DE2651771A1 - 7-amino-3-methyl-1-oxadethia-3- cephem-4-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und zwischenprodukte - Google Patents
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Description
11 7-Amino-3-methyl-l-oxadethia-3~cephem-4-carbonsäure-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Zwischenprodukte "
Priorität: 12.11.1975, Großbritannien, Nr. 46 759/75
4.12.1975» Großbritannien, Nr. 49 891/75
4.12.1975» Großbritannien, Nr. 49 891/75
Oxadethiacephalosporine und Oxadethiapenicilline wurden von Christensen u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, Bd. 96 (1975), S.
7582, und von Wolfe u. Mitarb., Canadian Journal of Chemistry»
Bd. 52 (1974), S. 3996, sowie in veröffentlichten Patentanmeldungen
dieser Verfasser beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 7--Amino-3-methyl-l-oxadethia-^-cephem-^--carbonsäure-·Verbindungen
sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu schaffen. Eine weitere Aufgabe
der Erfindung ist es, Arzneimittel mit antibiotischer Wir-
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kung zur Verfügung zu stellen, die ein 7-Amino-3-methy1-1-oxadethia-3-cephein-il-carbonsäure-Derivat
der nachstehend angegebenen Art enthalten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Die Aminoschutzgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel
I kann ein Acyl-, Silyl-, Sulfenyl- oder Kohlenwasserst
off rest oder eine andere Aminoschutzgruppe mit bis zu 20
Kohlenstoffatomen bedeuten, einschließlich der entsprechenden Gruppen, die sich von den Seitenkettensäuren der natürlichen
oder synthetischen Penicilline und Cephalosporine ableiten.
Die Acylreste für A und/oder B in den Verbindungen der allgemeinen
Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, beispielsweise von Kohlensäure, wie
Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylreste, von Schwefelsäure oder Phosphorsäure, beispielsweise Dialkoxyphosphinyl-,
Dialkoxythiophosphonyl- oder Alkoxyaminophosphorylreste.
Weitere Beispiele sind Alkanoyl-, Cycloalkanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylphosphonylreste.
Diese Reste können gegebenenfalls in ihrem Gerüst durch ein Heteroatom unterbrochen sein oder Mehrfachbindungen
enthalten oder Substituenten aufweisen« Beispiele für derartige Substituenten sind Halogenatome, wie Fluor-,
Chlor- oder Bromatome, stickstoffhaltige Gruppen, wie Amino-,
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Hydrazino-, Azido-, Alkylamino-, Arylamino-, Acylamino-, Alkyli-
denamino-, Acylimino-, Imino- oder Nitrogruppen, sauerstoffhaltige
Gruppen, wie Hydroxyl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Oxogruppen, schwefelhaltige Gruppen, wie Mercapto-,
Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-,. Acylthio-, Thioxo-,
Sulfo-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Alkoxysulfonyl- oder Aryloxysulfinylgruppen,
kohlenstoffhaltige Gruppen, wie Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-,
Alkanoyl-, Aroyl-, Aminoalkyl-, Aralkanoyl- oder Cyanogruppen,
und phosphorhaltige Gruppen, wie Phospho- oder Phosphorylgruppen. A und B können auch zusammen einen Diacylrest zu einer
mehrbasigen Säure bilden, beispielsweise einen Phthaloyl-, Pyridin-2,3-dicarbonyl-, Maleoyl- oder Succinoylgruppe.
Die durch A und/oder B dargestellten Kohlenwasserstoffreste sind leicht entfernbare aliphatische Kohlenwasserstoffreste
mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, oder leicht
entfernbare monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder Pyrimidylreste. Diese Reste können gegebenen-
ein
falls in ihrem Gerüst durch/Heteroatom unterbrochen sein oder Mehrfachbindungen aufweisen oder Substituenten enthalten. Beispiele für diese Substituenten sind Halogenatome, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Kohlenstoff oder Phosphor enthaltende Gruppen. A und B können auch zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserst offrest bilden, beispielsweise einen Alkylen-, Aralkylen-, Alkyliden-, Aralkyliden-, CX-Halogen- oder Alkoxyaralkyliden-, Diarylmethyliden- oder Cycloalkylidenrest, der
falls in ihrem Gerüst durch/Heteroatom unterbrochen sein oder Mehrfachbindungen aufweisen oder Substituenten enthalten. Beispiele für diese Substituenten sind Halogenatome, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Kohlenstoff oder Phosphor enthaltende Gruppen. A und B können auch zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserst offrest bilden, beispielsweise einen Alkylen-, Aralkylen-, Alkyliden-, Aralkyliden-, CX-Halogen- oder Alkoxyaralkyliden-, Diarylmethyliden- oder Cycloalkylidenrest, der
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gegebenenfalls In seinem Gerüst durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann oder Mehrfachbindungen aufweisen oder durch
einen der vorgenannten Reste substituiert sein kann.
Wenn der Rest A einen Acylrest und der Rest B einen Kohlenwasserstoff
rest bedeutet, können diese Reste zusammen mit dem Stickstoffatom in der 7-Stellung des Cephem-Rings einen cyclischen
Rest bilden, z. B. einen ^J-Oxo^-imidazolidinyl-Ring.
Die durch A und/oder B dargestellten Silylreste, beispielsweise Trialkylsilylreste, oder Sulfenylreste, wie die Phenylsulfenyl-
oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe, sind übliche Aminoschutzgruppen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich die durch A dargestellten Acylreste in folgende Gruppen einteilen,
wenn B ein Wasserstoffatom darstellt:
1) Alkanoylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;
2) Halogenalkanoylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
3) die Azidoacetylgruppe;
4) die Cyanacetylgruppe und
5) Acylreste der allgemeinen Formel
Ar-CQQ'-CO-in der Q und Q1 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
und Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenylgruppe oder den Rest einer monocyclischen heterocyclischen aromatischen Verbindung
mit 1 bis H Heteroatomen bedeutet, wobei gegebenen-
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/ο
falls diese Reste durch inerte Gruppen substituiert sind, wie Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Cyano-, Aminomethyl- oder Nitrogruppen;
6) Acylreste der allgemeinen Formel
Ar-G-CQQ'-CO-in der G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und
Ar, Q und Q1 die vorgenannte Bedeutung haben;
7) Acylreste der allgemeinen Formel
Ar-CHT-CO-
in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und T folgende Bedeutung hat:
I) Eine Amino-, Ammonium- oder durch übliche Aminoschutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, C« ^- oder C2^-AIkoxycarbonyl-,
Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-,
Methansulfonyläthoxycarbonyl-, Triphenylmethyl-,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Guanidylcarbamoyl-,
gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonyl-, C1 r-Alkanoyl-, Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-,
Thiopyridoncarbonyl-, Pyridoncarbonylgruppen, gegebenenfalls
durch Halogenatome, Hydroxyl-, C. ,-Alkanoyloxy-,
Trifluormethyl-, C. -,-Alkyl-, C, _-,-Aminoalkyl- oder
C. ^-Hydroxyalkylgruppen substituierte homo- oder heterocyclische,
monocyclische aromatische Acylreste, oder eine in Form von Phthalimiden oder von Acetessig-
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säure, Acetylaceton oder Acetessigsäureamid abgeleiteten
Enaminen geschützte Aminogruppej
II) eine Hydroxyl- oder C^ .,-Acyloxygruppe;
III) eine Carboxyl- oder Cp_y-Alkoxycarbonyl-, Indanyloxycarbonyl-
oder Phenoxycarbonylgruppe oder
IV) eine Azido-, Cyano-, Carbamoyl-, Alkoxysulfonyl-, Sulfo-,
Aminosulfonyl- oder Alkoxysulfonylgruppe, oder H und T
vereint bedeuten eine Hydroxyimino- oder Alkoxyimino-■
gruppe;
8) 2-Sydnon-3-alkanoylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;
9) (2- oder 4-Pyridon-l-yD-acetylrestej
10) 5-Aminoadipoyl-, an der Aminogruppe durch einen C^ ^q-Alkanoyl-,
C.c-Chloralkanoyl- oder C2_10-Alkoxycarbonylrest
geschützte 5-Aminoadipoylgruppe oder eine an der Carboxylgruppe durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-,
Trialkylsilyl-, C^-Alkyl-, Nitrobenzyl- oder
Methoxybenzylgruppe geschützte 5-Aminoadipoylgruppej
und . .
11) Acylreste der allgemeinen Formel
L-O-CO-
in der L einen leicht abspaltbaren, gegebenenfalls substituierten C,, Q-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, bei"
spielsweise die 2,2,2-Trichloräthyl-, Isobornyl-, tert«-
Butyl-, 1-Methylcyclohexyl-, 2-Alkoxy-tert«-butyl-, Benzyl-,·
p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe.
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Die Reste A und B können auch zusammen einen von einer mehrbasigen
Carbonsäure mit h bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Diacylrest, einen C.g-Alkylidenrest oder einen C7 n-Arylmethylidenrest
bedeuten.
Der Rest Ar kann beispielsweise folgende Bedeutung haben: Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Qxadiazolyl,
Oxatriazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl,
Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und Dihydrophenyl. Diese Reste können gegebenenfalls durch
Halogenatome, C.-,-Alkyl- oder Alkoxyreste, Hydroxyl- oder
Aminomethylgruppen substituiert sein.
Die durch X wiedergegebene Carboxylschutzgruppe kann bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Schutzgruppe kann eine
sauerstoffhaltige Gruppe sein, beispielsweise ein C^g-AIkoxyrest,
wie die Methoxy-, Xthoxy- oder tert.-Butoxygruppe, ein C- pQ-Aralkoxyrest, wie die Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy-,
Nitrobenzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Trityloxygruppe, ein monocyclischer oder dicyclischer Aryloxyrest, wie die
Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe, ein organischer Metalloxyrest, wie die Tr ime thy 1st anny Io xy- ode°r Trimethylsilyloxygruppe,
ein organischer oder anorganischer Acyloxyrest mit bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Metalloxyresf eines Metalls
der I bis III. Gruppe des Periodensystems, wie der Natriumoxy-, Kallumoxy- oder Magnesiumdioxyrest. X kann auch ein
schwefelhaltiger Rest sein, wie ein Thiolester- Oder Thio- '"-.
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carboxylrest, oder ein stickstoffhaltiger Rest, wie eine Amid-, Hydrazid- oder Azidgruppe. Der Rest X kann auch eine andere
Carboxylschutzgruppe bedeuten. Diese Gruppen können gegebenenfalls durch ein Heteroatom in ihrem Gerüst unterbrochen sein
oder Mehrfachbindungen enthalten oder Substituenten tragen, beispielsweise die vorstehend erwähnten Substituenten, wie Halogenatome
oder Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Kohlenstoff oder Phosphor enthaltende Gruppen der vorstehend aufgeführten
Art· Bevorzugt durch X dargestellte Carboxylschutzgruppen sind solche, die CLc-Halogenalkylester, Cp_10-Acylalkylester,
Cp Q-Alkoxyalkyl- oder Aminoalkylester, Cp o-Acyloxyalkylester,
C-, Q-Carbalkoxyalkylester, Phenylester, C„ 20-Aralkylester,
C2_lo-Oximester, C1 _,--N-Alkoxy amide, Saccharinimid, Phthalimid,
Ν,Ν'-Diisobutylhydrazid, Metallsalze oder C^g-Alkylaminsalze,
Dieyclohexylaminsalze oder deren Analoge mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen oder Gruppen bilden, die den vorgenannten Gruppen
in ihrer VJirkung gleichkommen.
Hinsichtlich ihrer antibiotischen Wirkung bevorzugte Carboxylschutzgruppen
X sind solche, die Acyloxymethylester, Phenacylester, Benzaldoximester, Ν,Ν-Dimethylaminoäthylester, Alkalimetallsalze,
Erdalkalimetallsalze, acylierte Erdalkalimetallsalze und andere gleichwirkende Gruppen bilden. Bevorzugte
Carboxylschutzgruppen X sind die Benzhydryloxy-, p-Nitrobenzyloxy-,
p-Methoxybenzyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxy- und Alkalimetalloxygruppen«
. · ·
Y kann ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch
hohe antibakterielle Wirkung aus, und sie sind den entsprechenden 1-Thiacephalosporinen oder natürlichen Cephalosporinen
überlegen. Die Verbindungen können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen gegeben werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert.
Die Reihenfolge der Reaktionsschritte kann, soweit möglich, auch abgeändert werden. Die Verbindungen der Formel (15) und
(l6) fallen unter die allgemeine Formel I.
Die Einführung einer Propargyloxygruppe in die 2-Stellung des
Azetidinrings unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (8) liefert vorwiegend das 2,3-cis-Isomer in einem Mengenverhältnis
von bis zu 2 ί 1 oder mehr. Dies steht im Gegensatz zu der Reaktion, bei der die Aminogruppe in der 3~Stellung
acyliert wird. Bei dieser Reaktion wird ausschließlich oder überwiegend das Isomer mit der 2,3-trans-Konfiguration
erhalten, was zu einem unwirksamen Endprodukt der allgemeinen Formel (16) führt mit einem 6ß-¥asserstoffatom. Im erfindungsgemäßen
Verfahren erfolgt vor der Acylierung der Aminogruppe, sofern eine Acylierung vorgesehen ist, die Einführung der
Propargyloxygruppe. Die Einführung der Propargyloxygruppe in die 2-Stellung des Azetidinrings unter Bildung- der Verbindungen
der allgemeinen Formel (8) wird vorzugsweise mit Zinkchlorid durchgeführt. Dieses Verfahren ist dem Verfahren unter Verwendung
von Silbertetrafluorborat hinsichtlich Ausbeute oder
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günstigerem Isomerenverhältnis und Wirtschaftlichkeit überle
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
COX
in der A und B jeweils Wasserstoffatome oder Aminoschutzgruppen
bedeuten, X eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe
bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß ma.n eine Verbindung der allgemeinen Formel ·
OX
in der Hai ein Halogenatom darstellt und X und Y die vorstehende
Bedeutung haben, gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema
umsetzt, sofern die Acylierungsstufe eine Eventualmaßnahme
darstellt und keine Acylierung durchgeführt wird, wenn im Endprodukt die Reste A und B Wasserstoffatome bedeuten, und die
Abspaltung der Schutzgruppe X ebenfalls eine Eventualmaßnahme darstellt und diese Abspaltung nicht durchgeführt wird, wenn
die Carboxylschutzgruppe X im Endprodukt vorliegt. Wie vorstehend bereits angegeben, kann die Reihenfolge der einzelnen Reaktionsschritte
geändert werden, sofern dies möglich ist.
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Die Erfindung betrifft auch die nach dem Reaktionsschema hergestellten
Produkte.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (10) aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
lehnt sich an das von Nayler u* Mitarb., J, Chem. Soc. (1973), S. 57 > an. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (15) aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel (10) lehnt sich an einen nicht vorveröffentlichten älteren Vorschlag an. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (15) aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (12) lehnt sieh an das von Nayler u« Mitarb., J. Chem. Soc. (1972), S. 229, beschriebene Verfahren an, wobei die Vorveröffentlichungen sich jedoch auf 1-Thiacephalosporine beziehen.
lehnt sich an das von Nayler u* Mitarb., J, Chem. Soc. (1973), S. 57 > an. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (15) aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel (10) lehnt sich an einen nicht vorveröffentlichten älteren Vorschlag an. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (15) aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (12) lehnt sieh an das von Nayler u« Mitarb., J. Chem. Soc. (1972), S. 229, beschriebene Verfahren an, wobei die Vorveröffentlichungen sich jedoch auf 1-Thiacephalosporine beziehen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (16) aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
(15) ist ein Analogieverfahren.
(15) ist ein Analogieverfahren.
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O^
(7)
(7)
Hal
FH
I
COX
COX
H0CH2C~CH
(8)
COX
Acylierung
r-r
(9) .OCa-CSCH
COX H2O
- A. B-
,OCH2COCH3
(10)
COX
oxidative
Spaltung
Spaltung
rf
(11) OCHoC0CH„
3 Reduktion
OX (12)
^CH2COCH
3H0H JOX
HaiLogenierung
nf
(13) .0CH2COCH3 wittig- B-Reaktion(l)
r-r
COX OX
Wittig-Reaktion (2)
Abspaltung
von. X
von. X
COX
COOH
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In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet A eine Phenylacetyl-, D-Mandeloyl-, tf-Phenylmalonyl-, D-Öf-(3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-carbonamido-Oc
-phenylacetyl- oder 2-Thienylacetamidogruppe, B und Y ein Wasser- ■
stoffatom und X eine Hydroxyl-/
/ gruppe,und deren Salze und Ester, insbesondere deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester, wie sie beispielsweise vorstehend aufgeführt sind. Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel
/ gruppe,und deren Salze und Ester, insbesondere deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester, wie sie beispielsweise vorstehend aufgeführt sind. Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel
C^H1-CHCONH
O O J
COOH os?
in Form der freien Säure oder ihrer Salze und Ester, insbesondere
des Diphenylmethylesters.
Diese Verbindung, d. h. 7ß-( {X -Carboxyphenylacetamido)-3-m_ethyl-l-oxadethia-3-cephem-il-carbonsäure,
zeigt in vitro eine starke antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Bak-
terien selbst bei einer Einsatzdichte von 10 , und insbesondere gegenüber Stämmen von Escherichia coil, die gegenüber
zahlreichen Penicillinen und Cephalosporinen resistent sind.
Diese Verbindung hat ferner eine hohe antibiotische Wirkung gegenüber Enterobakterien, die gegenüber nahezu sämtlichen
Penicillinen und Cephalosporinen bei einer Konzentration von 100 pg/ml inaktiv sind. Diese Verbindung kann durch Acylierung
von 7-Amino-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-i}-carbonsäure
oder ihrer Ester oder reaktionsfähigen Derivate mit einem reaktionsfähigen Derivat der C<
-Phenylmalonsäure und Abspaltung
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von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen und übliche Reinigung
hergestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Acylrest A
oder B eine Phenylacetylgruppe darstellt, ist der entsprechenden 1-Thiaverbindung, d. h. 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure,
insbesondere hinsichtlich ihrer Aktivität gegenüber gram-negativen Bakterien überlegen.
Nachstehend wird die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema erläutert.
In dem Beispiel bedeutet die Gruppe der allgemeinen Formel
N-
eine Phenylacetamidogruppe, X eine Diphenylmethoxygruppe, und
Y ein Wasserstoffatom und Aryl eine Phenylgruppe« Bei den NMR-Spektren
bedeuten die Hz-Werte in Klammern die Kupplungskonstanten.
Die Umwandlung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ebenfalls im nachstehenden Beispiel ausgehend von den Verbindungen
der allgemeinen Formel (16) erläutert.
(X -C2.S) und 2(λ -Chlor-3ß-amino-^-oxαazetidin-l-yl·7-cX | -isopropylidenesslgsäure-diphenylmethy!ester (7),
Eine Lösung von 13,48 g (20 mMol) rohem iX-(2ß-Methylthio-3ßamino-4*-oxoazetidin-l-yl)~
(X -isopropylidenessigsäure-diphenyl-
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methylester-p-toluolsulfonat (5) in 100 ml Methylenchlorid wird
bei -780C mit 19,4 ml (36 mMol) einer l,31»molaren Lösung von
Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -780C und 20 Minuten bei O0C gerührt und sodann unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther digeriert
und jeweils eingedampft. Es werden 13,^5 g (Χ-/Γ2Β und 2 c<
Chlor-3ß-amino-1l-oxoazetidin-l-yl7-c*
-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester-p-toluolsulfonat
(6) als gelber Schaum erhalten.
Das Produkt wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat
versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Es wird der rohe
(X-£2ß und 2 tX-Chlor^ß-amino-^i-oxoazetidin-l-yl/- c-isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester
(7) als gelb-brauner viskoser Sirup erhalten. Ausbeute 9,50 g. Aufgrund des NMR-Spektrums
beträgt das Mengenverhältnis von 2ß- und 2o(-Chlorisomer
etwa 4 : 1. 2,50 g des Rohprodukts werden an 100 g Kieselgel mit 10 % Wassergehalt chromatographisch gereinigt.
Die mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (3 ί D eluierte Fraktion wird eingedampft. Es werden 120 mg eines
1 : 1 Gemisches des 2CX- und 2ß-Chlorisomers sowie 480 mg reines
2ß-Chlorisomer erhalten.
2 & -Chlorisomer:
MMR: 6CDC13 i.98s3H, 2.25s3H, 2.83br-s2H, 4.33d(l.2Hz)lH, .
5.^7d(l.2Hz)lH, 6.9OsIH, 7.3OslOH(geschätzt aus dem NMR-"Spektrum
des Gemisches).
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2ß-Chlorisomer:
IR: V^ 3425, 3370, 1787, 1730 cm"1
6CDC13 1.98s3H, 2.25s3H, 2.80br-s2H, 4.50d(4.OHz)IH,
5.87d(4.OHz)IH, 6.9OsIiI, 7.3OsIOH.
(X-C2.& und 2 ft-(2-Propinyloxy)-3ß-amino-4-oxoazetidin-l-yl7-EX -isoprqpylidenessigsäure-diphenylmethylester (8)
a) Eine Lösung von 0,95 g rohem (X-/2ß und 2<X-Chlor-3ß-amino-4-oxoazetidin-l-yl7-ίΧ
-isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester (7) in einem Gemisch von 3 ml Propargylalkohol und 2 ml
Tetrahydrofuran wird mit 0,79 g (4 mMol) Silbertetrafluoborat
versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Danach wird
das Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol verdünnt, auf 00C abgekühlt
und mit einem Gemisch von 10 ml einer 5prozentigen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und 5 ml gesättigter Kochsalzlösung
verrührt. Hierauf wird das Gemisch durch eine Schicht Kieselgur filtriert, und die Schichten des Piltrats
werden voneinander getrennt. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der braune viskose ölige Rückstand wird an 50 g Kieselgel
mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Aus den mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat
(1 : 1) eluierten Fraktionen werden 131I mg des 2 cx-Propinyloxyisomers
und 134 mg des 2ß-Propinyloxyisomers erhalten.
2 CX-Propinyloxyisomer:
IR- V™H?13 3400, 3320, 2115, 1767, 1723 cm"1,
NMR: 6CDC13 1.83br-s2H, 1.98s3H, 2122S3H, 2.33t(2.5Hz)lH, 4.
(2.5Hz)2H, ca. 4.07dlH, 4.93d(l.OHz)lH, 6.9OsIH, 7.32sl0H.
709821/1049
«ι
2ß-Propinyloxyisomer:
IR: vCHC13 3410, 3320, 2115, 1767, 1720 cm""1,
max
NMR: 6CDC13 1.77br-s2H, 2.00s3H, 2.23s3H, 2.27t(2.5Hz)lH, 4.12d
(2.5Hz)2H, 4.23d(4.OHz)IH, 5.27d(4Hz)lH, 6.9OsIH, 7.32slOH.
b) Eine Lösung von 0,95 g rohem £X-Z2ß und 2 iX-Chlor-3ß-amino-4-oxoazetidin-l-ylJ-(X
-isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester (7) in 5 ml Propargylalkohol wird mit 8l8 mg
(6 mMol) frisch geschmolzenem Zinkchlorid versetzt und 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol verdünnt, auf O0C abgekühlt, mit 30 ml
5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt und kräftig gerührt. Hierauf wird das Gemisch zur Abtrennung
eines ausgeschiedenen Peststoffs durch eine Schicht Kieselgur
filtriert. Die Schichten des Filtrats werden voneinander getrennt.
Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune viskose
ölige Rückstand wird an 50 g Kieselgel mit einem Wassergehalt
von 10 % chromatographisch gereinigt. Aus der mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1:1) isolierten Fraktion
werden 107 mg Ausgangsverbindung, 106 mg 2 (χ-Propinyloxyisomer
und 213 mg 2ß-Proplnyloxyisomer erhalten.
c) Die Umsetzungen gemäß (a) und (b) können auch mit Natriumjodid,
Zinn(II)-chlorid oder Silberperchlorat anstelle von Zinkchlorid oder Silbertetrafluoborat durchgeführt werden.
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cy ι ~ίf2ß-(.2-Proplnyloxy)-3ß-phenylacetaτIlido-f^^»oxoazetidin-^l^-yl·7·^
(X-isopropylidenessigsäure-diphenylinethylester (9)
Eine Lösung von 2,039 g (5,04 mMol) cx-Z~2ß-(2-Propinyloxy)-3ßamino-^-oxoazetidin-l-yl?-
cx-isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester
(8) In 15 ml Methylenchlorid wird bei 00C unter Rühren mit 1,0 ml (7,56 mMol) Phenylacetylchlorid und 0,61 ml
(7,56 mMol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei
O0C gerührt, sodann mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Es
wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (3 : 1) als Laufmittel
verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 2,242 g
(85,1 % d. Th.) der Titelverbindung (9) als hellgelber Schaum erhalten.
IR: v^'L3 3^25, 1680, 1510, 3310, 2115, 1773, 1720 cm"1.
NMR: 6UÜWJ-3 1.98s3H, 2.25s3H, 2.23t(2,5Hz)lH, 3.58s2H, 3.
(2.5Hz)2H, 5.32-5.52m2H, 6.50d(10Hz)IH, 7.
CX-( i 2ß-Acetonyloxy-3ß~phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-cyisopropylidenessigsäure-diphenylmethylester (1.0)
Eine Lösung von 2,236 g (4,28 mMol) CK-£2ß-(2-Propinyloxy)-3ßphenylacetamido-A-oxoazetidin-l-ylZ-CX-isopropylidenessigsaurediphenylmethylester
(9) in 20 ml Methanol wird mit 2 ml Wasser versetzt. Sodann wird die Lösung mit 0,8 ml einer gesättigten
Lösung von Quecksilber(II)-sulfat in lOprozentiger Schwefel-
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säure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Äthylacetat verdünnt
und mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel
wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 1,547 g (66,9 % d.
Th.) der Titelverbindung (10) als hellgelber Schaum.
XR. V CHC13 3425, 1676, 1510, 1774, 1735( Schultet, 1720 cm"1,
max
max
NMR: 6CDC13 1.83S3H, l.97s3H, 2.23s3H, 3.60s2H, 3.6o+3.97q (8Hz)2II, 5.03d(4Hz)lH, 5.27dd(4;8Hs)lH, 6.5Od(SHz)IH, 6.93slH, 7.3O+7.33ml5H.
NMR: 6CDC13 1.83S3H, l.97s3H, 2.23s3H, 3.60s2H, 3.6o+3.97q (8Hz)2II, 5.03d(4Hz)lH, 5.27dd(4;8Hs)lH, 6.5Od(SHz)IH, 6.93slH, 7.3O+7.33ml5H.
Qt-(2ß-Acet onyloxy^ß-phenylacetamido-fr-pxoazetidin-l-y .1)-glyoxylsäurediphenylmethylester .(11).
Eine Lösung von 2,342 g (4,33 mMol) CX-(2ß-Acetonyloxy-3ßphenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-CV-isopropylidenessigsäure-diphenylmethylester
(10) in .40 ml Methylenchlorid wird 25 Minuten bei -780C mit ozonhaltigem Sauerstoff behandelt. Danach
wird überschüssiges Ozon durch Einleiten von Stickstoff verdrängt und das Reaktionsgemisch mit 3 ml Dimethylsulfid
versetzt, 30 Minuten bei -780C und 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt· Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 3 Tropfen
Essigsäure versetzt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute
2,312 g der Titelverbindung (11) als hellgelber Schaum.
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265Ί771
is*
3 3^20, 1680, 1507, 1822, 1733, 1707 cm"1.
NMR: 6CDC13 1.87s3H, 3.55s2H, 5.3O-5.57ni2H, 6.85d(8Hz)lH,4.22s2H,
, 7.22+7.30nil5H.
max
i
p<-(2ß-Acetonyloxy-3ß--phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-glykolsäure-diphenylmethylester (12)
Eine Lösung von 2,312 g cx-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-glyoxylsäure-diphenylmethylester
(11) in einem Gemisch von 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Eisessig wird unter Rühren mit 2,50 g aktiviertem Zinkstaub versetzt
und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch eine Schicht Kieselgur filtriert. Die
Kieselgur wird mit Methylenchlorid gewaschen. Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 2,136 g der Titelverbindung (12) als hellgelber Schaum und als Gemisch der iX
meren.
. V C1IC13 3425, 1675, 1505, 3350, 1785, 17^0 cm" .
DlcLX.
Cy.-chloressigsäure-dlphenylmethylester (13,),
Eine Lösung von 2,136 g Oi-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-glykolsäurediphenylmethylester
(12) in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 00C unter Rühren
mit 0,90 ml Thionylchlorid und 0,33 ml Pyridin versetzt. Nach lstündigem Rühren bei 00C wird das Gemisch in Eiswasser gegos·
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sen und mit Äthylacetat extrahiert, Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2,251 g der rohen Titelverbindung (13) als brauner Schaum eines Gemisches
der ot-Epimeren.
IR: vCIIC13 3430, 1680, 15IO, 1795, 1752, 174o(Schulter) cm""1.
.CX-(2ß~Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-^-oxoazetidin-l~yl)--p(-triphenylphosphoranylidenessigsäure-diphenylmethyle5ter
(14)
Eine Lösung von 2,251 g rohem (y-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-(y
-chloressigsäure-diphenylmethylester (13) in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit
1,50 g Triphenylphosphln versetzt und 4 Stunden unter Stickstoff
als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit 20 ml einer 5prozentigen
wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch
gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 2) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es werden
2,328 g der Titelverbindung (14) als gelber Schaum erhalten.
IR: v^X3 3^33, 1675, 1507, 1770, 1735, 1628 cm"1
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l-Oxadethia^-methyl^-phenylacetamido^-cephem-^-carbonsäurediphenylmethylester (15)
Eine Lösung von 2,328 g (X-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-l-y1)-CX-triphenylphosphoranylidenessigsäure-diphenylmethylester
(14) in 30 ml wasserfreiem Dioxan wird 6H Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit einem Wassergehalt
von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein
Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 1,103 g (7*1,7 % d. Th.) der
Titelverbindung (15). Nach Umkristallisation aus Diäthyläther werden farblose Kristalle vom P. 106 bis 1070C erhalten·
***■'' Vmax 3k28>
l679· 1510' 1792' 1721 «n .
NMR: δ 3 i.93s3H, 3.63s2H, 4.03s2H, ^.95d(4Hz)lH, 5.68dd
(4;9Hz)lII, 6.67d(9Hz)lII, 6.92slH, 7.33+7.38ml5H.
[ajß5 -62.7 ± 1.9° (c=Oi533, CHCl_j.
l-Oxadethia-3-methyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
(16)
Eine Lösung von 66 mg l-Oxadethia^-methyl-^-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure—diphenylmethylester
(15) in 3 ml Methylenchlorid wird bei O0C unter Rühren mit 0,2 ml Anisol und
0,2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei O0C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 5prozen
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tiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und mit Diäthyläther
gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, Der Äthylacetatextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird .
aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 30 mg der Titelverbindung (16) in farblosen
Kristallen vom P. l80 bis l82°C (Zers.). IR: vKBr 3^0^, 1778, 1650, 153& cm"1.
l-Oxadethia-7-aTnino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (17.).
Eine Lösung von 600 mg (1,243 mMol) l-Oxadethia-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4«carbonsäure-diphenylmethylester
(15) in 15 ml Methylenchlorid wird bei -200C mit 518 mg (2,486 mMol)
Phosphorpentachlorid und 0,l8l ml (2,486 mMol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -200C und 45 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit 10 ml
Methanol versetzt, 30 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft, mit 5p*"ozentiger
wäßriger Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt
ein hellgelber Schaum, der durch Chromatographie an 50 g Kieselgel
mit einem Wassergehalt von 10 % gereinigt, wird. Als Lauf-
709821/1049
mittel wird ein Gemisch von Äthylacetat und Benzol (2 : 1)
verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 367 mg der Titelverbindung
(17) als farbloser Schaum.
IR: ν^Χ3 3h2O, 3350, 1787» 1720 cm"1
KMR: 6CDCl3 1.75s2H, 2.02s3H, 4.33s2H, 4.48d(4Hz)lH, 5.00d(4Hz)lH,
6.97slH, 7
l-Oxadethia-7-N-tert.-butoxycarbonyl-D-(y-phenylglycinamidq-3-methyl~3^cephein-4-carbonsäure-diphenylmethylest i er (18)
Eine Lösung von 150 mg (0,412 mMol) l-Oxadethia^-amino^-
methyl-3-cephem-il-carbonsäure-diphenylmethylester (17) in einem
Gemisch von 8 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Aceton wird mit.
155 mg (O,6l8 mMol) N-tert.-Butoxycarbonyl-D-oL-phenylglyein
und 152 mg (O,6l8 mMol) N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin
versetzt. Das Gemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, sodann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein hellgelber Schaum. Der Schaum wird an 30 g Kieselgel mit einem
Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel
wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 248 mg der
TItelverbindung (l8).
IR: v^1^ 3430, 1695, 1510, 1800, 1720 cm""1.
CDGl
KMR: δ X3 1.43S9H, 1..98s3H, 4.l8s2H, 5.00d(4Hz)lH, 5.27d(7Hz)lH, 5.65q(4;SIIz)IH, 5.67d(7Hz)lH, 6.77d(8Hz)lH, +7.4 aromatisch H.
KMR: δ X3 1.43S9H, 1..98s3H, 4.l8s2H, 5.00d(4Hz)lH, 5.27d(7Hz)lH, 5.65q(4;SIIz)IH, 5.67d(7Hz)lH, 6.77d(8Hz)lH, +7.4 aromatisch H.
7 0 9821/1049
l-Oxadethia-7-D-Pf -phenylglycinamido^-methyl^-cephem-^-
carbonsäure-trifluoracetat (19.)
Eine Lösung von 246 mg l-Oxadethia-7-N-tert.-butoxycarbonyl-D-<s(
-phenylglycinamido-3-niethyl-3-cepheiTi-1l-carbonsäure-diphenylmethylester
(18) in 1,5 ml Methylenchlorid wird mit 0,7 ml Anisol und 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 80 Mi
nuten bei 00C und weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthylather
und Petroläther digeriert· Ausbeute l80 mg der Titelverbindung (19) als hellgelbes Pulver vom P. 135°C (Zers.).
NMR: 5D20+DC1 1.97S3H, 4.33s2H,
255 mn (e=70S0j.
255 mn (e=70S0j.
l-Oxadethia-7-^D-πlandel·aIIlido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (20)
Eine Lösung von 71,6 mg (0,196 ώιΜοΙ) l-Oxadethia-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
(1'7) in 8 ml Äthylacetat wird nacheinander mit einer Lösung von 100 mg Natriumhydrogensulfit
in 4 ml Wasser und 52,5 mg (0,294 mMol)
Mandelsäure-O-carboxyanhydrid unter kräftigem Rühren bei 0°C
versetzt. Nach Istündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleibt ein hellgelbes Pulver, das an 20 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch ge-
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<J7
reinigt wird. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Aus
beute 80,4 mg der Titelverbindung (20). : ν J^13 3425, 1595, 1510, 1797, 1727 cm"1.
NMR: öCDCl3 1.97S3H, 3.92brslII, 4.20s2H, 5.0Od^Hz)IH, 5.l3slH,
5.63q(4;9Hz)IIl', 6.98slH, bis 7,4 aromatisch H.
l-Oxadethia-7--D--mandelamido~3~met hy l-^-cephem-ft -carbonsäure
(21)
Eine Lösung von 78,4 mg l-Oxadethia^-D-mandelamido^-methyl-3-cephem-4-carbojisäure-diphenylmethylester
(20) in 2 ml Methylenchlorid wird bei 00C mit 0,3 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure
versetzt, 30 Minuten bei 00C gerührt und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Diäthyläther
gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft» Der Rückstand
wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther digeriert.
Ausbeute 25 mg der Titelverbindung (21) als hellgelbes Pulver vom P. 120 bis 135°C.
3k00> 1781' 1712» l673» 1524 cm"1
Gemäß (8) bis (16) werden die Titelverbindungen unter entspre·
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chendem Schutz der reaktionsfähigen Gruppe in der Seitenkettensäure
beispielsweise durch eine N-tert.-Butoxycarbonyl- oder
O-Formylgruppe hergestellt.
7-ZD-2-(3-Methylsulfonyl-2-oxolmldazollcLin-l-yl)-carbonamido«·
2-phenylacet amido7-3-niet hy l-l-oxadethia-^-cephem-^-carbonsäure (22),
Eine Lösung von 63,5 mg 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-methyll-oxadethia-^-cephem-^-carbonsäure-trifluoraeetat
(19) in einem Gemisch von 0,8 ml Tetrahydrofuran und 0,2 ml Wasser
wird mit 40 uLiter Triäthylamin versetzt. Sodann wird das Gemisch bei 00C unter Rühren mit 83 mg 3-Methylsulfonyl-2-oxo~
imidazolidin und 40 pLiter Triäthylamin versetzt. Nach 15minütigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Wasser und Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Der wäßrige Extrakt wird mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute 23 mg
der Titelverbindung (22) als hellgelbes Pulver vom P. 150 bis 1700C.
^ 1730, 1678, 1527, 1168 cm"1.
7-(2-Thienylacetamido)-3-methyl-l-oxadethla-3-.cephem-*t-carbon
3äure-diphenylmethylester (23)
•Eine Lösung von 85,5 mg (0,235 mMol) 7-Amino-3-methyl-l-oxa-·
•Eine Lösung von 85,5 mg (0,235 mMol) 7-Amino-3-methyl-l-oxa-·
709821/1049
dethia-3-cephem-1l-carbonsäure-diphenylniethylester (17) in 3 ml
Methylenchlorid wird bei O0C mit 56,5 mg (0,353 mMol) 2-Thienylacetylchlorid
und 19 uLiter (0,353 mMol) Pyridin versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit
Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft« Der Rückstand
wird an 20 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch
von Benzol und Äthylacetat (2 : 1) verwendet. Das Eluat wird
eingedampft. Ausbeute 111,9 mg der Titelverbindung (23) als hellgelber Schaum.
IR: vCHCl3 3^20, 1792, 1722, 1680, 1505 cm"1,
max
NMR: 6CDCl3 1.95s3H, 3.83s2H, 4.13s2H, ^. 9 7CH2HIz) IH, 5.
, 6.98slH, 6.9-7-
7-(2-Thienylacetamido)-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (24)
Eine Lösung von 110 mg 7-(2-Thienylacetamido)-3-methyl-loxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
(23) in 3 ml Methylenchlorid wird bei O0C mit 0,3 ml Anisol und 0,3 ml
Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird·30 Minuten bei
0 C gerührt, sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft
und der Rückstand mit einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Petroläther digeriert. Ausbeute
51,5 mg der Titelverbindung (24) als hellgelbes Pulver vom P. 180 bis 185°C (Zers.).
3320, 1775, 1720, 1655, 1550 cm"1.
709821/1049
7ß>-( c*-Diphenylmethoxy carbonyl- CX-phenylacet amido)-3-methyll-oxadethia-3-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethyle5ter (25)
Eine Lösung von 85,6 mg (0,235 mMol) 7-Amino-3-methyl-l-oxadethia-J-cephein-^-carbonsäure-diphenylmethylester
in einem Gemisch von 6 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Aceton wird mit 245 mg
(0,705 mMol) Φ-Phenylmalonsäure-monobenzhydrylester und
174 mg (0,705 mMol) N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin
versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit
Wasser, verdünnter Salzsäure, tväßriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Ausbeute 24l mg eines viskosen Sirups. Der Sirup wird
an 30 g Kieselgel mit einem Wassergehalt von 10 % chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Äthylacetat
und Benzol (1 : 4) verwendet. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther
digeriert. Ausbeute 102,6 mg (63 % d. Th.) der Titelverbindung (25) als farbloser Schaum.
3 3420' 3350' 1797, 1^, 1680, 1510 cm"1.
KiIR: δ°°Ο13 1.93S3H, 4.10s2H, 4.68s2Hf 4.
, 6.85s2H, ca. 7.25m.
7ß-( OC.-Phenylmalonamido)-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (26)
Eine Lösung von 100 mg 7ß-( ft -Diphenylmethoxycarbonyl- OC -.
phenylacetamido)-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
(25) in 3 ml Methylenchlorid· wird bei O0C
709821 /1049
mit 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressigsäure versetzt und
2 Stunden bei O0C gerührt. Danach x*ird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther digeriert. Aus
beute 46 mg (89 % d. Th.) der Titelverbindung (26) als nahezu
farbloses Pulver vom F. 115 bis 12O0C.
IR: v^f1 ca. 3^00-2300, 177o, 1720, 1630, 1525 cm"1.
Natriumsalz der 7ß-( (%-Phenylmalonamido)-3-methyl-l-oxadethia-
2-
c ephem- 4 - c ar b ο ns.äur e
Die Verbindung (26) wird in 0,001 η wäßriger Natriumbicarbonatlösung
gelöst und mit Wasser verdünnt. Die Lösung wird in vitro auf Mueller-Hinton-Agarplatten auf antibiotische Aktivität untersucht.
Die Verbindung zeigt starke antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Bakterien, einschließlich Pseudomonasstämmen,
die gegen üblichen Penicilline und Cephalosporine resistent sind.
709821 /1049
Claims (1)
- P a tent a η s ρ r ü c h eI· T-Amino^-methyl-l-oxadethia^-cephem-iJ-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel ICOXin der A und B jeweils Wasserstoffatome oder Aminoschutzgruppen bedeuten, X eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylschutzgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, wenn A ein Wasserstoffatom bedeutet, daß B kein Wasserstoffatom oder eine Phenylglycylgruppe darstellt.2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoschutζgruppe bzw, die Aminoschutzgruppen Acyl-, Silyl-, Sulfenyl- oder Kohlenwasserstoffreste oder entsprechende Gruppen der Seitenkettensäuren von natürlichen oder synthetischen Penicillinen und Cephalospcrinen bedeuten.3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß X der Rest eines C1^-Halogenalkylesters, C2__10-Acylalkylesters, C2_g-Alkoxy-, -Alkyl- oder -Aminoalkylesters, Cp o-Acyloxyalkylesters, C-. g-Carbalkoxyalkylesters, des Phenylesters, eines C~2Q-Aralkylesters, eines C? .Q-Oximesters, C.r-N-Alkoxyamids, eines Saccharin-709821/1049 original inspectedimids, Phthalimids, Ν,Ν'-Diisobutylhydrazids, eines Metallsalzes, eines Salzes eines C^ g-Alkylamins oder von Dicyclohexylamin oder deren Analogen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet.k. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet.5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Y eine Methoxygruppe bedeutet.6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Phenylacetyl-, D-Mandeloyl-, CX-Phenylmalonyl-, D- (X-(3--4ethylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)-carbonamido-# -phenylacetyl- oder 2-Thienylacetylgruppe, B ein Wasserstoffatom, X eine Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie ihre Salze und Ester.7. 7ß-(G^-Carboxyphenylacetamido)-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze und Ester.8« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I1OCOXin der A, B, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung709821 / 1049haben, einer Wittig-Reaktion unterwirft und gegebenenfalls, sofern X eine Carboxylschutzgruppe darstellt, die Schutzgruppe abspaltet,9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I1O, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (13)Y
A-^j -*-OCH2COCHCHHaI
COXin ein Ylid überführt.10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (13) nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (12)r~0CH COCK,, -^12*CHOH
COXhalogeniert,11· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (12) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (11)(11)COX709821/1049reduziert.12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (11) nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (10)JOX J
der oxidativen Spaltung unterwirft.13« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (10) nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (9)ΑΛΝ^-_ -OCH2C=CH (9)COXhydratisiert.14, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (9) nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (8).VvOCH2C=TCH ( 8 jI CH
COX 3acyliert.709821/1048 -15t Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (8) nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (7)CH3in der Hai ein Halogenatom darstellt, mit Propargylalkohol oder dessen reaktionsfähigem Derivat in Gegenwart eines HaIogenidionenacceptors umsetzt.16. Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7«709821/1049
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