DE2651771A1

DE2651771A1 - 7-amino-3-methyl-1-oxadethia-3- cephem-4-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und zwischenprodukte

Info

Publication number: DE2651771A1
Application number: DE19762651771
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima; Wataru Nagata; Masayuki Narisada; Yasuhiro Nishitani; Hiroshi Onoue; Teruji Tsuji; Mitsuru Yoshioka
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1975-11-12
Filing date: 1976-11-12
Publication date: 1977-05-26
Also published as: JPS5265292A; FR2361114B1; CH636617A5; NL7612638A; AU502797B2; AU1959876A; CA1070688A; FR2361114A1

Description

¹¹ 7-Amino-3-methyl-l-oxadethia-3~cephem-4-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Zwischenprodukte "

Priorität: 12.11.1975, Großbritannien, Nr. 46 759/75
4.12.1975» Großbritannien, Nr. 49 891/75

Oxadethiacephalosporine und Oxadethiapenicilline wurden von Christensen u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, Bd. 96 (1975), S. 7582, und von Wolfe u. Mitarb., Canadian Journal of Chemistry» Bd. 52 (1974), S. 3996, sowie in veröffentlichten Patentanmeldungen dieser Verfasser beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 7--Amino-3-methyl-l-oxadethia-^-cephem-^--carbonsäure-·Verbindungen sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu schaffen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel mit antibiotischer Wir-

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kung zur Verfügung zu stellen, die ein 7-Amino-3-methy1-1-oxadethia-3-cephein-ⁱl-carbonsäure-Derivat der nachstehend angegebenen Art enthalten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Aminoschutzgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann ein Acyl-, Silyl-, Sulfenyl- oder Kohlenwasserst off rest oder eine andere Aminoschutzgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, einschließlich der entsprechenden Gruppen, die sich von den Seitenkettensäuren der natürlichen oder synthetischen Penicilline und Cephalosporine ableiten.

Die Acylreste für A und/oder B in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, beispielsweise von Kohlensäure, wie Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylreste, von Schwefelsäure oder Phosphorsäure, beispielsweise Dialkoxyphosphinyl-, Dialkoxythiophosphonyl- oder Alkoxyaminophosphorylreste. Weitere Beispiele sind Alkanoyl-, Cycloalkanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylphosphonylreste. Diese Reste können gegebenenfalls in ihrem Gerüst durch ein Heteroatom unterbrochen sein oder Mehrfachbindungen enthalten oder Substituenten aufweisen« Beispiele für derartige Substituenten sind Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, stickstoffhaltige Gruppen, wie Amino-,

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Hydrazino-, Azido-, Alkylamino-, Arylamino-, Acylamino-, Alkyli-

denamino-, Acylimino-, Imino- oder Nitrogruppen, sauerstoffhaltige Gruppen, wie Hydroxyl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Oxogruppen, schwefelhaltige Gruppen, wie Mercapto-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-,. Acylthio-, Thioxo-, Sulfo-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Alkoxysulfonyl- oder Aryloxysulfinylgruppen, kohlenstoffhaltige Gruppen, wie Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Alkanoyl-, Aroyl-, Aminoalkyl-, Aralkanoyl- oder Cyanogruppen, und phosphorhaltige Gruppen, wie Phospho- oder Phosphorylgruppen. A und B können auch zusammen einen Diacylrest zu einer mehrbasigen Säure bilden, beispielsweise einen Phthaloyl-, Pyridin-2,3-dicarbonyl-, Maleoyl- oder Succinoylgruppe.

Die durch A und/oder B dargestellten Kohlenwasserstoffreste sind leicht entfernbare aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, oder leicht entfernbare monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder Pyrimidylreste. Diese Reste können gegebenen-

ein
falls in ihrem Gerüst durch/Heteroatom unterbrochen sein oder Mehrfachbindungen aufweisen oder Substituenten enthalten. Beispiele für diese Substituenten sind Halogenatome, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Kohlenstoff oder Phosphor enthaltende Gruppen. A und B können auch zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserst offrest bilden, beispielsweise einen Alkylen-, Aralkylen-, Alkyliden-, Aralkyliden-, CX-Halogen- oder Alkoxyaralkyliden-, Diarylmethyliden- oder Cycloalkylidenrest, der

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gegebenenfalls In seinem Gerüst durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann oder Mehrfachbindungen aufweisen oder durch einen der vorgenannten Reste substituiert sein kann.

Wenn der Rest A einen Acylrest und der Rest B einen Kohlenwasserstoff rest bedeutet, können diese Reste zusammen mit dem Stickstoffatom in der 7-Stellung des Cephem-Rings einen cyclischen Rest bilden, z. B. einen ^J-Oxo^-imidazolidinyl-Ring.

Die durch A und/oder B dargestellten Silylreste, beispielsweise Trialkylsilylreste, oder Sulfenylreste, wie die Phenylsulfenyl- oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe, sind übliche Aminoschutzgruppen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich die durch A dargestellten Acylreste in folgende Gruppen einteilen, wenn B ein Wasserstoffatom darstellt:

1) Alkanoylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

2) Halogenalkanoylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

3) die Azidoacetylgruppe;

4) die Cyanacetylgruppe und

5) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CQQ'-CO-in der Q und Q¹ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenylgruppe oder den Rest einer monocyclischen heterocyclischen aromatischen Verbindung mit 1 bis H Heteroatomen bedeutet, wobei gegebenen-

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/ο

falls diese Reste durch inerte Gruppen substituiert sind, wie Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Cyano-, Aminomethyl- oder Nitrogruppen;

6) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-G-CQQ'-CO-in der G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Ar, Q und Q¹ die vorgenannte Bedeutung haben;

7) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CHT-CO-

in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und T folgende Bedeutung hat:

I) Eine Amino-, Ammonium- oder durch übliche Aminoschutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, C« ^- oder C₂^-AIkoxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Methansulfonyläthoxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Guanidylcarbamoyl-, gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonyl-, C₁ r-Alkanoyl-, Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-, Thiopyridoncarbonyl-, Pyridoncarbonylgruppen, gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl-, C. ,-Alkanoyloxy-, Trifluormethyl-, C. -,-Alkyl-, C, _-,-Aminoalkyl- oder C. ^-Hydroxyalkylgruppen substituierte homo- oder heterocyclische, monocyclische aromatische Acylreste, oder eine in Form von Phthalimiden oder von Acetessig-

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säure, Acetylaceton oder Acetessigsäureamid abgeleiteten Enaminen geschützte Aminogruppej II) eine Hydroxyl- oder C^ .,-Acyloxygruppe; III) eine Carboxyl- oder Cp_y-Alkoxycarbonyl-, Indanyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe oder

IV) eine Azido-, Cyano-, Carbamoyl-, Alkoxysulfonyl-, Sulfo-, Aminosulfonyl- oder Alkoxysulfonylgruppe, oder H und T vereint bedeuten eine Hydroxyimino- oder Alkoxyimino-■ gruppe;

8) 2-Sydnon-3-alkanoylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;

9) (2- oder 4-Pyridon-l-yD-acetylrestej

10) 5-Aminoadipoyl-, an der Aminogruppe durch einen C^ ^q-Alkanoyl-, C.c-Chloralkanoyl- oder C₂_₁₀-Alkoxycarbonylrest geschützte 5-Aminoadipoylgruppe oder eine an der Carboxylgruppe durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Trialkylsilyl-, C^-Alkyl-, Nitrobenzyl- oder Methoxybenzylgruppe geschützte 5-Aminoadipoylgruppej

und . .

11) Acylreste der allgemeinen Formel

L-O-CO-

in der L einen leicht abspaltbaren, gegebenenfalls substituierten C,, Q-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, bei" spielsweise die 2,2,2-Trichloräthyl-, Isobornyl-, tert«- Butyl-, 1-Methylcyclohexyl-, 2-Alkoxy-tert«-butyl-, Benzyl-,· p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe.

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Die Reste A und B können auch zusammen einen von einer mehrbasigen Carbonsäure mit h bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Diacylrest, einen C.g-Alkylidenrest oder einen C₇ n-Arylmethylidenrest bedeuten.

Der Rest Ar kann beispielsweise folgende Bedeutung haben: Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Qxadiazolyl, Oxatriazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und Dihydrophenyl. Diese Reste können gegebenenfalls durch Halogenatome, C.-,-Alkyl- oder Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Aminomethylgruppen substituiert sein.

Die durch X wiedergegebene Carboxylschutzgruppe kann bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Schutzgruppe kann eine sauerstoffhaltige Gruppe sein, beispielsweise ein C^g-AIkoxyrest, wie die Methoxy-, Xthoxy- oder tert.-Butoxygruppe, ein C- pQ-Aralkoxyrest, wie die Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy-, Nitrobenzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Trityloxygruppe, ein monocyclischer oder dicyclischer Aryloxyrest, wie die Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe, ein organischer Metalloxyrest, wie die Tr ime thy 1st anny Io xy- ode°r Trimethylsilyloxygruppe, ein organischer oder anorganischer Acyloxyrest mit bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Metalloxyresf eines Metalls der I bis III. Gruppe des Periodensystems, wie der Natriumoxy-, Kallumoxy- oder Magnesiumdioxyrest. X kann auch ein schwefelhaltiger Rest sein, wie ein Thiolester- Oder Thio- '"-.

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carboxylrest, oder ein stickstoffhaltiger Rest, wie eine Amid-, Hydrazid- oder Azidgruppe. Der Rest X kann auch eine andere Carboxylschutzgruppe bedeuten. Diese Gruppen können gegebenenfalls durch ein Heteroatom in ihrem Gerüst unterbrochen sein oder Mehrfachbindungen enthalten oder Substituenten tragen, beispielsweise die vorstehend erwähnten Substituenten, wie Halogenatome oder Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Kohlenstoff oder Phosphor enthaltende Gruppen der vorstehend aufgeführten Art· Bevorzugt durch X dargestellte Carboxylschutzgruppen sind solche, die CLc-Halogenalkylester, Cp_₁₀-Acylalkylester, Cp Q-Alkoxyalkyl- oder Aminoalkylester, Cp o-Acyloxyalkylester, C-, Q-Carbalkoxyalkylester, Phenylester, C„ ₂₀-Aralkylester, C₂__lo-Oximester, C₁ _,--N-Alkoxy amide, Saccharinimid, Phthalimid, Ν,Ν'-Diisobutylhydrazid, Metallsalze oder C^g-Alkylaminsalze, Dieyclohexylaminsalze oder deren Analoge mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen oder Gruppen bilden, die den vorgenannten Gruppen in ihrer VJirkung gleichkommen.

Hinsichtlich ihrer antibiotischen Wirkung bevorzugte Carboxylschutzgruppen X sind solche, die Acyloxymethylester, Phenacylester, Benzaldoximester, Ν,Ν-Dimethylaminoäthylester, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, acylierte Erdalkalimetallsalze und andere gleichwirkende Gruppen bilden. Bevorzugte Carboxylschutzgruppen X sind die Benzhydryloxy-, p-Nitrobenzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy- und Alkalimetalloxygruppen« . · ·

Y kann ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch hohe antibakterielle Wirkung aus, und sie sind den entsprechenden 1-Thiacephalosporinen oder natürlichen Cephalosporinen überlegen. Die Verbindungen können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen gegeben werden.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert. Die Reihenfolge der Reaktionsschritte kann, soweit möglich, auch abgeändert werden. Die Verbindungen der Formel (15) und (l6) fallen unter die allgemeine Formel I.

Die Einführung einer Propargyloxygruppe in die 2-Stellung des Azetidinrings unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (8) liefert vorwiegend das 2,3-cis-Isomer in einem Mengenverhältnis von bis zu 2 ί 1 oder mehr. Dies steht im Gegensatz zu der Reaktion, bei der die Aminogruppe in der 3~Stellung acyliert wird. Bei dieser Reaktion wird ausschließlich oder überwiegend das Isomer mit der 2,3-trans-Konfiguration erhalten, was zu einem unwirksamen Endprodukt der allgemeinen Formel (16) führt mit einem 6ß-¥asserstoffatom. Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt vor der Acylierung der Aminogruppe, sofern eine Acylierung vorgesehen ist, die Einführung der Propargyloxygruppe. Die Einführung der Propargyloxygruppe in die 2-Stellung des Azetidinrings unter Bildung- der Verbindungen der allgemeinen Formel (8) wird vorzugsweise mit Zinkchlorid durchgeführt. Dieses Verfahren ist dem Verfahren unter Verwendung von Silbertetrafluorborat hinsichtlich Ausbeute oder

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günstigerem Isomerenverhältnis und Wirtschaftlichkeit überle

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

(I)

COX

in der A und B jeweils Wasserstoffatome oder Aminoschutzgruppen bedeuten, X eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß ma.n eine Verbindung der allgemeinen Formel ·

OX

in der Hai ein Halogenatom darstellt und X und Y die vorstehende Bedeutung haben, gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema umsetzt, sofern die Acylierungsstufe eine Eventualmaßnahme darstellt und keine Acylierung durchgeführt wird, wenn im Endprodukt die Reste A und B Wasserstoffatome bedeuten, und die Abspaltung der Schutzgruppe X ebenfalls eine Eventualmaßnahme darstellt und diese Abspaltung nicht durchgeführt wird, wenn die Carboxylschutzgruppe X im Endprodukt vorliegt. Wie vorstehend bereits angegeben, kann die Reihenfolge der einzelnen Reaktionsschritte geändert werden, sofern dies möglich ist.

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Die Erfindung betrifft auch die nach dem Reaktionsschema hergestellten Produkte.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (10) aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
lehnt sich an das von Nayler u* Mitarb., J, Chem. Soc. (1973), S. 57 > an. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (15) aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel (10) lehnt sich an einen nicht vorveröffentlichten älteren Vorschlag an. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (15) aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (12) lehnt sieh an das von Nayler u« Mitarb., J. Chem. Soc. (1972), S. 229, beschriebene Verfahren an, wobei die Vorveröffentlichungen sich jedoch auf 1-Thiacephalosporine beziehen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (16) aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
(15) ist ein Analogieverfahren.

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O^
(7)

Hal

FH

I
COX

H0CH₂C~CH

(8)

COX

Acylierung

r-r

(9) .OCa-CSCH

COX H₂O

- A. B-

,OCH₂COCH₃

(10)

COX

oxidative
Spaltung

rf

(11) OCH_oC0CH„

3 Reduktion

OX (12)

^CH₂COCH

3H0H JOX

HaiLogenierung

nf

(13) .0CH₂COCH₃ wittig- B-Reaktion(l)

r-r

COX OX

Wittig-Reaktion (2)

Abspaltung
von. X

COX

COOH

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In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet A eine Phenylacetyl-, D-Mandeloyl-, tf-Phenylmalonyl-, D-Öf-(3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-carbonamido-Oc -phenylacetyl- oder 2-Thienylacetamidogruppe, B und Y ein Wasser- ■ stoffatom und X eine Hydroxyl-/
/ gruppe,und deren Salze und Ester, insbesondere deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester, wie sie beispielsweise vorstehend aufgeführt sind. Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel

C^H₁-CHCONH

O O J

COOH _os?

in Form der freien Säure oder ihrer Salze und Ester, insbesondere des Diphenylmethylesters.

Diese Verbindung, d. h. 7ß-( {X -Carboxyphenylacetamido)-3-m_ethyl-l-oxadethia-3-cephem-ⁱl-carbonsäure, zeigt in vitro eine starke antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Bak-

terien selbst bei einer Einsatzdichte von 10 , und insbesondere gegenüber Stämmen von Escherichia coil, die gegenüber zahlreichen Penicillinen und Cephalosporinen resistent sind. Diese Verbindung hat ferner eine hohe antibiotische Wirkung gegenüber Enterobakterien, die gegenüber nahezu sämtlichen Penicillinen und Cephalosporinen bei einer Konzentration von 100 pg/ml inaktiv sind. Diese Verbindung kann durch Acylierung von 7-Amino-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-ⁱ}-carbonsäure oder ihrer Ester oder reaktionsfähigen Derivate mit einem reaktionsfähigen Derivat der C< -Phenylmalonsäure und Abspaltung

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von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen und übliche Reinigung hergestellt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Acylrest A oder B eine Phenylacetylgruppe darstellt, ist der entsprechenden 1-Thiaverbindung, d. h. 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure, insbesondere hinsichtlich ihrer Aktivität gegenüber gram-negativen Bakterien überlegen.

Nachstehend wird die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema erläutert. In dem Beispiel bedeutet die Gruppe der allgemeinen Formel

N-

eine Phenylacetamidogruppe, X eine Diphenylmethoxygruppe, und Y ein Wasserstoffatom und Aryl eine Phenylgruppe« Bei den NMR-Spektren bedeuten die Hz-Werte in Klammern die Kupplungskonstanten.

Die Umwandlung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ebenfalls im nachstehenden Beispiel ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel (16) erläutert.

(X -C2.S) und 2(λ -Chlor-3ß-amino-^-oxαazetidin-l-yl·7-cX _| -isopropylidenesslgsäure-diphenylmethy!ester (7), Eine Lösung von 13,48 g (20 mMol) rohem iX-(2ß-Methylthio-3ßamino-4*-oxoazetidin-l-yl)~ (X -isopropylidenessigsäure-diphenyl-

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methylester-p-toluolsulfonat (5) in 100 ml Methylenchlorid wird bei -78⁰C mit 19,4 ml (36 mMol) einer l,3¹»molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -78⁰C und 20 Minuten bei O⁰C gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther digeriert und jeweils eingedampft. Es werden 13,^5 g (Χ-/Γ2Β und 2 c< Chlor-3ß-amino-¹l-oxoazetidin-l-yl7-c* -isopropylidenessigsäurediphenylmethylester-p-toluolsulfonat (6) als gelber Schaum erhalten.

Das Produkt wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Es wird der rohe (X-£2ß und 2 tX-Chlor^ß-amino-^i-oxoazetidin-l-yl/- c-isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester (7) als gelb-brauner viskoser Sirup erhalten. Ausbeute 9,50 g. Aufgrund des NMR-Spektrums beträgt das Mengenverhältnis von 2ß- und 2o(-Chlorisomer etwa 4 : 1. 2,50 g des Rohprodukts werden an 100 g Kieselgel mit 10 % Wassergehalt chromatographisch gereinigt. Die mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (3 ί D eluierte Fraktion wird eingedampft. Es werden 120 mg eines

1 : 1 Gemisches des 2CX- und 2ß-Chlorisomers sowie 480 mg reines 2ß-Chlorisomer erhalten.

2 & -Chlorisomer:

MMR: 6^CDC13 i.98s3H, 2.25s3H, 2.83br-s2H, 4.33d(l.2Hz)lH, . 5.^7d(l.2Hz)lH, 6.9OsIH, 7.3OslOH(geschätzt aus dem NMR-"Spektrum des Gemisches).

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2ß-Chlorisomer:

IR: V^ 3425, 3370, 1787, 1730 cm"¹

6^CDC13 1.98s3H, 2.25s3H, 2.80br-s2H, 4.50d(4.OHz)IH, 5.87d(4.OHz)IH, 6.9OsIiI, 7.3OsIOH.

(X-C2.& und 2 ft-(2-Propinyloxy)-3ß-amino-4-oxoazetidin-l-yl7-EX -isoprqpylidenessigsäure-diphenylmethylester (8) a) Eine Lösung von 0,95 g rohem (X-/2ß und 2<X-Chlor-3ß-amino-4-oxoazetidin-l-yl7-ίΧ -isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester (7) in einem Gemisch von 3 ml Propargylalkohol und 2 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,79 g (4 mMol) Silbertetrafluoborat versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol verdünnt, auf 0⁰C abgekühlt und mit einem Gemisch von 10 ml einer 5prozentigen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und 5 ml gesättigter Kochsalzlösung verrührt. Hierauf wird das Gemisch durch eine Schicht Kieselgur filtriert, und die Schichten des Piltrats werden voneinander getrennt. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune viskose ölige Rückstand wird an 50 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Aus den mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) eluierten Fraktionen werden 13¹I mg des 2 cx-Propinyloxyisomers und 134 mg des 2ß-Propinyloxyisomers erhalten. 2 CX-Propinyloxyisomer:

IR- ^V™^H?¹³ 3400, 3320, 2115, 1767, 1723 cm"¹, NMR: 6^CDC13 1.83br-s2H, 1.98s3H, 2122S3H, 2.33t(2.5Hz)lH, 4. (2.5Hz)2H, ca. 4.07dlH, 4.93d(l.OHz)lH, 6.9OsIH, 7.32sl0H.

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«ι

2ß-Propinyloxyisomer:

IR: v^CHC13 3410, 3320, 2115, 1767, 1720 cm""¹, max

NMR: 6^CDC13 1.77br-s2H, 2.00s3H, 2.23s3H, 2.27t(2.5Hz)lH, 4.12d (2.5Hz)2H, 4.23d(4.OHz)IH, 5.27d(4Hz)lH, 6.9OsIH, 7.32slOH.

b) Eine Lösung von 0,95 g rohem £X-Z2ß und 2 iX-Chlor-3ß-amino-4-oxoazetidin-l-ylJ-(X -isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester (7) in 5 ml Propargylalkohol wird mit 8l8 mg (6 mMol) frisch geschmolzenem Zinkchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol verdünnt, auf O⁰C abgekühlt, mit 30 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt und kräftig gerührt. Hierauf wird das Gemisch zur Abtrennung eines ausgeschiedenen Peststoffs durch eine Schicht Kieselgur filtriert. Die Schichten des Filtrats werden voneinander getrennt. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune viskose ölige Rückstand wird an 50 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Aus der mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1:1) isolierten Fraktion werden 107 mg Ausgangsverbindung, 106 mg 2 (χ-Propinyloxyisomer und 213 mg 2ß-Proplnyloxyisomer erhalten.

c) Die Umsetzungen gemäß (a) und (b) können auch mit Natriumjodid, Zinn(II)-chlorid oder Silberperchlorat anstelle von Zinkchlorid oder Silbertetrafluoborat durchgeführt werden.

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cy _ι ~_ίf2ß-(.2-Proplnyloxy)-3ß-phenylacetaτIlido-^f^^»oxoazetidin-^l^-yl·7·^ (X-isopropylidenessigsäure-diphenylinethylester (9) Eine Lösung von 2,039 g (5,04 mMol) cx-Z~2ß-(2-Propinyloxy)-3ßamino-^-oxoazetidin-l-yl?- cx-isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester (8) In 15 ml Methylenchlorid wird bei 0⁰C unter Rühren mit 1,0 ml (7,56 mMol) Phenylacetylchlorid und 0,61 ml (7,56 mMol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei O⁰C gerührt, sodann mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Es wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (3 : 1) als Laufmittel verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 2,242 g (85,1 % d. Th.) der Titelverbindung (9) als hellgelber Schaum erhalten.

IR: v^'^L3 3^25, 1680, 1510, 3310, 2115, 1773, 1720 cm"¹. NMR: 6^UÜWJ-3 1.98s3H, 2.25s3H, 2.23t(2,5Hz)lH, 3.58s2H, 3. (2.5Hz)2H, 5.32-5.52m2H, 6.50d(10Hz)IH, 7.

CX-( _i 2ß-Acetonyloxy-3ß~phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-cyisopropylidenessigsäure-diphenylmethylester (1.0) Eine Lösung von 2,236 g (4,28 mMol) CK-£2ß-(2-Propinyloxy)-3ßphenylacetamido-A-oxoazetidin-l-ylZ-CX-isopropylidenessigsaurediphenylmethylester (9) in 20 ml Methanol wird mit 2 ml Wasser versetzt. Sodann wird die Lösung mit 0,8 ml einer gesättigten Lösung von Quecksilber(II)-sulfat in lOprozentiger Schwefel-

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säure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 1,547 g (66,9 % d. Th.) der Titelverbindung (10) als hellgelber Schaum.

XR. _V ^CHC13 3425, 1676, 1510, 1774, 1735( Schultet, 1720 cm"¹, max

max
NMR: 6^CDC13 1.83S3H, l.97s3H, 2.23s3H, 3.60s2H, 3.6o+3.97q (8Hz)2II, 5.03d(4Hz)lH, 5.27dd(4;8Hs)lH, 6.5Od(SHz)IH, 6.93slH, 7.3O+7.33ml5H.

Qt-(2ß-Acet onyloxy^ß-phenylacetamido-fr-pxoazetidin-l-y .1)-glyoxylsäurediphenylmethylester .(11).

Eine Lösung von 2,342 g (4,33 mMol) CX-(2ß-Acetonyloxy-3ßphenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-CV-isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester (10) in .40 ml Methylenchlorid wird 25 Minuten bei -78⁰C mit ozonhaltigem Sauerstoff behandelt. Danach wird überschüssiges Ozon durch Einleiten von Stickstoff verdrängt und das Reaktionsgemisch mit 3 ml Dimethylsulfid versetzt, 30 Minuten bei -78⁰C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt· Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 3 Tropfen Essigsäure versetzt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 2,312 g der Titelverbindung (11) als hellgelber Schaum.

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265Ί771

is*

3 3^20, 1680, 1507, 1822, 1733, 1707 cm"¹. NMR: 6^CDC13 1.87s3H, 3.55s2H, 5.3O-5.57ni2H, 6.85d(8Hz)lH,4.22s2H, , 7.22+7.30nil5H.

max

_i p<-(2ß-Acetonyloxy-3ß--phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-glykolsäure-diphenylmethylester (12)

Eine Lösung von 2,312 g cx-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-glyoxylsäure-diphenylmethylester (11) in einem Gemisch von 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Eisessig wird unter Rühren mit 2,50 g aktiviertem Zinkstaub versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch eine Schicht Kieselgur filtriert. Die Kieselgur wird mit Methylenchlorid gewaschen. Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 2,136 g der Titelverbindung (12) als hellgelber Schaum und als Gemisch der iX meren.

. _V ^C1IC13 3425, 1675, 1505, 3350, 1785, 17^0 cm" .

DlcLX.

CX-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-Qxoazetidin-l-yl)-

Cy.-chloressigsäure-dlphenylmethylester (13,), Eine Lösung von 2,136 g Oi-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-glykolsäurediphenylmethylester (12) in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0⁰C unter Rühren mit 0,90 ml Thionylchlorid und 0,33 ml Pyridin versetzt. Nach lstündigem Rühren bei 0⁰C wird das Gemisch in Eiswasser gegos·

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sen und mit Äthylacetat extrahiert, Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2,251 g der rohen Titelverbindung (13) als brauner Schaum eines Gemisches der ot-Epimeren.

IR: v^CIIC13 3430, 1680, 15IO, 1795, 1752, 174o(Schulter) cm""¹.

.CX-(2ß~Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-^-oxoazetidin-l~yl)--p(-triphenylphosphoranylidenessigsäure-diphenylmethyle5ter (14)

Eine Lösung von 2,251 g rohem (y-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-(y -chloressigsäure-diphenylmethylester (13) in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 1,50 g Triphenylphosphln versetzt und 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit 20 ml einer 5prozentigen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 2) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 2,328 g der Titelverbindung (14) als gelber Schaum erhalten.

IR: v^^X3 3^33, 1675, 1507, 1770, 1735, 1628 cm"¹

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l-Oxadethia^-methyl^-phenylacetamido^-cephem-^-carbonsäurediphenylmethylester (15)

Eine Lösung von 2,328 g (X-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-y1)-CX-triphenylphosphoranylidenessigsäure-diphenylmethylester (14) in 30 ml wasserfreiem Dioxan wird 6H Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 1,103 g (7*1,7 % d. Th.) der Titelverbindung (15). Nach Umkristallisation aus Diäthyläther werden farblose Kristalle vom P. 106 bis 107⁰C erhalten·

***■'' ^Vmax ^3k28> ^l679· ¹⁵¹⁰' ¹⁷⁹²' ¹⁷²¹ «n .

NMR: δ 3 i.93s3H, 3.63s2H, 4.03s2H, ^.95d(4Hz)lH, 5.68dd (4;9Hz)lII, 6.67d(9Hz)lII, 6.92slH, 7.33+7.38ml5H.

[ajß⁵ -62.7 ± 1.9° (c=O_i533, CHCl_j.

l-Oxadethia-3-methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (16)

Eine Lösung von 66 mg l-Oxadethia^-methyl-^-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure—diphenylmethylester (15) in 3 ml Methylenchlorid wird bei O⁰C unter Rühren mit 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei O⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 5prozen

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tiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird . aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 30 mg der Titelverbindung (16) in farblosen Kristallen vom P. l80 bis l82°C (Zers.). IR: v^KBr 3^0^, 1778, 1650, 153& cm"¹.

l-Oxadethia-7-a^Tnino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (17.).

Eine Lösung von 600 mg (1,243 mMol) l-Oxadethia-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4«carbonsäure-diphenylmethylester (15) in 15 ml Methylenchlorid wird bei -20⁰C mit 518 mg (2,486 mMol) Phosphorpentachlorid und 0,l8l ml (2,486 mMol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -20⁰C und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit 10 ml Methanol versetzt, 30 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit 5p*"ozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein hellgelber Schaum, der durch Chromatographie an 50 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % gereinigt, wird. Als Lauf-

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mittel wird ein Gemisch von Äthylacetat und Benzol (2 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 367 mg der Titelverbindung (17) als farbloser Schaum.

IR: ν^^Χ3 3h2O, 3350, 1787» 1720 cm"¹

KMR: 6^CDCl3 1.75s2H, 2.02s3H, 4.33s2H, 4.48d(4Hz)lH, 5.00d(4Hz)lH, 6.97slH, 7

l-Oxadethia-7-N-tert.-butoxycarbonyl-D-(y-phenylglycinamidq-3-methyl~3^cephein-4-carbonsäure-diphenylmethylest _i er (18) Eine Lösung von 150 mg (0,412 mMol) l-Oxadethia^-amino^- methyl-3-cephem-ⁱl-carbonsäure-diphenylmethylester (17) in einem Gemisch von 8 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Aceton wird mit. 155 mg (O,6l8 mMol) N-tert.-Butoxycarbonyl-D-oL-phenylglyein und 152 mg (O,6l8 mMol) N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin versetzt. Das Gemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein hellgelber Schaum. Der Schaum wird an 30 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 248 mg der TItelverbindung (l8).

IR: v^¹^ 3430, 1695, 1510, 1800, 1720 cm""¹.

CDGl
KMR: δ ^X3 1.43S9H, 1..98s3H, 4.l8s2H, 5.00d(4Hz)lH, 5.27d(7Hz)lH, 5.65q(4;SIIz)IH, 5.67d(7Hz)lH, 6.77d(8Hz)lH, +7.4 aromatisch H.

7 0 9821/1049

l-Oxadethia-7-D-Pf -phenylglycinamido^-methyl^-cephem-^- carbonsäure-trifluoracetat (19.)

Eine Lösung von 246 mg l-Oxadethia-7-N-tert.-butoxycarbonyl-D-<s( -phenylglycinamido-3-niethyl-3-cepheiTi-¹l-carbonsäure-diphenylmethylester (18) in 1,5 ml Methylenchlorid wird mit 0,7 ml Anisol und 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 80 Mi nuten bei 0⁰C und weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthylather und Petroläther digeriert· Ausbeute l80 mg der Titelverbindung (19) als hellgelbes Pulver vom P. 135°C (Zers.).

NMR: 5^D20+DC1 1.97S3H, 4.33s2H,
255 mn (e=70S0j.

l-Oxadethia-7-^D-πlandel·aIIlido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (20)

Eine Lösung von 71,6 mg (0,196 ώιΜοΙ) l-Oxadethia-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1'7) in 8 ml Äthylacetat wird nacheinander mit einer Lösung von 100 mg Natriumhydrogensulfit in 4 ml Wasser und 52,5 mg (0,294 mMol) Mandelsäure-O-carboxyanhydrid unter kräftigem Rühren bei 0°C versetzt. Nach Istündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein hellgelbes Pulver, das an 20 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch ge-

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<J7

reinigt wird. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Aus beute 80,4 mg der Titelverbindung (20). : ν J^¹3 3425, 1595, 1510, 1797, 1727 cm"¹.

NMR: ö^CDCl3 1.97S3H, 3.92brslII, 4.20s2H, 5.0Od^Hz)IH, 5.l3slH, 5.63q(4;9Hz)IIl', 6.98slH, bis 7,4 aromatisch H.

l-Oxadethia-7--D--mandelamido~3~met hy l-^-cephem-ft -carbonsäure (21)

Eine Lösung von 78,4 mg l-Oxadethia^-D-mandelamido^-methyl-3-cephem-4-carbojisäure-diphenylmethylester (20) in 2 ml Methylenchlorid wird bei 0⁰C mit 0,3 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure versetzt, 30 Minuten bei 0⁰C gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft» Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther digeriert. Ausbeute 25 mg der Titelverbindung (21) als hellgelbes Pulver vom P. 120 bis 135°C.

^3k00> ¹⁷⁸¹' ¹⁷¹²» ^l673» 1524 cm"¹

Verbindungen (17) und (19)

Gemäß (8) bis (16) werden die Titelverbindungen unter entspre·

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chendem Schutz der reaktionsfähigen Gruppe in der Seitenkettensäure beispielsweise durch eine N-tert.-Butoxycarbonyl- oder O-Formylgruppe hergestellt.

7-ZD-2-(3-Methylsulfonyl-2-oxolmldazollcLin-l-yl)-carbonamido«· 2-phenylacet amido7-3-niet hy l-l-oxadethia-^-cephem-^-carbonsäure (22),

Eine Lösung von 63,5 mg 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-methyll-oxadethia-^-cephem-^-carbonsäure-trifluoraeetat (19) in einem Gemisch von 0,8 ml Tetrahydrofuran und 0,2 ml Wasser wird mit 40 uLiter Triäthylamin versetzt. Sodann wird das Gemisch bei 0⁰C unter Rühren mit 83 mg 3-Methylsulfonyl-2-oxo~ imidazolidin und 40 pLiter Triäthylamin versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Wasser und Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute 23 mg der Titelverbindung (22) als hellgelbes Pulver vom P. 150 bis 170⁰C.

^ 1730, 1678, 1527, 1168 cm"¹.

7-(2-Thienylacetamido)-3-methyl-l-oxadethla-3-.cephem-*t-carbon 3äure-diphenylmethylester (23)
•Eine Lösung von 85,5 mg (0,235 mMol) 7-Amino-3-methyl-l-oxa-·

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dethia-3-cephem-¹l-carbonsäure-diphenylniethylester (17) in 3 ml Methylenchlorid wird bei O⁰C mit 56,5 mg (0,353 mMol) 2-Thienylacetylchlorid und 19 uLiter (0,353 mMol) Pyridin versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft« Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 111,9 mg der Titelverbindung (23) als hellgelber Schaum.

IR: v^CHCl3 3^20, 1792, 1722, 1680, 1505 cm"¹, max

NMR: 6^CDCl3 1.95s3H, 3.83s2H, 4.13s2H, ^. 9 7CH²HIz) IH, 5.

, 6.98slH, 6.9-7-

7-(2-Thienylacetamido)-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (24)

Eine Lösung von 110 mg 7-(2-Thienylacetamido)-3-methyl-loxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (23) in 3 ml Methylenchlorid wird bei O⁰C mit 0,3 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird·30 Minuten bei 0 C gerührt, sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Petroläther digeriert. Ausbeute 51,5 mg der Titelverbindung (24) als hellgelbes Pulver vom P. 180 bis 185°C (Zers.).

3320, 1775, 1720, 1655, 1550 cm"¹.

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7ß>-( c*-Diphenylmethoxy carbonyl- CX-phenylacet amido)-3-methyll-oxadethia-3-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethyle5ter (25) Eine Lösung von 85,6 mg (0,235 mMol) 7-Amino-3-methyl-l-oxadethia-J-cephein-^-carbonsäure-diphenylmethylester in einem Gemisch von 6 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Aceton wird mit 245 mg (0,705 mMol) Φ-Phenylmalonsäure-monobenzhydrylester und 174 mg (0,705 mMol) N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, tväßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Ausbeute 24l mg eines viskosen Sirups. Der Sirup wird an 30 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1 : 4) verwendet. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther digeriert. Ausbeute 102,6 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung (25) als farbloser Schaum.

^{3 3420}' ³³⁵⁰' ¹⁷97, ¹^, 1680, 1510 cm"¹. KiIR: δ°°^Ο13 1.93S3H, 4.10s2H, 4.68s2H_f 4. , 6.85s2H, ca. 7.25m.

7ß-( OC.-Phenylmalonamido)-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (26)

Eine Lösung von 100 mg 7ß-( ft -Diphenylmethoxycarbonyl- OC -. phenylacetamido)-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (25) in 3 ml Methylenchlorid· wird bei O⁰C

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mit 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei O⁰C gerührt. Danach x*ird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther digeriert. Aus beute 46 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung (26) als nahezu farbloses Pulver vom F. 115 bis 12O⁰C.

IR: v^f¹ ca. 3^00-2300, 177o, 1720, 1630, 1525 cm"¹.

Natriumsalz der 7ß-( (%-Phenylmalonamido)-3-methyl-l-oxadethia- 2- c ephem- 4 - c ar b ο ns.äur e

Die Verbindung (26) wird in 0,001 η wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Wasser verdünnt. Die Lösung wird in vitro auf Mueller-Hinton-Agarplatten auf antibiotische Aktivität untersucht. Die Verbindung zeigt starke antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Bakterien, einschließlich Pseudomonasstämmen, die gegen üblichen Penicilline und Cephalosporine resistent sind.

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Claims

P a tent a η s ρ r ü c h e

I· T-Amino^-methyl-l-oxadethia^-cephem-iJ-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

COX

in der A und B jeweils Wasserstoffatome oder Aminoschutzgruppen bedeuten, X eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylschutzgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, wenn A ein Wasserstoffatom bedeutet, daß B kein Wasserstoffatom oder eine Phenylglycylgruppe darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoschutζgruppe bzw, die Aminoschutzgruppen Acyl-, Silyl-, Sulfenyl- oder Kohlenwasserstoffreste oder entsprechende Gruppen der Seitenkettensäuren von natürlichen oder synthetischen Penicillinen und Cephalospcrinen bedeuten.

3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß X der Rest eines C₁^-Halogenalkylesters, C₂__₁₀-Acylalkylesters, C₂_g-Alkoxy-, -Alkyl- oder -Aminoalkylesters, Cp o-Acyloxyalkylesters, C-. g-Carbalkoxyalkylesters, des Phenylesters, eines C~₂Q-Aralkylesters, eines C_? .Q-Oximesters, C.r-N-Alkoxyamids, eines Saccharin-

709821/1049 original inspected

imids, Phthalimids, Ν,Ν'-Diisobutylhydrazids, eines Metallsalzes, eines Salzes eines C^ g-Alkylamins oder von Dicyclohexylamin oder deren Analogen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet.

k. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Y eine Methoxygruppe bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Phenylacetyl-, D-Mandeloyl-, CX-Phenylmalonyl-, D- (X-(3--4ethylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-carbonamido-# -phenylacetyl- oder 2-Thienylacetylgruppe, B ein Wasserstoffatom, X eine Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie ihre Salze und Ester.

7. 7ß-(G^-Carboxyphenylacetamido)-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze und Ester.

8« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I¹O

COX

in der A, B, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

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haben, einer Wittig-Reaktion unterwirft und gegebenenfalls, sofern X eine Carboxylschutzgruppe darstellt, die Schutzgruppe abspaltet,

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I¹O, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (13)

Y
A-

^j -*-OCH₂COCH

CHHaI
COX

in ein Ylid überführt.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (13) nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (12)

r~0CH COCK,, -^¹²*

CHOH
COX

halogeniert,

11· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (12) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (11)

(11)

COX

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reduziert.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (11) nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (10)

JOX ^J
der oxidativen Spaltung unterwirft.

13« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (10) nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (9)

^ΑΛΝ^-_ -OCH₂C=CH (9)

COX

hydratisiert.

14, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (9) nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (8)

.VvOCH₂C=TCH ( ₈ j

I CH
COX 3

acyliert.

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15t Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (8) nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (7)

^CH3

in der Hai ein Halogenatom darstellt, mit Propargylalkohol oder dessen reaktionsfähigem Derivat in Gegenwart eines HaIogenidionenacceptors umsetzt.

16. Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7«

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