DE2643486A1 - Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-3-cephemestersulfoxiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-3-cephemestersulfoxiden

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DE2643486A1
DE2643486A1 DE19762643486 DE2643486A DE2643486A1 DE 2643486 A1 DE2643486 A1 DE 2643486A1 DE 19762643486 DE19762643486 DE 19762643486 DE 2643486 A DE2643486 A DE 2643486A DE 2643486 A1 DE2643486 A1 DE 2643486A1
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Germany
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carboxylate
oxide
exomethylencepham
formula
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DE19762643486
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Douglas Overbaugh Spry
Stjepan Ukolja
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Eli Lilly and Co
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Description

PrENNSNQ - MAAS
MEINIG - LEMKE- SPOTT
SCHLEiSSHEIMERSTR. 293
8000 MÜNCHEN 40
X-4405
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. Verfahren zur Herstellung von S-Hydroxy-S-cephemestersulfoxiden
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephemestersulfoxiden, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinantibiotica darstellen .
Die Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephemestern durch Ozonolyse von 3-Exomethylencephamestern, in denen der Schwefel des Dihydrothiazinrings in einem reduzierten Zustand vorliegt, ist aus der US-PS 3 917 587 bekannt.· Während der Ozonolyse wird ein Teil des 3-Hydroxy-3-cephemesters zur Sulfoxidform weiter oxydiert. Die 3-Hydroxy-3-cephemester sind instabil, und ihre Isolierung wird durch die Gegenwart der Sulfoxide erschwert. Diese Nachteile werden durch die Verwendung eines Sulfoxide als Ausgangsmaterial vermieden.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 7-Acylamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureestersulfoxiden aus den 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäureestersulfoxiden.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines S-Hydroxy-ß-cephemsulfoxidesters der Formel I
:ooR
worin bedeuten
eine H-N-, Phthalimido-, Succinimido- oder eine Acylamido-
'3
gruppe der Formel
0 H
Il I
R'-C-N
worin
R1 für Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkylgruppe, eine Cya-
nomethylgruppe oder eine Halogenmethylgruppe steht,
oder eine Acylamidogruppe der Formel
0 H
ii i
R"-(0) -(CH ) -C-N
worin
R" für eine Phenyl- oder halogensubstituierte Phenylgruppe, eine Cj-C^-Alkylgruppe, eine C1-C4-AIkoxygruppe, eine Nitro- oder Carboxygruppe und m und η unabhängig voneinander für O oder stehen,
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oder eine substituierte Arylacylamidogruppe der Formel
0 H
Il I
R "-CH-C-N- ι I
0
worin
R" die oben angegebenen Bedeutungen hat und
Q für eine geschützte Hydroxylgruppe, eine
geschützte Aminogruppe, eine Carboxygruppe, die Gruppe -SO3NH2 oder die Gruppe -SC3H steht, und
R1 eine Carbonsäureschutzgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) einen 3-Exomethylencephamsulfoxidester der Formel II
-I IX
ic
worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
.00R
1
in einem inerten Lösungsmittel mit wenigstens zwei Mol Ozon pro Mol des 3-Exomethylencephamsulfoxidesters bei einer Temperatur zwischen -90 und 20 C umsetzt und
b) das gebildete Oxydationsprodukt zersetzt.
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Der Rest R kann eine Aminogruppe sein, die durch eine auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet üblicherweise verwendete Amincschutzgruppe geschützt ist, beispielsweise durch die
p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder Triphenylmethy!gruppe; wenn R die Gruppe H3N bedeutet, kann diese Gruppe durch Salzbildung, beispielsweise mit Mineralsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoff säure, oder mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, geschützt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt verwendete Ausgangsmaterialien sind Cephlosporinverbindungen, in deren Formel R eine durch eine gegenüber Ozon inerte von einer Carbonsäure abgeleitete Acy!gruppe substituierte 7-Aminogruppe bedeutet. Eine gegenüber Ozon inerte Acylfunktion ist eine solche, die mit Ozon nicht reagiert, zum Beispiel eine Gruppe, die keine oxydierbare Funktion, zum Beispiel eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung eines Alkens oder ein oxydierbares Schwefelatom oder eine andere oxydierbare funktioneile Gruppe enthält. Solche ozonreaktive Funktionen enthaltende Gruppen stören den Verlauf der Ozonisierung der Primäroxydationsstelle im Molekül und können zu Nebenprodukten führen, die die Isolierung des gewünschten Produkts erschweren oder unmöglich
machen.
Beispiele für solche Acylgruppe sind Alkanoylgruppen, wie die Acetyl- und Formylgruppe; substituierte Alkanoylgruppen, wie die Chloracetyl- und Cyanacety!gruppe; Aroylgruppen, wie die Benzoylgruppe und substituierte Benzoylgruppen, wie die
2,6-Dimethoxybenzoylgruppe; gegebenenfalls substituierte
Phenylalkanoylgruppen, wie die Phenylacety1-, 4-Chlorphenylacetyl-, durch niedere Alkylgruppen substituierte Phenylacetyl-, 4-Methoxyphenylacety1- und 3- oder 4-Hydroxyphenylacety lgruppen; alpha-substituierte Phenylacetay!gruppen mit Amino, Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, -SO3H, -SO3NH2, Carboxyl oder
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verestertem Carboxyl als alpha-Substituenten; aryloxysubstituierte Alkanoylgruppen, wie Phenoxyacetyl, 2-Phenoxypropionyl, Naphthyloxyacetyl und ihre niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Halogen-, Nitro- und Hydroxyderivate und heterocyclisch substituierte Alkanoylgruppen, wie 2-Furylacetyl, 2-Oxazolacetyl, Tetrazolacetyl, 2-Sydnonacetyl und Pyrrol-2-acetyl. Die 7-Aminogruppe des Ausgangsmaterials kann während des Verfahrens auch durch Diacylgruppen, wie die Phthaloyl- und Succinoylgruppe, geschützt sein.
Die vorstehend aufgeführten Acylgruppen können die für die Seitenkette in 7-Stellung des schließlich zu erhaltenden 3-Halogen- oder 3-Methoxyantibioticums erwünschten sein, oder es kann sich dabei stattdessen um eine solche handeln, die eine für die Durchführung des Verfahrens günstige Seitenkette darstellt. Im letztgenannten Fall kann die Seitenkette nach der Ozonolyse und Methoxylierung bzw. Halogenierung unter Bildung des 7-Amino-3-methoxy- oder -3-halogen-3-cephem-4-carbonsäureestersulfoxids entfernt werden. Die Seitenkette in 7-Stellung wird nach allgemein bekannten Methoden der N-Deacylierung, beispielsweise nach US-PS 3 549 628 entfernt. Hierbei wird ein Phosphorhalogenid, wie PCI-, in einem inerten Lösungsmittel verwendet und damit in situ das Iminochlorid an der Seitenketten-Amid-Bindung gebildet. Das Iminochlorid wird mit einem Alohol, zum Beispiel Methanol, in einen instabilen Iminoäther übergeführt, dessen Zersetzung oder Hydrolyse zum 7-Aminoester führt.
Das so erhaltene 7-Amino-3-hydroxy-3-cephemestersulfoxid kann dann nach allgemein bekannten üblichen Acylierungsverfahren mit der gewünschten Carbonsäure wieder acyliert werden.
Nach der Acylierung wird die Carbonsäureschutzgruppe entfernt, wodurch das gewünschte N-acyl-3-methoxy- oder -3-halogensubstituierte Antibioticum in Form der freien Säure erhalten wird.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien bevorzugte 3-Exomethylencephamestersulfoxide entsprechen der Formel II, worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Bei den im Rahmen der Erfindung bevorzugten Verbindungen bezieht sich die Bezeichnung "C1-Cg-Al]CyI" auf die gerad- und verzweigtkettigen gesättigten Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Halogenmethyl bezieht sich auf Chlormethyl und Brommethyl. Wenn R" für eine substituierte Phenylgruppe steht, kann es eine mono- oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, wie 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl oder 2-Fluorphenyl; eine Mono- oder Dialkylphenylgruppe, wie 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 4-Äthylphenyl oder 4-Isopropylphenyl; eine Alkoxyphenylgruppe, wie 2-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl oder 3-Methoxy-4-äthoxyphenyl; eine Nitrophenylgruppe, wie die 2-, 3- oder 4-Nitrophenylgruppe oder eine carboxysubstituierte Phenylgruppe, wie 4-Carboxyphenyl, 3-Carboxyphenyl, 3-Methyl-4-carboxyphenyl oder 3-Chlor-4-carboxyphenyl sein.
Die Bezeichnung "geschützte Aminogruppe", wie sie hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit einer der üblicherweise verwendeten Aminoschutzgruppen substituiert ist, zum Beispiel der tert.-Butyloxycarbony1-gruppe, der Benzyloxycarbony!gruppe, der p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, der p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe. Die Bezeichnung "geschützte Hydroxygruppe" bezieht sich auf die leicht abspaltbaren Gruppen, wie sie üblicherweise zum Schutz einer Hydroxylgruppe verwendet werden, zum Beispiel die Formylgruppe, die Chloracetylgruppe, die Benzhydrylgruppe, die Tritylgruppe und die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe.
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Der Rest R^ steht für eine veresternde Gruppe, die die Carbon säure gruppe während der Ozonolyse schützt oder blockiert. Eine große Anzahl solcher Gruppen ist allgemein bekannt. Dazu gehören beispielsweise Trihalogenäthylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthyl und 2,2,2-Tribromäthyl; gegebenenfalls substituierte Arylmethy!gruppen, wie Benzyl, Diphenylraethyl, 4-Methoxybenzyl, 4-3<Iitrobenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzyl; Phenacylgruppen; tert.-Butylgruppen und Methoxymethylgruppen. Die mit solchen Gruppen gebildeten Ester zeichnen sich dadurch aus, daß diese Gruppen unter den Bedingungen einer sauren oder basischen Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht entfernbar sind.
Als Beispiele für die Acylamidogruppe R in der obigen Formel seien folgende genannt: Acetamido, Butyramido, Chloracetamido, Cyanacetamido, Benzamido, 2,6-Dimethoxybenzamido, 4-Chlorbenzamido, Phenylacetamido, 4-Nitrophenylacetamido, 4-Methyl— phenylacetamido, 2#4-Dichlorphenylacetamido, 4-Bromphenylacetamido, 4"Methoxyphenylacetamxdo, Phenoxyacetamido, 4-Methylphenoxyacetamido, 3-Chlorphenoxyacetamido, geschützte Mandelamidogruppen der Formel
HOH 1 Il I
-C-C-N- 1
worin Z beispielsweise Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Benzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl ist und worin die Phenylgruppe der geschützten Mandelamidogruppe wie in Verbindung mit R" angegegeben, mono- oder disubstituiert sein kann. Die an der Aminogruppe geschützten Pheny1-glycy!aminogruppen der Formel
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„ β Η ° Η
\ ■ ·' ' VOCN
NH
Z'
worin Z1 eine Aminoschutζgruppe, zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet, die Phenylmalonamidogruppen der Formel
. . HOH
•f N-C-C-N- ι
COOH
deren Phenylrest wie in Verbindung mit R" angegeben substituiert sein kann, und die alpha-sulfosubstituierte Phenylacetamidogruppe der Formel
HOH —*\ ι Ii ι
^•-C-C-N- t
SO H
deren Phenylring wie in Verbindung mit R" angegeben substituiert sein kann.
Beispielhafte Vertreter der" bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren 3-Exomethylencephamestersulfoxide sind folgende: p-Nitrobenzyl-T-phenylacetamido-B-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, Diphenylmethyl-7-acetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, p-Methoxybenzyl-7-benzamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid,
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2,2^-Trichloräthyl-^-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, Benzyl^-benzamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, Diphenylmethyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido) -3-exoInethylencephaIn-4-carboxylat-1 -oxid, 4-Nitrobenzyl-7-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-carboxy-2-phenylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxy lat- 1 -oxid , 4-Nitrobenzyl-7-(2-sulfo-2-phenylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, p-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, Benzyl-7-succinimido-3-exomethylen-cepham-4-carboxylat-1-oxid, Methoxymethyl-7-propionamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, p-Methoxybenzyl^-chloracetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, 2,2^-Trichloräthyl^-cyanacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, Diphenylrnethyl-7-phthalimido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid, p-Nitrobenzyl-7-(2-carboxy-2-phenylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 3-Exomethylencephamestersulfoxid in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -90 0C und 20 0C mit wenigstens zwei Moläquivalenten Ozon umgesetzt, und die gebildeten Oxydationsprodukte werden entweder thermisch oder mit einem milden Reduktionsmittel zersetzt, wodurch ein 3-Hydroxy-3-cephemestersulfoxid erhalten wird.
Die bei diesem Verfahren verwendbaren Lösungsmittel sind solche, die gegenüber einer Oxydation durch Ozon unter den für die Ozonolyse der 3-Exomethylengruppe der Ausgangssulfoxidester angewandten Bedingungen selbst inert sind. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid, 1,1,2-Trichloräthan, die Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Butyronitril, und Ester, wie Methylacetat und Äthylacetat. Auch Mischungen solcher Lösungsmittel und wässrige Lösungsmittel, zum Beispiel wässriges Aceton, können verwendet werden.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise ein protisches Lösungsmittel mitverwendet, das als Protonenquelle dient, die die Bildung cyclischer Peroxide verhindert. Zu geeigneten als Protonenquelle dienenden Colösungsmitteln gehören die Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, die Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und die höheren Homologen dieser Säuren, zum Beispiel Propionsäure. Bevorzugte Colösungsmittel sind Methanol und Essigsäure .
Die Menge des verwendeten Colösungsmittels ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, und im allgemeinen reichen etwa zwei bis drei Mol des Colösungsmittels pro Mol Estersulfoxid aus.
Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa -40 und 5 0C. Die niedrigen Temperaturen, beispielsweise -80 bis -90 C können mit Hilfe flüssiger Gase, zum Beispiel flüssigen Stickstoffs, erreicht werden, wohingegen die mittleren Temperaturen durch Verwendung von Kühlbädern mit verschiedenen Trockeneis-Lösungsmittelkombinationen oder Eis-Lösungsmittelkombinationen eingestellt werden können.
Die Konzentration des 3-Exomethylencephamestersulfoxids in dem Lösungsmittel ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung. Mit Konzentrationen von etwa 2 bis 20 % werden offensichtlich die besten Ergebnisse erhalten.
Bei der Durchführung der Ozonolyse werden wenigstens etwa zwei Mol Ozon je Mol des 3-Exomethylencephamestersulfoxids verwendet. Ozonmengen von mehr als zwei Mol pro Mol SuIfoxidester können ohne nachteilige Wirkungen auf die Produktausbeute angewandt werden. Das Ozon wird in einem der im Handel erhältlichen Standardozongeneratoren erzeugt, die Ozon durch Einwirkung einer elektrischen Entladung auf Luft oder Sauerstoff, die bzw. der durch den Generator strömt,
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bilden. Der Luft oder Sauerstoff enthaltende Ozonstrom kann direkt in das Reaktionsgefäß eingeleitet werden.
Im allgeminen läßt man den Ozonstrom solange durch das Reaktionsgemisch hindurchgehen, daß wenigstens zwei Äquivalente Ozon eingeführt werden. Im allgemeinen werden etwas mehr als zwei Äquivalente angewandt, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Durch Entnahme aliquoter Anteile aus dem Reaktionsgefäß von Zeit zu Zeit und chromatographische Untersuchung dieser Anteile auf das Vorhandensein von Ausgangsmaterial wird die Reaktion verfolgt. DünnschichtChromatographie ist ein zweckmäßiges und rasches Mittel für die Ermittlung von Ausgangsmaterial. Auch Vorversuche können zur Bestimmung der Zeit der Gasdurchleitung durch Reaktionsgemische, die vorgegebene Mengen Ausgangsmaterial enthalten, zum Zwecke gleicher Einstellungen am Ozongenerator angewandt werden. Stattdessen kann die in dem'Luft- oder Sauerstoffstrom erzeugte Ozonmenge für gegebene Spannungs- und Strömungseinstellungen an dem Ozongenerator vorbestimmt werden .
Wie bereits erwähnt, wird das während der Ozonolyse zunächst in situ gebildete Oxydationsprodukt thermisch oder durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit einem milden Reduktionsmittel zersetzt. Wenn die Ozonolyse des 3-Exomethylencephamestersulfoxids bei einer weit unter 0 0C liegenden Temperatur, zum Beispiel bei etwa -30 C, durchgeführt wird, kann das Reaktionsgemisch auf etwa 0 bis 45 0C erwärmt werden, um die Zersetzung zu bewirken. Stattdessen kann das Ozonid rascher durch Zugabe eines höhersiedenden Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch und Verdampfen dieses Lösungsmittels von dem Reaktionsgemisch durch Zufuhr von Wärme thermisch zersetzt werden.
Die zunächst gebildeten Oxydationsprodukte können auch durch Zugabe eines milden Reduktionsmittels, vorzugsweise eines
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solchen, das die Isolierung des Produkts nicht beeinflußt, zu dem Reaktionsgemisch zersetzt werden. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfid, Schwefeldioxid, Natriumbisulfit und Trimethylphosphit. Dimethylsulfid und Schwefeldioxid sind bevorzugte Reduktionsmittel. Im allgemeinen wird bei der Zersetzung etwas mehr als ein Mol Reduktionsmittel pro Mol Ausgangsmaterial verwendet. Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen bei der Temperatur zugegeben, bei der die Ozonolyse durchgeführt worden ist.
Die zunächst in situ gebildeten Oxydationsprodukte sind von unbekannter Struktur, doch erscheint es sehr wahrscheinlich, daß eines dieser Produkte das an der 3-Exodoppelbindung gebildete Ozonid ist. Andere Oxydationsprodukte, zum Beispiel Hydroperoxide, sind gleichfalls möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu hohen Ausbeuten der 3-Hydroxy-3-cephemestersulfoxide, die meist in der Größenordnung zwischen etwa 80 und 95 % der Theorie liegen. Im allgemeinen werden die 3-Hydroxy-3-cephemestersulfoxide außerdem in hoher Reinheit unmittelbar aus den bei diesem Verfahren erhaltenen Reaktionsgemischen gewonnen. Die Reinheit der Produkte ist so gut, daß eine weitere Reinigung vor der überführung in die 3-Halogen- oder 3-Methoxy-3-cephemantibiotica unnötig ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 3-Hydroxy-3-cephemestersulfoxide sind sehr beständige Verbindungen und deshalb als Zwischenprodukte von sehr viel größerem Wert als die bei dem bekannten Verfahren erhaltenen unbeständigeren 3-Hydroxy-3-cephemester.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylen-cepham-4-carboxylat-1-oxid in etwa 2,5 % (Vol./Vol.) Essigsäure enthaltendem Acetonitril gelöst.
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Durch die auf etwa -15 °C abgekühlte Lösung wird Ozon geleitet, bis das gesamte Ausgangsmaterial reagiert hat. Nach Zugabe von Dimethylsulfid wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei der Reaktionstemperatur von -15 0C gerührt. Das gebildete p-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-'icarboxylat-1-oxid fällt aus und wird abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit kaltem Lösungsmittel gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Diphenylmethyl-T-phenylacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-i-oxid in etwa 0,5 % (Vol./Vol.) Methanol enthaltendem Methylenchlorid gelöst. In die auf -30 0C gekühlte Lösung wird Ozon eingeleitet, bis das Ausgangsmaterial oxydiert ist. Unter Aufrechterhaltung der Temperatur von -30 0C wird Schwefeldioxid durch das Reaktionsgemisch geleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten in der Kälte gerührt, und das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
Unter den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Ausgangsmaterialien sind die Ester des 7-Phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäure-1-oxids und des 7-Phenylacetamido-3-exomethylen-cepham-4-carbonsäure-1-oxids besonders bevorzugt. Die p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, Diphenylmethyl- (Benzhydryl-) und 2,2,2-Trichloräthylester sind bevorzugte Ester dieser Säuren. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Estern ist die der p-Nitrobenzylester. Diese Estergruppe ist deshalb bevorzugt, weil sie die Kristallinität und Unlöslichkeit der 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxide fördert und dadurch die Isolierung der Produkte günstig beeinflußt=
Die bsi dem erfindingsgeraäßeη Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind leicht zugängliche^ nach bekannten Verfahren hergestellte Stoffe» So kana beispielseise eine 7-Acylamido-3=-ex©metfoylemeepham=4-carbonsättr® oder ein Ester einer solchen
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Säure mit einer Persäure, zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure oder Peressigsäure zu dem entsprechenden SuIfoxid umgesetzt werden. Unter den Bedingungen der Sulfoxidbildung mit solchen Reagenzien ist die 3-Exo-Doppelbindung des Ausgangsraaterials inert, so daß das SuIfoxid durch selektive Oxydation des Sulfids gebildet wird. Man kann aber auch, und tut dies vorzugsweise, ein 6-Acylamidopenicillansäureestersulfoxid mit einem Oberschuß an N-Chlorsuccinimid in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol bei einer Temperatur zwischen etwa 70 und 100 °C zu einem Acetidinonsulfinylchlorid umsetzen, das als 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-1-azetidinyl)-3-butensäureester zu bezeichnen ist.
Das Azetidinonsulfinylchlorid wird dann durch Behandlung mit einem Katalysator vom Lewissäure-Friedel-Crafts-Typ in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert, wodurch der 3-Exomethylencephamsulfoxidester gebildet wird.
Die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge wird durch das folgende Reaktionsschema weiter veranschaulicht:
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Rr~
CH3
-CH
—COOR
N-Chlorsuccinimid
R-? t-S-CI (
t—-t-S-CI CH 1 ii L·
OOR
SnCI '
00R
1 '
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Lewissäure-Friedel-Crafts-Katalysatoren, die sich für die Cyclisierung des Azetidinonsulfinylchlorids eignen, sind beispielsweise Stannichlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Titan tetrachlorid und Zirkoniumtetrachlorid. Stannichlorid ist ein bevorzugter Katalysator für die Cyclisierung. Die Cyclisierung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Nitrobenzol, oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder 1,1,2-Trichloräthan, durchgeführt.
Die Cyclisierung kann bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 85 0C durchgeführt werden.
Bei der vorstehend beschriebenen Herstellung der für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbaren Ausgangsmaterialien wird beispielsweise eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-sulfoxid in trockenem Toluol mit 1,1 Moläquivalenten N-Chlorsuccinimid versetzt, und das Reaktionsgemisch wird etwa 90 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das das p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat enthaltende Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von etwa 50 C abgekühlt und mit 1,1 Mol Äquivalenten wasserfreiem Stannichlorid versetzt. Die so erhaltene Mischung wird etwa 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Äthylacetat zu dem Reaktionsgemisch wird die organische Schicht abgetrennt. Diese das Produkt enthaltende organische Schicht wird mit verdünnter Säure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch p-Nitrobenzy1-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid erhalten wird.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anti biotisch wirksamen 3-Methoxy- und 3-Halogencephalosporinverbindungen. Beispielsweise liefert die Umsetzung von p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat-1-oxid mit Diazomethan das 3-Methoxyestersulfoxid, das dann nach dein Reduktionsverfahren der US-PS 3 641 041 zum Sulfid reduziert wird. Das Produkt der SuIfoxidreduktion, p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido^-methoxy-S-cephem-^ -carboxylat, kann mit Zink und Säure unter Abspaltung der p-Nitrobenzylestergruppe in die antibiotisch wirksame freie Säure übergeführt werden. Das Sulfoxidreduktionsprodukt kann aber auch der allgemein bekannten N-Deacylierung unter Verwendung von PClc/Methanol/Wasser unter Bildung des 7-Amino-3-cephemesters unterworfen werden. Der 7-Aminoester kann nach herkömmlichen Acylierungsverfahren mit der gewünschten Carbonsäure acyliert werden, und die acylierte Verbindung kann dann der Esterspaltung zur Erzielung der gewünschten antibiotisch wirksamen N-Acylverbindung unterworfen werden.
Durch die folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren weiter erläutert.
Beispiel
p-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat-1 -oxid
Eine Lösung von 1,25 g p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-i-oxid in 150 ml Methylenchlorid, die etwa 0,31 ml Methanol enthalten, wird entgast und unter Stickstoff auf -30 C abgekühlt. Dann wird in die kalte Lösung etwa 4 Minuten Ozon bei -30 C eingeleitet. Das blaue Reaktionsgemisch wird auf 0 0C erwärmt, unter
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vermindertem Druck entgast und mit etwa 80 ml Toluol verdünnt. Das verdünnte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck in einem bei etwa 45 °C gehaltenen Wasserbad auf ein kleines Volumen eingedampft. Das Produkt, P-Nitrobenzyl 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid, das ein Gel in dem Konzentrat bildet, wird abfiltriert und im Vakuum bei 60 C getrocknet. Die Ausbeute des Produkts beträgt 1,1 g (88 %), und es schmilzt bei etwa 130 bis 140 0C.
Elementaranalyse für C32H1-N3OgS:
berechnet: C 52,69; H 3,81; N 8,38; gefunden: C 52,92; N 4,08; N 8,32.
Beispiel 2
20 g p-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid werden in 400 ml Acetonitril, die 10 ml Essigsäure enthalten, gelöst, und die Lösung wird auf -15 0C abgekühlt. Ein etwa 2 % Ozon enthaltender Luftstrom aus dem Ozongenerator wird eine Stunde und 45 Minuten mit einer Geschwindigkeit von etwa 400 ml/Minute durch die kalte Lösung geleitet. Ein kleiner Anteil der kalten Reaktionslösung wird auf einer Kieselsäuregeldünnschichtplatte unter Verwendung von Äthylacetat:Essigsäure (20:1, Vol./Vol.) zur Entwicklung chrontatographiert. Das entwickelte Chromatogramm zeigt nur eine Spur Ausgangsmaterial.
Nach Zugabe von 3,0 ml Dimethylsulfid zu der kalten Reaktionslösung wird 30 Minuten bei -15 C gerührt. Das ausgefallene Produkt, p-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat-1-oxid, wird abfiltriert und auf dem Filter mit 100 ral kaltem Acetonitril gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 17,85 g (89,1 %) des Produkts.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 10,0 g p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamide-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid in 200 ml Acetonitril/ die 2,4 ml Methanol enthalten, wird auf etwa -15 °C abgekühlt. Ozon (2 % in Luft) wird 5O Minuten mit einer Geschwindigkeit von etwa 400 ml/Minute durch die kalte Lösung geleitet. Nach Zugabe von 3,0 ml Dimethylsulfid wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt, wobei es sich auf eine Temperatur von etwa 0 C erwärmt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und auf dem Filter mit 1OO ml kaltem Acetonitril gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wird im Vakuum getrocknet und ergibt 7,98 g p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (Ausbeute 79,5 %).
Beispiel 4
20 g des nach Beispiel 3 verwendeten Ausgangsmaterials werden in 35O ml Methylenchlorid, die 35 ml Essigsäure enthalten, gelöst, und die Lösung wird auf eine Temperatur zwischen etwa -30 und -40 °C abgekühlt. Ozon (Konzentration etwa 2 % in Luft) wird 2,5 Stunden mit einer Geschwindigkeit von etwa 400 ml/Minute durch die kalte Lösung geleitet. Das Chromatogramm eines kleinen Anteils des Reaktionsgemischs zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr zugegen ist. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 30 Minuten gerührt, während es sich auf etwa 0 °C erwärmt. Das weiße flockige Produkt wird abfiltriert und auf dem Filter mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Das gewaschene Produkt wird im Vakuum getrocknet, und man erhält 17,05 g (Ausbeute 85,1 %) des 3-Hydroxyestersulfoxids.
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Beispiel 5
20 g des nach Beispiel 3 verwendeten Ausgangsmaterials werden in 350 ml Methylenchlorid, die 35 ml Essigsäure enthalten, gelöst, und die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt. Ozon (Konzentration etwa 2 % in Luft) wird 2,5 Stunden mit einer Geschwindigkeit von etwa 4OO ml/Minute durch die kalte Reaktonsmischung geleitet. Während des Durchleitens des Ozonstroms wird die Temperatur bei twa 0 bis 5 0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann noch weitere 45 Minuten bei etwa 0 bis 5 0C gerührt, und das Produkt wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das gewaschene Produkt wird im Vakuum getrocknet, und man erhält 16,39 g (Ausbeute 81,8 %) p-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid.
Beispiel 6
Diphenylmethyl-V-acetamido-S-exomethylencepham^-carboxylat-1-oxid wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise bei der gleichen Temperatur unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und Colösungsmittels,zu Diphenylmethyl-7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid umgesetzt.
Beispiel 7
p-Nitrobenzyl-T-phenYlacetamido-S-exomethylencepham^-carboxylat-1-oxid wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise bei der gleichen Temperatur unter Verwendung der gleichen Lösungsmittel zu p-Nitrobenzyl-T-phenylacetamido-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid umgesetzt.
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Beispiel 8
Eine Lösung von 4,95 g p-Nitrobenzyl^-phthalimido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-i-oxdd in 100 ml Methylenchlorid wird mit Hilfe eines Trockeneisi:Äcjöton-.B,a,ds auf eine Temperatur von etwa -70 0C abgekühlt. In die kalte Lösung wird ein Ozonstrom eingeleitet, bis das Reaktionsgemisch blau wird. Dann wird etwa zwei Minuten lang Schwefeldioxid in die kalte Reaktionsmischung geleitet, die anschließend mit einer Natriumbisulfitlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das getrocknete Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, wodurch 4,0 g (Ausbeute 80,5 %) p-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten werden. Das magnetische Kernresonanzspektrum des Produkts zeigt folgende Werte:
nmr (CDCl3): 3,75 und 4,4 (ABq, 2, J = 15 Hz CH3-S), 4,8 (d, 1, J =5 Hz), 5,4 (s, 2, CH3, Ester), 6,08 (d, 1, J = 1 Hz), und 7,4 - 8,3 (m, 8, aromatisches H) delta.
Beispiel 9
Eine Lösung von 12,5 g p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylen-cepham-4-carboxylat-i-oxid in 250 ml Acetonitril, die 6,25 ml Essigsäure enthalten, wird auf -15 0C abgekühlt. Durch die kalte Lösung wird 65 Minuten Ozon mit einer Geschwindigkeit von etwa 400 ml/Minute geleitet. Das Chromatogramm eines kleinen Anteils des Reaktionsgemischs läßt kein Ausgangsmaterial erkennen. Nach Zugabe von 3,75 ml Dimethylsulfid wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt, wobei es sich auf 0 0C erwärmt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und auf dem Filter mit Acetonitril gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wird im Vakuum getrocknet und ergibt 11,38 g p-Nitrobenzyl^-phenylacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat-i-oxid (Ausbeute 90,7 %).
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung eines 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxidesters der Formel I
    0 '
    worin bedeuten:
    R eine HJn-, Phthalimido-, Succinimide- oder eine Acylamido-
    1S
    gruppe der Formel
    0 H Il I
    R'-C-N-
    worxn
    R1 für Wasserstoff, eine C1-Cg-A1IlCylgruppe, eine Cyanomethylgruppe oder eine Halogenmethylgruppe steht,
    oder eine Acylamidogruppe der Formel
    0 H
    Il I
    R "-(O)n-(CH2) ^C-N
    worin
    R" für eine Phenyl- oder halogensubstituierte Phenylgruppe, eine C1-C4-AIlCylgruppe, eine C1-C4-AIkoxygruppe, eine Nitro- oder Carboxygruppe und m und η unabhängig voneinander für 0 oder stehen,
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    oder eine substituierte Arylacylamidogruppe der Formel
    0 H
    Il I
    R"-CH-C-N-
    Q
    worin
    R" die oben angegebenen Bedeutungen hat und
    Q für eine geschützte Hydroxylgruppe, eine
    geschützte Aminogruppe, eine Carboxygruppe, die Gruppe -SO2NH2 oder die Gruppe -SO3H steht, und
    R1 eine Carbonsäureschutzgruppe,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) einen 3-Exomethylencephamsulfoxidester der Formel II
    COOF
    worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    )R
    in einem inerten Lösungsmittel mit wenigstens zwei Mol Ozon pro Mol des 3-Exomethylencephamsulfoxidesters bei einer Temperatur zwischen -90 und 20 0C umsetzt und
    b) die gebildeten Oxydationsprodukte zersetzt.
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  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß man die gebildeten Oxydationsprodukte mit einem Reduktionsmittel zersetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als Reduktionsmittel Dimethylsulfid verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als Reduktionsmittel Schwefeldioxid verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die gebildeten Oxydationsprodukte thermisch zersetzt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 3-Exomethylencephamsulfoxidesters mit Ozon in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels durchführt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial einen 3-Exomethylencephamsulfoxidester verwendet, in dessen Formel II R eine Phenoxyacetamido-, Phenylacetamido- oder Phthalimidogruppe bedeutet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid als Ausgangsmaterial verwendet.
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  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-exomethylencephani-4-carboxylat-1 -oxid als Ausgangsmaterial verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid als Ausgangsmaterial verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid als Ausgangsmaterial verwendet.
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