DE2838073A1

DE2838073A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten 3-methyl-2-azetidinyl-3- butensaeureestern

Info

Publication number: DE2838073A1
Application number: DE19782838073
Authority: DE
Inventors: Ta-Sen Chou
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1977-09-01
Filing date: 1978-08-31
Publication date: 1979-03-15
Also published as: JPS5446771A; DD138546A5; IT1099598B; FI782657A; ES473011A1; NL7808945A; US4159272A; PT68486A; RO75128A; AT359079B; AU3939078A; BE870104A; GR72458B; FR2401911B1; ATA629178A; GB2003475B; CA1111049A; PL113056B1; PL209329A1; CS207721B2

Description

. 2838U73

Χ-4681

Eli' Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von substituierten' 3-Methyl-2-azetidinyl-3-bütensäüreestern

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-1-azetidinyiy-3--butensäureestern der allgemeinen Formel

0
Il

-CHa

Ζ"

COORi

worin Acyl einen Carbonsäurerest und R₁ eine Carboxyschutzgruppe bedeuten.

Der Einfachheit halber werden diese Ester im folgenden als 2-Chlorsulfinylazetidxn-4-one bezeichnet. Diese Azetidinone sind gut geeignete Ausgangsmaterialien für die Herstellung von T-Acylamido-S-exomethylencepham-^-carbonsäureestersulfoxiden.

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'- 2S38Q73

Von Kukolja et al. ist die Herstellung von Diacylamidochlorsulfinylazetidinonen durch Umsetzung eines 6-Diacylamidopenicillinsulfoxidesters, beispielsweise von p-Nxtrobenzyl-6-phth.alimido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-sulfoxid mit Sulfurylchlorid in einem inerten Kohlenwassserstofflösungsmittel _r wie Benzol, beschrieben worden (US-PS 3 843 682).

Von Kukolja ist ferner die Umwandlung von 6-Äcylamidopenicillinsulfoxidestern in die Acylamido^-chlorsulfinylazetidin—i-onverbindungen der oben angegebenen Formel durch Umsetzung des Penicillinsulfoxids mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel, wie N-Chlorsuccinimid, in Gegenwart eines Alkylenoxids, wie Propylen- oder Butylenoxid, beschrieben (DE-OS 25 56 Ο71). Dieses Verfahren unterscheidet sich von dem nach der oben genannten US-PS 3 843 682, wobei nur 6-Diacylamidopenicillinestersulfoxide in die 2-Chlorsulfinylazetidinone übergeführt werden, wohingegen bei diesem Verfahren von einem 6-Monoacylamidopenicillinsulfoxidester ausgegangen wird, der bisher noch nicht in eine Verbindung vom Azetidinontyp übergeführt worden war.

Später ist ein demgegenüber verbessertes Verfahren zur Herstellung der Acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-one in technischem Maßstab beschrieben worden (DE-OS 2 726 394, DL-PS 131 018). Die Verfahrensverbesserung besteht in der Verwendung von Calciumoxid in Verbindung mit einem der in der DE-OS 25 56 071 angegebenen Alkylenoxide, wodurch insbesondere beim Arbeiten in technischem Maßstab erhöhte Ausbeuten der 2-Chlorsulfinylverbindungen erhalten werden.

Von Kukolja ist außerdem das Verfahren zur Überführung von Acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-onen in die 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäureestersulfoxide der folgenden Formel durch intramolekulare Cyclisierung in Gegenwart eines

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Lewissäure-Friedel-Crafts-Katalysators beschrieben (DE-OS 25 56 045)

(IV) -

;00Ri

Die Erfindung stellt eine Verbesserung der Umwandlung eines 6-Acylainxdopenxcillinsulfoxidesters in das entsprechende 3-Acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukt dar. Die bei den oben beschriebenen Verfahren verwendeten 6-Monoacylamidopenicillinsulfoxide weisen die ß-Konfiguration der folgenden Teilformel auft

:00Ri

ß-Sulfoxid (S)

Entsprechend dieser Formel der ß-Konfiguration ist der SuIfoxidsauerstoff nach vorne oder oberhalb der Ebene angeordnet.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dagegen ein 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureestersulfoxid mit der Sulfoxidgruppe in alpha-Konfiguration entsprechend der folgenden Formel ■ ·

JCHa

\jOORi alpha-Sulfoxid (R)

909811/088 2

bei dem oben beschriebenen Verfahren eingesetzt, wodurch das 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukt in verbessserten Ausbeuten erhalten wird. Die überführung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-ons in einen 3-Exomethylencephamsulfoxidester führt zu verbesserten Ausbeuten eines reineren Produkts als das bekannte Verfahren unter Verwendung des Penicillinsulfoxidesters mit ß-Konfiguration.

Bei der Umsetzung des ß-Sulfoxids in Toluol, dem bevorzugten Lösungsmittel, zum 3-Exomethylencephamsulfoxidester liegt die Ausbeute des Produkts bei 60 bis 63 % und seine Reinheit bei 90 bis 93 %. Bei der Umsetzung des alpha-Sulfoxids in Benzol, dem bevorzugten Lösungsmittel, unter analogen Bedingungen wird der 3-Exomethylencephamsulfoxidester in einer Ausbeute von 75 % und mit einer Reinheit von 99,5 % erhalten. Das erfindungsgemäß verwendete alpha-Sulfoxid führt somit unter den bevorzugten Bedingungen zu einem Produkt in höherer Ausbeute und mit größerer Reinheit.

Außerdem spielt die Zeit der Umsetzung eine Rolle. Für die Umwandlung des alpha-Sulfoxids in das 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukt werden nur 5 Minuten oder weniger benötigt. Bei der Verwendung des ß-Sulfoxids sind unter den gleichen Reaktionsbedingungen 100 Minuten oder mehr zur Bildung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukts erforderlich.

Bei dem Verfahren erfolgt zunächst eine Thermolyse des Penicellinthiazolidinrings unter Bildung des Ringöffnungsprodukts, einer Sulfinsäure, nach folgendem Reaktionsschema:

H SgI

J^ j». r -y \' Wärme-

Sulfensäure

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-X-

Die intermediär gebildete Sulfinsäure reagiert dann mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel, wie N-Chlorsuccinimid, unter Bildung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-ons nach folgendem Reaktionsschema:

Sulfensäure +

Acyl

N-Chlor-Halogenierungsmittel

Sulf iny1chlorid

Das Sulfinylchlorid wird dann mit einem Katalysator vom Lewissäure-Fr iedel-Crafts-Typ, zum Beispiel Stannichlorid, umgesetzt, wodurch die intramolekulare Cyclisierung unter Bildung des 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäureestersulfoxids in der ß-Konfiguration eintritt, wie dies im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

Sulfinylchlorid + SnCl₄

H I

Acyl -

γΛ

CC

XORi

(IVa)

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Es hat sich gezeigt, daß das Penicillin-alpha-sulfoxid eine glatt verlaufende Spaltung zu der Sulfensäure bei einer niedrigeren Temperatur erfährt als das ß-Sulfoxid. Außerdem hat sich gezeigt, daß das N-Chlorhalogenierungsmittel unverzüglich mit der Sulfensäure unter Bildung des Sulfenylchlorids reagiert. Die Verwendung des alpha-Sulfoxids ermöglicht die Durchführung des Verfahrens bei niedrigeren Temperaturen und in kürzeren Zeitspannen, als dies bei Verwendung des entsprechenden Peni_cini_n-ß-sulfoxids der Fall ist. Beispielsweise erfährt der alpha-Sulfoxidester von Penicillin V Umwandlung zum Sulfinylchlorid in 2 Stunden, wenn das Verfahren bei einer Temperatur von etwa 78 ⁰C durchgeführt wird. Im Gegensatz dazu erfordert die Umwandlung des ß-Sulfoxidesters von Penicillin V zum SuIfinylchlorid eine Temperatur von etwa 110 ⁰C und etwa 2 Stunden. Da das Verfahren rascher durchgeführt werden kann, werden die Zersetzungsprodukte, die während der langer dauernden Umsetzung mit dem SuIfinylchlorid auftreten, verringert. Beispielsweise kann sich das SuIfinylchlorid mit dem eingesetzten Sulfoxid zu verschiedenen Nebenprodukten mit geöffnetem ß-Lactamring umsetzen, oder es erfolgt eine Disproportionierung unter Bildung von Sulfonylchlorid und des unbeständigen Sulfenylchlorids, das sich weiter zersetzt. Die Ausschaltung der längeren Reaktionszeiten, die in Verbindung mit dem Penicillin-ß-sulfoxid erforderlich sind, führt zu einer starken Verminderung dieser Nebenreaktionen und damit zu höheren Ausbeuten der SuIfinylchlorid-Zwischenprodukte, die sich wiederum in höheren Ausbeuten des cyclisierten T-Acylamido-S-exomethylencepham^-carbonsäureesterß-sulfoxids in einem Zustand hoher Reinheit auswirken.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Esters einer 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-1-azetidinyl)-3-butensäure der allgemeinen Formel

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-γ- ■■■■■■..■

O '

Acyl-N-t—f _(I)

\__ii___CH₃

^H *COORi

worin Acyl einen Carbonsäurerest und R₁ eine Carboxyschutzgruppe bedeuten, wird ein 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureester-alpha-sulfoxid unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel in Gegenwart eines Alkylenoxids auf eine Temperatur zwischen 70 und 120 ⁰C erwärmt.

Wie bei dem bekannten Verfahren unter Verwendung des Penicillin-ß-sulfoxids nach DE-OS 25 56 071 wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein nicht alkalisches säurebildendes Mittel verwendet. Nicht alkalische säurebildende Mittel sind vorzugsweise die Alkylenoxide, wie Ethylenoxid, Propylenoxid, 1,2-Epoxybutan und 1^-Epoxy-S-phenoxypropan.

Das bei dem Verfahren verwendete N-Chlorhalogenierungsmittel entspricht der allgemeinen Formel

N-Cl (III), ^R3

worin bedeuten:

2 Wasserstoff, Chlor, einen Alkylrest mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierten Phenylrest,

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die Gruppe R₄X-, worin R₄ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierten Phenylrest und X die Gruppe

OO 0

II Il Il

-N-C-, -C-, -0-C- oder -SO₀- darstellen, oder Cl

und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie

gebunden sind, einen heterocyclischen Rest der Formel

worin Y eine ortho-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CH„) -, worin η den Wert 2 oder 3 hat, darstellt, oder

einen Rest der Formel

worin Y die oben angegebene Bedeutung hat.

Unter die oben angegebene Definition fallen mehrere Arten von bevorzugten N-Chlorverbindungen, die zur Herstellung der SuI-finylchloride verwendet werden können. Zu diesen N-Chlorverbindungen gehören (a) Harnstoffe, . (b) Amide, (c) Urethane, (d) Sulfonamide, (e) SuIfimide und (f) Imide.

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-X-

Die N-Chlorharnstoffe, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, haben die allgemeinen Formel

R₄ O R₂

I^ Il I^

-N C N

worin R„ Wasserstoff, Chlor, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierten Phenylrest und R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierte Phenylgruppe bedeuten.

Als Beispiele für diese Harnstoffe seien genannt: N,N'-Dichlor-N-methylharnstoff; N,N¹-Dichlor-N-ethyl-N'-cyclohexylharnstoff, N,N¹-Dichlor-N-phenylharnstoff, N,N¹-Dichlor-Ν,Ν¹-diphenylharnstoff, N,N'-Dichlor-N-(p-tolyl)-harnstoff, N,IST¹ -Dichlor-N-(m-chlorphenyl)-N¹-methylharnstoff, N,N¹-Dichlor-Ν,Ν¹-dicyclohexylharnstoff, N,N¹-Dichlor-N-isopropyl-N¹-(p-tolyl)-harnstoff, N,N'-Dichlor-N-phenyl-N'-propylharnstoff, N₇N'-Dichlor-N-cyclohexyl-N'-(p-nitrophenyl)harnstoff, N₁N,N'-Trichlor-N-methylharnstoff und N,N,N¹-Trichlor-N-phenylharnstoff.

Die N-Chloramide, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, haben die allgemeine Formel

R -C-I

Il R

/ 2

kr ^K

worin R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben.

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Beispiele für diese Amide sind N-Chloracetamid, N-Chlorpropionamid, N-Chlor-N-methylacetamid, Ν,Ν-Dichloracetamid, N-Chlor-N-cyclohexylacetamid, N-Chlor-N-ethylbenzamid, N-Chlor-p-chlorbenzamid, N-Chlor-p-toluamid, N-Chlor-N-phenylpropionamid, N-Chlor-N-(m-bromphenyl)-butyramid; N-Chlorhexahydrobenzamid und N,2,4-Trichloracetanilid.

Die N-Chlorurethane, die zur Herstellung der SuIfinylchloride nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, haben die allgemeine Formel

¹¹ A R -0-C-Nf ^Ά ,

4 Vi

worin R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Beispiele für diese Urethane sind Methyl-NjN-dichlorcarbamat, Ethyl-NjN-dichlorcarbamat, Phenyl-NjN-dichlorcarbamat, Cyclohexyl-N/N-dichlorcarbamat, Methyl-N-chlorcarbamat, Ethyl-N-chlorcarbamat, Ethyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat, Phenyl-N-chlorcarbarnat, Phenyl-N-phenyl-N-chlorcarbamat, p-Toluyl-N-chlorcarbamat, ra-Chlorphenyl-N-methyl-N-chlorcarbamat, Cyclohexyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat; Isopropyl-N-p-toluyl-N-chlorcarbamat, Phenyl-N-propyl-N-chlorcarbamat und Cyclohexyl-N-p-nitrophenyl-N-chlorcarbamat.

Die N-Chlorsulfonamide, die zur Herstellung der SuIfinylchloride _nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, haben die Formel

R
I²
R -SO -N-Cl ^;

4 2

worin R₂ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben.

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Beispiele für die als Halogenierungsmittel verwendbaren Sulfonamide sind N,N-Dichlorbenzolsulfonamid, Ν,Ν-Dichlormethansulfonamid, N,N-Dichlorcyclohexansuifonamid, Ν,Ν-Dichlor-ptoluolsulfonamid, N-Chlormethansulfonamid, N-Cyclohexyl-N-chlorbenzolsulfonamid, N-Cyclohexyl-N-chlorethansulfonamid, N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Phenyl-N-chlorbenzolsulfonamid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid, N-Ethyl-N-chlor-m-nitrobenzolsulfonamid, N-Methyl-N-chlor-m-chlorbenzolsulfonamid, N-Methyl-N-chlor-p-toluolsulfonamid, N-Cyclohexyl-N-chlorcyclohexansulfonamid, N-p-Toluyl-N-chlorisopropansulfonamid, N-Propyl-N-chlorbenzolsulfonamid und N-p-Nitrophenyl-N-chlorcyclohexansulfonamid.

Eine weitere bevorzugte Art von N~Chlorhalogenierungsmitteln, die zur Herstellung der Sulfinylchloride verwendet werden können, ist ein SuIfimid der Formel

worin Y eine ortho-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CH₂) -, worin η den Wert 2 oder 3 hat, bedeutet. Zu diesen Verbindungen gehören ortho-Sulfobenzoesäure-N-chlorimid, ß-Sulfopropionsäure-N-chlorimid und gamma-Sulfobuttersäure-N-chlorimid.

Zur Verwendung als N-Chlorhalogenierungsmittel bei der Herstellung der Sulfinylchloride nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gleichfalls bevorzugt sind N-Chlorimide der Formel

I—Ol j

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worin Y eine ortho-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CH₂) -, worin η den Wert 2 oder 3 hat, bedeutet. Zu diesen Verbindungen gehören N-Chlorphthalimid, N-Chlorsuccinimid und N-Chlorglutarimid.

Viele der bei dem erfindungsgeinäßen Verfahren verwendbaren N-Chlorhalogenierungsmittel sind im Handel erhältlich und können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise auf folgende Literaturstellen verwiesen: Bachand et al., J. Org. Chem. 39, (1974) S. 3136-3138; Theilacker et al., Liebigs Ann. Chem. 703, (1967) S. 34-36, und Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. V/3, S. 796-810.

N-Chlorhalogenierungsmittel, die bei dem erfindungs-gemäßen Verfahren bevorzugt verwendet werden, sind N-Chlorimide, insbesondere N-Chlorsuccinimid und N-Chlorphthalimid, vor allem letzteres.

Das N-Chlorhalogenierungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge verwendet, die 1 bis 1,5 Mol des Halogenierungsmittels je Mol Penicillin-alpha-sulfoxidester entspricht. Ein größerer Überschuß des Halogenierungsmittels kann zwar verwendet werden, bringt jedoch keinen Vorteil. Das bevorzugte Molverhältnis des N-Chlorhalogenierungsmittels liegt zwischen 1,0 und 1,1 Mol je Mol Penicillin-alpha-sulfoxidester.

Das als säurebindendes Mittel eingesetztes Alkylenoxid kann gleichfalls im Überschuß verwendet werden und wird im allgemeinen in einer Menge verwendet, die einem geringen molaren Überschuß über das Penicillin-alpha-sulfoxid entspricht, vorzugsweise in einem 5 bis 8-fachen Überschuß.

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Die Temperatur kann zwar bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zwischen 70 und 120 ⁰C liegen, doch ist ein Temperaturbereich von 75 bis 115 ⁰C bevorzugt.

Zu den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren inerten organischen Lösungsmitteln gehören solche, wie sie bei der Herstellung der SuIfinylchloride aus den Penicillin-ß-sulfoxiden nach dem bekannten Verfahren verwendet werden. Hierzu gehören die aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol und Cumol, halogenierte Kohlen^- wasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Bromoform, Brombenzol, Ethylendichlorid, 1,1,2-Trichlorethan und Ethylendibromid und die offenkettigen Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, Octan, Nonan und Decan. Höhersiedende Löungsmittel sind zwar bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet, aber es ist zweckmäßig, ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zu wählen, der in dem Bereich liegt, in welchem das Verfahren, wie oben erwähnt, durchgeführt wird. Besonders gut geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol und 1,1,2-Trichlorethan, und von diesen wiederum sind Benzol und Toluol besonders bevorzugt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise Calciumoxid in Verbindung mit einem der oben genannten Alkylenoxide verwendet, wie dies in der DE-OS 27 26 angegeben ist. Im allgemeinen werden 100 bis 500 g Calciumoxid je Mol Penicillin-alpha-sulfoxid eingesetzt. Vorzugsweise werden 200 bis 250 g Calciumoxid pro Mol Penicillin-alpha-sulfoxidester bei der Herstellung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-ons verwendet. Das Calciumoxid ist während der gesamten Umsetzung des Penicillin-alpha-sulfoxids mit dem N-Chlorhalogenierungsittel in Gegenwart des Alkylenoxids zugegen. Da das Calciumoxid in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, läßt es sich nach der Umsetzung ohne weiteres abtrennen, beispielsweise durch Filtrieren,

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^ 2:638073

Wie bereits erwähnt, wird die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn das Penicillinsulfoxid und das verwendete Lösungsmittel vorher getrocknet werden. Dabei können beliebige übliche Methoden für die Trocknung von Lösungsmitteln und Verbindungen angewandt werden, für Lösungsmittel beispielsweise azeotrope Destillation oder Trocknen über einem üblichen Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat. Das Penicillin-alpha-sulfoxid kann im Vakuum, gegebenenfalls unter Erwärmen getrocknet werden.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe, die 6ß-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureesteralpha-sulfoxide entsprechen der folgenden Strukturformel:

_R__C__N__T___{T Tv}

^COORi

I J. i ^CH₃

worin bedeuten:

R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh

lenstoffatomen oder eine Halogenmethyl- oder Cyanmethylgruppe oder eine Phenyl- oder eine durch 1 oder 2 Substituenten substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, geschützte Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen oder Trifluormethylgruppen sein können, oder eine Gruppe der Formel

R¹'-O-,

worin R¹' für eine t-Butyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl-, 4-Nitrobenzyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe steht, oder eine Gruppe der Formel

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worin R"' eine Phenyl- oder wie oben definierte substituierte Phenylgruppe oder eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl- oder 1,4-Cyclohexadienylgruppe darstellt, η den Wert O oder 1 hat und Z für O oder S steht, wobei, wenn η den Wert 1 hat, R"¹ eine Phenyl- oder wie oben definierte substituierte Phenylgruppe ist, oder eine substituierte Äralkylgruppe der Formel

R¹¹'-CH-,

worin R¹¹¹ die oben angegebene Bedeutung hat und Q eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, und

R₁ eine Carbonsäureschutzgruppe.

In der Definition der Penicillin-alpha-sulfoxide der Formel II bezi^eht sich der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" auf Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl und der Ausdruck "Halogenmethyl¹¹ auf Chlormethyl und Brommethyl.

Beispiele für die substituierten Phenylgruppen, die der Rest R in Formel II bedeuten kann, sind 4-MethyIpheny1, 3-EthyIpheny1, 2,4-DimethyIpheny1, 4-n-Propy!phenyl, 4-t-Butylphenyl, 2-Methoxy-

phenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 4-Isobutyloxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Cyanphenyl und 4-Trifluormethy!phenyl; Beispiele für durch geschützte Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppen sind 3-pormyloxyphenyl, 4-Trityloxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 3-Nitrobenzyloxyphenyl und 4-Chloracetoxyphenyl.

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Beispiele für Gruppen der Formel "R-(Z) -CH--" sind Phenoxyphenyl, 4-Fluorphenoxymethyl, 3-Benzyloxyphenoxymethyl, 4-Benzkydryloxyphenoxymethyl, 3-Trityoloxyphenoxymethyl, 4-Nitrobenzyloxyphenoxymethyl, 4-Trimethylsilyloxyphenoxymethyl, 3-Nitrophenoxymethyl, 4-Cyanphenoxymethyl, 4-Trifluormethylphenoxymethyl, 4-n-Propylphenoxymethyl, 3-Methoxyphenoxymethy1, 4-Ethoxyphenoxymethyl, 3,4-Dimethylphenoxymethyl, 3,4-Dichlorphenoxymethyl, 2-Fluorphenoxymethyl, Phenylthiomethyl, 4-Trimethylsilyloxyphenylthiomethyl, 3-Nitrophenylthiomethyl, 4-Cyanphenylthiomethyl, 4-Trifluormethylphenylthxomethyl, 2-Chlorphenylthxomethyl, 3,4-Dichlorphenylthxomethyl, 4-Methylpheny1-thio, 3-Methoxyphenylthxomethyl, 2,4-Dimethylpheny1thxomethyl, 4-Benzhydryloxyphenylthxomethyl, 3-Trityloxyphenylthiomethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl und 3-Furylmethyl.

Beispiele für in Verbindung mit der Formel II definierte Gruppen, wenn R für eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel R¹¹¹HZH-(Q)- steht, sind alpha-(Benzhydryloxy)-thien-2-ylmethyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxy)-thien-2-ylmethyl-, alpha-(t-Butyloxycarbamido)-thien-2-ylmethyl, alpha-Formyloxybenzyl, alpha-Benzyloxybenzyl, alpha-t-Butyloxycarbamidobenzyl, alpha-(2,2,2-Trichlorethoxycarbamido)-benzyl, alpha-(Trimethylsilyloxy)-4-brombenzyl, alpha-(Benzhydryloxycarbamido)-3-chlorbenzyl, alpha-(Benzhydryloxy)-furan-2-ylmethyl, alpha-(t-Butyloxycarbamido)-furan-2-ylmethyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxy)-2-cyanbenzyl, alpha-Formyloxy-4-methylbenzyl, alpha-(Benzyloxycarbamido)-4-methoxybenzyl und alpha-(Trimethylsilylamino)-benzyl.

In Verbindung mit Formel I entspricht die Bezeichnung "Acyl" der Formel

Il

worin R die oben angegebene Bedeutung hat.

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Z3

In den Formeln I und II bedeutet R₁ eine Carbonsäureschutzgruppe. Hierfür kommen diejenigen esterbildenden Gruppen in Betracht, die auf dem Cephalosporingebiet zum Blockieren oder Schützen der Carboxylgruppe am Kohlenstoffatom C- eines Moleküls während der Durchführung einer Reaktion oder einer Reaktionsfolge, die an anderen Stellen des Moleküls stattfinden soll, angewandt werden. Diese Schutzgruppen lassen sich durch Spaltung unter den Bedingungen einer sauren Hydrolyse oder einer Hydrogenolyse leicht entfernen. Beispiele für solche eine Carboxylgruppe schützende Estegruppen sind t-Butyl, HaIogenalkylgruppen, wie Trihalogenalkylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichlorethyl, und Monohalogenalkylgruppen, zum Beispiel 2-Iodethyl, Benzylgruppen, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl und 3,5-Dimethoxybenzyl, Diarylalkylgruppen, wie Dipheny!methyl und 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl sowie Phenacyl, p-Chlorphenacyl und Succinimidomethyl. Da diese Gruppen lediglich als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe dienen, kommt ihrer genauen Beschaffenheit keine ausschlaggebende Bedeutung für das Verfahren zu. Vielmehr können auch andere allgemein bekannte Carbonsäureschutzgruppen verwendet werden, beispielsweise die von E. Haslam in Protective Groups in Organic Chmistry, J. F. W. McOmie, Herausgeber, Plenum Press, N.Y., 1973, Kapitel 5, beschriebenen. Zu den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten Estergruppen R₁ gehören t-Butyl, Dipheny!methyl, p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl, vor allem die letztgenannte Gruppe.

Der Begriff "geschützte Hydroxylgruppe" in Verbindung mit Formel II bezieht sich auf die üblicherweise angewandten leicht entfernbaren Hydroxyschutzgruppen. Hierzu gehören die Formyloxy-, Acetoxy-, Chloracetoxy-, Benzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy-, Trityloxy- und Trimethylsxlyloxygruppen. Wie die oben beschriebenen Carbonsäureschutzgruppen wirkt auch die Hydroxyschutzgruppe nur zur Vermeidung unnötiger

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Nebenreaktionen während des erfindungsgemäßen Verfahrens, weshalb es auf ihre genaue Beschaffenheit nicht ankommt, und auch andere Gruppen, deren Eignung für den angegebenen Zweck bekannt ist, in Betracht kommen, beispielsweise die von C. D. Reese in Protecting Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 3, angegebenen.

Der in Verbindung mit der Definition der Ausgangsmaterialien der Formel II verwendete Begriff "geschützte Aminogruppe" bezieht sich auf substituierte Aminogruppen, deren Substituent einer der auf dem Cephalosporin- und Penicillingebiet zum Schutz von Aminogruppen üblicherweise verwendeten ist. Die Aminoschutzgruppen sind solche, die sich nach der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter den Bedingungen einer sauren oder basischem Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht entfernen lassen. Hierzu gehören die mit der Aminogruppe Urethane bildenden Gruppen, wie die t-Butyloxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppe, die substituierten Benzyloxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Trxhalogenalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, die Enamine bildenden Gruppen, wie Methyl- und Ethylacetoacetat. Weitere Beispiele für üblicherweise angewandte Aminoschutzgruppen finden sich in Kapitel 2 der oben genannten Literaturstelle.

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ZS

- ys-

283807?

Besonders bevorzugte Penicillin-alpha-sulfoxidester der Formel II, die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind die Ester des 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-, 6-Phenylacetamido-2,2-dimethylpenam- und 6-(2-Thienyl)-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäurealpha-sulfoxids, insbesondere die p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl— und 2,2,2-Trichlorethylester.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch Vermischen von Calciumoxid und molaren Equivalenten des Penicillin-alphasulfOxids und des N-Chlorhalogenierungsmittels in einem vorgetrockneten Lösungsmittel durchgeführt. Nach Zugabe des Alkylenoxide wird die Mischung auf 70 bis 120 ⁰C erwärmt.

Die 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one der Formel (I), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, werden dann bei dem in DE-OS 25 56 045 beschriebenen Verfahren zur Herstellung der .T-Acylamido-S-exomethylencepham^-carbonsäureesterß-sulfoxide der Formel (IV) verwendet. Wie dort beschrieben, wird der 2-Chlorsulfinylester in einem inerten Lösungsmittel mit einem Katalysator vom Lewissäure-Friedel-Crafts-Typ zur intramolekularen Cyclisierung unter Bildung des 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäureester-ß-sulfoxids umgesetzt. Deshalb brauchen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte nicht isoliert, sondern können in dem filtrierten Reaktionsproduktgemisch belassen und in ein inertes Lösungsmittel gegeben werden, das den Friedel-Crafts-Katalysator für die Cyclisierung nach dem bekannten Verfahren enthält,

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Bei einer bevorzugten Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-Nitrobenzyl-G-phenoxyacetamido^,2-dimethylpenam-3-carboxylat-alpha-sulfoxid in trockenem Benzol mit N-Chlorphthalimid vermischt und die Mischung wird nach Zugabe von Calciumoxid erwärmt. Die warme Mischung wird mit Propylenoxid versetzt und dann etwa 2 Stunden zum Sieden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und nach Verdünnen mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Pentan oder Petrolether, filtriert. Das kalte, den 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-ester enthaltende Filtrat wird in eine trockene Lösung des Friedel-Crafts-Katalysators, vorzugsweise Stannichlorid, in einem inerten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Pentan, von Eisbadtemperatür gegossen. Das Reaktionsgemisch wird noch etwa 1 Stunde in der Kälte gerührt und dann langsam unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Es wird noch etwa 6 bis 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und der gebildete gelbe Niederschlag, eine mit dem Stannichlorid gebildete Komplexverbindung, wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Der trockene Niederschlag wird in Methylalkohol gelöst, und die Lösung wird etwa 3 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt. p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-ß-sulfoxid bildet einen Niederschlag in der Lösung, und zur vollständigen Fällung wird die Lösung über Nacht in der Kälte stehengelassen. Der Niederschlag wird abdas Produkt wird im Vakuum getrocknet.

Beispiele für nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte SuIfinylchloride der Formel I sind:

t-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

t-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-formamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

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2T-

2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-Inethyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-butyramido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-chloracetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

Benzhydryl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-cyanacetamido-1 -azetidiny_l/-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbamido) -1 -azetidiny_l/-3-butenoat,

t-Amyl-3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl^-oxo-S-benzyloxycarbamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

2-Iodethyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfiny1-4-OXO-3-(2',2^l,2'-trichlorethoxycarbamido) -1 -azetidinyl./-3-butenoat,

Benzyl-3-methyl-2-/2-chlörsulfinyl-4-oxo-3-(2'-thienylacetamido)-1-azetidinyl^/-3-butenoat,

t-Ämyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-benzamido-1-azetidinyl) -3-butenoat,

Phenacyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-chlorbenzamido) -1 -azetidiny]./-3-butenoat,

p-Chlorphenacyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-formyloxybenzamidoJ-i-azetidiny^Z-S-butenoat,

Succinimidomethyl-S-rnethyl^-^-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (4 ' trif luormethylbenzamido)-1-azetidiny_l/-3-butenoat,

Phthalimidomethyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-methylbenzamido)-1-azetidinyl./-3-butenoat,

t-Butyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-methoxybenzamido)-1-azetidiny_l/-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(1',4'-cyclohexadienylacetamidoJ-i-azetidinyl^Z-S-butenoat,

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2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2 '-thienylacetainido) -i-azetidinylZ-S-butenoat,

p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-_j/2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (2 ' ,5 '-dichlorphenylacetamido) -i-azetidinylZ-3-butenoat,

Benzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-bromphenoxyacetamido (-1-azetidiny_lZ-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2 *-nitrophenylacetamido)-1-azetidinyiy-S-butenoat,

p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-nitrophenoxyacetamido)-1-azetidinyiy-3-butenoat,

Benzhydryl-3-methyl-2-/^2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (3 ' -cyanphenylacetamido) -1 -azetidinyl^Z-3-butenoat,

p-Bromphenacyl-3-methyl-2-_/2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (2 ' -cyanphenoxyacetamido)-1-azetidinyiy-S-butenoat,

2,2,2-Tribromethyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-trifluormethylphenoxyacetamxdo)-i-azetidinylZ-S-butenoat,

t-Butyl-3-methyl-2-Z2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-ethoxyphenylacetamido) -1-azetidinyl^Z~3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-isopropoxyphenoxyacetamido) -1 -azetidinyl^Z-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alphaformyloxyphenylacetamido) -1 -azetidinyl^Z-3-butenoat,

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p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alphabenzhydryloxyphenylacetamido)-1-azetxdinyl/~3-butenoat,

Benzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-thienyl-alphabenzyloxyacetamido)-1-azetidinyiy-S-butenoat,

Benzhydryl-3-methyl-2^/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alphabenzhydryloxypheny!acetamido) -1 -azetidiny]L/-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alphabenzyloxycarbonylaminophenylacetamxdo)-1-azetidinyl/-3-butenoat,

t-Butyl-3-methyl-2-_j/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alpha-t-butyloxycarbonylaminophenylacetamido)-1-azetidinylZ-S-butenoat_r

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-thienylalpha-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoacetamido)-1-azetidinyl/-3-butenoat_r

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-thienylacetamido)-1-£

Benzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-thienylacetamido)-1-

p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylthioacetamido-1-azetidinyl_/--3-butenoat,

Benzhydryl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2',5'-dichlorphenylthioacetamido)-1-azetidinyl/-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-nitrophenylthioacetamido)-1-azetidiny^Z-S-butenoat_f

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SO

p-Nitrobenzyl-S-methyl^-Z^-chlorsulfinyl^-oxo-S- (2 '-cyanphenylthxoacetamido)-1-azetidinyiy-3-butenoat und

p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-trifluormethylphenylthxoacetamido)-1-azetidinyiy-3-butenoat.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureester-alpha-sulfoxide der Formel II werden durch Oxidation der entsprechenden 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-4-carbonsäureester mit Ozon nach Spry, J. Org. Chem., 37, No. 5, 794 (1972) hergestellt. Die 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure wird bei einer Temperatur zwischen -10 ⁰C und +5 ⁰C in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton-Wasser, mit überschüssigem Ozon umgesetzt, und der Verlauf der Sulfoxidbildung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Wenn das Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr anzeigt, wird das Reaktionsgemisch mit Luft gereinigt, und das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein wäßriges Konzentrat zurückbleibt. Das bei der Oxidation gebildete ß-Sulfoxid ist in dem wäßrigen Konzentrat weniger löslich als das alpha-Sulfoxid und bildet einen Niederschlag. Es kann von dem wäßrigen, das alpha-Sulfoxid enthaltenden Konzentrat durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Das wäßrige, das alpha-Sulfoxid enthaltende Konzentrat wird dann mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-alpha-sulfoxid erhalten wird.

Als TLC-System zum Verfolgen des Oxidationsverlaufs kann Iso_amylacetat:Isopropylacetat:Essigsäure, 3:2:1 verwendet werden.

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Das ß-Sulfoxidisomere wird in größerer Menge gebildet als das alpha-Sulfoxid, doch lassen sich die Isomeren infolge ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten in wäßrigen Medien leicht voneinander trennen.

In der Zeit bis zu der vorliegenden Erfindung wurden als Penicillinsulfoxide bei der Herstellung von 2-Chlorsulfinazetidin-4-onen, die für die Herstellung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden benötigt wurden, die Penicillin-ß-sulfoxide verwendet. Bekanntlich liefern die üblicherweise angewandten Methoden zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden durch Oxidation von Penicillinen mit einer Persäure das ß-Sulfoxid. So wird bei der Oxidation eines Penicillins mit einer Persäure, wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, nur das ß-Sulfoxid erhalten.

Die vorliegende Erfindung beruht darauf, daß gefunden wurde, daß die Verwendung von 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureester-alpha-sulfoxiden der Formel (II) höhere Ausbeuten an 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukten der Formel I liefert, die bei der direkten Umwandlung nach dem oben beschriebenen bekannten Verfahren höhere Ausbeuten an reinem T-Acylamido-S-exomethylen-cepham^-carbonsäureester-ßsulfoxid der Formel IV ergeben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Ausgangsmaterialien Beispiel A Herstellung von Penicillin V-alpha-sulfoxid

Eine Lösung von 17,5 g (0,05 M) 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure in 1 1 einer Aceton-Wasser-Mischung (1:1) wird auf 0 ⁰C abgekühlt, worauf Ozon unterhalb ihrer Oberfläche in die kalte Lösung eingeleitet wird. Während der Einführung

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von Ozon wird die Lösung kräftig gerührt, und der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Das Einleiten von Ozon in die Lösung wird abgebrochen, wenn das Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr erkennen läßt. Zur Dünnschichtchromatographie werden Kieselgelplatten und das System Isoamylacetatslsopropylacetat:Essigsäure im Verhältnis 3:2:1 verwendet. Das Ozon wird in einem üblichen Ozonator in einem Luftschutzstrom in einem Verhältnis von 2,7 g Ozon/120 1 Luft und Stunde erzeugt.

Ozon wird 6 Stunden eingeleitet bis das Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr erkennen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 15 Minuten mit Luft gereinigt, und das Aceton wird im Vakuum entfernt. Das ß-Sulfoxid der 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure kristallisiert aus dem wäßrigen Konzentrat aus und wird abfiltriert. Die Ausbeute an ß-Sulfoxid beträgt 50 %. Das das alpha-SuIfoxid enthaltende Filtrat wird mit einem gleichen Volumen Ethylacetat extrahiert, und der Ethylacetatextrakt wird nach dem Abtrennen von der wäßrigen Phase durch Schütteln mit Natriumchloridlösung getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne wird das alpha-Sulfoxid als ein Schaum in einer Ausbeute von 40 % erhalten.

Beispiel B

Andere mögliche Isolierungsmethoden für Penicillin V-alpha-

sulfoxid

Im Anschluß an die wie oben beschrieben durchgeführte Oxidation von Penicillin V wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, wodurch ein wäßriges Konzentrat erhalten wird. Nach Abfiltrieren des auskristallisierten ß-Sulfoxids wird das das alpha-Sulfoxid enthaltende wäßrige Filtrat angeimpft und dann unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines

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-V-

ursprünglichen Volumens eingedampft. Das alpha-Sulfoxid kristallisiert aus dem angeimpften Konzentrat aus. Die durchschnittliche Ausbeute an alpha-Sulfoxid bei einer Reihe von wie vorstehend beschrieben durchgeführten Versuchen beträgt 30 bis 34 %.

Das wie oben beschrieben erhaltene, das alpha-Sulfoxid enthaltende wäßrige Filtrat kann aber auch zweimal mit Ethylacetat extrahiert werden. Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Das alpha-Sulfoxid kristallisiert aus dem Konzentrat aus. Die durchschnittliche Ausbeute an alpha-Sulfoxid einer Reihe von Versuchen liegt bei 33 bis 35 %, Das kristalline alpha-Sulfoxid schmilzt bei 149 ⁰C;

/alpha/ ^⁵ = +168,8° (Aceton, C 5 χ 10~⁵ g/ml).

Beispiel C

Herstellung von p-Nitrobenzyl-ö-phenoxyacetamidopenicillanat-' alpha-sulfoxid

Zu einer Lösung von 7,5 g (0,0205 M) 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure-alpha-sulfoxid in 30 ml trockenem Aceton werden 2,88 ml (0,0205 M) Triethylamin und 4,86 g (10 % Überschuß) p-Nitrobenzylbromid gegeben. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt, worauf 15 ml Wasser tropfenweise zugesetzt und noch weitere 15 Minuten gerührt wird. Das Produkt p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-alpha-sulfoxid kristallisiert aus dem verdünnten Reaktionsgemisch aus und wird abfiltriert. Es wird auf dem Filter mit 20 ml Aceton:Wasser, 1:1, und dann dreimal mit 20 ml Wasser und schließlich noch einmal mit 20 ml Aceton:Wasser, 1:1, gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum

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bei Zimmertemperatur getrocknet. Das getrocknete Produkt macht 7,6 g aus (74,1 %) , F₀ =129 ⁰C;

/alpha/^⁵ = +130,9° (CHCl₃, C, 8 χ 10~⁵ g/ml).

Endprodukte

Beispiel 1

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl) -3-butenoat

2 1 reagensreines Benzol werden durch 2-stündige azeotrope Destillation, bei der 200 ml verworfen werden, getrocknet. Nach dem Abkühlen des Benzols werden 25 g Calciumoxid, 50,2 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-4-carboxylat-alpha-sulfoxid und 23 g N-Chlorphthalimid zugegeben. Die Mischung wird in einem mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteten Reaktionskolben erwärmt, worauf 38 ml Propylenoxid zugesetzt werden. Bei einer Temperatur von 78,5 °C beginnt das Reaktionsgemisch zu sieden, und es wird 2 Stunden und 15 Minuten erwärmt, wobei 400 ml Destillat erhalten werden. Das Reaktionsgemisch _wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 4O °C abgekühlt und mit 100 ml Pentan versetzt. Anschließend wird auf etwa 10 °C abgekühlt und eine Probe entnommen, die eingedampft wird. Der Rückstand wird in deuteriertem Chloroform aufgenommen und für ein magnetisches Kernresonanzspektrum (NMR) des Azetidinonsulfinylchlorids verwendet. Dieses Spektrum zeigt folgende Signale: delta 1,93 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,13-5,03 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,57 (d, 1H, J=4,5 Hz), 6,30 (q, 1H, J=4,5 Hz), 7,0-6,8 (m, 5H), 7,2 (d, 2H, J=11 Hz) und 8,23 (d, 2H, J=11 Hz).

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³⁵ 2&38Q73

Beispiel 2

p-Nitrobenzyl~3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyäcetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat '

1 1 reagensreines Benzol wird 2,5 Stunden destilliert, wobei 100 ml Destillat aufgefangen und verworfen werden. Das Benzol wird abgekühlt, worauf 12,5 g Calciumoxid, 25 g ρ-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamido^^-dimethylpenam-^carboxylat-alphasulfoxid und 7,6 g N-Chlorsuccinimid zugesetzt werden. Die Mischung wird erwärmt, wobei 18 ml Propylenoxid zugesetzt werden, worauf zum Sieden erhitzt wird. Nach der Zugabe des Propylen-" oxids liegt der Siedepunkt des Reaktionsgemischs bei 78,5 ⁰C. Während 2 Stunden und 15 Minuten langem Erwärmen werden 260 ml Destillat aufgefangen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 10 ⁰C abgekühlt und abfiltriert, wodurch das gleiche Azetidinonsulfinylchlorid wie nach Beispiel 1 erhalten wird.

Herstellung der 3-Exomethylencephalosporine Beispiel D

p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-^carboxy- ------ · lat-sulfoxid - ' . ^: '

Das nach Beispiel 1 erhaltene Reaktionsgemisch wird in 25 ml vorgekühltes Pentan, das 25 ml reagensreines Stannichlorid enthält, filtriert. Dabei bildet sich eine hellorangefarbene Komplexverbindung aus. Die Mischung wird 1 Stunde bei Eisbad-Temperatur und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die orangefarbene Komplexverbindung wird abfiltriert, mit η-Pentan gewaschen und auf dem Filter getrocknet. Der getrocknete körnige Niederschlag wird dann langsam zu 300 ml Methylalkohol gegeben. Sofort bildet sich ein weißer Niederschlag von p-Nitro-

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benzyl^-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham^-carboxylatsulfoxid. Die Suspension wird bei Eisbad-Temperatur 7,5 Stunden gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank belassen, um die Fällung des Produkts zu vervollständigen. Nach Filtrieren und Trocknen macht das Produkt 37,66 g aus (Ausbeute 75,4 Gewichtsprozent) und schmilzt bei 191 bis 193 ⁰C. Die durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) bestimmte Reinheit liegt bei 99,5 % (korrigierte Ausbeute 75,0 %).

Beispiel E

p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido^-exomethylencepham-'i-carboxy-' lat-sulfoxid

Das nach Beispiel 2 erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Pentan von 30 ⁰C verdünnt und dann zu 25 ml vorgekühltem Pentan/ das 12,5 ml reagensreines Stannichlorid enthält, gegeben. In der Mischung bildet sich eine hellgelbe Komplexverbindung; die Mischung wird 1 Stunde bei Eisbad-Temperatur und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Komplexverbindung wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt hat ein Gewicht von 59,35 g und eine Reinheit (HPLC) von 96,5 %. Es wird langsam in 50 ml Methylalkohol gelöst, und die Mischung wird 3 Stunden bei Eisbad-Temperatur gerührt. Dann wird sie über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die Suspension wird filtriert, wodurch 16,7 g (Ausbeute 66,8 %) Produkt mit einer Reinheit (durch HPLC) von 96,5 % erhalten werden (korrigierte Ausbeute 64,4 %). Das Produkt ist mit dem nach Beispiel D erhaltenen identisch.

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Claims

Ti Verfahren zur Herstellung von Estern einer 3-Methyl

2-{2~chlors_uifinyi-4-oxo-3-acylamido-1-azetidinyl)-3-buten sätire der allgemeinen Formel

- Uli

COORI

worin Acyl einen Carbonsäurerest und R.. eine Garbonsäureschutzgruppe bedeuten _f\ da durch gekennzeichnet , daß ein 6-Acylamido-2_/2-dimethylρenam-3-carbonsäureester-alphasulfoxid unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel in Gegenwart eines Alkylenoxids auf eine Temperatur zwischen 70 und 120 ⁰C erwärmt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet / daß als 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureester-alpha-sulfoxid eine Verbindung der Formel 0

(II)

lOORr

verwendet wird, worin bedeuten

R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethyl- oder Cyanmethylgruppe oder die Gruppe R¹, die eine Phenyl- oder

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durch 1 oder 2 Substituenten substituierte Phenylgruppe darstellen kann, wobei die Substituenten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, geschützte Hydroxylgruppen oder Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppen sein können,

oder eine Gruppe der Formel

R¹"-O-,

worin R¹¹ für t-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl steht,

oder eine Gruppe der Formel

R' '

worin R'¹' für den oben definierten Rest R', 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht, η den Wert O oder 1 hat und Z für O oder S steht, wobei R''' die Gruppe R' bedeutet, wenn η den Wert 1 hat,

oder eine substituierte Aralkylgruppe der Formel

R¹·'-CH-

ο -

worin R¹" die oben angegebenen Bedeutungen hat und Q für eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe steht und

eine Carbonsäureschutzgruppe.

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein alpha-Sulfoxid verwendet wird, in dessen Formel II R eine Pheny!methyl-, Phenoxymethyl- oder 2-Thienylmethylgruppe bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß ein alpha-Sulfoxid verwendet wird, in dessen Formel II R₁ eine 4-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e kennz eichnet _t daß als Alkylenoxid Propylenoxid oder Butylenoxid verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge-' kennzeichnet , daß als N-Chlorhalogenierungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel

^N-Cl (III) R

verwendet wird, worin

R Wasserstoff, Chlor, einen Alkylrest mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierten Phenylrest und

R_ die Gruppe R₄-X-, worin

R. für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierten Phenylrest und

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X für die Gruppe

O O

-N-C-, -C_ -o-C- oder -SQ--Cl

stehen,
bedeuten, oder

R„ und R-. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest der Formel

0 H

•SO

worin Y für eine o-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CH₂) -, worin η den Wert 2 oder 3 hat, steht,

oder einen Rest der Formel

worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, bilden.

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7. Verfahren nach Anspruch. '6, d a d u r c h g e k e η η ζ e i ch η e t , dai3 als U-Chlorhalogenierungsmittel

eine Verbindung der Formel

I—Cl

worin Y eine o-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CEL·) - / worin

£j Xi

η den Wert 2 oder 3 hat, bedeutet, verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch ge kennzeichnet , daß als N-Chlorhalogenierungsmittel N-Chlorsuccinimid verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet , daß als N-Chlorhalogenierungsmittel N-Chlorphthalimid verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß auf eine Temperatur zwischen 75 und 115 ⁰C erwärmt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet , daß als inertes Lösungsmittel Benzol oder Toluol verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Erwärmen in Gegenwart von 100 bis 500 g Calciumoxid je Mol des alpha-Sulfoxids durchgeführt wird. ·

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13- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß 1 bis 1,5 Mol des N-Chlorhalo genierungsmittels je Mol des alpha-Sulfoxids verwendet werden.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-diniethylpenani-4-carboxylat-alpha-sulfoxid in Benzol mit N-Chlorphthalimid in Gegenwart von Propylenoxid auf eine Temperatur von 75 bis 80 ⁰C erwärmt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2_/2-dimethylpenam-4-carboxylat~alpha-sulfoxid in Benzol mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Propylenoxid auf 75 bis 80 ⁰C erwärmt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennz eichnet , daß das Erwärmen in Gegenwart von 200 bis 250 g Calciumoxid je Mol des alpha-Sulfoxids durchgeführt wird.

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