<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 7-Trichloracetamido-3- - desacetoxycephalosporansäure der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R eine Schutzgruppe der Säurefunktion, die Elektronen anziehenden Charakter aufweist, wie bei-
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
spielsweisewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, bedeutet und R3 einen Trichlormethyl-, Benzyl- oder Phen- oxymethylrest darstellt,
in Gegenwart einer Verbindung mit schwacher Basizität in einem organischen po- laren Lösungsmittel oder in einem polaren organischen Lösungsmittel mit schwacher Basizität cyclisiert
EMI1.5
schem Charakter in einem polaren Lösungsmittel oder in einem schwach-basischen Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon und bei einer Temperatur zwischen-50 und +300C.
Als Verbindung mit schwach-basischem Charakter in einem polaren Lösungsmittel verwendet man insbesondere ein Alka1i- oder Erdalkalisalz einer organischen oder Mineralsäure (beispielsweise die gesättigten aliphatischen Säuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, deren Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, wie Chlor oder Brom, oder durch einen Phenylrest substituiert ist, Benzoesäure, Stickstoffwasserstoffsäure, Thiocyansäure, Chlorwasserstoff- oder Fluorwasserstoffsäure) oder ein Alkali-, oder ErdaIka1isalz einer Verbindung mit schwacher Azidität (wie beispielsweise Thiophenol, 2- Mercaptobenzothiazol, 2- Mercapto-5-methylthiadiazol-1, 3, 4, 5-mercapto-1-methyltetrazol oder Phthalimid) ;
als polares Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphortriamid oder N-Methylpyrrolidon.
Die Menge der zu verwendenden Verbindung mit schwach-basischem Charakter ist nicht kritisch und kann in weiten Grenzen zwischen katalytischen Mengen und einem Moläquivalent an Verbindung der Formel (tri) variieren ; im allgemeinen verwendet man 1/20 bis 1/10 Äquivalent basischer Verbindung je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (tri).
Vorzugsweise verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel (tri), in welcher der Rest R2 ein Benzothiazolyl-2-, 5- Methylthhdiazolyl-2- oder Tetrazolyl-S-Rest ist.
WennRg den Benzyl-oder Phenoxymethylrest bedeutet, so wird die Substitution des Restes R3CO- durch die Trichloracetylgruppe durch Einwirkung von Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie z. B. eines Halogenids oder des Anhydrids, durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man das Chlorid der Trichloressigsäure, wobei in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen-20 und +10C gearbeitet wird.
Diese Substitution kann auch durch Einwirkung eines Alkalimetallsalzes, wie z. B. des Kaliumsalzes der Trichloressigsäure, auf das Iminochlorid des Cephalosporinderivats der allgemeinen Formel (n) erfolgen.
Vorzugsweise lässt man das Kaliumsalz der Trichloressigsäure in einem inerten organischen Lösungmittel, wie Acetonitril, auf das Iminochlorid der Verbindung der allgemeinen Formel (n) bei einer Temperatur von etwa 200C reagieren.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können erhalten werden durch Einwirkung eines Thiols der allgemeinen Formel RSH, (III) in welcher R die obige Bedeutung hat, auf ein Derivat des Penicillins der allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher R und R die obige Bedeutung haben, unter den Bedingungen, welche in dem Artikel von T. Kamiya und Mitarb., Tetrahedron Letters, 32 [1973], S. 3001 beschrieben sind.
Vorzugsweise verwendet man das 2-Mercaptobenzothiazol, das 2-Mercapto-5-methylthiadiazol-1, 3, 4- oder das 5-Mercapto-1-methyltetrazol, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums gearbeitet wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (1) können zur Herstellung der 7-Amino-3-desacetoxycephalo- sporansäure oder "7-ADCA" verwendet werden, welche der Formel
EMI2.2
entspricht und die einen wichtigen Ausgangsstoff darstellt, der bei der Herstellung von Cephalexin und semi-synthetischen Derivaten des Cephalosporins, welche eine bedeutende antibiotische Aktivität besitzen, verwendet wird.
Bis jetzt war es bekannt, insbesondere gemäss der österr. Patentschrift Nr. 306 920 und der deutschen Offenlegungsschrift 2 222 953, die 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure oder"7-ADCA"aus natürlichen Penicillinen nach Verfahren herzustellen, welche im wesentlichen darin bestehen, dass man die natürlichen Penicilline zu Sulfoxyden oxydiert und diese in die entsprechenden Cephalosporine umlagert, welche sodann über ein Iminochlorid oder einen Iminoäther in die 7-ADCA überführt werden.
Die "7-ADCA" kann nun aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Ersatz der Trichloracetylgruppe und des Restes R durch Wasserstoffatome erhalten werden.
Je nach den Bedeutungen von R kann der Ersatz der Trichloracetylgruppe und des Restes R in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durchWasserstoffatome dadurch erfolgen, dass entweder zuerst der Rest R und dann die Trichloracetylgruppe ersetzt werden oder umgekehrt, zuerst die Trichloracetylgruppe und dann der Rest R ersetzt werden.
Wenn in der allgemeinen Formel (I) der Rest die 2,2, 2-Trichloräthylgruppe bedeutet, so ersetzt man zuerst diese Gruppe durch Wasserstoff, wobei gleichzeitig die Trichloracetylgruppe in die Monochloracetylgruppe übergeführt wird, was durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Zink in Essigsäure bewirkt wird, so dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
erhält, in welcher dann die Monochloracetylgruppe durch Wasserstoff mittels Behandlung mit Thioharnstoff in wässerigem Medium nach der Methode von J. D. Cocker und Mitarb., J. Chem. Soc., [1965], S. 5015 ersetzt wird.
<Desc/Clms Page number 3>
Wenn in der allgemeinen Formel (1) der Rest R von der 2,2, 2-Trichloräthylgruppe verschieden ist, so ersetzt man zuerst die Schutzgruppe R durch Wasserstoff nach den üblichen Methoden, wie sie zur Frei- setzung einer Säure aus ihrem Ester, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, angewendet werden, beispielsweise Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, Hydroi genolyse oder Einwirkung eines Alkalithiophenolats, so dass die Verbindung der Formel
EMI3.1
gebildet wird, in welcher dann die Trichloracetylgruppe durch Wasserstoff ersetzt wird, was durch Behandlung mit einem Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid, in äthanolischem Medium nach der Methode von F. Weygand, Chem. Ber., 103, [1970J, S. 2437, erfolgt.
Wenn in der allgemeinen Formel (1) der Rest R von der 2,2, 2-Trichloräthylgruppe oder der Phenacylgruppe verschieden ist, so ersetzt man zuerst die Trichloracetylgruppe durch Wasserstoff mittels Behandlung mit einem Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natrium-oder Kaliumborhydrid in äthanolischem Medium, so dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
erhält, worin B die obige Bedeutung hat, in welcher dann der Rest R durch Wasserstoff ersetzt wird, was nach üblichen Methoden, wie sie zur Freisetzung einer Säure aus ihrem Ester, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, angewendet werden, beispielsweise Hydrolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure, oder Hydrogenolyse erfolgt.
Mit Hilfe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung wird es ermöglicht, die"7-ADCA"aus einem nicht-teuren und leicht zugänglichen Penicillin, wie Penicillin G, herzustellen. Der Phenylacetylrest des Penicillins G kann direkt und leicht durch die Trichloracetylgruppe substituiert werden, der Ersatz der Trichloracetylgruppe und des Restes R in der Verbindung der Formel (1) durch Wasserstoffatome wirdunter milden Bedingungen und mit guten Ausbeuten durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. In diesen Beispielen sind die hauptsächlichen Infrarot-Absorptionsbanden der Verbindungen durch ihre Wellenzahlen, ausgedrückt in cm-1, charakterisiert :.
Beispiel 1 : Man rührt unter Stickstoffatmosphäre bei +5 C während 21/2 h ein Gemisch aus 2 g 4- (Benzothiazolyl-2-dithio)-3-trichloracetamido-1- (1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-l-propen-2-yl)- -azetidinon-2- und 25 mg Natriumacetat in 20 cm3 Dimethylsulfoxyd, dem 4 ems Dimethylformamid zugesetzt sind. Das Reaktions gemisch wird in 200 ems mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser, dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist, gegossen, dann extrahiert man mit 100 cm ? und dreimal mit 50 cm3 Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werden dreimal mit 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Der erhaltene Rück- stand wird in 25 cm3 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird an einer Säule mit 30 g Kieselgel chromatographiert (0,06 bis 0,20 mm; pH neutral; Durchmesser der Säule 1,7 cm, Höhe 20 cm). Man eluiert mit Methylenchlorid, wobei Fraktionen von 50 ems gesammelt werden. Die Fraktionen 5 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 cm3 Di- äthyläther behandelt und kristallisiert.
Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 0, 55 g 3-Methyl-8-oxo-7-
EMI3.3
nienfarbenen Feststoffes, dessen Charakteristika wie folgt sind :
Rf = 0,63 [Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (80 bis 20 in vols
Drehwert : [o ;] 20 = +71 (c=0, 5 ; Chloroform)
<Desc/Clms Page number 4>
Analyse :
EMI4.1
<tb>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 29, <SEP> 35 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 05 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 71 <SEP> S <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP> Cl <SEP> 43, <SEP> 32 <SEP> % <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 29,4 <SEP> H <SEP> 2,2 <SEP> N <SEP> 5,65 <SEP> S <SEP> 6,45 <SEP> M <SEP> 43,3 <SEP> %
<tb>
EMI4.2
2, 25 (S, 3H) -CH3 ; 3, 35 und 3, 55 (AB, J = 18, 2H) -SCH2-; 4, 80 und 4, 95 (AB, J = 14, 2H) -COOCH2CCl3;
5, 12 (D, J = 5, 1H) -H in 6 ; 5, 70 (DD, J = 5 und 8, 1H)-H in 7 ; 7, 75 (D, J = 8, 1H)-NH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3400,1720, 1510 : Amid ;
1782 : -Lactam-Carbonyl;
1725,1212, 820 : Ester ;
1635 : Äthylenische Doppelbindung.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(Benzothiazolyl-2-dithio)-3-trichloracetamido-1-(1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2 kann auf folgende Weise erhalten werden :
EMI4.3
Iss-Oxyd des 6ss-Trichloracetamldopenicillansäuretrlohloräthylestersundl, 17g2-Mercaptobenzothiazol in 150 cm3 Toluol, 11/4 hunter Rückfluss, wobei das im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasser nach Massgabe seiner Bildung entfernt wird, indem das Kondensat vor seiner Rückführung in das Reaktionsgemisch über Calciumchlorid geleitet wird.
Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 400C ; der Rückstand wird in 10 cm3 Chloroform aufgenommen und die erhaltene Lösung wird an einer Säule mit 100 g Kieselgel chromatographiert (0, 06 bis 0,20 mm; PH neutral; Durchmesser der Säule 2, 4 cm, Höhe 46 cm). Man eluiert mit Chloroform, wobei Fraktionen von 50 cm3 gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 7 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C eingeengt.
Man erhält 3,02 g 4-(Benzothiazolyl-2-dithio)-3-trichloracetamido-1-(1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2 in Form eines hellen kastanienbraunen Feststoffes mit den folgenden Charakteristika :
EMI4.4
60 [Silicagel ; Chloroform-Äthylacetat2, 1 (S, 3H) -CH3 ; 4, 8 (AB, J = 12, 2H) -COOCH2CCl3 ; 5, 18 (S, IH)-CHCOO- ; 5, 25 (S gross, 1H)-und 5, 30 (S gross, 1H) =CH2 ; (DD, J = 8 und 4, 1H)-H in 3-Stellung ; 5, 60 (D, J = 4, 1H)-H in 4-Stellung ; 5, 65 (D, J=8, 1H)-CONH ; 7 bis 8, 1 (massiv, 4H) aromatische Protonen.
EMI4.5
: Amid ;1755 : Ester ; 820 : Trichlormethyl.
Beispiel 2 : Man rührt ein Gemisch aus 6, 30 g 4-(Benzothiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-1- -(1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2 und 0, 82 g wasserfreiem Natriumacetat in 60 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid bei -35 bis -280C unter Stickstoffatmosphäre während 4 h und 15 min.
Man giesst das braune Reaktionsgemisch in 300 cm3 Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt und dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist, dann. extrahiert man mit 200 cm3 Benzol. Die organische Phase wird fünfmal mit 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 250C zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Produkt wird in 50 cm3 Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 100 g Kieselgel chromatographiert (0, 06 bis 0,20 mm; pH neutral; Durchmesser der Säule 2, 5 cm, Höhe 25 cm). Man eluiert mit Methylenchlorid, wobei Fraktionen von 50 cm3 gesammelt werden.
Die Fraktionen 9 bis 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 250C zur Trockne eingeengt. Man erhält 1, 95 g 3-Methyl-8-oxo-7-pbenylacetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-1-azabicyclo [4, 2, 0] octen-2 vom Schmelzpunkt 162 C mit den
<Desc/Clms Page number 5>
folgenden Charakteristika :
Elementaranalyse :
EMI5.1
<tb>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 69 <SEP> N <SEP> 6. <SEP> 04 <SEP> S <SEP> 6,91 <SEP> Cl <SEP> 22,93 <SEP> O <SEP> 12,8 <SEP> %
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> S <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> Cl <SEP> 23, <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 14, <SEP> 1% <SEP>
<tb>
EMI5.2
: [aMRMN-Spektrum(CDCl3): 2, 20 (S, 3H) -CHs ; 3, 40 (AB, J = 19, 2H) -SCH2- ;
3, 65 (S, 2H)-CH2CO- ;
EMI5.3
957, 37 (S, 5H)-CH5.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3410,1680, 1505 : Amid ; 1780 : ss-Lactam-Carbonyl ; 1735 : Ester ;
820 : Trichlormethyl.
Zu einer auf-11 C gekühltenLösung von 4, 63 g 3-Methyl-8 -oxo-7-phenylacetamido-2-trichloräthyloxy- carbonyl-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]octen-2 in 50 cm3 Pyridin gibt man in 2 min und unter kräftigem Rühren 1,23 cm3 Trichloracetylchlorid, dann hält man die Temperatur des Gemisches 2 h lang zwischen-6 und - 3 C. Man giesst das Reaktionsgemisch in 100 ems eines Gemisches aus Wasser und Eis ; es setzt sich ein pastöses kastanienbraunes Produkt ab ; die überstehende Flüssigkeit wird durch Dekantieren entfernt, und das Produkt wird in 220 cm3 Äthylacetat aufgenommen.
Die organische Phase wird dreimal mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene feste Stoff wird in 30 cm3 Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wird an einer Säule mit 70 g Kieselgel chromatographiert (0, 06 bis 0, 20 mm ; pH neutral ; Durchmesser der Säule 2, 4 cm, Höhe 34 cm).
Man eluiert nacheinander mit 500 cm. s Benzol, 500 ems eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99, 5 bis 0, 5 in Vol.), 500 cm3 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99 bis 1 in Vol.), 1, 51 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (98 bis 2 in Vol.), 11 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (96 bis 4 in Vol. ) und 1, 251 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (92 bis 8 in Vol.), wobei Fraktionen von 60 cm3 gesammelt werden. Die Fraktionen 18 bis 45 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man erhält so 1, 65 g 3-Methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-1-azabicyclo [4, 2, 0] octen-2, des- sen Charakteristika mit denjenigen der Verbindung gemäss Beispiel 1 identisch sind.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(Benzothiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetmaido-1-(1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2 wird auf folgende Weise hergestellt :
Man erhitzt eine Lösung von 120, 4 g 1ss-Oxyd des 6ss-Phenylacetamidopenicillansäuretrichloräthylesters und von 41, 8 g 2-Mercaptobenzothiazol in 2500 cm3 Toluol 4 h lang unter Rückfluss. Das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird nach Massgabe seiner Bildung entfernt, indem das Kondensat vor seiner Rückführung in das Reaktionsgemisch über Calciumchlorid geleitet wird. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 500C und dann wird der gelbe pastöse Rückstand in 500 cm3 siedendem Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen.
Die Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 30C gekühlt ; die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und dann unter vermindertem Druck getrocknet.
EMI5.4
g4- (Benzothiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-1- (1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-RMN-Spektrum (CDClg) : 2, 02 (S, 3H) -CHs ;
EMI5.5
754, 78 (AB, J =11, 2H) -COOCH, CCl3; 5, 1 (S, 1H) -CHCOO- ; 5, 2 (S gross, 1H)-und 5, 3 (S gross, 1H) = CH2 ;
<Desc/Clms Page number 6>
5, 4 (DD, J = 8 und 4, 5, 1H) -H in 3-Stellung ; 5, 55 (D, J = 4, 5, 2H)-H in 4-Stellung ; 6, 55 (D, J = 8, 1H)-CONH- ;
7, 4 bis 8 (massiv, 9H) aromatische Protonen.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)
3415,1680, 1505 : Amid ;
1770 : ss-Lactam-Carbonyl ; 1760 : Ester.
Beispiel 3 : Man rührt ein Gemisch aus 6, 30g4- (Benzothiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-l- - (1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl) -azetidinon-2 und aus 0, 080 g wasserfreiem Natriumacetat in 60 cm3 Dimethylsulfoxyd während 2 h und 45 min unter Stickstoff bei einer Temperatur von +5*C.
Man giesst das braune Reaktionsgemisch in 300 cm3 Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt und dem zerkleineres Eis zugefügt ist, dann extrahiert man mit 250 cm3 und dann dreimal mit 100 cm3 Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werden fünfmal mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300e zur Trockne eingeengt. Man nimmt den festen braunen Rückstand in 100 cm3 Diäthyläther auf und lässt ihn 12 h bei einer Temperatur von etwa 200C damit stehen.
Nach Filtrieren undtrochnen erhält man 1, 60 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylacetamido-2-trichloräthyl- oxycarbonyl-5-thia-1-azabicyclo [4, Z, 0] octen-Z in Form einer blassrosa kristallinen Substanz vom Fp. = 161 bis 162 C.
EMI6.1
Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt und dem zerkleinertes Eis zugesetzt ist, und dann extrahiert man mit 250 cm3 und dann dreimal mit 100 cm3 Benzol. Die Benzolextrakte werden fünfmal mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300e zur Trockne eingeengt. Man nimmt den festen Rückstand in 100 cm3 Diäthyläther auf und lässt 2 h bei einer Temperatur von etwa 20 C damit stehen.
Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 2, 30 g 3-Methyl-8-
EMI6.2
weissen kristallinen Substanz vom Fp. = 1620e.
Beispiel 5 : Man rührt ein Gemisch aus 5, 85 g 4- (5-Methylthiadiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido- -1- (1-trichloräthyloyycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2 und 0, 063 g Natriumazid in 58 cm 3 Dimethylsulfoxyd 15 min lang unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 21 und 230C. Man giesst das Reaktionsgemisch in 500 cm3 Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt und mit zerkleinertem Eis versetzt ist, und rührt 10 min ; der erhaltene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit 25 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und in 200 cm3 Äthylacetat gelöst.
Die erhaltene Lösung wird zweimal mit 50 cm3 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 50 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300e eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus 30 cm3 Toluol und 30 cm3 Diäthyläther aufgenommen ; man rührt 2 h bei einer Temperatur von etwa 20 C, dann wird das entstandene kristallisierte Produkt durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 80 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylacetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]octen-2 vom Fp. = 161 C.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 30 C zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird in 50 cm3 Methylenchlorid aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 40 g Kie selgel chromatographiert (0,06 bis 0,20 mm, pH neutral; Durchmesser der Säule 2, 5 cm, Höhe 20 cm). Man eluiert mit Methylenchlorid, wobei Fraktionen von 50 cm3 gesammelt werden. Die Fraktionen 6 bis 15 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300e zur Trockne eingeengt.
Man nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus 15 cm3 Toluol und 15 cm3 Diäthyläther auf und dann rührt man 2 h bei einer Temperatur von etwa 20 C. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man erneut 0, 65 g 3-Methyl-8- -oxo-7-phenylacetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]octen-2 vom Fp. =162 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(5-Methylthiadiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-1-(1-trichlor- äthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2 kann folgendermassen hergestellt werden : man er-
EMI6.3
Reaktion gebildete Wasser nach Massgabe seiner Bildung entfernt wird, in dem das Kondensat vor seiner Rückführung in das Reaktionsgemisch über Calciumchlorid geleitet wird. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 40 C, dann nimmt man das ölige Produkt in 100 cm3 Diäthyläther auf, um die Kristallisation zu bewirken.
Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 9,3 g 4-(5-Methylthiodiazolyl-2-dithio)-3-phenylacetamido-1- -(1-trichloräthyloxycarbonyl-2-methyl-1-propen-2-yl)-azetidinon-2 in Form einer weissen kristallisierten
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
109Dimethylsulfoxyd 12 h bei einer Temperatur von 200C. Man giesst dann das Reaktionsgemisch in 250 cm3 Eiswasser und rührt 15 min. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und viermal mit 50 cm3
Wasser gewaschen, dann wird er in 250 cm3 Äthylacetat gelöst. Die organische Phase wired fünfmal mit
100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird in 50 cm3 1, 2-Dichloräthan aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule von 40 g Kieselgel chromatographiert (pH neutral 0,06 bis 0,2 mm;
Durchmesser der Säule 2, 5 cm, Höhe 17 cm). Man eluiert mit 1, 2-Dichloräthan, wobei Fraktionen von
50 cm3 gesammelt werden. Die Fraktionen 6 bis 25 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm
Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man erhält 0, 9 g einer festen Substanz, welche aus 10 cm3 eines Ge-
EMI8.2
rend 1 h bei einer Temperatur von 200C. Man giesst das Reaktionsgemisch in 250 cm3 Eiswasser und rührt 15 min.
Der Rückstand wird durch Filtrieren abgetrennt, viermal mit 50 cm3 Wasser gewaschen und in 250 cm3 Äthylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 100 cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit 110 ems einer gesättigten eiskalten Natriumbicarbonatlösung und viermal mit 50 ems destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man löst den Rückstand in 50 cm3 1, 2-Dichloräthan und die Lösung wird an einer Säule von 40 g Kieselgel chromatographiert (pff neutral, 0, 06 bis 0, 2 mm) ; Durchmesser der Säule 2, 5 cm, Höhe 17 cm). Man eluiert mit 1, 2-Dichloräthan und sammelt Fraktionen von 50 cm3. Die Fraktionen 4 bis 25 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man erhält 2, 2 g eines festen Stoffes, dessen Kristallisation aus 20 cm3 eines Gemisches Toluol/Äther (10 bis 10 in Vol.) zu 1, 3 g 3-Methyl-8-oxo-7-phenylacetamido-2-trichloräthyloxycarbonyl-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]octen-2 fährt, das in Form einer kristallinen weissen Substanz vom Fp. = 1620C vorliegt.
Aus den gemäss den Beispielen 1 bis 8 hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann die 7-ADCA nach den folgenden Verfahren gewonnen werden :
Aus 3-Methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-2-trichloräthoxycarbonyl-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]octen-2 kann die 7-ADCA wie folgt erhalten werden : a) Zu einer auf +SOC abgekühlten Lösung von 0, 982 g 3-Methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-2-trichlor- äthoxycarbonyl-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]octen-2in25cm3Dimethylformamidund1,5cm3Essigsäure gibt man auf einmal 1, 16 g Zink als feines Pulver.
Man rührt 5 min bei +3 C und lässt dann innerhalb von 2 h auf eine Temperatur von etwa 20 C kommen.
EMI8.3
hiert dreimal mit 250 cm3 Äthylacetat. Die organische Phase wird dreimal mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 30 C eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit 50 cm3 Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C) aufgenommen und kristallisiert als weisse feste Substanz. Man filtriert, wäscht den Feststoff zweimal mit 20 cm3 Petroläther und trocknet ihn.
Man erhält 560 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]octen-2, das die folgenden Charakteristika aufweist :
Rf = 0, 64 [Silicagel ; Aceton-Essigsäure (95 bis 5 in Vol.)]
Analyse :
EMI8.4
<tb>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 25 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 79 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 65 <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 00 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 40 <SEP> % <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 45 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 95 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> %
<tb>
EMI8.5
3,35 und 3, 55 (AB, 2H)-SCH2- ; 4,13 (S,2H)ClCH2-;
5, 05 (D, J = 5, 1H)-H in 6, 5, 58 (DD, J = 5 und 8, 5, IH) -H in 7 ; 9,05 (D, J = 8,5, 1H)-CONH-.
<Desc/Clms Page number 9>
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformlösung) 3315,1675, 1540 : Amid ; 3200 bis 2300, 1710 : Carbonsäure ; 1765 : ss -Lactam-Carbonyl ; 1620 : äthylenische Doppelbindung.
EMI9.1
2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4, 2, 0 J octen-2 in 8 cm3 Wasser wird durch Zugabe von 1 cm3 n Natronlauge auf PH 7 gebracht. Die erhaltene Lösung wird mit 114 mg Thioharnstoff versetzt und 48 h lang bei 300C gerührt.
Man lässt das Reaktionsgemisch dann 24 h lang bei 40C stehen, um die Ausfallung von"7-ADCA"zu begünstigen. Nach dem Filtrieren und Trocknen sammelt man 150 mg 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5- - thia-1-azabicyclo [4, 2, 0] octen-2 in Form eines weissen Feststoffes, dessen Charakteristika die folgenden sind :
Rf = 0,40 [Silicagel ; 0,5 M-Lösung von Natriumchlorid] EMN-Spektrum (D O-NaHCOg)
2, 02 (S, 3H)-CH3 ;
3,33 und 3,70 (AB, J = 18, 2H)-SCH2;
5, 16 (D, J = 4,5, 1H)-H in 6 ;
5,53 (D, J = 4,5, 1H)-H in 7.
Infrarot-Spektrum (KBr-Pressling)
2850 bis 1880, 1615 : Amin (inneres Salz) ; 1795 : ss-Lactam-Carbonyl ; 1645 : äthylenische Doppelbindung ; 1530 : Carboxy (inneres Salz).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates der 7-Trichloracetamido-3-desacetoxycephalosporansäure der allgemeinen Formel
EMI9.2
in welcher R eine Schutzgruppe der Säurefunktion, die Elektronen anziehenden Charakter aufweist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Disulfid der allgemeinen Formel
EMI9.3
EMI9.4
methylrest darstellt, in Gegenwart einer Verbindung mit schwacher Basizität in einem organischen polaren Lösungsmittel oder in einem polaren organischen Lösungsmittel mit schwacher Basizität cyclisiert und dass man, falls R3 einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest darstellt, den Rest RgCO-durch die Trichloracetylgruppe ersetzt.