylamino see hydrocarbon residue a ring member or in an oxa- or di-lower alkylamino, such as methylamino, ethylamino,

oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauer- Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B. or thiacycloaliphatic radical which has the a position to the acid dimethylamino or diethylamino, lower alkylene amino, e.g. B.

Stoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet. 20 Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Mor- Ring member representing material or sulfur atom. 20 pyrrolidino or piperidino, oxane lower alkylene amino, e.g. Mor-

Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art pholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino sind tert.-Niederalskoxy, z. B. tert-Butyloxy oder tert.-Penty- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder loxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. 2,2-Dimethylhydrazino. Preferred polysubstituted methoxy groups of this type pholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino are tert-lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy or tert-pentyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or loxy, optionally substituted diphenylmethoxy, e.g. 2,2-dimethylhydrazino.

Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, fer- Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der ner 2-(4-Biphenyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte 25 Formel I oder deren Isomeren oder 1-Oxiden, mit einer sauren substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe ent- Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphono- Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, fer salts are especially those of compounds of the ner 2- (4-biphenyl) -2-propyloxy, while one of the above-mentioned formula I or their isomers or 1-oxides, with a acid substituted aryl group or the heterocyclic group de-grouping, such as a carboxy, sulfo or phosphono

haltende Methoxygruppe z. B. a-Niederalkoxy-phenylniederal- gruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalz, wie Alkali- holding methoxy group z. B. a-Niederalkoxy-phenylniederal- group, primarily metal or ammonium salt, such as alkali

koxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, metall- und Erdalkalimetall-, z. B. N atrium-, Kalium-, Magne- koxy, such as 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxybenzyloxy, metal and alkaline earth metal, e.g. B. sodium, potassium, magnesium

bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphati- sium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammo- or furfuryloxy, such as 2-furfuryloxy. A polycycloaliphatic or calcium salts, as well as ammonium salts with ammonium

scher Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxy- 30 niak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster gruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied dar- Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphati- shear hydrocarbon radical in which methyl methoxy-30 niac or suitable organic amines, in the first group a, preferably triple, branched ring member, aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic

stellt, ist z. B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenann- sehe und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre ter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für is z. B. adamantyl, such as 1-adamantyl, and an obgenann- see and araliphatic primary, secondary or tertiary ter oxa- or thiacycloaliphatic radical, wherein methyl of the mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases for

Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Methoxy group that may be in the a-position for oxygen or salt formation, such as lower alkylamines, e.g.

Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- 35 Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthyl- Ring member representing sulfur atom means e.g. 2-oxa-35 triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. 2-hydroxyethyl

oder 2-Thianiederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ring- amin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)- or 2-thiane lower alkylene or lower alkenylene with 5-7 ring amine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tris- (2-hydroxyethyl) -

atomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. atoms such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropyranyl or amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g.

2.3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylen-Der Rest R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe amine, z. B. 1 -Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohe- 2,3-dihydro-2-pyranyl or corresponding sulfur analogs. 4-aminobenzoic acid-2-diethylamino-ethyl ester, lower alkylene-The rest of R2A can also contain an etherified hydroxy group amines, e.g. B. 1-ethyl piperidine, cycloalkylamines, e.g. B. Bicyclohe-

darstellen, die zusammen mit der-C(=0>Gruppierung eine 40 xylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyläthylendiamin, represent, together with the -C (= 0> grouping a 40 xylamine, or benzylamines, e.g. N, N'-dibenzylethylenediamine,

hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedin- ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chino- hydrolytic, e.g. B. under weakly basic or acidic conditions, also bases of the pyridine type, e.g. Pyridine, collidine or chino

gungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein sol- lin, Verbindungen der Formeln 1 und 2-Cephemverbindungen, formable, cleavable esterified carboxyl group. A sol line, compounds of formulas 1 and 2-cephem compounds,

eher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=0)-Gruppierung die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säuread- rather the rest is preferably one with the -C (= 0) grouping which have a basic group, can also acid ad-

eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxy- ditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, etherified hydroxy-addition salts forming an activated ester group, e.g. B. with inorganic acids, such as hydrochloric acid,

gruppe, wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 45 Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten orga- group such as nitrophenyloxy, e.g. B. 4-nitrophenyloxy or 45 sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic

2.4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitro- nischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. T rifluoressigsäure benzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z. B. 4-Hydroxy- oder p-Toluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formeln 1 2,4-dinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, e.g. B. 4-nitronic carbonic or sulfonic acids, for. B. trifluoroacetic acid benzyloxy, hydroxy-lower alkyl-benzyloxy, e.g. B. form 4-hydroxy or p-toluenesulfonic acid. Compounds of the formulas 1

3.5-tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2,4,6- mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vorlie-Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomet- so gen. 1-Oxide von Verbindungen der Formel 1 mit salzbildenden hoxy oder Succinyliminomethoxy. Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden. 3,5-tert-butyl-benzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. B. 2,4,6- with an acidic and a basic group can also in trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, further form of internal salts, i.e. H. in zwitterionic form, vorlie-cyanomethoxy, and acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomet- so gen. 1-Oxides of compounds of formula 1 with salt-forming hoxy or succinyliminomethoxy. Groups can also form salts as described above.

Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbo- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als nylgruppierung der Formel -C(=0)- eine unter hydrogenolyti- Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit sehen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bil- wertvollen pharmakologischen Eigenschaften verwendet werdende verätherte Hydroxygruppe darstellen, Und ist z. B. gege- 55 den. The group R2A can also have one, together with the carbo-. The compounds of the present invention can be used as nyl grouping of the formula -C (= 0) - an esterified carboxyl group which is cleavable under hydrogenolytic intermediates for the preparation of compounds with excellent conditions becoming etherified hydroxy group, and is z. B. against.

benenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy 3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin RiA Wasserstoff oder 4-Nitrobenzyloxy. oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich if necessary, e.g. substituted by lower alkoxy or nitro The invention particularly relates to the preparation of a-phenyl-lower alkoxy, such as benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy 3-cephem compounds of the formula I, in which RiA is hydrogen or 4-nitrobenzyloxy. or preferably one in a fermentative (i.e. natural

Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbo- vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstell- The group R2A can also produce one which occurs together with the carbo-) or is bio-, semi-synthetic or totally synthetic.

nylgruppierung -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingun- &o baren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven gen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder nyl grouping -C (= 0) - an etherified N-acyl derivative of a 6β-amino-penam-3-carboxylic acid or which forms under physiological conditions, in particular pharmacologically active, such as highly active gene-cleavable esterified carboxyl group

Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymethoxy- 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen gruppe, worin Acyl z. B. den Rest einer organischen Carbon- Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel A Hydroxy group, primarily an acyloxymethoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound group, wherein acyl z. B. the rest of an organic carbon acyl radical, such as one of the abovementioned acyl radicals of the formula A.

säure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten bedeutet, wobei in dieser R1, R11, R111 und n in erster Linie die acid, primarily an optionally substituted one, in which R1, R11, R111 and n are primarily the

Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl 65 bevorzugten Bedeutungen haben, Rib für Wasserstoff steht, Lower alkane carboxylic acid, or in which acyloxymethyl have 65 preferred meanings, Rib represents hydrogen,

den Rest eines Lacton bildet. So verätherte Hydroxygruppen oder worin Ria und Rib zusammen einen in 2-Stellung vorzugs- forms the rest of a lactone. Hydroxy groups etherified in this way or in which Ria and Rib together have a preferred 2-position

sind Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy weise, z. B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen oder Pivaloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, ins- Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch besondere zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4- are lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. acetyloxymethyloxy, e.g. B. by an aromatic or heterocyclic or pivaloxymethoxy, amino-lower alkanoyloxymethoxy, the rest, such as phenyl, and in the 4-position preferably, for. B. by special two lower alkyl, such as methyl, substituted l-oxo-3-aza-l, 4-

624683 10 624683 10

butylenrest darstellen, und Rîa für gegebenenfalls, Vorzugs- ocjer Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phe- represent butylene radical, and Rîa for optionally, preferentially ocjer hydroxy groups substituted acetyl, in particular Phe-

weise in a-Stellung z. B. durch gegebenenfalls substituiertes nylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z. B. durch gegebenen- wise in a position z. B. by optionally substituted nylglycyl, wherein phenyl optionally, e.g. B. by given

Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z. B. 4-Methoxypheny- falls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls Aryloxy, such as lower alkoxyphenyloxy, e.g. B. 4-methoxypheny- if protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. if necessary

Ioxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Nieder- Ioxy, lower alkanoyloxy, e.g. B. acetyloxy or pivaloyloxy, halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower

a-Aminoniederalkanoyloxy, z. B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder 5 alkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes a-amino lower alkanoyloxy, e.g. B. glycyloxy, L-valyloxy or 5 alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. chlorine, substituted

L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, oder gegebenenfalls Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oer 4-Hydroxy, 3-Chlor-4-hydroxy- L-leucyloxy, arylcarbonyl, e.g. B. benzoyl, or optionally phenyl, e.g. B. phenyl, or 3- or 4-hydroxy, 3-chloro-4-hydroxy

substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z. B. 4-Me- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit thoxyphenyl, Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und z. B. 4-Biphenylyl, oder in ß-Stellung durch Halogen, z. B. Chlor, worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein substituted aryl such as phenyl, lower alkoxyphenyl, e.g. B. 4-Me or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl (optionally also with thoxyphenyl, nitrophenyl, e.g. 4-nitrophenyl, or biphenylyl, protected, such as acylated hydroxy group), and z. B. 4-biphenylyl, or in the β position by halogen, for. B. chlorine, in which the amino group may also be substituted

Brom oder jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, )0 kann und z. B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sul- Bromine or iodine, mono- or polysubstituted lower alkoxy,) 0 can and z. B. an optionally present in salt form

wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopro- foaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substi- such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isoprofoamino group or an amino group, which as a substi-

pyloxy, n-Butyloxy, tert-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebe- tuenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in nenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phènyloxy-me- erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substitu- pyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy or tert-pentyloxy, where appropriate, a hydrolytically removable trityl group or, if necessary, bisphenyloxy-me, which is substituted by lower alkoxy, primarily an acyl group, such as an optionally substituted

thoxy, z. B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyl- ierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureido- thoxy, e.g. B. bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, lower alkanoyl ated carbamoyl, such as an optionally substituted ureido

oxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethoxyoder Pivaloyloxyme- l5 carbonylgruppe,z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethy- oxy-methoxy, e.g. B. acetyloxymethoxy or pivaloyloxyme- l5 carbonyl group, e.g. B. ureidocarbonyl or N'-trichloromethyl

thoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy,z. B. Glycyloxyme- lureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guani- thoxy, a-amino lower alkanoyloxy methoxy, e.g. B. Glycyloxyme- lureidocarbonyl, or an optionally substituted guani-

thoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylnieder dinocarbonylgruppe, z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vor- thoxy, phenacyloxy, optionally substituted phenyl lower dinocarbonyl group, e.g. B. guanidinocarbonyl, or one,

alkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylme- zugsweise leicht z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, alkoxy, especially 1-phenyl-lower alkoxy, such as phenyl, preferably slightly z. B. when treated with an acidic agent,

thoxy, wobei solche Reste 1 -3 gegebenenfalls, z. B. durch wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit thoxy, such residues 1 -3 optionally, e.g. B. by like trifluoroacetic acid, further reductive, as in the treatment with

Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte 2o einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart Lower alkoxy such as methoxy, nitro or phenyl substituted 2o a chemical reducing agent such as zinc in the presence

Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxy-ben- von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, May contain phenyl radicals, e.g. B. benzyloxy, 4-methoxy-ben- of aqueous acetic acid, or with catalytic hydrogen,

zyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenyl- oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen methoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, überführbaren Acylrest vorzugsweise einen geeigneten Acyl- zyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenyl- or hydrolytically removable or an acyl radical which can be converted into such a methoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, preferably a suitable acyl radical

oder 2-Halogenniederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chlo- rest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, or 2-halogeno lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloro residue of a carbonic acid semi-ester, such as one of the above,

räthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-jodäthoxy, ferner für 2-Phthali- 25 z. B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten dyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder Niederalkyloxycarbonylreste, z. B. tert-Butyloxycarbonyl, 2,2,2- räthoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy, further for 2-phthali- 25 z. B. optionally halogen or benzoyl substituted dyloxy, for tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. trimethylsilyloxy, or lower alkyloxycarbonyl, e.g. B. tert-butyloxycarbonyl, 2,2,2-

für gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Brom- for if necessary, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl, or trichloroethyloxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromo

Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B. Amino, äthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbo- Hydroxy substituted amino or hydrazino, e.g. B. amino, ethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, or phenacyloxycarbo-

Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder nyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phe- Lower alkyl- or di-lower alkylamino, such as methylamino or nyl, optionally lower alkoxy- or nitro-substituted Phe-

Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederal- 30 nylniederalkoxycarbonyl, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl kylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oer 2,2-Dimethylhydra- oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalb- Dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-diniederal 30 nylniederalkoxycarbonyl, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonyl kylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydra or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid

zino, oder Hydroxyamino steht, sowie die 1-Oxide davon, fer- amids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen ner die entsprechenden 3-Oxocepham- und 2-Cephem-verbin- mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, zino, or hydroxyamino, and the 1-oxides thereof, feramides, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, furthermore the corresponding 3-oxocepham and 2-cephem compound with a nucleophilic reagent, such as hydrocyanic acid,

düngen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbilden- schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Aryl- fertilize or salts of such compounds with salt-forming sulphurous acid or thioacetic acid amide, cleavable aryl

den Gruppen. 35 thio- oder Arylniederalkylthiorest, z. B. 2-Nitrophenylthio oder the groups. 35 thio or aryl-lower alkylthio, e.g. B. 2-nitrophenylthio or

In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der For- Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltba- First and foremost, a 3-cephem compound is the For-Tritylthio, a

mel I, sowie in einer entsprechenden 2-Oxocepham-verbin- ren Arylsulfonylrest, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mel I, as well as in a corresponding 2-oxocepham-connecting arylsulfonyl radical, e.g. B. 4-methylphenylsulfonyl, or one,

dung, ferner in einem 1 -Oxid einer 3-Cephem-verbindung der mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger dung, further in a 1-oxide of a 3-cephem compound with an acidic agent such as formic acid or aqueous

Formel I, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salz- Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, Formula I, or in a salt of such a compound with salt-mineral acid, e.g. B. hydrochloric or phosphoric acid,

bildenden Gruppen Ria für Wasserstoff oder einen in fermenta- 10 abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyl- oder 1-Niederalkanoyl- forming groups Ria for hydrogen or a 1-lower alkoxycarbonyl or 1-lower alkanoyl

tiv (d. h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstell- 2-propylidenrest, z. B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, tiv (i.e. naturally occurring) or biosynthetically prepared 2-propylidene residue, e.g. B. l-ethoxycarbonyl-2-propylidene,

baren N-Acylderivatenvon 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- ferner a-(l,4-Cyclohexadienyl)-glycyl, a-(l-Cyclohexenyl)-gly- N-acyl derivatives of 6ß-amino-penam-3-carboxylic acid- also a- (1,4-cyclohexadienyl) -glycyl, a- (l-cyclohexenyl) -gly-

oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäure-verbindungen enthal- Cyl, a-Thienylglycyl, wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylgly- or 7β-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds containing cyl, a-thienylglycyl, such as a-2- or a-3-thienylglycyl, a-furylgly-

tenen Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R>, R", R>" cyl, wie a-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie a-4-Isothiazo- tenacyl radical, in particular of the formula A, in which R>, R ", R>" cyl, such as a-2-furylglycyl, a-isothiazolylglycyl, such as a-4-isothiazo-

und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie 45 lyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z. B. wie einen gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy, substituierten Phe- für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder nylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenen- geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Car- and n primarily have the preferred meanings, such as 45 lylglycyl, in which radicals the amino group, e.g. B. as an optionally, for. B. by hydroxy, substituted Phe- for a phenylglycyl radical, substituted or nylacetyl or phenyloxyacetyl radical, furthermore a given - may be protected, further a-carboxy-phenylacetyl or a-car-

falls, z. B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie boxy-thienylacetyl, z. B. a-Carbonxy-2-thienylacetyl (gegebe- if, e.g. B. by Niederalkylthio, or Niederalkenylthio, and boxy-thienylacetyl, z. B. a-Carbonxy-2-thienylacetyl (given

gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder nenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natri- optionally substituted, such as acylated amino and / or optionally with functionally modified, for. B. in salt such as sodium

funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substitu- umsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder ierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, functionally modified, such as esterified carboxyl, substituted salt form, or in ester, such as lower alkyl, z. B. methyl or lower alkanoyl or lower alkenoyl, z. B. ethyl, or phenyl-lower alkyl, e.g. B. diphenylmethyl ester form,

4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butyl- vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebe- 4-hydroxy-phenylacetyl, hexanoyl, octanoyl or n-butyl- present carboxyl group), a-sulfo-phenylacetyl (given

thioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin nenfalls auch mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono, a-O-Methylphos- thioacetyl, and in particular 5-amino-5-carboxy-valeryl, in which case also with, for. B. as the carboxyl group, functionally the amino and / or the carboxyl groups, optionally modified sulfo group), a-phosphono, a-O-methylphos

geschützt sind und z. B. als Acylamino bzw. verestertes Carbo- i3 phono- oder a-0,0'-Dimethylphosphono-phenylacetyI, oder xyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abge- are protected and z. B. present as acylamino or esterified carbo- i3 phono- or a-0,0'-dimethylphosphono-phenylacetyI, or xyl, phenylacetyl or phenyloxyacetyl, or one in a-hydroxy-phenylacetyl (optionally with functionally

hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-car- wandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxy- highly effective N-acyl derivatives of 6ß-amino-penam-3-car-converted hydroxy group, especially with an acyloxy

bonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindun- gruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht z. B. beim gen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, bonic acid or 7β-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound group, in which acyl is a, preferably slightly z. B. the gene occurring acyl radical, in particular of formula A, treatment with an acidic agent such as trifluoroacetic acid,

worin R1, R», R"1 und n in erster Linie die bevorzugten Bedeu- 60 oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in tungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z. B. Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen wherein R1, R ', R "1 and n primarily have the preferred meaning or can be split off with a chemical reducing agent, such as zinc, such as formyl, 2-haloethylcarbamoyl, for example the presence of aqueous acetic acid, or one

2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylace- m einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen tyl, z. B. 2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z. B. 1-Tetrazo- geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen lylacetyl, besonders aber in a-Stellung durch einen cyclischen, der obgenannten, z. B. gegebenenfalls durch Halogen oder Ben- 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylace- such a convertible acyl radical, preferably a tyl, z. B. 2-thienylacetyl, or tetrazolylacetyl, e.g. B. 1-tetrazo-suitable acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as a lylacetyl, but especially in the a-position by a cyclic, the above, z. B. optionally by halogen or Ben-

wie einen cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocycli- M zoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z. B. 2,2,2-Tri- such as a cycloaliphatic, aromatic or heterocycli- M zoyl substituted lower alkoxycarbonyl radical, e.g. B. 2,2,2-tri-

schen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funk- chloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxy- , primarily monocyclic radical and by a radio chloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxy

tionelle Gruppe, in erster Linie monocyclischen Rest und durch carbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl oder eine funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie 1-Amino- tional group, primarily monocyclic radical and by carbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or a functional group, primarily amino, carboxy, sulfo phenacyloxycarbonyl, furthermore means formyl), and 1-amino-

11 11

624683 624683

cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-AminomethylphenyIacetyl, oder Amino-pyridiniumacetyl, z. B. 4-AminopyridiniumacetyI (gegebenenfalls auch mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyri-dylthioacetyl, z. B. 4-Pyridylthioacetyl, und Rib für Wasserstoff, oder Ria und Rib zusammen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phe-nyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z. B. wie oben angegeben, acyliçrter Hydroxygruppe) substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und Rîa stellt Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyl-oxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, cyclohexylcarbonyl, aminomethylphenylacetyl, such as 2- or 4-aminomethylphenyIacetyl, or aminopyridiniumacetyl, e.g. B. 4-aminopyridiniumacetyI (optionally also with, for example as indicated above, substituted amino group), or pyridylthioacetyl, e.g. B. 4-pyridylthioacetyl, and rib for hydrogen, or Ria and rib together for one, preferably in the 2-position, optionally by protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. chlorine, substituted phenyl, e.g. B. phenyl, or 3- or 4-hydroxy, 3-chloro-4-hydroxy or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl (optionally also with a protected, for example as indicated above, acyliçrter Hydroxy group) substituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, which in the 4-position optionally contains two lower alkyl, such as methyl, and Rîa represents lower alkoxy, in particular a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, also methoxy or ethoxy, 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or easily convertible into this 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, phenacyloxy,

1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z. B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dime-thoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxyme-thoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymethoxy, 1-phenyl-lower alkoxy with 1-3, optionally substituted by lower alkoxy or nitro phenyl radicals, e.g. B. 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, a-amino lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. glycyloxymethoxy,

2-Phthalidyloxymethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Tri-methylsilyloxy, dar. 2-phthalidyloxymethoxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. tri-methylsilyloxy.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von The invention relates primarily to the production of

3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin Ria Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel 3-cephem compounds of the formula I, wherein Ria is hydrogen or an acyl group of the formula

R R

(X) (X)

m m

GH GH

0 0

II II

c c

(B), (B),

*b worin Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder 4-Hydroxy-phenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B. tert-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z. B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z. B. 4-Aminopyridinium, * b wherein Ra is phenyl or hydroxyphenyl, e.g. B. 3- or 4-hydroxy-phenyl, further hydroxy-chlorophenyl, z. B. 3-chloro-4-hydroxy-phenyl- or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl, wherein in such radicals hydroxy substituents by acyl radicals, such as optionally halogenated lower alkoxycarbonyl radicals, for. B. tert-butyloxycarbonyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, can be protected, and thienyl, z. B. 2- or 3-thienyl, further pyridyl, z. B. 4-pyridyl, aminopyridinium, e.g. B. 4-aminopyridinium,

Furyl, z. B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z. B. 4-Isothiazolyl, oder Tetra-zolyl, z. B. 1-Tetrazolyl, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyl-oxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-amino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxy-carbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylniede-ralkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyla-mino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylu-reido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioa-mino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino, z. B. 1-Äthoxycar-bonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z. B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschütztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy-5 carbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycar-bonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder 0,0'-Diniederalkylphosphono, z. B. O-Methylphosphono oder 0,0'-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-car-boxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxy-lo gruppen auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederal-kanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorlie-i5 gen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, 20 Rib Wasserstoff bedeutet, und Rîa in erster Linie für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylme-25 thoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylme-thoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, steht, bedeutet, sowie die 1-Oxide von solchen 3-Cephem-Ver-bindungen der Formel I, ferner die entsprechenden 3-Oxoce-pham- und 2-Cephem-Verbindungen oder Salze, insbesondere 30 pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. Furyl, e.g. B. 2-furyl, isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl, or tetra-zolyl, e.g. B. 1-tetrazolyl, or also 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, X represents oxygen or sulfur, m represents 0 or 1, and Rb represents hydrogen or, if m represents 0, amino, and also protected amino, such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyl-oxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower-ralkoxycarbonylamino, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonyla-mino or diphenylmethoxycarbonylamino, or 3-guanylu-reido, also sulfoamino or tritylamino, and arylthioa-mino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, or l-lower alkoxycarbonyl-2-propylidenamino, e.g. B. 1-Äthoxycar-bonyl-2-propylidenamino, carboxy or in salt, e.g. B. alkali metal, such as sodium salt form present carboxy, and protected carboxy, z. B. esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. diphenylmethoxycarbonyl, sulfo or in salt, e.g. B. alkali metal, such as sodium salt form present sulfo, and protected sulfo, hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert-butyloxycarbonyloxy, or 2-halogeno lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxy-5 carbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, furthermore formyloxy, or O-lower alkylphosphono or 0, 0'-di-lower alkylphosphono, e.g. B. O-methylphosphono or 0.0'-dimethylphosphono, or means a 5-amino-5-car-boxyvalerylrest, in which the amino and / or carboxy-lo groups can also be protected and z. B. as acylamino, e.g. B. Niederalkanoylamino, such as acetylamino, Halogenniederal-kanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino or phthaloylamino, or as esterified carboxy, such as phenylniederalkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorlie-i5 gene, where preferably m is 1 if Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl or pyridyl, and m is 0 and Rb is different from hydrogen if Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl, thienyl, Represents furyl, isothiazolyl, 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, 20 means rib hydrogen, and Rîa primarily for lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g. B. by lower alkoxy, e.g. B. methoxy, substituted diphenylme-25 thoxy, e.g. B. diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylme-thoxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. trimethylsilyloxy, means, and the 1-oxides of such 3-cephem compounds of the formula I, and also the corresponding 3-oxoce-pham and 2-cephem compounds or salts, in particular 30 pharmaceutically usable, not -toxic salts of such compounds with salt-forming groups.

In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, ferner in entsprechenden 3-Oxocepham- und 2-Cephem-Ver-bindungen, 1-Oxiden, sowie in Salzen, insbesondere in pharma-35 zeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen Ria für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z. B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, 40 4-Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyl-oxycarbonylamino, oder 2-HalogenniederaIkoxycarbonyl-45 amino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxy-carbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylniede-ralkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyla-mino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, 5o z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbo-nyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycar-bonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin 55 die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxy-60 carbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, Rib stellt Wasserstoff dar, und R2a bedeutet in erster Linie gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Buty-65 loxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder p-Nitrobenzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy. Primarily in 3-cephem compounds of the formula I, furthermore in corresponding 3-oxocepham and 2-cephem compounds, 1-oxides, and in salts, in particular in pharmaceutically usable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, such as in the salts Ria for hydrogen mentioned in the preceding section, for the acyl radical of the formula B, in which Ra is phenyl, and also hydroxyphenyl, e.g. B. 4-hydroxy-phenyl, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, 40 4-isothiazolyl, 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, X oxygen, m 0 or 1, and Rb is hydrogen or, if m represents 0, amino, and also protected amino, such as acylamino , e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyl-oxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonyl-45 amino, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower-ralkoxycarbonylamino, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonyla-mino, or hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, 5o z. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert-butyloxycarbonyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxycarbo-nyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, furthermore formyloxy, or for a 5-amino- 5-carboxy-valeryl radical, where 55 the amino and carboxy group can also be protected and z. B. as acylamino, e.g. B. Niederalkanoylamino, such as acetylamino, halogen-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino, or phthaloylamino, or as esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. diphenylmethoxy-60 carbonyl, are present, preferably m being 1 when Ra is phenyl or hydroxyphenyl, rib is hydrogen, and R2a is primarily optionally in the 2-position halogen, e.g. B. chlorine, bromine or iodine-substituted lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-buty-65 loxy, or 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, e.g. B. diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or p-nitrobenzyloxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy.

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Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der Formel I, die entsprechenden isomeren 3-Oxoce-pham- und 2-Cephemverbindungen, oder Isomerengemische davon, sowie 1-Oxide von Verbindungen der Formel I, und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt, indem man aus einer Verbindung der Formel II According to the inventive method compounds of formula I, the corresponding isomeric 3-oxoce-pham and 2-cephem compounds, or isomer mixtures thereof, and 1-oxides of compounds of formula I, and salts of such compounds with salt-forming groups are prepared by: from a compound of formula II

Ef-N H H Ef-N H H

u/ ys\ u / ys \

*1 o-i k J—0-r3 <">' * 1 o-i k J — 0-r3 <"> '

0=C-*2 0 = C- * 2

worin Ria, Rib und R2A die oben gegebenen Bedeutungen haben und R3 eine als Äthergruppe vorliegende Hydroxyschutzgruppe bedeutet, aus einem 1-Oxid davon, aus einer entsprechenden isomeren 2-Cephemverbindung, oder aus einem Isomerengemisch der 3- und 2-Cephemverbindungen oder aus einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen, die Hydroxyschutzgruppe R3 durch Solvolyse oder Hydro-genolyse abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt. wherein Ria, Rib and R2A have the meanings given above and R3 denotes a hydroxyl protective group present as an ether group, from a 1-oxide thereof, from a corresponding isomeric 2-cephem compound, or from an isomer mixture of the 3- and 2-cephem compounds or from a salt such a compound with salt-forming groups, which splits off the hydroxyl protective group R3 by solvolysis or hydro-genolysis and replaces it with hydrogen.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II, einem 1-Oxid, einem der genannten Isomeren oder einem Salz davon, steht Rîa vorzugsweise für eine, mit der -C(=0>Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Car-boxylschutzgruppe R2A in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimet-hoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B.Trimethylsi-lyloxy oder auch Halogen, z. B. Chlor. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Rest Ria eine Aminoschutzgruppe RiA, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z. B. durch die obgenannten Acyl-, Tri-tyl-, Stilyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfo-nylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z. B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl-oder Stannylgruppen, geschützt sein können, und Rib Wasserstoff. In a starting material of the formula II, a 1-oxide, one of the isomers mentioned or a salt thereof, Rîa preferably represents an etherified group with which the -C (= 0> grouping forms an esterified carboxyl group which can be split, in particular under mild conditions Hydroxy group, it being possible for functional groups present in a car-boxyl protective group R2A to be protected in a manner known per se, for example as indicated above, for example A group R2A is in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group such as methoxy, a-polybranched lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxy, where halogen represents e.g. chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2 Iodoethoxy, or an optionally substituted 1-phenyl-lower alkoxy group, such as lower alkoxy, for example methoxy, or nitro, such as optionally substituted, for example as indicated, benzyloxy or diphenylmethoxy, for example benzyloxy, 4-Me thoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B.Trimethylsi-lyloxy or halogen, z. B. chlorine. Preferably in a starting material the radical Ria is an amino protecting group RiA, such as an acyl group Ac, in which any free functional groups present, e.g. B. amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups, in a conventional manner, amino groups such. B. by the abovementioned acyl, tri-tyl, stilyl or stannyl, and substituted thio or sulfonyl radicals, and hydroxyl, carboxy or phosphono groups, for. B. can be protected by the above-mentioned ether or ester groups, including silyl or stannyl groups, and rib hydrogen.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II ist eine Hydroxyschutzgruppe R3 beispielsweise ein leicht abspaltbarer 2-oxa-oder 2-thia-aIiphatischer oder -cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, eine leicht abspaltbare substituierte Silyl- oder Stannylgruppe, oder eine ebenfalls leicht abspaltbare gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkyl- wie gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Diphenylmethyigruppe. In a starting material of the formula II, a hydroxyl protective group R3 is, for example, an easily removable 2-oxa or 2-thiaaliphatic or -cycloaliphatic hydrocarbon radical, an easily removable substituted silyl or stannyl group, or an easily removable optionally substituted a-phenyl-lower alkyl such as optionally substituted benzyl or diphenylmethyl group.

Der 2-Oxa- oder 2-Thia-aliphatische oder -cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein 1-Niederalkoxy-1-niederalkyl oder 1-Niederalkylthio-l-niederalkylrest, wie 1-Methoxy-1-äthyl, 1-Äthoxy-l-äthyl, 1-Methylthio-l-äthyl oder 1-Äthylthio-l-äthyl, oder ein 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen-oder -niederalkenylenrest, mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahy-drofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder eine entsprechende analoge Schwefelverbindung. The 2-oxa- or 2-thia-aliphatic or -cycloaliphatic hydrocarbon radical R3 is primarily a 1-lower alkoxy-1-lower alkyl or 1-lower alkylthio-1-lower alkyl radical, such as 1-methoxy-1-ethyl, 1-ethoxy l-ethyl, 1-methylthio-l-ethyl or 1-ethylthio-l-ethyl, or a 2-oxa or 2-thia-lower alkylene or lower alkenyl radical, with 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuran, 2-tetrahydropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or a corresponding analog sulfur compound.

Leicht abspaltbare Silyl- oder Stannylgruppen R3 sind vorzugsweise durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenen-5 falls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z. B. Chloratome, substituiert Repräsentativ für solche Gruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, wie Trimethylsilyl, Halo-gen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, wie Chlormethoxymethylsi-io lyl, oder auch Triniederalkylstannyl, wie Tri-n-butylstannyl. Easily removable silyl or stannyl groups R3 are preferably substituted by optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, halogeno-lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, or, if appropriate, modified functional groups, such as etherified hydroxy , e.g. B. lower alkoxy groups, or halogen, z. B. chlorine atoms, representative of such groups are primarily tri-lower alkylsilyl, such as trimethylsilyl, halo-gen-lower alkoxy-lower alkylsilyl, such as chloromethoxymethylsi-io lyl, or tri-lower alkylstannyl, such as tri-n-butylstannyl.

Weitere leicht abspaltbare Hydroxyschutzgruppen R3 sind beispielsweise gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederal-kyl, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylkerne z. B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, 15 wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen. Other easily removable hydroxyl protective groups R3 are, for example, optionally substituted a-phenyl-lower alkyl, such as benzyl or diphenylmethyl, z. B. esterified or etherified hydroxy, 15 such as halogen, z. B. fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, come into question.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II, einem 1-Oxid, einem der genannten Isomeren oder einem Salz davon, bedeutet R3 als Hydroxylschutzgruppe vorzugsweise eine substitu-20 ierte Silylgruppe, insbesondere die Trimethylsilylgruppe, sowie eine a-Phenylniederalkylgruppe, wie die Benzyl oder die Diphenylmethyigruppe. In a starting material of the formula II, a 1-oxide, one of the isomers mentioned or a salt thereof, R3 as the hydroxyl protective group preferably denotes a substituted-20 ized silyl group, in particular the trimethylsilyl group, and an α-phenyl-lower alkyl group, such as the benzyl or the diphenylmethyl group.

Aus einer Verbindung der Formel II, einem 1-Oxid, einem der genannten Isomeren oder einem Salz davon, wird eine 25 Hydroxyschutzgruppe R3 leicht abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt Ein 2-Oxa- oder 2-Thia-aliphatischer oder -cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest wird beispielsweise durch saure Hydrolyse, eine Silyl- oder Stannylgruppe durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, beispielsweise durch 3o Behandeln mit Wasser oder mit einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder auch mit einer Säure, wie Essigsäure, abgespalten. Die Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten a-Phenylniederalkyl-, z. B. Benzyl- oder Diphenylmethyigruppe erfolgt beispielsweise durch Acidolyse, z. B. durch Behandeln 35 mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder insbesondere Trifluoressigsäure, oder durch Hydrogenolyse, beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium. Die entstehenden 3-Hydroxyver-4o bindungen liegen hauptsächlich in der 3-Cephemform vor. Die Abspaltung einer Hydroxyschutzgruppe R3 wird selektiv vorgenommen, d. h.ohne dass eine Carboxylschutzgruppe Rîa gleichzeitig abgespalten wird. From a compound of formula II, a 1-oxide, one of the isomers mentioned or a salt thereof, a 25 hydroxyl protective group R3 is easily split off and replaced by hydrogen. A 2-oxa- or 2-thia-aliphatic or -cycloaliphatic hydrocarbon radical is, for example, by acid hydrolysis, a silyl or stannyl group by hydrolysis, alcoholysis or acidolysis, for example by treatment with water or with an alcohol, such as methanol or ethanol, or else with an acid, such as acetic acid. The cleavage of an optionally substituted a-phenyl-lower alkyl, e.g. B. benzyl or diphenyl methyl group takes place, for example, by acidolysis, for. B. by treatment with a suitable inorganic or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid or in particular trifluoroacetic acid, or by hydrogenolysis, for example by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium. The resulting 3-hydroxyver-4o bonds are mainly in the 3-cephem form. A hydroxy protective group R3 is split off selectively, i.e. i.e. without a carboxyl protecting group Rîa being split off simultaneously.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls 45 durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensge-mäss erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy-50 oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inkl. Silylie-rung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. 55 So kann man vorzugsweise z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-oder Phosphonogruppen in einem Acylrest RiA bzw. Rib z. B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z. B. 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Me-thoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonyl-bo amino- oder tert-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Aryl-niederalkylthioamino-, z. B. 2-Nitrophenylthiamino-, oder Aryl-sulfonylamino-, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl-65 oxy-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycar-bonyloxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z. B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. 0,0'-disubstituierten Phosphono-, wie den obgenannten, z. B. 0,0'-Diniederalkylphosphono-, z. B. 0,0'-Dimethyl-phosphono- In the process according to the invention, as well as in 45 additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction can be present in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, e.g. B. free amino groups such. B. by acylation, tritylation or silylation, free hydroxy-50 or mercapto groups z. B. by etherification or esterification, and free carboxyl groups such. B. by esterification, including Silylie-tion, temporarily protected in a conventional manner and released after the reaction, in a conventional manner, if desired, individually or together. 55 So you can preferably z. B. amino, hydroxyl, carboxyl or phosphono groups in an acyl radical RiA or Rib z. B. in the form of acylamino, such as those mentioned above, for. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-bromoethoxycarbonylamino, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, diphenylmethoxycarbonyl-bo amino or tert-butyloxycarbonylamino, of aryl or aryl-lower alkylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthiamino, or aryl sulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, or of l-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene amino groups, or of acyloxy, such as those mentioned above, e.g. B. tert-butyloxycarbonyl-65 oxy-, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycar bonyloxy groups, or of esterified carboxy, such as those mentioned above, e.g. B. diphenylmethoxycarbonyl groups, or 0.0'-disubstituted phosphono, such as those mentioned above, for. B. 0.0'-di-lower alkylphosphono, e.g. B. 0,0'-dimethyl-phosphono-

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gruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, group, protect and subsequently, if necessary with an acidic or weakly basic aqueous agent,

Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer 2-Bromäthoxycar- wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder bonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an sich bekann- einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis ter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z. B. eine 2,2,2- etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carbo- Conversion of the protecting group, e.g. B. a 2-bromoethoxycar- such as hydrochloric acid or aqueous sodium bicarbonate or bonyl- in a 2-iodoethoxycarbonyl group, in a known manner- an aqueous potassium phosphate buffer of pH about 7 to ter manner and depending on the type of protective group, for. B. a 2,2,2- about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carbo-

Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylami- 5 xylgruppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit nogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumka- Trichloräthoxycarbonylamino- or 2-Jodäthoxycarbonylami- 5 xylgruppe by hydrogenolysis, for. B. by treatment with nogruppe by treatment with suitable reducing agents, hydrogen in the presence of a noble metal, for. B. Palladium Ka-

wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphe- talysators, gespalten werden. how to split zinc in the presence of aqueous acetic acid, a dipetalizer.

nylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino- Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte gruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behan- i o mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. nylmethoxycarbonylamino- or tert-butyloxycarbonylamino- A z. B. protected by silylation or stannylation group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, carboxyl group in the usual manner, for. B. by treating an aryl or aryl-lower alkylthioamino group by treating with water or an alcohol.

dein mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der Formel I, your compounds of the formula I obtained according to the invention with a nucleophilic reagent, such as sulphurous acid,

eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduk- 1-Oxide, isomere oder Salze davon, können in an sich bekann- an arylsulfonylamino group using electrolytic reduc-1-oxides, isomers or salts thereof, can be known per se

tion, eine l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppe ter Weise in andere Verbindungen der Formel 1,1 -Oxide, Iso- tion, an 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene amino group in other compounds of the formula 1,1 -oxides, iso-

durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.- meren oder Salze davon übergeführt werden. by treatment with aqueous mineral acid, or a tert-mer or salts thereof.

Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- i s in einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Amino-oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- schutzgruppe RiA bzw. Rib, insbesondere eine leicht abspalt- Butyloxycarbonyloxy group by treating with ants i s in a compound obtained can e.g. B. an amino or trifluoroacetic acid, or a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl protective group RiA or Rib, in particular an easily cleaved

oxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduk- bare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine a-poly- oxy group by treatment with a chemical reducible acyl group, in a manner known per se, e.g. B. an a-poly

tionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, verzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxy- tion agents, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, branched lower alkoxycarbonyl group, such as tert-butyloxy

bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln carbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogeno- 20 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichlorät- or a diphenylmethoxycarbonyl group by treating carbonyl, by treating with trifluoroacetic acid and one with formic or trifluoroacetic acid or by hydrogeno-20 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl group, such as 2,2,2-trichloroate

lyse, bzw. eine 0,0' -disubstituierte Phosphonogruppe durch hoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacylo- lysis, or a 0,0'-disubstituted phosphono group by hoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacylo-

Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, xycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten z. B. teilweise, spalten. reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, Treating with an alkali metal halide, if desired, xycarbonyl group by treating with a suitable e.g. B. partially split. reducing metal or corresponding metal compound,

Bei der erfindungsgemässen Reaktion ist darauf zu achten, z. B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder dass die geschützte Carboxylgruppe -C(=0)-R2A möglichst 25 -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit erhalten bleibt. dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserin einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der stoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von Formel I, einem 1-Oxid, einem der genannten Isomeren oder wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. In the reaction according to the invention, care must be taken, for. As zinc, or a chromium-II compound, such as chloride, or that the protected carboxyl group —C (= 0) —R2A, if possible, 25 acetate, advantageously in the presence of one, is retained together with. the water or nascent metal in a compound of the substance-generating agent obtainable according to the invention, preferably in the presence of formula I, a 1-oxide, one of the isomers mentioned or water-containing acetic acid.

einem Salz davon, mit einer geschützten, insbesondere ver- Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung worin eine esterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2A kann diese 30 Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2A vorzugsweise eine, a salt thereof, with a protected, in particular protected, furthermore. In a compound obtained in which an esterified carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2A, this carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2A can preferably be a

nämlich je nach Art der Gruppe R2A, ebenfalls in die freie Car- z. B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z. B. durch boxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z. B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- namely depending on the type of group R2A, also in the free Carz. B. by esterification, including by silylation, e.g. B. be transferred by boxyl group. An esterified, e.g. B. by reacting with a suitable organic halogen silicon

einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan durch einen Benzylrest veresterte Carboxylgruppe, kann durch oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe dar- a lower alkyl radical, in particular methyl or ethyl, or or halogen-tin-IV compound, such as trimethylchlorosilane, carboxyl group esterified by a benzyl radical, can be carboxyl group protected by or tri-n-butyl-tin chloride.

Hydrolyse in schwach-basischem Medium, z. B. durch Behan- 35 stentj ejne Acylgruppe Ria oder Rib, worin gegebenenfalls vor- Hydrolysis in weakly basic medium, e.g. B. by Behan- 35 stentj ejne acyl group Ria or Rib, in which optionally

deln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdal- handene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt kalimetallhydroxyds oder -carbonats, z. B. N atrium- oder Kali- sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mit- deln with an aqueous solution of an alkali metal or Erdal- handene free functional groups optionally protected kalimetallhydroxyds or carbonate, z. B. are sodium or potassium, by treatment with an imide halide-forming agent

umhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis tel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem umhydroxyd, preferably at a pH of about 9 to tel, reacting the resulting imide halide with a

10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden, eine durch "o werden, wobei eine geschützte, z. B. eine durch einen organi- 10, and optionally in the presence of a lower alkanol, split off in alcohol and columns of the imino ether formed, a free carboxyl group can be converted, one by "o, a protected one, for example one by an organic

eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonyl- sehen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe methylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch der Reaktion freigesetzt werden kann. a suitable 2-halogeno lower alkyl or an arylcarbonyl see silyl radical, carboxyl group already esterified in the course of a methyl group carboxyl group can e.g. B. can be released by the reaction.

Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein Treat with a chemical reducing agent, such as an imide halide forming agent, in which halogen on

Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säure- Metal, e.g. B. zinc, or a reducing metal salt, such as electrophilic central atom, are mainly acid

einem Chrom-II-salz, z. B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in 45 halogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechlo- a chromium II salt, e.g. B. chromium (II) chloride, usually in 45 halides, such as acid bromides and in particular acid chlorides.

Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusam- ride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorgani- Presence of a hydrogen-donating agent that comes together. These are primarily acid halides of inorganic

men mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen sehen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie . To generate hydrogen nascent with the metal see acids, especially of phosphoric acids, like.

vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisen- Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpenta- like an acid, primarily vinegar, and ants, phosphoroxy, phosphorus tri and especially phosphorus penta-

säure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser halogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte so jn erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl- acid, or an alcohol, preferably water halides, e.g. B. phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and admits, an esterified by an arylcarbonylmethyl group so j primarily phosphorus pentachloride, also pyrocatechyl

Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleo- phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere philen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthio- -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, Carboxyl group, likewise by treatment with a nucleophosphorus trichloride, and also acid halides, in particular philic, preferably salt-forming reagents, such as sodium thio-chlorides, of sulfur-containing acids or of carboxylic acids,

phenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Aryl- wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid. phenolate or sodium iodide, one by a suitable aryl such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.

methylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid- methyl grouping esterified carboxyl group z. B. by reaction with one of the imide halide mentioned

Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z. B. unter 55 bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeig- Irradiate, preferably with ultraviolet light, e.g. B. among 55 forming agents is usually in the presence of a suitable

290 mn, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls neten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines ter- 290 mn when the arylmethyl group e.g. B. an optionally neten, especially organic base, primarily a ter-

in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z. B. durch Niederalkoxy- und/oder tiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder in 3-, 4- and / or 5-position, e.g. B. by lower alkoxy and / or tertiary amine, for. B. a tertiary aliphatic mono- or

Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oer mit län- Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Trimethyl-, Tri- Nitro groups substituted benzyl, oer with län-diamine, such as a tri-lower alkyl amine, for. B. trimethyl, tri

gerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290 m^i, wenn die äthyl- oder N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, ferner eines wavy ultraviolet light, e.g. B. over 290 m ^ i if the ethyl or N, N-diisopropyl-N-ethyl-amine, further one

Arylmethylgruppe z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitro- eo N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z. B. Arylmethyl group e.g. B. in the 2-position by a nitro-eo N, N, N ', N'-tetraniederalkyl-lower alkylenediamine, e.g. B.

gruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine ge- N,N,N',N'-Tetramethyl-l,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'- group-substituted benzyl radical means one substituted by a gene N, N, N ', N'-tetramethyl-1,5-pentylene-diamine or N, N, N', N'-

eignet substituierte Methylgruppe, wie tert-Butyl oder Diphe- Tetramethyl-l,6-hexylendiamin, eines mono oder bicyclischen nylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B. N-Nieder- is suitable substituted methyl group, such as tert-butyl or diphe-tetramethyl-l, 6-hexylenediamine, a mono or bicyclic nylmethyl, esterified carboxyl group z. B. by treating mono- or diamine, such as an N-substituted, e.g. B. N-low

mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder alkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z. B. with a suitable acidic agent such as formic acid or alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amines, e.g. B.

Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleo- es N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, ferner 2,3,4,6,7,8- Trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleic N-methylpiperidine or N-methylmorpholine, further 2,3,4,6,7,8-

philen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte ver- Hexahydro-pyrrolo[l ,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; phile compound such as phenol or anisole, an activated verhexahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidine (diazabicyclonones;

esterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorlie- DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines gende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z. B. durch Behandeln Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster esterified carboxyl group, also one in anhydride form (DBN), or a tertiary aromatic amine such as a carboxyl group by hydrolysis, e.g. B. by treating diniederalkyl aniline, e.g. B. N, N-dimethylaniline, or in the first

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14 14

Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oer Unterschuss, z. B. in etwa 0,2-bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Überschuss, vorhanden sein. Line of a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base, such as quinoline or isoquinoline, especially pyridine, preferably in the presence of a solvent, such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride. Approximately equimolar amounts of the imide halide forming agent and the base can be used; the latter can also in the oversupply, eg. B. in about 0.2 to about 1-fold amount or then in an approximately to 10-fold, in particular an approximately 3 to 5-fold excess.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 °C bis etwa +10 °C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75 °C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen. The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out under cooling, e.g. B. at temperatures from about -50 ° C to about +10 ° C, but also at higher temperatures, d. H. e.g. B. up to about 75 ° C, can work if the stability of the starting materials and products allow an elevated temperature.

Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt Geeignete Alkohole sind z.-B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z. B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100-fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 °C bis etwa 10 °C. The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is reacted according to the process with an alcohol, preferably in the presence of one of the bases mentioned, to give the imino ether. Suitable alcohols are, for example. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, for. B. chlorinated, or having additional hydroxyl groups, lower alkanols, for. As ethanol, propanol or butanol, especially methanol, furthermore 2-halogeno-lower alkanols, e.g. B. 2,2,2-trichloroethanol or 2-bromoethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol. Usually one uses, e.g. B. up to about 100 times, excess of the alcohol and preferably works under cooling, e.g. B. at temperatures from about -50 ° C to about 10 ° C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoäther-bildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z. B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann. The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The imino ether can be cleaved by treatment with a suitable hydroxy compound, preferably by hydrolysis, furthermore by alcoholysis, the latter being able to take place directly after the formation of the imino ether if an excess of the alcohol is used. It is preferably water or an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. As methanol, or an aqueous mixture of an organic solvent, such as an alcohol. One usually works in an acidic medium, e.g. B. at a pH of about 1 to about 5, which, if necessary, by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide, or an acid, e.g. B. a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, borofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. The three-step process described above for cleaving an acyl group is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert to the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere, such as a nitrogen atmosphere.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imid-halogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste Ria und Rib Acylgruppen darstellen. If the imide-halide intermediate product obtainable by the above process is reacted with a salt, such as an alkali metal salt of a carboxylic acid, in particular a sterically hindered carboxylic acid, instead of with an alcohol, a compound of the formula I is obtained in which both Ria and Rib radicals Represent acyl groups.

In einer Verbindung der Formel I, einem 1-Oxid, einem Isomeren oder einem Salz davon, worin beide Reste Ria und Rib Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden. In a compound of formula I, a 1-oxide, an isomer or a salt thereof, in which both radicals Ria and Rib represent acyl groups, one of these groups, preferably the less sterically hindered, e.g. B. selectively removed by hydrolysis or aminolysis.

In einer Verbindung der Formel I einem 1-Oxid, einem Isomeren oder einem Salz davon, worin RiA und Rib zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z. B. durch Hydrazinolyse, d. h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden. In a compound of formula I a 1-oxide, an isomer or a salt thereof, in which RiA and Rib together with the nitrogen atom represent a phthalimido group, this can e.g. B. by hydrazinolysis, d. H. when treating such a compound with hydrazine, be converted into the free amino group.

Gewisse Acylreste RiA einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z. B. durch Ver-estern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederal-kanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitro-sierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocycli-schen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-vale-rylrest RiA die Aminogruppe substituiert und die Carboxy-gruppe z. B. durch Veresterung geschützt ist, und Rib vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden. Certain acyl residues RiA an acylamino grouping in compounds obtainable according to the invention, such as. B. the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, wherein carboxyl, z. B. by esterification, in particular by diphenylmethyl, and / or the amino group, for. B. by acylation, in particular by an acyl radical of an organic carboxylic acid, such as Halogenniederal-kanoyl, such as dichloroacetyl, or phthaloyl, optionally protected, can also by treatment with a nitrosating agent, such as nitrosyl chloride, with a carbocyclic arene diazonium salt, such as Benzene diazonium chloride, or with a positive halogen donor, such as an N-halo-amide or imide, e.g. B. N-bromosuccinimide, preferably in a suitable solvent or solvent mixture, such as formic acid, together with a nitro or cyano-lower alkane and adding the reaction product with a hydroxyl-containing agent, such as water or a lower alkanol, e.g. B. methanol, or, if in the 5-amino-5-carboxy-vale-rylrest RiA the amino group is substituted and the carboxy group z. B. is protected by esterification, and Rib preferably represents an acyl radical, but may also be hydrogen, by standing in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. As methylene chloride, and, if necessary, working up the free or monoacylated amino compound by methods known per se, be split off.

Eine Formylgruppe RiA kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B. p.Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z. B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris-(tri-phenylphosphin>rhodiumchlorid, abgespalten werden. A formyl group RiA can also be treated with an acidic agent, e.g. B. p.Toluenesulfonic or hydrochloric acid, a weakly basic agent, e.g. B. dilute ammonia, or a decarbonylating agent, e.g. B. tris (tri-phenylphosphine> rhodium chloride) are split off.

Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe RiA kann z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden. A triarylmethyl, such as the trityl group RiA z. B. by treatment with an acidic agent such as a mineral acid, e.g. As hydrochloric acid, are split off.

In einer Verbindung der Formel I, einem 1-Oxid, einem Isomeren oder einem Salz davon, worin Ria und Rib Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren. In a compound of formula I, a 1-oxide, an isomer or a salt thereof, in which Ria and Rib represent hydrogen, the free amino group can be substituted by methods known per se, primarily by treatment with acids, such as carboxylic acid, or acylate reactive derivatives thereof.

Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Di-äthyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl-oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimida-zol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-ÄthyI-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoli-niumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z. B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydro-chinolin. If a free acid, preferably with protected, optionally present functional groups, such as an optionally present amino group, is used for the acylation, suitable condensing agents, such as carbodiimides, for example N, N'-di-ethyl, N, N'- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl or N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimide, suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, or isoxazolinium salts, for example N-ethyI-5- phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium-nium perchlorate, or a suitable acylamino compound, e.g. B. 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt The condensation reaction is preferably carried out in one of the anhydrous reaction media mentioned below, for example in methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säure5 An amide-forming, functional derivative of an acid, preferably with protected optionally present groups, such as an optionally present amino group, is primarily an anhydride of such an acid, including, and preferably, a mixed anhydride. Mixed anhydrides are e.g. B. those with inorganic acids, especially with hydrohalic acids, d. H. the corresponding acid 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

b5 b5

15 15

624683 624683

halogenide, z. B. -Chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z. B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancar-bonsäuren, z. B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure. halides, e.g. B. chlorides or bromides, further with hydrochloric acid, d. H. the corresponding acid azides, with a phosphoric acid, e.g. As phosphoric acid or phosphorous acid, with a sulfuric acid, e.g. As sulfuric acid, or with hydrocyanic acid. Other mixed anhydrides are e.g. B. those with organic acids, such as organic carboxylic acids, such as with, if necessary, for. B. by halogen, such as fluorine or chlorine, substituted lower alkane carboxylic acids, for. B. pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half-esters, especially lower alkyl half-esters of carbonic acid, such as the ethyl or isobutyl half-ester of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulfonic acids, for. B. p-toluenesulfonic acid.

Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z. B. Diketen, Isocyanate (d. h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-O-carboxan-hydrid oder das Anhydrid der 1-N-Carboxyamino-cyclohexan-carbonsäure, verwenden. Furthermore, internal anhydrides such as ketenes, e.g. B. diketene, isocyanates (i.e. internal anhydrides of carbamic acid compounds) or internal anhydrides of carboxylic acid compounds with carboxy-substituted hydroxy or amino groups, such as mandelic acid-O-carboxane hydride or the anhydride of 1-N-carboxyamino-cyclohexane-carboxylic acid.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), wie viny-logen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z. B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z. B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenyl-ester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Dia-cyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester. Other acid derivatives suitable for reaction with the free amino group are activated esters, usually with protected, optionally present functional groups, such as esters with vinylogenic alcohols (i.e. enols), such as vinyl-lower alkanols, or aryl esters, such as preferably, e.g. B. by nitro or halogen, such as chlorine, substituted phenyl esters, for. B. pentachlorophenyl, 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl ester, heteroaromatic esters such as benzotriazole esters, or dia-cylimino esters such as succinylimino or phthalylimino esters.

Weitere Acylierungsderivate sind z. B. substituierte Formi-minoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformimi-noderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin. Other acylation derivatives are e.g. B. substituted formi-amino derivatives, such as substituted N, N-dimethylchlorformimi-noderivate of acids, or N-substituted N, N-diacylamines, such as an N, N-diacylated aniline.

Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und isnbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z. B. Acylation with an acid derivative, such as an anhydride and especially with an acid halide, can be carried out in the presence of an acid-binding agent, for example an organic base, such as an organic amine, e.g. B.

eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z. B. Triäthyl-amin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z. B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z. B. Natrium-, Kaliumoder Calcium-hydroxyid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden. a tertiary amine such as tri-lower alkylamine, e.g. B. triethylamine, N, N-di-lower alkyl-aniline, e.g. B. N, N-dimethylaniline, or a base of the pyridine type, e.g. B. pyridine, an inorganic base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, or bicarbonate, e.g. As sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or bicarbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide.

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbon-säureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z. B. Dimethylforma-mid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z. B. Aceton, einem Ester, z. B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitrii, z. B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre. The above acylation can be carried out in an aqueous or preferably non-aqueous solvent or solvent mixture, for example in a carboxylic acid amide such as N, N-di-lower alkyl amide, e.g. B. Dimethylforma-mid, a halogenated hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. B. acetone, an ester, e.g. B. ethyl acetate, or a Nitrii, z. B. acetonitrile, or mixtures thereof, and, if necessary, at reduced or elevated temperature and / or in an inert gas, for. B. nitrogen atmosphere.

Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, ein 1-Oxid, ein Isomeres oder ein Salz davon, worin Ria und Rib zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z. B. durch Behandeln einer Verbindung, worin Ria und Rib Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z. B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwachsaurem Medium, hydrolysiert. An acyl group can also be introduced by using a compound of the formula I, a 1-oxide, an isomer or a salt thereof, in which Ria and Rib together represent a ylidene residue (which can also be added subsequently, e.g. by treating a compound, wherein Ria and Rib represents hydrogen, with an aldehyde, such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde can introduce), for. B. acylated by the methods given above, and the acylation product, preferably in neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed.

Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der Formel I, ein 1-Oxid, ein Isomeres oder ein Salz davon, mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B. Bromacetyl-gruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredi-halogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcar-bonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-5 niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-l-me-thyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert-butanol, umsetzen und so io zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonyla-minoverbindungen gelangen. An acyl group can also be introduced in stages. So you can z. B. in a compound of formula I, a 1-oxide, an isomer or a salt thereof, with a free amino group a halogen-lower alkanoyl, z. B. bromoacetyl group, or z. B. by treatment with a carbonic acid di-halide, such as phosgene, a halocarbonyl, e.g. B. chlorocarbyl group, introduce and so obtainable N- (halogen-5-lower alkanoyl) - or N- (halocarbonyl) amino compound with suitable exchange reagents, such as basic compounds, eg. B. tetrazole, thio compounds, e.g. B. 2-mercapto-l-methyl-imidazole, or metal salts, e.g. B. sodium azide, or alcohols, such as lower alkanols, for. B. tert-butanol, implement and so io come to substituted N-lower alkanoyl or N-hydroxycarbonyl amino compounds.

In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen während der Acylierunsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylie-i5 rung mittels an sich bekannten Methoden, z. B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden. In both reactants, free functional groups can be temporarily protected in a manner known per se during the acylation reaction and after acylation using methods known per se, e.g. B. released as described above.

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebe-20 nen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbin-dung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet. The acylation can also be done by replacing an existing acyl group with another, preferably sterically hindered acyl group, e.g. B. by the above-described process, take place by preparing the imide halide compound, treating it with a salt of an acid and hydrolytically cleaving off one of the acyl groups present in the product thus obtainable, usually the less sterically hindered acyl group.

25 Ferner kann man z. B. eine Verbindung der Formel I, ein 1-Oxid, ein Isomeres oer ein Salz davon, worin Ria eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenyl-glycyl, und Rib Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z. B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z. B. Ace-30 ton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel 1,1-Oxiden, Isomeren oder Salzen davon, gelangen, worin RiA und Rib zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-l ,3-diaza-cyclopentylrest darstellen. 25 You can also z. B. a compound of formula I, a 1-oxide, an isomer or a salt thereof, wherein Ria represent a, preferably in the a-position substituted glycyl group, such as phenylglycyl, and Rib hydrogen, with an aldehyde, e.g. B. formaldehyde, or a ketone, such as lower alkanone, e.g. B. Ace-30 ton, and thus to give compounds of the formula 1,1-oxides, isomers or salts thereof, in which RiA and Rib together with the nitrogen atom a, preferably substituted in the 4-position, optionally substituted in the 2-position 5-Oxo-l, 3-diaza-cyclopentyl radical.

35 In einer Verbindung der Formel I, einem 1-Oxid, einem Isomeren oder einem Salz davon, worin Ria und Rib für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlö-40 rid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden. 35 In a compound of formula I, a 1-oxide, an isomer or a salt thereof, wherein Ria and Rib are hydrogen, the free amino group can also by introducing a triarylmethyl group, e.g. B. by treatment with a reactive ester of a triaryl methanol, such as Tritylchlö-40 rid, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl-und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln 45 mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalo-gen-diniederalkyl-silan,Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogensi-lan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B. Dichlor-dimethylsi-lan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silyIchlorid, wobei man solche Silylhaloge-5o nid-verbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mononiederal-kylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederal-kylsilyl)-amin (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder 55 mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-trinieder-alkylsilyl-acetamid, z. B. Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Triflu-orsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungs-mittel, wie einem Bis-{tri-niederalkylzinn)-oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z. B. <='- Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Triniederalkylzinn-halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/11107). An amino group can also be protected by introducing a silyl and stannyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, e.g. B. by treating 45 with a suitable silylating agent, such as with a dihalo gene-di-lower alkyl-silane, lower alkoxy-lower alkyl-dihalogenyl or tri-lower alkyl-silyl halide, e.g. B. dichloro-dimethylsi-lan, methoxy-methyl-dichloro-silane, trimethylsilyl chloride or dimethyl-tert-butyl-silyl chloride, such silyl halo-5o nid compounds preferably in the presence of a base, e.g. B. pyridine, used with an optionally N-mono-lower alkyl, N, N-di-lower alkylated, N-tri-lower alkyl silylated or N-lower alkyl-N-tri-lower alkyl silylated N- (tri-lower alkyl-silyl) amine (see e.g. British Patent No. 1,073,530), or 55 with a silylated carboxamide, such as a bis-tri-lower alkylsilyl acetamide, e.g. B. bis-trimethylsilyl-acetamide, or trifluorosilylacetamide, further with a suitable stannylating agent, such as a bis- (tri-lower alkyl tin) oxide, e.g. B. bis (tri-n-butyltin) oxide, a tri-lower alkyltin hydroxide, e.g. B. <= '- triethyl tin hydroxide, a tri-lower alkyl-lower alkoxytin, tetra-lower alkoxytin or tetraniederalkyl-tin compound, and a tri-lower alkyltin halide, e.g. B. tri-n-butyltin chloride (see e.g. Dutch specification 67/11107).

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung, die 65 eine freie Carboxylgruppe in den Gruppen RiA und Rib enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Weise in eine geschützte In a compound obtainable according to the process which contains a free carboxyl group in the groups RiA and Rib, such a compound can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se. So you get esters z. B. by treating with a suitable manner in a protected

624683 624683

16 16

Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z. B. Diazornethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z. B. Diphenyldiazome-than, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid, oder auch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O-bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein O- und S-Substituent z. B. Niederalkyl, insbesondere tert-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z. B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehalogenide, wie -Chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystickstoffverbin-dung, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z. B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutyle-ster, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichlores-sigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. Carboxyl group are transferred. So you get esters z. B. by treatment with a suitable diazo compound, such as a diazo lower alkane, e.g. As diazornethan or diazobutane, or a phenyldiazoniederalkan, e.g. B. Diphenyldiazome-than, if necessary, in the presence of a Lewis acid, such as. B. boron trifluoride, or also reacting with an alcohol suitable for esterification in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, and carbonyldiimidazole, further with an N, N'-disubstituted O or. S-substituted isourea or isothiourea, wherein an O and S substituent is e.g. B. lower alkyl, especially tert-butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N or N'-substituents such. B. lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, and a strong organic sulfonic acid. In addition, acid halides such as chlorides (prepared e.g. by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed e.g. with N-hydroxy nitrogen compound such as N-hydroxysuccinimide) or mixed anhydrides (obtained e.g. with haloformates of lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine, into an esterified carboxyl group.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Carboxylgruppe, z. B. der Formel -C(=0)-R2A kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl. In a compound obtained with an esterified carboxyl group, e.g. B. the formula -C (= 0) -R2A, this can be converted into another esterified carboxy group, for. B. 2-chloroethoxycarbonyl or 2-bromoethoxycarbonyl by treatment with an iodine salt such as sodium iodide in the presence of a suitable solvent such as acetone in 2-iodoethoxycarbonyl.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbo-nylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt. In a compound with a free carboxyl group obtainable according to the process, such a compound can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preferably using reactive, functionally modified derivatives, such as the abovementioned acid halides, generally esters, and also the abovementioned activated esters, or mixed anhydrides of the corresponding acid with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines.

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z. B. indem man entsprechende Verbindungen der Formel I, oder Salze, wie Alkalimetall-, z. B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungs-mittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylie-rungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107. A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, e.g. B. by appropriate compounds of formula I, or salts such as alkali metal, for. B. sodium salts thereof, treated with a suitable silylating or stannylating agent, such as one of the abovementioned silylating or stannizing agents; see e.g. B. British Patent No. 1 073 530 and Dutch Patent No. 67/17107.

Ferner kann man abgewandeltes funktionelle Substituenten in Gruppen RiA, Rib und/oder Rîa, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygrup-pen oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen RiA, Rib und/oer Rîa, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z. B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel I, einem 1 -Oxid, einem Isomeren oder Salz davon, worin z. B. die Aminoschutzgruppe RiA eine gegebenenfalls substituierte Glycyl-gruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylu-reidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z. B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen. Furthermore, modified functional substituents in groups RiA, Rib and / or Rîa, such as substituted amino groups, acylated hydroxyl groups, esterified carboxy groups or 0.0'-disubstituted phosphono groups, by methods known per se, e.g. B. the above described, release, or free functional substituents in groups RiA, Rib and / or Rîa, such as free amino, hydroxyl, carboxy or phosphono groups, according to known methods, eg. B. acylating or esterifying or substituting functionally. For example, B. an amino group by treatment with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base, such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. triethylamine, convert into a sulfoamino group. Furthermore, the reaction mixture can be obtained by reacting an acid addition salt of a 4-guanylsemicarbazide with sodium nitrite, with a compound of formula I, a 1-oxide, an isomer or salt thereof, in which e.g. B. the amino protecting group RiA represents an optionally substituted glycyl group, implement and thus convert the amino into a 3-guanylu-reido group. Furthermore, compounds with aliphatic halogen, e.g. B. with an optionally substituted a-bromoacetyl grouping, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl phosphite compounds, and so arrive at corresponding phosphono compounds.

Erhaltene Cephemverbindungen der Formel I, Isomere oder Salze davon, können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxide der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel I übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxide von 3-Cephemverbin-dungen der Formel I lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z. B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden. Cephem compounds of the formula I obtained, isomers or salts thereof, can be converted into 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds of the formula I by oxidation with suitable oxidizing agents, such as those described below. Obtained 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I can be reduced by suitable reducing agents, such as. B. reduce the described below to the corresponding 3-cephem compounds of formula I. In these reactions, care must be taken to ensure that, if necessary, free functional groups are protected and, if desired, subsequently released again.

Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen, oder erhaltene Gemische von 2- und 3-Cephemverbindungen, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung oder ein Gemisch bestehend aus einer 2- und 3-Cephemverbindung, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Cephem compounds obtained can be isomerized. Thus, 2-cephem compounds obtained, or mixtures of 2- and 3-cephem compounds obtained, can be converted into the corresponding 3-cephem compounds of the formula I by using a 2-cephem compound or a mixture consisting of a 2- and 3-cephem compound in which free functional groups if necessary, e.g. B. may be temporarily protected as indicated, isomerized.

So kann man eine 2-Cephemverbindung isomerisieren, indem man sie mit einem basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephem-verbindung der Formel I isoliert. For example, a 2-cephem compound can be isomerized by treating it with a basic agent and isolating the corresponding 3-cephem compound of the formula I from an equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds which may be obtained.

Geeignete Isomerisierungsmittel sind z. B. organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, aza-cycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N-äthyIamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Dii-sopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B. N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniederal-kylamine, z. B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, und eines N,N,N-Triniederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriu-macetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidina-cetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden. Suitable isomerizing agents are e.g. B. organic nitrogen-containing bases, such as tertiary heterocyclic bases of aromatic character, and primarily tertiary aliphatic, aza-cycloaliphatic or araliphatic bases, such as N, N, N-triniederalkylamines, e.g. B. N, N, N-trimethylamine, N, N-dimethyl-N-ethylamine, N, N, N-triethylamine or N, N-diisopropyl-N-ethylamine, N-lower alkyl azacycloalkanes, e.g. B. N-methyl-piperidine, or N-phenyl-lower alkyl-N, N-diniederal-kylamine, e.g. B. N-benzyl-N, N-dimethylamine, and mixtures thereof, such as the mixture of a base of the pyridine type, for. B. pyridine, and an N, N, N-tri-lower alkylamine, e.g. B. pyridine and triethylamine. Furthermore, inorganic or organic salts of bases, in particular of medium to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of lower alkanecarboxylic acids, for. B. natriu-acetate, triethylammonium acetate or N-methyl-piperidine acetate, as well as other analog bases or mixtures of such basic agents can be used.

Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aroamtischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 °C bis etwa +100 °C, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss. It is preferably carried out in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent, such as an optionally halogenated, for. B. chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aroamtic hydrocarbon, or a solvent mixture, wherein used as a reagent, liquid bases under the reaction conditions can also serve as a solvent, if necessary, with cooling, or heating, preferably in a temperature range of about -30 ° C to about +100 ° C, in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere, and / or in a closed vessel.

Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen. The 3-cephem compounds of the formula I thus obtainable can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by adsorption and / or crystallization, from any 2-cephem compounds still present.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung The isomerization of 2-cephem compounds can also be carried out by placing them in the 1-position

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 624683 11 624683

oxidiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch ren a- und ß-l-Oxiden kann, z. B. chromatographisch, getrennt der 1-Oxide von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt, werden. If desired, an available mixture of isomers can oxidize ren a- and ß-l-oxides, e.g. B. chromatographically, the 1-oxides separated from 3-cephem compounds of the formula I are separated.

und die so erhältlichen 1-Oxide der entsprechenden 3-Cephem- Die Reduktion der 1-Oxide von 3-Cephem-Verbindungen Verbindungen der Formel I reduziert. der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln Als geeignete Oxidationsmittel für die Oxidation in 1-Stel- s mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit lung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Per- eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduk-säuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt tionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Was-aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, serstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, organische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxid welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer io gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermate-Dissoziationskonstante von wenigstens 10~5 in Frage. Geeig- rial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, nete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefel- Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von ent-säure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- sprechenden Verbindungen oder Kompelxen anorganischer und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Ver- oder organischer Art, z. B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat wendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffpero- 15 oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat, -Oxalat oder -succinat, xyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Car- -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z. B. mit Äthylenbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmit- diamintetraessigsäure oder Nitrilotriessigsäure, verwendet tel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B. Perameisen- werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anio-säure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, 20 nen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfon- organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalisäure. umdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, Die Oxidation kann ebenfalls unter Verwendung von Was- oder in form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffserstoffperoxid mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer säure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorgani-Dissoziationskonstante von wenigstens 10~5 durchgeführt wer- 25 sehe oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, den, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B. 1 -2% und weni- ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phos-ger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. phonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsau-Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie erstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelver-von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B. bindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure 30 aromatische oder araliphatische Reste, z. B. gegebenenfalls oder Trifluoressigsäure. substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgrup- and the 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds obtainable in this way. The reduction of the 1-oxides of 3-cephem compounds reduces compounds of the formula I. of the formula I can be carried out in a manner known per se. As suitable oxidizing agents for the oxidation in 1 position with a reducing agent, if necessary, in the presence of 2-cephem compounds, inorganic agents of an activating agent are used. Possible reduc acids which have a reduction potential of at least +1.5 volt are: catalytically activated products and which consist of non-metallic elements, hydrogen, using noble metal catalysts, organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide, which are palladium and platinum or rhodium, and which one and acids, especially organic carboxylic acids, with an io, if appropriate, together with a suitable carrier mate dissociation constant of at least 10 ~ 5 in question. Appropriate, such as coal or barium sulfate; reducing tin, nete inorganic peracids are periodic and persulphuric iron, copper or manganese cations, which in the form of diacid. Organic peracids are corresponding percarbonate-speaking compounds or complexes of inorganic and persulfonic acids, which are added as such or by organic or organic type, for. B. as tin-II-chloride, fluoride, acetate use of at least one equivalent of hydrogen pero- or 15-formate, iron-II-chloride, sulfate, oxalate or succinate, xyd and a carboxylic acid can be formed in situ . Copper I chloride, benzoate or oxide, or manganese II chloride, it is expedient to use a large excess of the car sulfate, acetate or oxide, or as complexes, for. B. to use with ethylene acid when z. For example, acetic acid is used as a solvent with diamine tetraacetic acid or nitrilotriacetic acid. Suitable peracids are e.g. B. perform ants; reducing dithionite, iodic or iron-II-cyanide-anioic acid, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, permaleic acid, 20 nen, which in the form of corresponding inorganic or perbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluenesulfonic organic salts, such as alkali metal, z. B. sodium or potassium acid. umdithionite, sodium or potassium iodide or iron-II-cyanide, the oxidation can also be used using water or in the form of the corresponding acids, such as hydrogen iodide peroxide with catalytic amounts of an acid with an acid; reducing trivalent inorganic dissociation constant of at least 10 ~ 5 or organic phosphorus compounds, such as phosphines, can be carried out using low concentrations, e.g. B. 1 -2% and less esters, amides and halides of phosphinous, phos-ger, but also larger amounts of the acid can be used. Phonophonic or phosphorous acid, as well as this phosphorus acid. The effectiveness of the mixture depends primarily on phosphorus-sulfur compounds corresponding to the material compounds - on the strength of the acid. Suitable mixtures are e.g. B. bonds in which organic radicals are primarily aliphatic, those of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid 30 aromatic or araliphatic radicals, for. B. optionally or trifluoroacetic acid. substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl group

Die obige Oxidation kann in Gegenwart von geeigneten pen darstellen, wie z. B. Tri-phenylphosphin, Tri-n-butylphos- The above oxidation can be in the presence of suitable pens such as e.g. B. tri-phenylphosphine, tri-n-butylphos-

Katralysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxida- phin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorpho- Katralysators are carried out. So z. B. the oxidophine, diphenylphosphinous acid methyl ester, diphenylchloropho-

tion mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure sphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimet- tion with percarboxylic acids through the presence of an acid sphin, phenyldichlorophosphine, benzene phosphonic acid dimethyl

mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~5 kataly- 35 hylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäure- with a dissociation constant of at least 10 ~ 5 cataly- 35 methyl ester, butanephosphonous acid methyl ester, phosphorous acid

siert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke triphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrich- be based, their effectiveness of their starch triphenyl ester, trimethyl phosphate, phosphorus

abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essig- lorid, Phosphortribromid, usw.; reduzierende Halogensilanver- depends. Acids suitable as catalysts are e.g. B. acetic acid, phosphorus tribromide, etc .; reducing halosilane

säure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise bindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxida- Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid. Usually, bonds which have at least one bonded to the silicon atom have at least equimolar amounts of the oxide hydrogen atom and which, in addition to halogen, such as chlorine,

tionsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von 40 Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatsiche oder etwa 10% bis etwa 20%: Die Oxidation wird unter milden Bedin- aromatische Gruppen, z. B. gegebenenfalls substituierte gungen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 °C bis etwa Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlor- tion agent, preferably a small excess of 40 bromine or iodine, also organic residues, such as aliphatic or about 10% to about 20%: The oxidation is carried out under mild conditions aromatic groups, for. B. optionally substituted compounds, e.g. B. at temperatures from about -50 ° C to about lower alkyl or phenyl groups, such as chlorine

+100 °C, vorzugsweise von etwa —10 °C bis etwa +40 °C silan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, +100 ° C, preferably from about -10 ° C to about +40 ° C silane, bromosilane, di- or trichlorosilane, di- or tribromosilane,

durchgeführt. Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.; reduzierende carried out. Diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc .; reducing

Die Oxidation von 2-Cephem-Verbindungen zu den 1-Oxi- 45 quaternäre Chlormethyleniminiumsalze, insbesondere -chlo- The oxidation of 2-cephem compounds to the 1-oxi-45 quaternary chloromethyleneiminium salts, in particular -chlo-

den der entsprechenden 3-Cephemverbindungen kann auch ride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen biva- that of the corresponding 3-cephem compounds can also be ride or bromides, in which the iminium group is replaced by a biva-

durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalo- lenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebe- by treatment with ozone, further with organic hypohalents or two monovalent organic residues, as given

genitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z. B. tert- nenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen genite compounds such as lower alkyl hypochlorites, e.g. B. ternally substituted lower alkylene or lower alkyl groups

Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungs- substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminiumchlo- Butyl hypochlorite, which is substituted in the presence of inert solution such as N-chloromethylene-N, N-diethyliminium chloro

mitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstof- 50 rid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe fen, z. B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeig- agents such as optionally halogenated hydrocarbon or N-chloromethylene-pyrrolidinium chloride; and complex fen, e.g. B. methylene chloride, and at temperatures of about metal hydrides, such as sodium borohydride, in the presence of suitable

-10 °C bis etwa +30 °C verwendet, mit Perjodat-verbindun- neten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Boran- -10 ° C to about +30 ° C used with periodate-linked activating agents, such as cobalt-II chloride, and borane

gen, wie Alkalimetallperjodaten, z. B. Kaliumperjodat, die man dichlorid. conditions such as alkali metal periods, e.g. B. potassium periodate, which is dichloride.

vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10 °C bis etwa 55 obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche sel-+30 °C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem ber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d. h. die in wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organi- erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-schen Base, z. B. Pyridin, und unter Kühlen, z. B. bei Temperatu- eyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphorren von etwa -20 °C bis etwa 0°, verwendet, oder mit irgendei- Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion einge-nem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich <,0 setzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sul-zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierung eig- fonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Silicium-net. halogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante preferably in an aqueous medium at pH. As activating agents used together with those of about 6 and at temperatures from about -10 ° C to about 55 above-mentioned reducing agents which sel- + 30 ° C uses, with iodobenzene dichloride which one does not have Lewis acid properties, d. H. which in aqueous medium, preferably in the presence of an organic first line together with the dithionite, iodine or iron-II base, for. B. pyridine, and with cooling, e.g. B. with temperatu-eyanide and the non-halogen-containing trivalent phosphorus from about -20 ° C to about 0 °, used, or with any reducing agents or in the catalytic reduction some other oxidizing agent which is <. 0 are used, in particular organic carbon and sulphide to convert a thio group into a sulfoxide group, and also sulfur, phosphorus or silicon net. halides with the same or greater hydrolysis constant

In den so erhältlichen 1-Oxiden von 3-Cephemverbindun- zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z. B. Phosgen, Oxalylchlo- In the 1-oxides of 3-cephem compounds of second order available as benzoyl chloride, e.g. B. phosgene, oxalyl chloride

gen der Formel I, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in rid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid, gene of the formula I, in particular in those compounds, in rid, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride,

welchen Ria, Rib und R2A die oben angegebenen bevorzugten 65 Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyan- which Ria, Rib and R2A the preferred 65 pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoic acid chloride, 4-cyano-

Bedeutungen haben, können die Gruppen Ria, Rib und/oder RzA benzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansul- Meanings, the groups Ria, Rib and / or RzA benzoic acid chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, methanesulfonyl

innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, fonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phos- converted into one another within the defined framework, fonic acid chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus

abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isome- phortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, split off or be introduced. A mixture of isomorphorichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine,

624683 624683

18 18th

Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluores-sigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Äthansulton, 13-Propansulton,l ,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton, zu erwähnen. Benzene phosphonous dichloride, dimethylchlorosilane or trichlorosilane, furthermore suitable acid anhydrides, such as trifluoroacetic anhydride, or cyclic sultones, such as ethane sultone, 13-propane sultone, l, 4-butane sultone or 1,3-hexane sultone, to mention.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z. B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oer Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z. B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z. B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw. zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20 °C bis etwa 100 °C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann. The reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of the reducing agent, e.g. B. lower alkane carboxylic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, in the catalytic reduction, and z. B. optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. B. benzene, methylene chloride, chloroform or nitromethane, suitable acid derivatives, such as lower alkane carboxylic acid esters or nitriles, e.g. B. ethyl acetate or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids, for. B. dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide, ether, z. B. diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones, e.g. As acetone, or sulfones, especially aliphatic sulfones, e.g. As dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc. together with the chemical reducing agents, these solvents preferably containing no water. It is usually carried out at temperatures from about -20 ° C. to about 100 ° C., and the reaction can be carried out at lower temperatures if very reactive activating agents are used.

In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I können Ria, Rib und/oder R2A wie oben beschrieben, in andere Gruppen Ria, R:b bzw. Rîa übergeführt werden. In the 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way, Ria, Rib and / or R2A can be converted into other groups Ria, R: b or Rîa as described above.

Salze von Verbindungen der Formel I von 1-Oxiden oder Isomeren davon, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der a-Äthylcapronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschrea-gens. Salts of compounds of the formula I of 1-oxides or isomers thereof can be prepared in a manner known per se. So you can salts of such compounds with acidic groups such. B. by treatment with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. B. the sodium salt of a-ethyl caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of formula I with basic groups are obtained in a conventional manner, e.g. B. by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent.

Innere Salze von Verbindungen, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden. Internal salts of compounds containing a salt-forming amino group and a free carboxyl group can e.g. B. by neutralizing salts, such as acid addition salts, to the isoelectric point, e.g. B. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers. Salts of 1-oxides of compounds of the formula IA with salt-forming groups can be prepared in an analogous manner.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel. Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, metal and ammonium salts e.g. B. by treatment with suitable acids, and acid addition salts z. B. by treatment with a suitable basic agent.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trenn verfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereomeren Salze und Umwandlung der Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Obtained mixtures of isomers can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers z. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation process. Racemates obtained can in the usual manner, optionally after the introduction of suitable salt-forming groups, for. B. by forming a mixture of diastereomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereomeric salts and converting the salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active

Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden. Solvents into which antipodes are separated.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen 5 gelangt Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected so that the compounds 5 mentioned at the beginning as particularly preferred are obtained

Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich gegenüber bisher bekannten Verfahren dadurch aus, dass es von billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien ausgeht. The method according to the invention is distinguished from previously known methods in that it starts from cheap, easily accessible starting materials.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe kön-io nen beispielsweise nach der Schweizerischen Patentschrift Nr. 601310 hergestellt werden. The starting materials used according to the invention can be produced, for example, according to Swiss Patent No. 601310.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlen-15 stoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoff atomen. In connection with the present description, organic radicals labeled “lower” contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4 carbon-15 atoms; Acyl residues contain up to 20, preferably up to 12 and primarily up to 7 carbon atoms.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die in den Beispielen genannten Cephemverbindungen besitzen in 20 6- und 7-Stellung und die genannten Azetidinonverbindungen in 3- und 4-Stellung die R-Konfiguration. The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius. The cephem compounds mentioned in the examples have the R configuration in the 20 6- and 7-position and the azetidinone compounds mentioned in the 3- and 4-position.

Beispiel 1 example 1

Eine Lösung von 279 mg 2-[4-<p-Toluolsulfonylthio>3-phe-25 noxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester (0,428 mMol) in 4 ml Chloroform und 1 ml Hexamethyldisilazan wird während einer Stunde am Rückfluss erhitzt im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand am Hochvakuum während einer Stunde getrocknet Das silylierte 3o Rohprodukt besteht aus dem 2-[4-(p-toluolsulfonylthio)-3-phe-noxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-trimethylsilyloxycroton-säure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocroton-- säure-diphenylmethylester. A solution of 279 mg of 2- [4- <p-toluenesulfonylthio> 3-phe-25 noxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-hydroxycrotonic acid diphenylmethyl ester (0.428 mmol) in 4 ml of chloroform and 1 ml of hexamethyldisilazane is added heated under reflux for one hour, evaporated in vacuo and the oily residue was dried under high vacuum for one hour. -3-trimethylsilyloxycrotonic acid diphenylmethyl ester and the corresponding isocrotonic acid diphenylmethyl ester.

Das erhaltene Rohprodukt wird in 3 ml trockenem Chloro-35 form aufgenommen, auf 0 °C gekühlt und unter Stickstoff und unter Rühren mit 0.069 ml (0.47 mMol) 1,5-Diazabicy-clo[5.4.0]undec-5-en versetzt Nach 1 Stunde Reaktionsdauer wird die Lösung mit 0.3 ml Essigsäure versetzt und mit Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter 40 Schwefelsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlö-sung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Man erhält den rohen 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-45 carbonsäure-diphenylmethylester. Rf-Wert: 0.13 (Silicagel; Toluol/Äthylacetat 3:1). The crude product obtained is taken up in 3 ml of dry chloro-35 form, cooled to 0 ° C. and mixed with 0.069 ml (0.47 mmol) of 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene under nitrogen and with stirring After a reaction time of 1 hour, the solution is mixed with 0.3 ml of acetic acid and diluted with chloroform. The chloroform solution is washed with dilute 40 sulfuric acid, water and dilute sodium bicarbonate solution. The aqueous phases are extracted with chloroform, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude 7β-phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-45 carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained. Rf value: 0.13 (silica gel; toluene / ethyl acetate 3: 1).

Das erhaltene Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und bei 0 °C mit einem Überschuss ätherischer Diazomethanlö-sung versetzt Nach 5 Minuten Reaktionsdauer wird die Lösung so vollständig eingeengt und der ölige Rückstand auf Silicagel-Dickschichtplatten chromatographiert (Toluol/Äthylacetat 3:1). Das Silicagel der Zone bei Rf = 0.19 wird mit Essigester extrahiert und ergibt 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxyceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Schmelzpunkt 120 °C 55 (aus Äther) IR-Spektrum (in CHCh); 3310,1775,17090,1690, 1600 mc"1. The crude product obtained is taken up in methanol and an excess of ethereal diazomethane solution is added at 0 ° C. After a reaction time of 5 minutes, the solution is concentrated completely and the oily residue is chromatographed on thick silica gel plates (toluene / ethyl acetate 3: 1). The silica gel of the zone at Rf = 0.19 is extracted with ethyl acetate and gives 7-phenoxyacetamido-3-methoxyceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Melting point 120 ° C 55 (from ether) IR spectrum (in CHCh); 3310, 1775, 17090, 1690, 1600 mc "1.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt a) Aus 100 g (27,3 mM) 6-Phenoxyacetamido-penicillan-säure-lß-oxid, 500 ml Dioxan und 58.4 g (30 mM) Diphenylme- The starting material is prepared as follows: a) From 100 g (27.3 mM) 6-phenoxyacetamido-penicillanic acid-L-oxide, 500 ml dioxane and 58.4 g (30 mM) diphenylme-

60 thyldiazomethan wird nach etwa 2 Stunden das 6-Phenoxyacet-amidopenicillansäure-diphenylmethylester-lß-oxid erhalten; Schmelzpunkt 144-146 °C(ÄthyIacetat/Petroläther). 60 thyldiazomethane, the 6-phenoxyacet-amidopenicillanoic acid diphenylmethyl ester lß-oxide is obtained after about 2 hours; Melting point 144-146 ° C (ethyl acetate / petroleum ether).

b) Analog Beispiel lb) von CH-Patent 601310 wird aus 292 g (55 mM) 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-diphenylmethyl- b) Analogous to example lb) of CH patent 601310, 6-phenoxyacetamido-penicillanic acid-diphenylmethyl- from 292 g (55 mM)

65 ester-1 ß-oxid und 99 g (59.5 mM) 2-Mercaptobenzthiazol der 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti-din-l-yl]-3-methylenbuttensäure-diphenylmethylester erhalten; Schmelzpunkt 140-141 °C(ausToluol/Äther). 65 ester-1 ß-oxide and 99 g (59.5 mM) 2-mercaptobenzothiazole of 2- [4- (benzthiazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti-din-l-yl] -3-methylenebuttenic acid- obtained diphenylmethyl ester; Melting point 140-141 ° C (from toluene / ether).

19 624683 19 624683

c) Analog Beispiel le) von CH-Patent 601310 wird aus 10 g Abdampfen des Lösungsmittels, in 2 ml Aceton/Wasser 9:1 (v/v) (14.7 mM) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2- wird mit 35 mg (1,3 Äquivalente) Silber-p-toluolsulfinat eine oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung in 50 ml Äthylacetat, 4.92 g (24.98 mM) fein gepulvertem Silber- wird mit 3 ml Aceton verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit p-toluol-sulfinat und 7ständigem Rühren bei Raumtemperatur 5 0,2 ml Dimethylsulfid versetzt und zwei Stunden bei Raumtem-der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-aze- peratur (bis zur negativen Jod-Stärke Reaktion) gerührt. Nach tidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester erhalten. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand Rf-Wert = 0,28 (Silicagel, toluol/Äthylacetat 3:1); IR-Spektrum an 3 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 4:1 (CHCh): 1782,1740,1695,1340,1150 cm-1. chromatographiert. Der erhaltene 2-[4-(p-ToluolsuIfonyIthio)-3- c) Analogous to example le) of CH patent 601310, from 10 g evaporation of the solvent, in 2 ml acetone / water 9: 1 (v / v) (14.7 mM) 2- [4- (benzthiazol-2-yldithio) - 3-phenoxyacetamido-2 is stirred with 35 mg (1.3 equivalents) of silver p-toluenesulfinate and an oxoazetidin-l-yl] -3-methylene butyric acid diphenyl methyl ester for hour at room temperature. The reaction mixture in 50 ml of ethyl acetate, 4.92 g (24.98 mM) of finely powdered silver is diluted with 3 ml of acetone and filtered. The filtrate is mixed with p-toluenesulfinate and constant stirring at room temperature 5 0.2 ml of dimethyl sulfide and two hours at room temperature 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxo-aze- perature (until the negative iodine starch reaction) stirred. Obtained after diphenylmethyl ester of tidin-l-yl] -3-methylenebutyrate. Removal of the solvent in vacuo, the residue Rf value = 0.28 (silica gel, toluene / ethyl acetate 3: 1); IR spectrum on 3 g of acid-washed silica gel with toluene / ethyl acetate 4: 1 (CHCh): 1782.1740.1695, 1340, 1150 cm-1. chromatographed. The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-

Der2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- io phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-azetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester kann diphenylmethylester wird aus Äther/Pentan umkristallisiert auch wie folgt hergestellt werden: und schmilzt bei 142-143 °C. Nach nochmaligem Umkristalli- The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxo-io phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-hydroxycrotonic acid-azetidin-l-yl] -3-methylenebutyric acid diphenylmethyl ester can become diphenylmethyl ester recrystallized from ether / pentane can also be produced as follows: and melts at 142-143 ° C. After recrystallization

ci) Eine Suspension von 106,5 g 6-Phenoxyacetamido-peni- sieren aus Methylenchlorid/Diäthyläther wird ein Schmelz-cillansäur-e-diphenylmethylester-lß-oxid und 33,8 g 2-Mercapto- punkt von 144-145 °C(korrigiert) erhalten; [a]g° = -68° ± 1° (c benzthiazol in 900 ml Toluol und 9 ml Eisessig wird unter Stick- ts = 1 ; Chloroform); Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert = stoff 2 Stunden an einem Wasserabscheider gekocht, wobei 0,81 (Silicagel; Methylenchlorid/Äthylacetat 8:2); UV-Spek-etwa 4,5 ml Wasser abgeschieden werden. Die Lösung wird auf trum (Äthylalkohol): A™ax = 261 nm ( e = 14 400): IR-Spektrum Raumtemperatur abgekühlt, innerhalb 1 Stunde portionen- (Nujol): charakteristische Banden bei 3,00; 5,56; 5,93; 5,98; 6,06; weise mit insgesamt 85,5 g Silber-p-toluolsulfinat versetzt und 6,19; 6,25; 6,54; 6,70; 6,82; 7,02; 7,47; 8,03; 8,76; 9,53; 10,23; 10,60; anschliessend 2 Stunden bei 22° weitergerührt. Das Gemisch 20 12,30; 13,26; 14,30 ji. ci) A suspension of 106.5 g of 6-phenoxyacetamido-penisize from methylene chloride / diethyl ether becomes a molten cillanic acid e-diphenylmethyl ester Lß-oxide and 33.8 g of 2-mercapto point of 144-145 ° C ( corrected) received; [a] g ° = -68 ° ± 1 ° (c benzthiazole in 900 ml of toluene and 9 ml of glacial acetic acid is made with Sticks = 1; chloroform); Thin layer chromatogram: Rf value = substance boiled for 2 hours on a water separator, 0.81 (silica gel; methylene chloride / ethyl acetate 8: 2); UV spec- about 4.5 ml of water can be separated. The solution is cooled to volume (ethyl alcohol): A ™ ax = 261 nm (e = 14 400): IR spectrum room temperature, portions within 1 hour (Nujol): characteristic bands at 3.00; 5.56; 5.93; 5.98; 6.06; as a total of 85.5 g of silver p-toluenesulfinate and 6.19; 6.25; 6.54; 6.70; 6.82; 7.02; 7.47; 8.03; 8.76; 9.53; 10.23; 10.60; then stirred further at 22 ° for 2 hours. The mixture 20 12.30; 13.26; 14.30 ji.

wird durch Hyflo filtriert und das Filtrat zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organi- Beispiel 2 is filtered through Hyflo and the filtrate is washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic example 2

sehe Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum Eine Lösung von 301 mg (0,462 mMol) 2-[4-(p-ToluolsuIfo-auf etwa 1 Liter eingeengt, mit 30 g Norit entfärbt und einge- nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl}-3-hydroxycro-dampft Der erhaltene gelbe Schaum wird aus Methylenchlo- 25 tonsäure-diphenylmethylester in 3 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird rid/Diäthyläther kristallisiert. Schmelzpunkt 79-82 °C. Rf-Wert unter Stickstoffatmosphäre mit 0,12 ml Bis-trimethylsilyl-aceta-= 0,55 (Silicagel; Toluol/Äthylacetat 3:1). Aus den Mutterlau- mid (0,508 mMol) versetzt und während einer Stunde bei Raumgen können durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyl- temperatur gerührt. Die Lösung wird vollständig eingeengt und äther weitere Mengen der Substanz gewonnen werden. der ölige Rückstand während einer Stunde am Hochvakuum d) Analog Beispiel ld) von CH-Patent 601310 wird aus 10.8 30 getrocknet. Das silylierte Rohprodukt wird in 3 ml getrockne-g (16.2 mM) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2- tem 1,2-Dimethoxyäthan aufgenommen und nach Abkühlen auf oxoazetidi'n-l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester 0 °C mit 0,075 ml (0,508 mMol) 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec- see phase is dried over magnesium sulfate, in vacuo a solution of 301 mg (0.462 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfon) is concentrated to about 1 liter, decolorized with 30 g of Norit and nylthio) -3-phenoxyacetamido-2 -oxoazetidin-l-yl} -3-hydroxycro-vapors The yellow foam obtained is crystallized from methylene chloride 25-diphenyl methyl ester in 3 ml of 1,2-dimethoxyethane / diethyl ether. Melting point 79-82 ° C. Rf value under nitrogen atmosphere with 0.12 ml bis-trimethylsilyl-aceta- = 0.55 (silica gel; toluene / ethyl acetate 3: 1). From the mother liquor (0.508 mmol) and stirred for one hour at room gene by crystallization from methylene chloride / diethyl temperature. The solution is completely evaporated down and more quantities of the substance are obtained. the oily residue for one hour under high vacuum d) analogous to example ld) of CH patent 601310 is dried from 10.8 30. The silylated crude product is taken up in 3 ml of dried g (16.2 mM) 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-tem 1,2-dimethoxyethane and after cooling to oxoacetid''-1-yl] -3-methylenebutyric acid diphenylmethyl ester 0 ° C with 0.075 ml (0.508 mmol) 1,5-diazabicyclo [5,4,0] undec-

in 11 Methylenchlorid und 1.1 Äquivalenten Ozon der 2-[4-(p- 5-en versetzt. Nach 6 Stunden Reaktionsdauer bei 0 °C unter Toluolsulfonylthio>3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3- einer Stickstoffatmosphäre wird mit 0,3 ml Essigsäure versetzt hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester erhalten; Schmelz- 35 und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Methylenchloridlösung punkt 142-143 °C (aus Äther/Pentan). wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und in 11 methylene chloride and 1.1 equivalents of ozone of 2- [4- (p- 5-ene. After a reaction time of 6 hours at 0 ° C. under toluenesulfonylthio> 3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3- a nitrogen atmosphere Diphenylmethyl ester of hydroxycrotonic acid mixed with 0.3 ml of acetic acid is obtained, diluted in 35 and diluted with methylene chloride, the methylene chloride solution at 142-143 ° C. (from ether / pentane) is successively diluted with sulfuric acid, water and

Die Ozonisierung kann auch bei 0 °C durchgeführt werden: verdünnter Bicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Pha-In eine Lösung von 9,23 g (13.8 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfo- sen werden mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen- organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum buttersäure-diphenylmethylester in 960 ml Methylenchlorid 40 eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält den wird bei 0 °C innerhalb von 19 Minuten 15.2 mMol Ozon einge- rohen 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-carbon-leitet Die klare Reaktionslösung wird mit 10 ml Dimethylsulfid säure-diphenylmethylester. Die Lösung des Rohproduktes in versetzt und während 20 Minuten bei 5 °C gerührt. Nach Einen- Chloroform wird bei 0 °C mit einem Überschuss einer ätherigen am Wasserstrahlvakuum und Trocknen des Rückstandes sehen Diazomethanlösung versetzt und 5 Minuten bei 0 °C steam Hochvakuum resultiert ein hellgelber Schaum, der aus Me- 45 hen gelassen. Anschliessend wird vollständig eingeengt und der thylenchlorid/Hexan kristallisiert: Schmelzpunkt des erhalte- Rückstand auf Silicagel wie in Beispiel 2 chromatographiert. nen 2{4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti- Man erhält den 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-din-l-yl]-3-hydroxy-crotonsäure-diphenylmethylesters liegt bei carbonsäure-diphenylmethylester; Rf-Wert = 0,19 (Silicagel; 134-138 °C. Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert ~ 0,46 (Sili- Tolucl/Essigester 3:1); Schmelzpunkt 120 °C (aus Äther) IR-cagel; Toluol/Äthylacetat 3:1). 50 Spektrum (in CHCh): 3310,1775,1710,1690,1600 cm-1. Ozonation can also be carried out at 0 ° C: washed dilute bicarbonate solution. The aqueous Pha-In a solution of 9.23 g (13.8 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfosene are extracted with methylene chloride, the combined nylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] - 3-methylene organic phases dried with sodium sulfate, concentrated in a vacuum butyric acid diphenylmethyl ester in 960 ml methylene chloride 40 and dried in a high vacuum. 15.2 mmol of ozone, crude 7β-phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-carbon-is conduced within 19 minutes at 0 ° C. The clear reaction solution is diphenylmethyl ester with 10 ml of dimethyl sulfide. The solution of the crude product is added and the mixture is stirred at 5 ° C. for 20 minutes. After one-chloroform, an excess of an ethereal diazomethane solution is seen at 0 ° C. in a water-jet vacuum and drying of the residue, and 5 minutes at 0 ° C. steam high vacuum results in a light yellow foam which has been left in solution. The mixture is then concentrated completely and the ethylene chloride / hexane crystallizes: Melting point of the residue obtained is chromatographed on silica gel as in Example 2. nen 2 {4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoaceti-7ß-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-din-1-yl] -3-hydroxy-crotonic acid is obtained -diphenylmethyl ester is diphenylmethyl carboxylate; Rf value = 0.19 (silica gel; 134-138 ° C. Thin layer chromatogram: Rf value ~ 0.46 (silicon toluene / ethyl acetate 3: 1); melting point 120 ° C (from ether) IR-cagel; toluene / Ethyl acetate 3: 1). 50 spectrum (in CHCh): 3310.1775.1710.1690.1600 cm-1.

Die gleiche Verbindung kann auch gemäss folgenden Methoden erhalten werden: Beispiel 3 The same compound can also be obtained according to the following methods: Example 3

di) Eine Lösung von 684 mg (1 mM) 2-[4-(Benzthiazol-2-yldi- Eine Lösung von 100 mg (0,146 mMol) 2-[4-(Benzthiazol-2-thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycroton- yIdithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxy-säure-diphenylmethylester in 20 ml Aceton/Wasser 9:1 (v/v) 55 crotonsäure-diphenylmethylester in 2 ml trockenem Methy-wird mit 341 mg (1.3 mM) silber-p-toluolsulfinat 60 Minuten bei lenchlorid wird bei 0 °C mit 0,02 ml (0,16 mMol) Trimethyl-Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Reaktionsmischung wird chlorsilan versetzt. Zu dieser Lösung fügte man unter Stickstoff mit 50 ml Aceton versetzt und filtriert. Das Filtrat wird im und unter Rühren 0,0477 ml (0,32 mMol) 1,5-Diazabicy- di) A solution of 684 mg (1 mM) 2- [4- (benzthiazol-2-yldi) A solution of 100 mg (0.146 mmol) 2- [4- (benzthiazol-2-thio) -3-phenoxyacetamido-2 -oxoazetidin-l-yl] -3-hydroxycroton-yIdithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-hydroxy acid diphenylmethyl ester in 20 ml acetone / water 9: 1 (v / v) 55 Diphenylmethyl crotonic acid in 2 ml of dry methyl is stirred with 341 mg (1.3 mM) of silver p-toluenesulfinate for 60 minutes with lenchloride at 0 ° C. with 0.02 ml (0.16 mmol) of trimethyl room temperature. The yellow reaction mixture is mixed with chlorosilane. To this solution was added 50 ml of acetone under nitrogen and filtered. The filtrate is mixed with and while stirring 0.0477 ml (0.32 mmol) of 1,5-diazabicy-

Vakuum eingedampft und der Rückstand an 30 g säuregewa- clo[5,4,0]undec-5-en zu und rührt 1 Stunde bei 0 °C weiter. Nach schenem Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 4:1 chromatogra- so Zugabe von 0,2 ml Essigsäure wird mit Methylenchlorid ver-phiert. Der erhaltene 2-[4-(p-ToIuolsulfonylthio)-3-phenoxyacet- dünnt. Die orgai :he Phase wird nacheinander mit verdünnter amido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylme- Schwefeisäui j, Amasser und wässriger Natriumbicarbonatlö-thylester wird aus Äther/Pentan umkristallisiert und schmilzt sung gewaschen, über Natriumsulf at getrocknet und im bei 142-143 °C. Vakuum zur Trockne eingeengt. Evaporated in vacuo and the residue in 30 g of acid-washed clo [5,4,0] undec-5-ene and stirring continued at 0 ° C for 1 hour. After silica gel with toluene / ethyl acetate 4: 1 chromatographic addition of 0.2 ml of acetic acid, the mixture is evaporated with methylene chloride. The obtained 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacet- thins. The organic phase is successively diluted with amido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-hydroxycrotonic acid-diphenylme- sulfuric acid, amasser and aqueous sodium bicarbonate solution, is recrystallized from ether / pentane and melts, washed, dried over sodium sulfate and at 142-143 ° C. Vacuum concentrated to dryness.

dii) Eine Lösung von 72,9 mg (0,1 mM) des rohen Ozonids, 6£. Der erhaltene rohe 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-erhalten durch Ozonisierung von 68,1 mg (0,1 mM) 2-[4-(Benz- 3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird in Methanol thiazol-2-ylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl>3-met- gelöst und bei 0 °C mit einer ätherischen Diazomethan-Lösung hylenbuttersäure-diphenylmethylester in Essigester und versetzt. Nach 10 Minuten wird die Lösung vorsichtig ein dii) A solution of 72.9 mg (0.1 mM) of crude ozonide, 6 pounds. The crude 7β-phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph obtained is obtained by ozonization of 68.1 mg (0.1 mM) of 2- [4- (benz-3-em-4-carboxylic acid) diphenylmethyl ester in methanol, thiazole-2 -ylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl> 3-met- dissolved and at 0 ° C with an ethereal solution of diazomethane, diphenylmethyl methylene butyrate in ethyl acetate and added. After 10 minutes, the solution is carefully soaked up

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geengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Der 1 -yl]-3-benzyIoxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem 2-[4- concentrated and the residue dried under high vacuum. The 1-yl] -3-benzyloxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the 2- [4-

Rückstand wird dickschichtchromatographisch gereinigt (p-To!uoIsulfonyIthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yI]- The residue is purified by thick layer chromatography (p-To! UoIsulfonyIthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yI] -

(Toluol/Essigester 3:1, Silicagel). Nach Eluieren des Silicagels 3-benzyloxy-isocrotonsäure-p-nitrobenzylester im Verhältnis der Zone bei Rf = 0,17 mit Essigester und Einengen der Lösung von etwa 1:1, das durch wiederholte Chromatographie wie am Rotationsverdampfer wird der 7ß-Phenoxyacet- 5 zuvor in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden kann. IR- (Toluene / ethyl acetate 3: 1, silica gel). After eluting the silica gel 3-benzyloxy-isocrotonic acid p-nitrobenzyl ester in the ratio of the zone at Rf = 0.17 with ethyl acetate and concentrating the solution of about 1: 1, the 7ß-phenoxyacet-5 is obtained by repeated chromatography as on a rotary evaporator can be separated into the individual isomers. IR

amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethyle- Spektrum des schneller laufenden Crotonsäurederivates (Me- amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl spectrum of the faster-running crotonic acid derivative (meth-

ster erhalten; Schmelzpunkt 120 °C (aus Äther). thylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6,5,80,5,90,8,75 received; Melting point 120 ° C (from ether). ethylene chloride): characteristic bands at 5,6,5,80,5,90,8,75

p.; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): charakteristische p .; NMR spectrum (deuterochloroform): characteristic

Beispiel 4 Banden bei 2,2 (s), 5,05 (dd), 5,93 (d) ppm; Dünnschichtchroma- Example 4 bands at 2.2 (s), 5.05 (dd), 5.93 (d) ppm; Thin layer chrome

Eine Lösung von 731 mg (1 mMol) eines 1:1-Gemisches io togramm: Rf-Wert ~0,3 (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 2:1): IR- A solution of 731 mg (1 mmol) of a 1: 1 mixture io togramm: Rf value ~ 0.3 (silica gel; toluene / ethyl acetate 2: 1): IR

bestehend aus dem 2{4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacet- Spektrum des langsamer laufenden Isocrotonsäurederivates amido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-benzyloxy-croton- und dem ent- (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6,5,85 sh, consisting of the 2 {4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacet spectrum of the slower-running isocrotonic acid derivative amido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-benzyloxy-croton- and the ent- (methylene chloride): characteristic bands in 5,6,5,85 sh,

sprechenden -isocrotonsäure-p-nitrobenzylester wird in einem 5,90,8,75 p.: NMR-Spektrum (Deuterochloroform): charakteri- speaking -isocrotonic acid-p-nitrobenzyl ester is characterized in a 5,90,8,75 p .: NMR spectrum (Deuterochloroform): characteristic

Gemisch von 0,185 ml (1,2 mMol) 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec- stische Banden bei 2,5 (s), 5,41 (dd), 5,77 (d) ppm; Dünn- Mixture of 0.185 ml (1.2 mmol) of 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undecstic bands at 2.5 (s), 5.41 (dd), 5.77 (d) ppm; Thin-

5-en in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran während genau 35 is schichtchromatogramm: Rf-Wert —0,25 (Silikagel; Toluol/ 5-ene in 20 ml of dry tetrahydrofuran during exactly 35 is layer chromatogram: Rf value -0.25 (silica gel; toluene /

Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird Äthylacetat 2:1). Minutes at room temperature. The mixture becomes ethyl acetate 2: 1).

mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter wässriger Natrium- Beispiel 5 mixed with 50 ml of methylene chloride and successively with dilute hydrochloric acid, water and dilute aqueous sodium example 5

bicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Man löst 405 mg (0,5 mMol) eines Isomerengemisches washed bicarbonate solution. The organic phase is dissolved in 405 mg (0.5 mmol) of an isomer mixture

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der 20 bestehend aus dem 2{4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyaceta- Dried sodium sulfate and evaporated in vacuo. The 20 consisting of the 2 {4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyaceta-

Rückstand wird auf 25 mg mit Säure gewaschenem Silicagel mido-2-oxoazetidin-l-yl}-3-diphenylmethoxy-crotonsäure-p- Residue is made up to 25 mg of silica gel washed with acid mido-2-oxoazetidin-l-yl} -3-diphenylmethoxy-crotonic acid-p-

mit Toluol/Äthylacetat (3:1) chromatographiert. Man erhält ein nitrobenzylester und dem entsprechenden isomeren Isocroton- chromatographed with toluene / ethyl acetate (3: 1). A nitrobenzyl ester and the corresponding isomeric isocroton

Gemisch bestehend aus der Ceph-2-em- und der Ceph-3-em-ver- säureester in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 0,9 ml (0,5 Mixture consisting of the ceph-2-em and the ceph-3-em acid ester in 8 ml of dry tetrahydrofuran, the 0.9 ml (0.5

bindung im Verhältnis von etwa 3:1, das durch wiederholte mMol) l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-l-en enthält und rührt wäh- bond in the ratio of about 3: 1, which contains, by repeated mmol) l, 5-diazabicyclo [5,4,0] undec-l-ene and stirs

Chromatographie in die reinen Isomeren aufgetrennt werden 25 rend genau 45 Minuten bei Zimmertemperatur. Das gelbe kann, wobei man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-benzyloxy-ceph- Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Methylenchlorid verdünnt Chromatography is separated into the pure isomers for 25 minutes, exactly 45 minutes at room temperature. The yellow can, whereby the 7β-phenoxyacetamido-3-benzyloxy-ceph reaction mixture is diluted with 25 ml of methylene chloride

2-em-4a-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt und mit 0,5 N Salzsäure, Wasser und verdünnter, wässriger 160°-162 °C (Diäthyläther/Pentan); IR-Spektrum (Methylen- Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase chlorid): charakteristische Banden bei 5,6,5,7,5,9,7,4 n, und den wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 7ß-Phenoxyacetamido-3-benzyloxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p- 30 Man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem nitrobenzylester in Form eines farblosen Schaumes, IR-Spek- 7ß-Phenoxyacetamido-3-diphenylmethoxy-ceph-2-em-4a-car-trum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6,6,8 bonsäure-p-nitrobenzylester und dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-sh, 5,9,7,9,8,4 |i, erhält diphenylmethoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, 2-em-4a-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester of melting point and with 0.5 N hydrochloric acid, water and dilute, aqueous 160 ° -162 ° C (diethyl ether / pentane); IR spectrum (methylene-sodium bicarbonate solution washed. The organic phase chloride): characteristic bands at 5,6,5,7,5,9,7,4 n, and the is dried over sodium sulfate and evaporated. 7ß-Phenoxyacetamido-3-benzyloxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid-p- 30 This gives an isomer mixture consisting of the nitrobenzyl ester in the form of a colorless foam, IR-spec-7ß-phenoxyacetamido-3-diphenylmethoxy-ceph-2 -em-4a-car-trum (methylene chloride): characteristic bands in 5,6,6,8 b-p-nitrobenzyl ester and the 7ß-phenoxyacetamido-3-sh, 5,9,7,9,8,4 | i , receives diphenylmethoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester,

Das erhaltene Isomerengemisch kann wie folgt weiterver- IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei arbeitet werden: 35 5,60,5,70,5,90,6,55,7,40 jx. The mixture of isomers obtained can be further processed as follows: IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands are used: 35 5,60,5,70,5,90,6,55,7,40 jx.

Das erhaltene Isomerengemisch bestehend aus dem 7ß-Phe- Das erhaltene Isomerengemisch der beiden Verbindungen noxyacetamido-3-benzyloxy-ceph-2-em-4a-carbonsäure-p-nitro- kann wie folgt weiterverarbeitet werden: The isomer mixture obtained consisting of the 7β-Phe- The obtained isomer mixture of the two compounds noxyacetamido-3-benzyloxy-ceph-2-em-4a-carboxylic acid-p-nitro- can be processed further as follows:

benzylester und dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-benzyloxy-ceph- Eine Lösung von 340 mg des erhaltenen Isomerengemi- benzyl ester and the 7ß-phenoxyacetamido-3-benzyloxy-ceph- A solution of 340 mg of the isomer mixture obtained

3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester im Verhältnis von etwa sches bestehend aus dem 7ß-Phenoxyacetamido-3-diphenylme-3:1 wird in 8 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und während 90 40 thoxy-ceph-2-em-4a-carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsge- 7ß-Phenoxyacetamido-3-diphenyImethoxy-ceph-3-em-4-carbon-misch wird im Vakuum eingedampft und Reste von Trifluores- säure-p-nitrobenzylester in einer Mischung von 0,5 ml Trifluor-sigsäure mehrmals mit Toluol vertrieben. Der Rückstand wird essigsäure und 9,5 ml Methylenchlorid wird während 40 Minu-auf 20 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Äthylacetat ten bei Zimmertemperatur gerührt Das Gemisch wird im (3:1) chromatographiert, wobei der 7ß-Phenoxyacetamido-3- 45 Vakuum eingedampft der Rückstand mit Toluol versetzt und hydroxyceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in Form nochmals eingedampft Der erhaltene Rückstand (enthält noch eines farblosen Schaumes erhalten wird. IR-Spektrum (Methy- Trifluoressigsäure) wird auf 15 g säuregewaschenem Silicagel lenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95,3,3,5,6,5,75, sh, mit Toluol/Äthylacetat (3:1) chromatographiert, wobei man 5,9,5,95 sh, 6,55,7,45,8,15,8,3 p,: NMR-Spektrum (Deuterochlo- den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-carbon-roform): charakteristische Banden bei 3,4 (2H, AB q,J = 17 Hz), 50 säure-p-nitrobenzylester erhält; IR-Spektrum (Methylenchlo-4,57 (2H, s), 5,06 (1H, dj = 5 Hz), 5,35 (2H, AB, q, J = 14 Hz), 5,7 rid): charakteristische Banden bei 2,95,3,3,5,6,5,75 sh, 5,9,5,95 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 6,8-8,4 (10H, c), 11,4 (1H, br.s.) ppm. sh, 6,55,7,45,8,15,8,3 |i; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 3-em-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in a ratio of approximately 5% consisting of the 7β-phenoxyacetamido-3-diphenylme-3: 1 is dissolved in 8 ml of trifluoroacetic acid and during 90 40 thoxy-ceph-2-em-4a- carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and the minutes stirred at room temperature. The reaction mixture 7ß-phenoxyacetamido-3-diphenyImethoxy-ceph-3-em-4-carbon mixture is evaporated in vacuo and residues of trifluoric acid p-nitrobenzyl ester in a mixture of 0.5 ml trifluoroacetic acid several times with toluene expelled. The residue is acetic acid and 9.5 ml of methylene chloride is stirred for 40 minutes on 20 g of acid-washed silica gel with toluene / ethyl acetate at room temperature. The mixture is chromatographed in (3: 1), the 7β-phenoxyacetamido-3-45 vacuum being evaporated the residue is mixed with toluene and the hydroxyceph-3-em-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is again evaporated in the form. The residue obtained (which still contains a colorless foam is obtained. IR spectrum (methyltrifluoroacetic acid) is applied to 15 g of acid-washed silica gel lenchloride ): characteristic bands at 2.95.3.3.5.6.5.75, sh, chromatographed with toluene / ethyl acetate (3: 1), giving 5.9.5.95 sh, 6.55.7 , 45,8,15,8,3 p,: NMR spectrum (deuterochloride 7ß-phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-carbon-roform): characteristic bands at 3.4 (2H, AB q, J = 17 Hz), 50 acid p-nitrobenzyl ester; IR spectrum (methylene chloride-4.57 (2H, s), 5.06 (1H, dj = 5 Hz), 5.35 (2H, AB, q, J = 14 Hz), 5.7 rid): characteristic Bands at 2.95.3.3.5.6.5.75 sh, 5.9.5.95 (1H, dd, J = 5.10 Hz), 6.8-8.4 (10H, c ), 11.4 (1H, br.s.) ppm. sh, 6.55.7.45.8, 15.8.3 | i; NMR spectrum (deuterochloroform):

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: charakteristische Banden bei 3,4 (2H, AB, q,3—= 17 Hz), 4,57 (2H, The starting material can be produced as follows: characteristic bands at 3.4 (2H, AB, q, 3— = 17 Hz), 4.57 (2H,

Zu einer Lösung von 1,282 g (2 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfo- s), 5,06 (1H, d,3-= 5 Hz), 5,35 (2H, AB q,jH= 14 Hz), 5,7 (1H, dd,}= To a solution of 1.282 g (2 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfos), 5.06 (1H, d, 3- = 5 Hz), 5.35 (2H, AB q, jH = 14 Hz), 5.7 (1H, dd,} =

nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycro- 55 5,10 Hz), 6,8-8,4 (10 H, c), 11,4 (1H, br. s.) ppm. nylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-hydroxycro- 55 5.10 Hz), 6.8-8.4 (10 H, c), 11.4 (1H, br. s .) ppm.

tonsäure-p-nitrobenzylester in 4 ml destilliertem Dioxan wird Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : p-nitrobenzyl ester in 4 ml of distilled dioxane. The starting material can be obtained as follows:

30 ml einer «in situ» hergestellten Lösung von 1,2 g (zirka 10 Zu einer Lösung von 641 mg (1 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfo- 30 ml of an «in situ» solution of 1.2 g (about 10 to a solution of 641 mg (1 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfo-

mMol) Phenyldiazomethan in Äther (aus N-Benzyl-N-nitrotolu- nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l -yl]-3-hydroxycro- mmol) phenyldiazomethane in ether (from N-benzyl-N-nitrotolunylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l -yl] -3-hydroxycro-

olsulfonamid hergestellt) bei Zimmertemperatur zugegeben. tonsäure-p-nitrobenzylester in 0,5 ml destilliertem Dioxan wird olsulfonamide produced) added at room temperature. p-nitrobenzyl ester in 0.5 ml of distilled dioxane

Das Gemisch wird während 6 Stunden bei 45 °C Badtempera- so eine Lösung von 350 mg ( 1,75 mMol) Diphenyldiazomethan in tur am Rückfluss gekocht, mit 100 ml Methylenchlorid ver- 0,3 ml Dioxan gegeben und das Reaktionsgemisch während 36 The mixture is boiled under reflux for 6 hours at 45 ° C. bath temperature, such as a solution of 350 mg (1.75 mmol) of diphenyldiazomethane, mixed with 100 ml of methylene chloride and 0.3 ml of dioxane, and the reaction mixture for 36

dünnt und hierauf mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organi- Stunden ohne Rühren auf 50 °C erwärmt Das Gemisch wird im sehe Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum Vakuum eingedampft das zurückbleibende Dioxan mit Toluol eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene durch erneutes Eindampfen vertrieben und der Rückstand auf gelbe Öl wird auf 100 g mit Säure gewaschenem Silicagel mit es 20 g säuregewaschenem Silicagel mit Toluol/Äthylacetat (7:1) thin and then washed with 100 ml of water. The organic hours are heated to 50 ° C. without stirring. The mixture is dried over sodium sulfate in the see phase, evaporated in vacuo, the remaining dioxane is evaporated with toluene and dried in a high vacuum. The resulting obtained is driven off by evaporation again and the residue on yellow oil is poured onto 100 g of silica gel washed with acid and 20 g of acid-washed silica gel with toluene / ethyl acetate (7: 1).

Toluol/Äthylacetat 3:1 und 2:1 als Laufmittel chromatogra- und (3:1) chromatographiert phiert Man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem Man erhält ein Isomerengemisch bestehend aus dem 2-£4-(p- Toluene / ethyl acetate 3: 1 and 2: 1 as the eluent, chromatographed and (3: 1) chromatographed, giving an isomer mixture consisting of which gives an isomer mixture consisting of 2- £ 4- (p-

2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- Toluolsulfonylthio>3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3- 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidine-toluenesulfonylthio> 3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-

21 21st

624683 624683

diphenylmethoxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem 2{4-(p-Toluolsulfonylthio>3-phenoxcyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-diphenylmethoxy-isocrotonsäure-p-nitroenzylester, IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6, 5,85 sh, 5,9,6,25,6,55,7,43,8,75 |i. Diphenylmethoxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the 2 {4- (p-toluenesulfonylthio> 3-phenoxcyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-diphenylmethoxy-isocrotonic acid p-nitroenzyl ester, IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 5.6, 5.85 sh, 5.9.6, 25.6, 55.7, 43.8.75 | i.

Beispiel 6 Example 6

Analog können aus geeigneten erfindungsgemäss erhältlichen Zwischenprodukten die folgenden Verbindungen hergestellt werden: The following compounds can be prepared analogously from suitable intermediates obtainable according to the invention:

7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester,

7ß-Phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester,

7ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diophenyl-methylester, 7β-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diophenyl methyl ester,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino>3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyle-ster, 7β- [D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino> 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester,

7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-aminoV3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyle-ster, 7ß- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-aminoV3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester,

7ß-[D-a-tert-Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino}3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester, 7β- [D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- (4-hydroxyphenyl) acetylamino} 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetyl- 7ß- [D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- (2-thienyl) acetyl-

amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyle-ster, amino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester,

7ß-[D-a-tert.-ButyIoxycarbonylamino-a-(3-thienyl)-acetyl-amino>3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyle-5 ster, 7β- [D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- (3-thienyl) acetylamino> 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl-5 ster,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(2-furyl>acetyl-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyle-ster, 7ß- [D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- (2-furyl> acetyl-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl>ace-10 ty!amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyle-ster, 7ß- [D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- (4-isothiazolyl> ace-10 ty! Amino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadie-nyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenyl-methylester, 7β- [D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester,

15 7ß-(2-Thienyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester, 15 7β- (2-thienyl) acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonic acid diphenylmethyl ester,

7ß<l-Tetrazolyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-car-bonsäure-diphenylmethylester, 7ß <l-tetrazolyl) acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonic acid diphenylmethyl ester,

7ß-(4-Pyridylthio)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-car-20 bonsäure-diphenylmethylester, 7ß- (4-pyridylthio) acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-car-20 bonic acid diphenylmethyl ester,

7ß-(4-Aminopyridinium-acetylamino>3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester,und 7ß- (4-aminopyridinium acetylamino> 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, and

7ß-[D-a-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-a-phenylacetyl-amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyle- 7ß- [D-a- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy) -a-phenylacetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl-

25 25th

ster. ster.

Zusammenfassung Summary

7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel I 7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula I.

(I) , (I),

0=C-R|- 0 = C-R | -

worin Ria Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RiA darstellt, Rib für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Ria und Rib zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und -C(=0)-R2a eine geschützte Carboxylgruppe bedeu- so tet den entsprechenden isomeren 3-Oxo-cephamverbindungen, worin die Doppelbindung in exo-Stellung steht, und den entsprechenden isomeren 2-Cephemverbindungen, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellung steht, den Isomerenmischungen davon, sowie den 1 -Oxiden von 3-Cephemverbindungen der 55 where Ria represents hydrogen or an amino protecting group RiA, Rib represents hydrogen or an acyl group Ac, or Ria and Rib together represent a bivalent amino protecting group and -C (= 0) -R2a is a protected carboxyl group means the corresponding isomeric 3-oxo cepham compounds in which the double bond is in the exo position, and the corresponding isomeric 2-cephem compounds in which the double bond is in the 2,3-position, the isomer mixtures thereof, and the 1-oxides of 3-cephem compounds in 55

Formel I, und Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, werden hergestellt durch Abspaltung der als Äthergruppe vorliegenden Hydroxyschutzgruppe aus entsprechenden Verbindungen, worin die 3-Hydroxygruppe in geschützter Form vorliegt. Formula I, and salts of such compounds with salt-forming groups, are prepared by splitting off the hydroxyl protective group present as an ether group from corresponding compounds, in which the 3-hydroxyl group is present in protected form.

Die Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwendet werden. The compounds can be used as intermediates for the preparation of compounds with pharmacological properties.

Claims (18)

624683 624683 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula -H -H (I) (I) o=c-r; o = c-r; worin Ria Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RiA darstellt, Rib für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Ri" und Rib zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und -C(=0)-R2a eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, den entsprechenden isemeren 3-Oxocephamverbin-dungen und 2-Cephemverbindungen, den Isomerenmischungen davon, sowie den 1-Oxiden von 3-Cephemverbindungen der Formel I, und Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel II where Ria represents hydrogen or an amino protecting group RiA, Rib represents hydrogen or an acyl group Ac, or Ri "and Rib together represent a divalent amino protecting group and -C (= 0) -R2a represents a protected carboxyl group, the corresponding isomeric 3-oxocepham compounds and 2-cephem compounds, the isomer mixtures thereof, and the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I, and salts of such compounds with salt-forming groups, characterized in that a compound of the formula II 20 20th 25 25th 30 30th (II) (II) -0-R, -0-R, 40 40 worin Ria, Rib und R2a die oben gegebenen Bedeutungen haben und Rj eine als Äthergruppe vorliegende Hydroxyschutz-gruppe bedeutet, aus einem 1-Oxid davon, aus einer entspre- 45 chenden isomeren 2-Cephemverbindung, oder aus einem Isomerengemisch der 3- und 2-Cephemverbindungen, oder aus einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen, die Hydroxyschutzgruppe R3 durch Solvolyse oder Hydro-genolyse abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt. 50 in which Ria, Rib and R2a have the meanings given above and Rj denotes a hydroxyl protective group present as an ether group, from a 1-oxide thereof, from a corresponding isomeric 2-cephem compound, or from a mixture of isomers of 3- and 2- Cephem compounds, or from a salt of such a compound with salt-forming groups, the hydroxyl protective group R3 is split off by solvolysis or hydro-genolysis and replaced by hydrogen. 50 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 2. The method according to claim 1, characterized in that dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Ria eine Aminoschutzgruppe RiA darstellt, welche für eine Acylgruppe Ac steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können, Rib Wasserstoff 55 bedeutet, Rîa eine mit der -C(=0>Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellt, that one uses starting materials of the formula II, in which Ria represents an amino protecting group RiA which stands for an acyl group Ac, in which free functional groups which may be present can be protected, Rib denotes hydrogen 55, Rîa one esterified with the -C (= 0> grouping) Represents etherified hydroxy group forming carboxyl group, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in R, where functional groups present in R, einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=Ó)-R2A c geschützt sein können, und R3 eine als Äthergruppe vorlie- b0 gende Hydroxyschutzgruppe bedeutet. an esterified carboxyl group of the formula -C (= Ó) -R2A c can be protected, and R3 means a hydroxyl protective group present as an ether group. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, 3. The method according to claim 2, characterized in dass Rîa eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederal-koxy-, wie Benzyloxy, p-Nitrobenzyloxy- oder Diphenylmetho-xygruppe, oder eine gegebenenfalls Halogen-substituierte b5 Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Nieder-alkoxy, z. B. tert-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, darstellt. that Rîa is an optionally substituted 1-phenyl-lower alkoxy, such as benzyloxy, p-nitrobenzyloxy or diphenylmethoxy group, or an optionally halogen-substituted b5 lower alkoxy group, such as methoxy, a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxy, such as 2,2,2-trichloroethoxy. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein leicht abspaltbarer 2-Oxa- oder 2-thia-aliphati-scher oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie 1-Niederalkoxy-l-niederalkyl oder 1-Niederalkylthio-l-niederal-kylrest,wie 1-Methoxy-l-äthyI, 1-Äthoxy-l-äthyl, 1-Methylthio- 4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R3 is an easily removable 2-oxa- or 2-thia-aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, such as 1-lower alkoxy-1-lower alkyl or 1-lower alkylthio-1-lower al- alkyl radical, such as 1-methoxy-l-ethyl, 1-ethoxy-l-ethyl, 1-methylthio 1-äthyl oder 1-Äthylthio-l-äthyl, oder ein 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen- oder -niederalkenylenrest, mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro- 1-ethyl or 1-ethylthio-l-ethyl, or a 2-oxa- or 2-thia-lower alkylene or lower alkenylene radical, with 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropyranyl or 2,3-dihydro- 2-pyranyl oder eine entsprechende analoge Schwefelverbindung, oder eine substituierte Silylgruppe, wie Triniederalkylsi-lyl, wie Trimethylsilyl, bedeutet. 2-pyranyl or a corresponding analog sulfur compound, or a substituted silyl group, such as tri-lower alkylsilyl, such as trimethylsilyl. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 a-Phenyl-niederalkyl, wie Benzyl oder Diphenyl-methyl, wobei als Substituenten der Phenylkerne z. B. verester-tes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen, bedeutet 5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R3 a-phenyl-lower alkyl, such as benzyl or diphenyl-methyl, wherein as substituents of the phenyl nuclei, for. B. esterified or etherified hydroxy, such as halogen, z. B. fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, means 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2-Oxa- oder 2-Thia-aliphatischen oder -cycloali-phatischen Kohlenwasserstoffrest R3 durch saure Hydrolyse, eine Silyl- oder Stannylgruppe R3 durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt. 6. The method according to claim 5, characterized in that a 2-oxa- or 2-thia-aliphatic or -cycloaliphatic hydrocarbon radical R3 by acid hydrolysis, a silyl or stannyl group R3 by hydrolysis, alcoholysis or acidolysis and by hydrogen replaced. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls substituierten a-Phenylniederal-kylrest R3 durch Acidolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt. 7. The method according to claim 5, characterized in that an optionally substituted a-phenyl-lower alkyl radical R3 is split off by acidolysis or by hydrogenolysis and replaced by hydrogen. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin Ria oder Rtb eine Acylgruppe bedeutet, eine solche Acylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem imidhalogenidbilden-den Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt. 8. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that in an obtained compound in which Ria or Rtb is an acyl group, such an acyl group, for. B. by treatment with an imide halide-forming agent, reacting the resulting imide halide with an alcohol and cleaving the imino ether formed, split off and replaced by hydrogen. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -8, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schützt, z. B. acyliert. 9. The method according to any one of claims 1-8, characterized in that protecting a free amino group in a compound obtained, for. B. acylated. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen vorübergehend geschützt sind. 10. The method according to any one of claims 1-9, characterized in that free functional groups not participating in the reaction are temporarily protected. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, oder ein erhaltenes Gemisch bestehend aus einer Verbindung der Formel I, und einem Isomeren davon, in ein 1-Oxid einer Verbindung der Formel I umwandelt. 11. The method according to any one of claims 1-10, characterized in that a compound of formula I obtained, or a mixture obtained consisting of a compound of formula I, and an isomer thereof, in a 1-oxide of a compound of formula I. converts. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 1-Oxid einer Verbindung der Formel I zu einer Verbindung der Formel I reduziert. 12. The method according to any one of claims 1-11, characterized in that reducing an obtained 1-oxide of a compound of formula I to a compound of formula I. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, Isomere, 1-Oxide davon oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Rib Wasserstoff bedeutet, Ria Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel 13. The method according to any one of claims 1-12, characterized in that 3-cephem compounds of the formula I, isomers, 1-oxides thereof or salts of such compounds with salt-forming groups in which Rib is hydrogen, Ria is hydrogen or a Acyl group of the formula 0 0 II II — ÇH — C — ■ (B) - ÇH - C - ■ (B) Rl worin Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thie-nyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazyl, Tetrazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 bedeutet, für gegebenenfalls Rl in which Ra represents phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, isothiazyl, tetrazolyl or 1,4-cyclohexadienyl, in which radicals hydroxy substituents can be protected by acyl radicals, X represents oxygen or sulfur, m represents 0 or 1, and Rb represents hydrogen or, if m denotes 0, optionally 624683 624683 geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder protected amino, carboxy, sulfo or hydroxy, or 0-Niederalkylphosphono oder 0,0'-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, Is 0-lower alkylphosphono or 0.0'-di-lower alkylphosphono, or denotes a 5-amino-5-carboxyvaleryl radical, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, und R2A die im Anspruch 3 gegebene Bedeutun- 5 gen haben. wherein the amino and carboxy groups are optionally protected, and R2A have the meanings given in claim 3. 14. Verfahren nach Ansprüche 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, Isomere, 14. The method according to claims 13, characterized in that 3-cephem compounds of the formula I, isomers, 1-Oxide oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin Ria Wasserstoff, oder einen Acyl- io rest der Formel B bedeutet, worin Ra Phenyl, Hdroxyphenyl, 1-Oxides or salts of such compounds with salt-forming groups in which Ria is hydrogen or an acyl-io radical of the formula B in which Ra is phenyl, hydroxyphenyl, z. B. 4-Hydroxyphenyl, Thienyl, z. b. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothia-zolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, X Sauerstoff, m 0 oder 1, bedeutet und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes 15 Niederalkoxycarbonylamino, wie tert-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, 2,2,2-Trichlorätho-xycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Brom-äthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B. 20 e.g. B. 4-hydroxyphenyl, thienyl, e.g. b. 2- or 3-thienyl, 4-isothiazolyl or 1,4-cyclohexadienyl, X is oxygen, m is 0 or 1 and Rb is hydrogen or, if m is 0, amino, protected amino, such as acylamino, e.g. B. a-polybranched 15 lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyloxycarbonylamino, or 2-halogeno-lower alkoxycarbonylamino, 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromo-ethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-subsubstituted phenylnino carbonylamino. B. 20 4-Methoxy-benzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert-Butyloxycarbonyloxy, oder 4-methoxy-benzyloxycarbonylamino, or hydroxy, and also protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert-butyloxycarbonyloxy, or 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycar- 25 bonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino- 2-Halogen-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycar- 25 bonyloxy, furthermore formyloxy, or for a 5-amino- 5-carboxy-valerylrest steht, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, 5-carboxy-valeryl radical, in which the amino and carboxy group can also be protected and z. B. as acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederal-kanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder 30 Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenyl-niederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxy-phenyl ist, Rib Wasserstoff darstellt, und R2A gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oer Jod-sub- 35 stituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dime- 40 thoxy-diphenylmethoxy, p-Nitrobenzyloxy, ferner Triniederal-kylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy bedeutet. e.g. B. Niederalkanoylamino, such as acetylamino, Halogenniederal-kanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino, or 30 phthaloylamino, or as esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, are present, preferably m being 1 when Ra is phenyl or hydroxylphenyl, rib is hydrogen, and R2A is optionally in the 2-position halogen, z. B. chlorine, bromo or iodine-sub- 35 substituted lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally lower alkoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-Dime- 40 thoxy-diphenylmethoxy, p-nitrobenzyloxy, further Triniederal-kylsilyloxy, z. B. trimethylsilyloxy. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester her- 45 stellt. 15. The method according to any one of claims 1-14, characterized in that the 7ß-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is produced. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester herstellt. 16. The method according to any one of claims 1-14, characterized in that the 7ß-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is prepared. 50 50