DE2838073A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten 3-methyl-2-azetidinyl-3- butensaeureestern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von substituierten 3-methyl-2-azetidinyl-3- butensaeureesternInfo
- Publication number
- DE2838073A1 DE2838073A1 DE19782838073 DE2838073A DE2838073A1 DE 2838073 A1 DE2838073 A1 DE 2838073A1 DE 19782838073 DE19782838073 DE 19782838073 DE 2838073 A DE2838073 A DE 2838073A DE 2838073 A1 DE2838073 A1 DE 2838073A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- sulfoxide
- alpha
- formula
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
. 2838U73
Χ-4681
Verfahren zur Herstellung von substituierten' 3-Methyl-2-azetidinyl-3-bütensäüreestern
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-1-azetidinyiy-3--butensäureestern
der allgemeinen Formel
0
Il
Il
-CHa
Ζ"
COORi
worin Acyl einen Carbonsäurerest und R1 eine Carboxyschutzgruppe
bedeuten.
Der Einfachheit halber werden diese Ester im folgenden als 2-Chlorsulfinylazetidxn-4-one bezeichnet. Diese Azetidinone
sind gut geeignete Ausgangsmaterialien für die Herstellung von T-Acylamido-S-exomethylencepham-^-carbonsäureestersulfoxiden.
109811/0882
'- 2S38Q73
Von Kukolja et al. ist die Herstellung von Diacylamidochlorsulfinylazetidinonen
durch Umsetzung eines 6-Diacylamidopenicillinsulfoxidesters,
beispielsweise von p-Nxtrobenzyl-6-phth.alimido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-sulfoxid
mit Sulfurylchlorid in einem inerten Kohlenwassserstofflösungsmittel r wie Benzol,
beschrieben worden (US-PS 3 843 682).
Von Kukolja ist ferner die Umwandlung von 6-Äcylamidopenicillinsulfoxidestern
in die Acylamido^-chlorsulfinylazetidin—i-onverbindungen
der oben angegebenen Formel durch Umsetzung des Penicillinsulfoxids mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel,
wie N-Chlorsuccinimid, in Gegenwart eines Alkylenoxids, wie
Propylen- oder Butylenoxid, beschrieben (DE-OS 25 56 Ο71). Dieses Verfahren unterscheidet sich von dem nach der oben genannten
US-PS 3 843 682, wobei nur 6-Diacylamidopenicillinestersulfoxide
in die 2-Chlorsulfinylazetidinone übergeführt
werden, wohingegen bei diesem Verfahren von einem 6-Monoacylamidopenicillinsulfoxidester
ausgegangen wird, der bisher noch nicht in eine Verbindung vom Azetidinontyp übergeführt worden
war.
Später ist ein demgegenüber verbessertes Verfahren zur Herstellung
der Acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-one in technischem Maßstab beschrieben worden (DE-OS 2 726 394, DL-PS 131 018).
Die Verfahrensverbesserung besteht in der Verwendung von Calciumoxid in Verbindung mit einem der in der DE-OS 25 56 071
angegebenen Alkylenoxide, wodurch insbesondere beim Arbeiten in technischem Maßstab erhöhte Ausbeuten der 2-Chlorsulfinylverbindungen
erhalten werden.
Von Kukolja ist außerdem das Verfahren zur Überführung von
Acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-onen in die 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäureestersulfoxide
der folgenden Formel durch intramolekulare Cyclisierung in Gegenwart eines
90981 1 /0882
Lewissäure-Friedel-Crafts-Katalysators beschrieben
(DE-OS 25 56 045)
(IV) -
;00Ri
Die Erfindung stellt eine Verbesserung der Umwandlung eines 6-Acylainxdopenxcillinsulfoxidesters in das entsprechende
3-Acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukt
dar. Die bei den oben beschriebenen Verfahren verwendeten 6-Monoacylamidopenicillinsulfoxide weisen die ß-Konfiguration
der folgenden Teilformel auft
:00Ri
ß-Sulfoxid (S)
Entsprechend dieser Formel der ß-Konfiguration ist der SuIfoxidsauerstoff
nach vorne oder oberhalb der Ebene angeordnet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dagegen ein 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureestersulfoxid
mit der Sulfoxidgruppe in alpha-Konfiguration entsprechend der folgenden
Formel ■ ·
JCHa
\jOORi alpha-Sulfoxid (R)
909811/088 2
bei dem oben beschriebenen Verfahren eingesetzt, wodurch das 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukt in verbessserten
Ausbeuten erhalten wird. Die überführung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-ons
in einen 3-Exomethylencephamsulfoxidester führt zu verbesserten Ausbeuten eines reineren Produkts als das bekannte
Verfahren unter Verwendung des Penicillinsulfoxidesters mit ß-Konfiguration.
Bei der Umsetzung des ß-Sulfoxids in Toluol, dem bevorzugten Lösungsmittel, zum 3-Exomethylencephamsulfoxidester liegt
die Ausbeute des Produkts bei 60 bis 63 % und seine Reinheit bei 90 bis 93 %. Bei der Umsetzung des alpha-Sulfoxids in
Benzol, dem bevorzugten Lösungsmittel, unter analogen Bedingungen wird der 3-Exomethylencephamsulfoxidester in einer
Ausbeute von 75 % und mit einer Reinheit von 99,5 % erhalten. Das erfindungsgemäß verwendete alpha-Sulfoxid führt somit
unter den bevorzugten Bedingungen zu einem Produkt in höherer Ausbeute und mit größerer Reinheit.
Außerdem spielt die Zeit der Umsetzung eine Rolle. Für die Umwandlung des alpha-Sulfoxids in das 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukt
werden nur 5 Minuten oder weniger benötigt. Bei der Verwendung des ß-Sulfoxids sind unter den
gleichen Reaktionsbedingungen 100 Minuten oder mehr zur Bildung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukts erforderlich.
Bei dem Verfahren erfolgt zunächst eine Thermolyse des Penicellinthiazolidinrings
unter Bildung des Ringöffnungsprodukts, einer Sulfinsäure, nach folgendem Reaktionsschema:
H SgI
J^ j». r -y \' Wärme-
Sulfensäure
90981 1 /0882
-X-
Die intermediär gebildete Sulfinsäure reagiert dann mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel, wie N-Chlorsuccinimid, unter
Bildung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-ons nach folgendem
Reaktionsschema:
Sulfensäure +
Acyl
N-Chlor-Halogenierungsmittel
Sulf iny1chlorid
Das Sulfinylchlorid wird dann mit einem Katalysator vom Lewissäure-Fr
iedel-Crafts-Typ, zum Beispiel Stannichlorid, umgesetzt,
wodurch die intramolekulare Cyclisierung unter Bildung des 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäureestersulfoxids
in der ß-Konfiguration eintritt, wie dies im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:
Sulfinylchlorid + SnCl4
H I
Acyl -
γΛ
CC
XORi
(IVa)
90981 1/0882
11 2838Q73
Es hat sich gezeigt, daß das Penicillin-alpha-sulfoxid eine
glatt verlaufende Spaltung zu der Sulfensäure bei einer niedrigeren Temperatur erfährt als das ß-Sulfoxid. Außerdem hat
sich gezeigt, daß das N-Chlorhalogenierungsmittel unverzüglich
mit der Sulfensäure unter Bildung des Sulfenylchlorids reagiert. Die Verwendung des alpha-Sulfoxids ermöglicht die Durchführung
des Verfahrens bei niedrigeren Temperaturen und in kürzeren Zeitspannen, als dies bei Verwendung des entsprechenden Penicinin-ß-sulfoxids
der Fall ist. Beispielsweise erfährt der alpha-Sulfoxidester von Penicillin V Umwandlung zum Sulfinylchlorid
in 2 Stunden, wenn das Verfahren bei einer Temperatur von etwa 78 0C durchgeführt wird. Im Gegensatz dazu erfordert
die Umwandlung des ß-Sulfoxidesters von Penicillin V zum SuIfinylchlorid eine Temperatur von etwa 110 0C und etwa
2 Stunden. Da das Verfahren rascher durchgeführt werden kann, werden die Zersetzungsprodukte, die während der langer
dauernden Umsetzung mit dem SuIfinylchlorid auftreten, verringert.
Beispielsweise kann sich das SuIfinylchlorid mit dem eingesetzten Sulfoxid zu verschiedenen Nebenprodukten
mit geöffnetem ß-Lactamring umsetzen, oder es erfolgt eine Disproportionierung unter Bildung von Sulfonylchlorid und
des unbeständigen Sulfenylchlorids, das sich weiter zersetzt.
Die Ausschaltung der längeren Reaktionszeiten, die in Verbindung mit dem Penicillin-ß-sulfoxid erforderlich sind, führt
zu einer starken Verminderung dieser Nebenreaktionen und damit zu höheren Ausbeuten der SuIfinylchlorid-Zwischenprodukte,
die sich wiederum in höheren Ausbeuten des cyclisierten T-Acylamido-S-exomethylencepham^-carbonsäureesterß-sulfoxids
in einem Zustand hoher Reinheit auswirken.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines
Esters einer 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-1-azetidinyl)-3-butensäure
der allgemeinen Formel
90981 1 /0882
-γ-
■■■■■■..■
O '
Acyl-N-t—f (I)
\__ii__CH3
H *COORi
worin Acyl einen Carbonsäurerest und R1 eine Carboxyschutzgruppe
bedeuten, wird ein 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureester-alpha-sulfoxid
unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel
in Gegenwart eines Alkylenoxids auf eine Temperatur zwischen 70 und 120 0C erwärmt.
Wie bei dem bekannten Verfahren unter Verwendung des Penicillin-ß-sulfoxids
nach DE-OS 25 56 071 wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein nicht alkalisches säurebildendes Mittel
verwendet. Nicht alkalische säurebildende Mittel sind vorzugsweise
die Alkylenoxide, wie Ethylenoxid, Propylenoxid,
1,2-Epoxybutan und 1^-Epoxy-S-phenoxypropan.
Das bei dem Verfahren verwendete N-Chlorhalogenierungsmittel entspricht der allgemeinen Formel
N-Cl (III), R3
worin bedeuten:
2 Wasserstoff, Chlor, einen Alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl
oder Nitro substituierten Phenylrest,
90981 1/0882
2038073
die Gruppe R4X-, worin R4 einen Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl
oder Nitro substituierten Phenylrest und X die Gruppe
OO 0
II Il Il
-N-C-, -C-, -0-C- oder -SO0- darstellen, oder
Cl
und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen heterocyclischen Rest der Formel
worin Y eine ortho-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CH„) -, worin η den Wert 2 oder 3 hat,
darstellt, oder
einen Rest der Formel
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat.
Unter die oben angegebene Definition fallen mehrere Arten von bevorzugten N-Chlorverbindungen, die zur Herstellung der SuI-finylchloride
verwendet werden können. Zu diesen N-Chlorverbindungen gehören (a) Harnstoffe, . (b) Amide, (c) Urethane, (d) Sulfonamide,
(e) SuIfimide und (f) Imide.
909811/0882
-X-
Die N-Chlorharnstoffe, die erfindungsgemäß eingesetzt werden
können, haben die allgemeinen Formel
R4 O R2
I^ Il I^
-N C N
worin R„ Wasserstoff, Chlor, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierten Phenylrest
und R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom,
Methyl oder Nitro substituierte Phenylgruppe bedeuten.
Als Beispiele für diese Harnstoffe seien genannt: N,N'-Dichlor-N-methylharnstoff;
N,N1-Dichlor-N-ethyl-N'-cyclohexylharnstoff,
N,N1-Dichlor-N-phenylharnstoff, N,N1-Dichlor-Ν,Ν1-diphenylharnstoff,
N,N'-Dichlor-N-(p-tolyl)-harnstoff, N,IST1 -Dichlor-N-(m-chlorphenyl)-N1-methylharnstoff,
N,N1-Dichlor-Ν,Ν1-dicyclohexylharnstoff,
N,N1-Dichlor-N-isopropyl-N1-(p-tolyl)-harnstoff,
N,N'-Dichlor-N-phenyl-N'-propylharnstoff, N7N'-Dichlor-N-cyclohexyl-N'-(p-nitrophenyl)harnstoff,
N1N,N'-Trichlor-N-methylharnstoff
und N,N,N1-Trichlor-N-phenylharnstoff.
Die N-Chloramide, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können,
haben die allgemeine Formel
R -C-I
Il R
/ 2
kr K
worin R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
90981 1/0882
Beispiele für diese Amide sind N-Chloracetamid, N-Chlorpropionamid,
N-Chlor-N-methylacetamid, Ν,Ν-Dichloracetamid, N-Chlor-N-cyclohexylacetamid,
N-Chlor-N-ethylbenzamid, N-Chlor-p-chlorbenzamid,
N-Chlor-p-toluamid, N-Chlor-N-phenylpropionamid, N-Chlor-N-(m-bromphenyl)-butyramid;
N-Chlorhexahydrobenzamid und N,2,4-Trichloracetanilid.
Die N-Chlorurethane, die zur Herstellung der SuIfinylchloride
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können,
haben die allgemeine Formel
11 A R -0-C-Nf Ά ,
4 Vi
worin R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Beispiele für diese Urethane sind Methyl-NjN-dichlorcarbamat,
Ethyl-NjN-dichlorcarbamat, Phenyl-NjN-dichlorcarbamat, Cyclohexyl-N/N-dichlorcarbamat,
Methyl-N-chlorcarbamat, Ethyl-N-chlorcarbamat,
Ethyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat, Phenyl-N-chlorcarbarnat,
Phenyl-N-phenyl-N-chlorcarbamat, p-Toluyl-N-chlorcarbamat,
ra-Chlorphenyl-N-methyl-N-chlorcarbamat, Cyclohexyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat;
Isopropyl-N-p-toluyl-N-chlorcarbamat,
Phenyl-N-propyl-N-chlorcarbamat und Cyclohexyl-N-p-nitrophenyl-N-chlorcarbamat.
Die N-Chlorsulfonamide, die zur Herstellung der SuIfinylchloride
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können,
haben die Formel
R
I2
R -SO -N-Cl ;
I2
R -SO -N-Cl ;
4 2
worin R2 und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
90981 1/0882
Beispiele für die als Halogenierungsmittel verwendbaren Sulfonamide
sind N,N-Dichlorbenzolsulfonamid, Ν,Ν-Dichlormethansulfonamid,
N,N-Dichlorcyclohexansuifonamid, Ν,Ν-Dichlor-ptoluolsulfonamid,
N-Chlormethansulfonamid, N-Cyclohexyl-N-chlorbenzolsulfonamid,
N-Cyclohexyl-N-chlorethansulfonamid,
N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Phenyl-N-chlorbenzolsulfonamid,
N-Chlor-p-toluolsulfonamid, N-Ethyl-N-chlor-m-nitrobenzolsulfonamid,
N-Methyl-N-chlor-m-chlorbenzolsulfonamid, N-Methyl-N-chlor-p-toluolsulfonamid,
N-Cyclohexyl-N-chlorcyclohexansulfonamid,
N-p-Toluyl-N-chlorisopropansulfonamid, N-Propyl-N-chlorbenzolsulfonamid
und N-p-Nitrophenyl-N-chlorcyclohexansulfonamid.
Eine weitere bevorzugte Art von N~Chlorhalogenierungsmitteln, die zur Herstellung der Sulfinylchloride verwendet werden
können, ist ein SuIfimid der Formel
worin Y eine ortho-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CH2) -,
worin η den Wert 2 oder 3 hat, bedeutet. Zu diesen Verbindungen
gehören ortho-Sulfobenzoesäure-N-chlorimid, ß-Sulfopropionsäure-N-chlorimid
und gamma-Sulfobuttersäure-N-chlorimid.
Zur Verwendung als N-Chlorhalogenierungsmittel bei der Herstellung
der Sulfinylchloride nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gleichfalls bevorzugt sind N-Chlorimide der Formel
I—Ol j
9098 11/0882
2838Q73
worin Y eine ortho-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CH2) -, worin
η den Wert 2 oder 3 hat, bedeutet. Zu diesen Verbindungen gehören N-Chlorphthalimid, N-Chlorsuccinimid und N-Chlorglutarimid.
Viele der bei dem erfindungsgeinäßen Verfahren verwendbaren
N-Chlorhalogenierungsmittel sind im Handel erhältlich und können
nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise auf folgende Literaturstellen
verwiesen: Bachand et al., J. Org. Chem. 39, (1974) S. 3136-3138; Theilacker et al., Liebigs Ann. Chem. 703, (1967)
S. 34-36, und Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. V/3, S. 796-810.
N-Chlorhalogenierungsmittel, die bei dem erfindungs-gemäßen
Verfahren bevorzugt verwendet werden, sind N-Chlorimide, insbesondere N-Chlorsuccinimid und N-Chlorphthalimid, vor
allem letzteres.
Das N-Chlorhalogenierungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge verwendet, die 1 bis 1,5 Mol des Halogenierungsmittels
je Mol Penicillin-alpha-sulfoxidester entspricht. Ein größerer
Überschuß des Halogenierungsmittels kann zwar verwendet werden, bringt jedoch keinen Vorteil. Das bevorzugte Molverhältnis des
N-Chlorhalogenierungsmittels liegt zwischen 1,0 und 1,1 Mol
je Mol Penicillin-alpha-sulfoxidester.
Das als säurebindendes Mittel eingesetztes Alkylenoxid kann gleichfalls im Überschuß verwendet werden und wird im allgemeinen
in einer Menge verwendet, die einem geringen molaren Überschuß über das Penicillin-alpha-sulfoxid entspricht, vorzugsweise
in einem 5 bis 8-fachen Überschuß.
90981 1/0882
Die Temperatur kann zwar bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zwischen 70 und 120 0C liegen, doch ist ein Temperaturbereich
von 75 bis 115 0C bevorzugt.
Zu den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren inerten organischen Lösungsmitteln gehören solche, wie sie bei der Herstellung
der SuIfinylchloride aus den Penicillin-ß-sulfoxiden
nach dem bekannten Verfahren verwendet werden. Hierzu gehören die aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol,
Toluol, Xylol, Ethylbenzol und Cumol, halogenierte Kohlen^-
wasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Bromoform, Brombenzol, Ethylendichlorid, 1,1,2-Trichlorethan und
Ethylendibromid und die offenkettigen Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, Octan, Nonan und Decan. Höhersiedende Löungsmittel sind
zwar bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet, aber es ist zweckmäßig, ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zu wählen,
der in dem Bereich liegt, in welchem das Verfahren, wie oben erwähnt, durchgeführt wird. Besonders gut geeignete Lösungsmittel
sind Benzol, Toluol und 1,1,2-Trichlorethan, und von diesen
wiederum sind Benzol und Toluol besonders bevorzugt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
vorzugsweise Calciumoxid in Verbindung mit einem der oben genannten Alkylenoxide verwendet, wie dies in der DE-OS 27 26
angegeben ist. Im allgemeinen werden 100 bis 500 g Calciumoxid je Mol Penicillin-alpha-sulfoxid eingesetzt. Vorzugsweise werden
200 bis 250 g Calciumoxid pro Mol Penicillin-alpha-sulfoxidester
bei der Herstellung des 2-Chlorsulfinylazetidin-4-ons verwendet.
Das Calciumoxid ist während der gesamten Umsetzung des Penicillin-alpha-sulfoxids mit dem N-Chlorhalogenierungsittel
in Gegenwart des Alkylenoxids zugegen. Da das Calciumoxid in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, läßt es sich nach der Umsetzung
ohne weiteres abtrennen, beispielsweise durch Filtrieren,
909811/0882
^ 2:638073
Wie bereits erwähnt, wird die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die besten Ergebnisse werden erhalten,
wenn das Penicillinsulfoxid und das verwendete Lösungsmittel vorher getrocknet werden. Dabei können beliebige übliche
Methoden für die Trocknung von Lösungsmitteln und Verbindungen angewandt werden, für Lösungsmittel beispielsweise azeotrope
Destillation oder Trocknen über einem üblichen Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat.
Das Penicillin-alpha-sulfoxid kann im Vakuum, gegebenenfalls
unter Erwärmen getrocknet werden.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe,
die 6ß-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureesteralpha-sulfoxide
entsprechen der folgenden Strukturformel:
R_C_N_T__T Tv
^COORi
I J. i ^CH3
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh
lenstoffatomen oder eine Halogenmethyl- oder Cyanmethylgruppe oder eine Phenyl- oder eine durch
1 oder 2 Substituenten substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, geschützte Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen oder Trifluormethylgruppen
sein können, oder eine Gruppe der Formel
R1'-O-,
worin R1' für eine t-Butyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-,
Benzyl-, 4-Nitrobenzyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe steht, oder eine Gruppe der Formel
9098 11/088 2
worin R"' eine Phenyl- oder wie oben definierte substituierte Phenylgruppe oder eine 2-Thienyl-,
3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl- oder 1,4-Cyclohexadienylgruppe
darstellt, η den Wert O oder 1 hat und Z für O oder S steht, wobei, wenn η den Wert
1 hat, R"1 eine Phenyl- oder wie oben definierte substituierte Phenylgruppe ist, oder eine substituierte
Äralkylgruppe der Formel
R11'-CH-,
worin R111 die oben angegebene Bedeutung hat und
Q eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet,
und
R1 eine Carbonsäureschutzgruppe.
In der Definition der Penicillin-alpha-sulfoxide der Formel II
bezieht sich der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen"
auf Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl und der Ausdruck
"Halogenmethyl11 auf Chlormethyl und Brommethyl.
Beispiele für die substituierten Phenylgruppen, die der Rest R in Formel II bedeuten kann, sind 4-MethyIpheny1, 3-EthyIpheny1,
2,4-DimethyIpheny1, 4-n-Propy!phenyl, 4-t-Butylphenyl, 2-Methoxy-
phenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 4-Isobutyloxyphenyl,
4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Nitrophenyl,
2-Cyanphenyl und 4-Trifluormethy!phenyl; Beispiele für
durch geschützte Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppen sind
3-pormyloxyphenyl, 4-Trityloxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 3-Nitrobenzyloxyphenyl
und 4-Chloracetoxyphenyl.
90981 T/0882
Beispiele für Gruppen der Formel "R-(Z) -CH--" sind Phenoxyphenyl,
4-Fluorphenoxymethyl, 3-Benzyloxyphenoxymethyl, 4-Benzkydryloxyphenoxymethyl,
3-Trityoloxyphenoxymethyl, 4-Nitrobenzyloxyphenoxymethyl,
4-Trimethylsilyloxyphenoxymethyl, 3-Nitrophenoxymethyl,
4-Cyanphenoxymethyl, 4-Trifluormethylphenoxymethyl,
4-n-Propylphenoxymethyl, 3-Methoxyphenoxymethy1,
4-Ethoxyphenoxymethyl, 3,4-Dimethylphenoxymethyl, 3,4-Dichlorphenoxymethyl,
2-Fluorphenoxymethyl, Phenylthiomethyl, 4-Trimethylsilyloxyphenylthiomethyl,
3-Nitrophenylthiomethyl, 4-Cyanphenylthiomethyl,
4-Trifluormethylphenylthxomethyl, 2-Chlorphenylthxomethyl,
3,4-Dichlorphenylthxomethyl, 4-Methylpheny1-thio,
3-Methoxyphenylthxomethyl, 2,4-Dimethylpheny1thxomethyl,
4-Benzhydryloxyphenylthxomethyl, 3-Trityloxyphenylthiomethyl,
2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl und 3-Furylmethyl.
Beispiele für in Verbindung mit der Formel II definierte Gruppen, wenn R für eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel
R111HZH-(Q)- steht, sind alpha-(Benzhydryloxy)-thien-2-ylmethyl,
alpha-(4-Nitrobenzyloxy)-thien-2-ylmethyl-, alpha-(t-Butyloxycarbamido)-thien-2-ylmethyl,
alpha-Formyloxybenzyl, alpha-Benzyloxybenzyl,
alpha-t-Butyloxycarbamidobenzyl, alpha-(2,2,2-Trichlorethoxycarbamido)-benzyl,
alpha-(Trimethylsilyloxy)-4-brombenzyl, alpha-(Benzhydryloxycarbamido)-3-chlorbenzyl,
alpha-(Benzhydryloxy)-furan-2-ylmethyl, alpha-(t-Butyloxycarbamido)-furan-2-ylmethyl,
alpha-(4-Nitrobenzyloxy)-2-cyanbenzyl, alpha-Formyloxy-4-methylbenzyl, alpha-(Benzyloxycarbamido)-4-methoxybenzyl
und alpha-(Trimethylsilylamino)-benzyl.
In Verbindung mit Formel I entspricht die Bezeichnung "Acyl" der Formel
Il
worin R die oben angegebene Bedeutung hat.
9098 1 1 /0882
Z3
In den Formeln I und II bedeutet R1 eine Carbonsäureschutzgruppe.
Hierfür kommen diejenigen esterbildenden Gruppen in Betracht, die auf dem Cephalosporingebiet zum Blockieren oder
Schützen der Carboxylgruppe am Kohlenstoffatom C- eines Moleküls
während der Durchführung einer Reaktion oder einer Reaktionsfolge, die an anderen Stellen des Moleküls stattfinden soll,
angewandt werden. Diese Schutzgruppen lassen sich durch Spaltung unter den Bedingungen einer sauren Hydrolyse oder
einer Hydrogenolyse leicht entfernen. Beispiele für solche eine Carboxylgruppe schützende Estegruppen sind t-Butyl, HaIogenalkylgruppen,
wie Trihalogenalkylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichlorethyl, und Monohalogenalkylgruppen, zum Beispiel 2-Iodethyl,
Benzylgruppen, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl und 3,5-Dimethoxybenzyl, Diarylalkylgruppen, wie Dipheny!methyl
und 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl sowie Phenacyl,
p-Chlorphenacyl und Succinimidomethyl. Da diese Gruppen lediglich
als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe dienen, kommt ihrer genauen Beschaffenheit keine ausschlaggebende Bedeutung
für das Verfahren zu. Vielmehr können auch andere allgemein bekannte Carbonsäureschutzgruppen verwendet werden, beispielsweise
die von E. Haslam in Protective Groups in Organic Chmistry, J. F. W. McOmie, Herausgeber, Plenum Press, N.Y.,
1973, Kapitel 5, beschriebenen. Zu den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten Estergruppen R1 gehören t-Butyl,
Dipheny!methyl, p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl, vor allem
die letztgenannte Gruppe.
Der Begriff "geschützte Hydroxylgruppe" in Verbindung mit Formel II bezieht sich auf die üblicherweise angewandten
leicht entfernbaren Hydroxyschutzgruppen. Hierzu gehören die Formyloxy-, Acetoxy-, Chloracetoxy-, Benzyloxy-,
p-Nitrobenzyloxy-, Trityloxy- und Trimethylsxlyloxygruppen. Wie die oben beschriebenen Carbonsäureschutzgruppen wirkt
auch die Hydroxyschutzgruppe nur zur Vermeidung unnötiger
909811/0882
Nebenreaktionen während des erfindungsgemäßen Verfahrens, weshalb es auf ihre genaue Beschaffenheit nicht ankommt,
und auch andere Gruppen, deren Eignung für den angegebenen Zweck bekannt ist, in Betracht kommen, beispielsweise die
von C. D. Reese in Protecting Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 3, angegebenen.
Der in Verbindung mit der Definition der Ausgangsmaterialien der Formel II verwendete Begriff "geschützte Aminogruppe" bezieht
sich auf substituierte Aminogruppen, deren Substituent einer der auf dem Cephalosporin- und Penicillingebiet zum
Schutz von Aminogruppen üblicherweise verwendeten ist. Die Aminoschutzgruppen sind solche, die sich nach der Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens unter den Bedingungen einer sauren oder basischem Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht
entfernen lassen. Hierzu gehören die mit der Aminogruppe Urethane bildenden Gruppen, wie die t-Butyloxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppe,
die substituierten Benzyloxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl,
die Trxhalogenalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,
die Enamine bildenden Gruppen, wie Methyl- und Ethylacetoacetat.
Weitere Beispiele für üblicherweise angewandte Aminoschutzgruppen finden sich in Kapitel 2 der oben genannten
Literaturstelle.
90981 1 /0882
ZS
- ys-
283807?
Besonders bevorzugte Penicillin-alpha-sulfoxidester der Formel II, die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren verwendet werden, sind die Ester des 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-,
6-Phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-
und 6-(2-Thienyl)-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäurealpha-sulfoxids,
insbesondere die p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl— und 2,2,2-Trichlorethylester.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch Vermischen von
Calciumoxid und molaren Equivalenten des Penicillin-alphasulfOxids
und des N-Chlorhalogenierungsmittels in einem vorgetrockneten
Lösungsmittel durchgeführt. Nach Zugabe des Alkylenoxide
wird die Mischung auf 70 bis 120 0C erwärmt.
Die 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one der Formel (I), die nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, werden dann bei dem in DE-OS 25 56 045 beschriebenen Verfahren zur Herstellung
der .T-Acylamido-S-exomethylencepham^-carbonsäureesterß-sulfoxide
der Formel (IV) verwendet. Wie dort beschrieben, wird der 2-Chlorsulfinylester in einem inerten Lösungsmittel
mit einem Katalysator vom Lewissäure-Friedel-Crafts-Typ zur
intramolekularen Cyclisierung unter Bildung des 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäureester-ß-sulfoxids
umgesetzt. Deshalb brauchen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen
Produkte nicht isoliert, sondern können in dem filtrierten
Reaktionsproduktgemisch belassen und in ein inertes Lösungsmittel gegeben werden, das den Friedel-Crafts-Katalysator
für die Cyclisierung nach dem bekannten Verfahren enthält,
9098 11/0882
Bei einer bevorzugten Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-Nitrobenzyl-G-phenoxyacetamido^,2-dimethylpenam-3-carboxylat-alpha-sulfoxid
in trockenem Benzol mit N-Chlorphthalimid vermischt und die Mischung wird nach Zugabe
von Calciumoxid erwärmt. Die warme Mischung wird mit Propylenoxid versetzt und dann etwa 2 Stunden zum Sieden erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und nach Verdünnen mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Pentan
oder Petrolether, filtriert. Das kalte, den 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-ester
enthaltende Filtrat wird in eine trockene Lösung des Friedel-Crafts-Katalysators, vorzugsweise Stannichlorid,
in einem inerten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie
Pentan, von Eisbadtemperatür gegossen. Das Reaktionsgemisch wird
noch etwa 1 Stunde in der Kälte gerührt und dann langsam unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Es wird noch
etwa 6 bis 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und der gebildete gelbe Niederschlag, eine mit dem Stannichlorid gebildete
Komplexverbindung, wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Der trockene Niederschlag wird in Methylalkohol gelöst,
und die Lösung wird etwa 3 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt. p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-ß-sulfoxid
bildet einen Niederschlag in der Lösung, und zur vollständigen Fällung wird die Lösung über
Nacht in der Kälte stehengelassen. Der Niederschlag wird abdas
Produkt wird im Vakuum getrocknet.
Beispiele für nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte
SuIfinylchloride der Formel I sind:
t-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
t-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-formamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
90981 1/0882
2T-
2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-Inethyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-butyramido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-chloracetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
Benzhydryl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-cyanacetamido-1
-azetidiny_l/-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycarbamido)
-1 -azetidiny_l/-3-butenoat,
t-Amyl-3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl^-oxo-S-benzyloxycarbamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
2-Iodethyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfiny1-4-OXO-3-(2',2l,2'-trichlorethoxycarbamido)
-1 -azetidinyl./-3-butenoat,
Benzyl-3-methyl-2-/2-chlörsulfinyl-4-oxo-3-(2'-thienylacetamido)-1-azetidinyl^/-3-butenoat,
t-Ämyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-benzamido-1-azetidinyl)
-3-butenoat,
Phenacyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-chlorbenzamido)
-1 -azetidiny]./-3-butenoat,
p-Chlorphenacyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-formyloxybenzamidoJ-i-azetidiny^Z-S-butenoat,
Succinimidomethyl-S-rnethyl^-^-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (4 ' trif
luormethylbenzamido)-1-azetidiny_l/-3-butenoat,
Phthalimidomethyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-methylbenzamido)-1-azetidinyl./-3-butenoat,
t-Butyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-methoxybenzamido)-1-azetidiny_l/-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(1',4'-cyclohexadienylacetamidoJ-i-azetidinyl^Z-S-butenoat,
909811/0882
2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2
'-thienylacetainido) -i-azetidinylZ-S-butenoat,
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-j/2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (2 ' ,5 '-dichlorphenylacetamido)
-i-azetidinylZ-3-butenoat,
Benzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-bromphenoxyacetamido
(-1-azetidiny_lZ-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2 *-nitrophenylacetamido)-1-azetidinyiy-S-butenoat,
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-nitrophenoxyacetamido)-1-azetidinyiy-3-butenoat,
Benzhydryl-3-methyl-2-/^2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (3 ' -cyanphenylacetamido)
-1 -azetidinyl^Z-3-butenoat,
p-Bromphenacyl-3-methyl-2-_/2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (2 ' -cyanphenoxyacetamido)-1-azetidinyiy-S-butenoat,
2,2,2-Tribromethyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-trifluormethylphenoxyacetamxdo)-i-azetidinylZ-S-butenoat,
t-Butyl-3-methyl-2-Z2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-ethoxyphenylacetamido)
-1-azetidinyl^Z~3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-isopropoxyphenoxyacetamido)
-1 -azetidinyl^Z-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alphaformyloxyphenylacetamido)
-1 -azetidinyl^Z-3-butenoat,
90981 1 /0882
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alphabenzhydryloxyphenylacetamido)-1-azetxdinyl/~3-butenoat,
Benzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-thienyl-alphabenzyloxyacetamido)-1-azetidinyiy-S-butenoat,
Benzhydryl-3-methyl-2^/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alphabenzhydryloxypheny!acetamido)
-1 -azetidiny]L/-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alphabenzyloxycarbonylaminophenylacetamxdo)-1-azetidinyl/-3-butenoat,
t-Butyl-3-methyl-2-j/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alpha-t-butyloxycarbonylaminophenylacetamido)-1-azetidinylZ-S-butenoatr
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-thienylalpha-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoacetamido)-1-azetidinyl/-3-butenoatr
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-thienylacetamido)-1-£
Benzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-thienylacetamido)-1-
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylthioacetamido-1-azetidinyl_/--3-butenoat,
Benzhydryl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2',5'-dichlorphenylthioacetamido)-1-azetidinyl/-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-nitrophenylthioacetamido)-1-azetidiny^Z-S-butenoatf
9098 11/088 2
SO
p-Nitrobenzyl-S-methyl^-Z^-chlorsulfinyl^-oxo-S- (2 '-cyanphenylthxoacetamido)-1-azetidinyiy-3-butenoat
und
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-trifluormethylphenylthxoacetamido)-1-azetidinyiy-3-butenoat.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureester-alpha-sulfoxide
der Formel II werden durch Oxidation der entsprechenden 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-4-carbonsäureester
mit Ozon nach Spry, J. Org. Chem., 37, No. 5, 794 (1972) hergestellt. Die 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure
wird bei einer Temperatur zwischen -10 0C und +5 0C in einem wäßrigen organischen
Lösungsmittel, z.B. Aceton-Wasser, mit überschüssigem Ozon umgesetzt, und der Verlauf der Sulfoxidbildung wird durch
Dünnschichtchromatographie verfolgt. Wenn das Dünnschichtchromatogramm
kein Ausgangsmaterial mehr anzeigt, wird das Reaktionsgemisch mit Luft gereinigt, und das mit Wasser mischbare
organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein wäßriges Konzentrat zurückbleibt. Das
bei der Oxidation gebildete ß-Sulfoxid ist in dem wäßrigen Konzentrat
weniger löslich als das alpha-Sulfoxid und bildet einen
Niederschlag. Es kann von dem wäßrigen, das alpha-Sulfoxid enthaltenden Konzentrat durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt
werden. Das wäßrige, das alpha-Sulfoxid enthaltende Konzentrat wird dann mit einem organischen Lösungsmittel, z.B.
Ethylacetat, extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-alpha-sulfoxid
erhalten wird.
Als TLC-System zum Verfolgen des Oxidationsverlaufs kann Isoamylacetat:Isopropylacetat:Essigsäure,
3:2:1 verwendet werden.
9098 11/0882
Das ß-Sulfoxidisomere wird in größerer Menge gebildet als das
alpha-Sulfoxid, doch lassen sich die Isomeren infolge ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten in wäßrigen Medien leicht
voneinander trennen.
In der Zeit bis zu der vorliegenden Erfindung wurden als Penicillinsulfoxide
bei der Herstellung von 2-Chlorsulfinazetidin-4-onen, die für die Herstellung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden benötigt
wurden, die Penicillin-ß-sulfoxide verwendet. Bekanntlich
liefern die üblicherweise angewandten Methoden zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden durch Oxidation von Penicillinen
mit einer Persäure das ß-Sulfoxid. So wird bei der Oxidation eines Penicillins mit einer Persäure, wie Peressigsäure oder
m-Chlorperbenzoesäure, nur das ß-Sulfoxid erhalten.
Die vorliegende Erfindung beruht darauf, daß gefunden wurde, daß die Verwendung von 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureester-alpha-sulfoxiden
der Formel (II) höhere Ausbeuten an 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Zwischenprodukten der
Formel I liefert, die bei der direkten Umwandlung nach dem oben beschriebenen bekannten Verfahren höhere Ausbeuten an
reinem T-Acylamido-S-exomethylen-cepham^-carbonsäureester-ßsulfoxid
der Formel IV ergeben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Ausgangsmaterialien Beispiel A Herstellung von Penicillin V-alpha-sulfoxid
Eine Lösung von 17,5 g (0,05 M) 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure
in 1 1 einer Aceton-Wasser-Mischung (1:1) wird auf 0 0C abgekühlt, worauf Ozon unterhalb ihrer Oberfläche in
die kalte Lösung eingeleitet wird. Während der Einführung
909811/0882
von Ozon wird die Lösung kräftig gerührt, und der Reaktionsverlauf
wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Das Einleiten von Ozon in die Lösung wird abgebrochen, wenn
das Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr erkennen läßt. Zur Dünnschichtchromatographie werden Kieselgelplatten und das System Isoamylacetatslsopropylacetat:Essigsäure
im Verhältnis 3:2:1 verwendet. Das Ozon wird in einem üblichen Ozonator in einem Luftschutzstrom in einem Verhältnis
von 2,7 g Ozon/120 1 Luft und Stunde erzeugt.
Ozon wird 6 Stunden eingeleitet bis das Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr erkennen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 15 Minuten mit Luft gereinigt, und das
Aceton wird im Vakuum entfernt. Das ß-Sulfoxid der 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure
kristallisiert aus dem wäßrigen Konzentrat aus und wird abfiltriert. Die Ausbeute an ß-Sulfoxid
beträgt 50 %. Das das alpha-SuIfoxid enthaltende Filtrat wird
mit einem gleichen Volumen Ethylacetat extrahiert, und der Ethylacetatextrakt wird nach dem Abtrennen von der wäßrigen
Phase durch Schütteln mit Natriumchloridlösung getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne wird das alpha-Sulfoxid als ein
Schaum in einer Ausbeute von 40 % erhalten.
Andere mögliche Isolierungsmethoden für Penicillin V-alpha-
sulfoxid
Im Anschluß an die wie oben beschrieben durchgeführte Oxidation von Penicillin V wird das Reaktionsgemisch im Vakuum
eingedampft, wodurch ein wäßriges Konzentrat erhalten wird. Nach Abfiltrieren des auskristallisierten ß-Sulfoxids wird
das das alpha-Sulfoxid enthaltende wäßrige Filtrat angeimpft und dann unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines
9Ü9811/0882
-V-
ursprünglichen Volumens eingedampft. Das alpha-Sulfoxid
kristallisiert aus dem angeimpften Konzentrat aus. Die durchschnittliche Ausbeute an alpha-Sulfoxid bei einer Reihe von
wie vorstehend beschrieben durchgeführten Versuchen beträgt 30 bis 34 %.
Das wie oben beschrieben erhaltene, das alpha-Sulfoxid enthaltende
wäßrige Filtrat kann aber auch zweimal mit Ethylacetat extrahiert werden. Die vereinigten Extrakte werden mit einer
gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Das alpha-Sulfoxid
kristallisiert aus dem Konzentrat aus. Die durchschnittliche Ausbeute an alpha-Sulfoxid einer Reihe von
Versuchen liegt bei 33 bis 35 %, Das kristalline alpha-Sulfoxid
schmilzt bei 149 0C;
/alpha/ ^5 = +168,8° (Aceton, C 5 χ 10~5 g/ml).
Herstellung von p-Nitrobenzyl-ö-phenoxyacetamidopenicillanat-' alpha-sulfoxid
Zu einer Lösung von 7,5 g (0,0205 M) 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure-alpha-sulfoxid
in 30 ml trockenem Aceton werden 2,88 ml (0,0205 M) Triethylamin und 4,86 g (10 % Überschuß) p-Nitrobenzylbromid
gegeben. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt, worauf 15 ml Wasser tropfenweise zugesetzt und noch weitere
15 Minuten gerührt wird. Das Produkt p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-alpha-sulfoxid
kristallisiert aus dem verdünnten Reaktionsgemisch aus und wird abfiltriert. Es wird
auf dem Filter mit 20 ml Aceton:Wasser, 1:1, und dann dreimal
mit 20 ml Wasser und schließlich noch einmal mit 20 ml Aceton:Wasser, 1:1, gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum
9098 11/0882
bei Zimmertemperatur getrocknet. Das getrocknete Produkt macht 7,6 g aus (74,1 %) , F0 =129 0C;
/alpha/^5 = +130,9° (CHCl3, C, 8 χ 10~5 g/ml).
Beispiel 1
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl) -3-butenoat
2 1 reagensreines Benzol werden durch 2-stündige azeotrope Destillation, bei der 200 ml verworfen werden, getrocknet.
Nach dem Abkühlen des Benzols werden 25 g Calciumoxid, 50,2 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-4-carboxylat-alpha-sulfoxid
und 23 g N-Chlorphthalimid zugegeben. Die Mischung wird in einem mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteten
Reaktionskolben erwärmt, worauf 38 ml Propylenoxid zugesetzt werden. Bei einer Temperatur von 78,5 °C beginnt das Reaktionsgemisch zu sieden, und es wird 2 Stunden und 15 Minuten erwärmt,
wobei 400 ml Destillat erhalten werden. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 4O °C abgekühlt und mit 100 ml
Pentan versetzt. Anschließend wird auf etwa 10 °C abgekühlt und eine Probe entnommen, die eingedampft wird. Der Rückstand wird
in deuteriertem Chloroform aufgenommen und für ein magnetisches Kernresonanzspektrum (NMR) des Azetidinonsulfinylchlorids verwendet.
Dieses Spektrum zeigt folgende Signale: delta 1,93 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,13-5,03 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,57
(d, 1H, J=4,5 Hz), 6,30 (q, 1H, J=4,5 Hz), 7,0-6,8 (m, 5H),
7,2 (d, 2H, J=11 Hz) und 8,23 (d, 2H, J=11 Hz).
9098 11/0882
35 2&38Q73
Beispiel 2
p-Nitrobenzyl~3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyäcetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat '
1 1 reagensreines Benzol wird 2,5 Stunden destilliert, wobei
100 ml Destillat aufgefangen und verworfen werden. Das Benzol wird abgekühlt, worauf 12,5 g Calciumoxid, 25 g ρ-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamido^^-dimethylpenam-^carboxylat-alphasulfoxid
und 7,6 g N-Chlorsuccinimid zugesetzt werden. Die Mischung
wird erwärmt, wobei 18 ml Propylenoxid zugesetzt werden,
worauf zum Sieden erhitzt wird. Nach der Zugabe des Propylen-" oxids liegt der Siedepunkt des Reaktionsgemischs bei 78,5 0C.
Während 2 Stunden und 15 Minuten langem Erwärmen werden 260 ml
Destillat aufgefangen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 10 0C
abgekühlt und abfiltriert, wodurch das gleiche Azetidinonsulfinylchlorid wie nach Beispiel 1 erhalten wird.
Herstellung der 3-Exomethylencephalosporine Beispiel D
p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-^carboxy-
------ · lat-sulfoxid - ' . : '
Das nach Beispiel 1 erhaltene Reaktionsgemisch wird in 25 ml vorgekühltes Pentan, das 25 ml reagensreines Stannichlorid enthält,
filtriert. Dabei bildet sich eine hellorangefarbene Komplexverbindung aus. Die Mischung wird 1 Stunde bei Eisbad-Temperatur
und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die orangefarbene Komplexverbindung wird abfiltriert, mit η-Pentan gewaschen und auf dem Filter getrocknet. Der getrocknete
körnige Niederschlag wird dann langsam zu 300 ml Methylalkohol gegeben. Sofort bildet sich ein weißer Niederschlag von p-Nitro-
9098 11/0882
benzyl^-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham^-carboxylatsulfoxid.
Die Suspension wird bei Eisbad-Temperatur 7,5 Stunden gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank belassen, um
die Fällung des Produkts zu vervollständigen. Nach Filtrieren und Trocknen macht das Produkt 37,66 g aus (Ausbeute 75,4 Gewichtsprozent)
und schmilzt bei 191 bis 193 0C. Die durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) bestimmte Reinheit
liegt bei 99,5 % (korrigierte Ausbeute 75,0 %).
Beispiel E
p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido^-exomethylencepham-'i-carboxy-' lat-sulfoxid
Das nach Beispiel 2 erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Pentan von 30 0C verdünnt und dann zu 25 ml vorgekühltem Pentan/
das 12,5 ml reagensreines Stannichlorid enthält, gegeben. In der Mischung bildet sich eine hellgelbe Komplexverbindung;
die Mischung wird 1 Stunde bei Eisbad-Temperatur und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Komplexverbindung
wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt hat ein Gewicht von 59,35 g und eine Reinheit
(HPLC) von 96,5 %. Es wird langsam in 50 ml Methylalkohol gelöst, und die Mischung wird 3 Stunden bei Eisbad-Temperatur
gerührt. Dann wird sie über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die Suspension wird filtriert, wodurch 16,7 g (Ausbeute 66,8 %)
Produkt mit einer Reinheit (durch HPLC) von 96,5 % erhalten werden (korrigierte Ausbeute 64,4 %). Das Produkt ist mit dem
nach Beispiel D erhaltenen identisch.
90981 1 /0882
Claims (16)
- Ti Verfahren zur Herstellung von Estern einer 3-Methyl2-{2~chlorsuifinyi-4-oxo-3-acylamido-1-azetidinyl)-3-buten sätire der allgemeinen Formel- UliCOORIworin Acyl einen Carbonsäurerest und R.. eine Garbonsäureschutzgruppe bedeuten f\ da durch gekennzeichnet , daß ein 6-Acylamido-2/2-dimethylρenam-3-carbonsäureester-alphasulfoxid unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel in Gegenwart eines Alkylenoxids auf eine Temperatur zwischen 70 und 120 0C erwärmt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet / daß als 6-Acylamido-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäureester-alpha-sulfoxid eine Verbindung der Formel 0(II)lOORrverwendet wird, worin bedeutenR Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethyl- oder Cyanmethylgruppe oder die Gruppe R1, die eine Phenyl- oder909811/0882durch 1 oder 2 Substituenten substituierte Phenylgruppe darstellen kann, wobei die Substituenten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, geschützte Hydroxylgruppen oder Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppen sein können,oder eine Gruppe der FormelR1"-O-,worin R11 für t-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl steht,oder eine Gruppe der FormelR' 'worin R'1' für den oben definierten Rest R', 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht, η den Wert O oder 1 hat und Z für O oder S steht, wobei R''' die Gruppe R' bedeutet, wenn η den Wert 1 hat,oder eine substituierte Aralkylgruppe der FormelR1·'-CH-ο -worin R1" die oben angegebenen Bedeutungen hat und Q für eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe steht undeine Carbonsäureschutzgruppe.90981 1 /0882
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein alpha-Sulfoxid verwendet wird, in dessen Formel II R eine Pheny!methyl-, Phenoxymethyl- oder 2-Thienylmethylgruppe bedeutet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß ein alpha-Sulfoxid verwendet wird, in dessen Formel II R1 eine 4-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder Diphenylmethylgruppe bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e kennz eichnet t daß als Alkylenoxid Propylenoxid oder Butylenoxid verwendet wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge-' kennzeichnet , daß als N-Chlorhalogenierungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel^N-Cl (III) Rverwendet wird, worinR Wasserstoff, Chlor, einen Alkylrest mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierten Phenylrest undR_ die Gruppe R4-X-, worinR. für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituierten Phenylrest und909811/0882X für die GruppeO O-N-C-, -C_ -o-C- oder -SQ--Clstehen,
bedeuten, oderR„ und R-. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest der Formel0 H•SOworin Y für eine o-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CH2) -, worin η den Wert 2 oder 3 hat, steht,oder einen Rest der Formelworin Y die oben angegebene Bedeutung hat, bilden.90981 1 /0882 - 7. Verfahren nach Anspruch. '6, d a d u r c h g e k e η η ζ e i ch η e t , dai3 als U-Chlorhalogenierungsmitteleine Verbindung der FormelI—Clworin Y eine o-Phenylengruppe oder die Gruppe -(CEL·) - / worin£j Xiη den Wert 2 oder 3 hat, bedeutet, verwendet wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch ge kennzeichnet , daß als N-Chlorhalogenierungsmittel N-Chlorsuccinimid verwendet wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet , daß als N-Chlorhalogenierungsmittel N-Chlorphthalimid verwendet wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß auf eine Temperatur zwischen 75 und 115 0C erwärmt wird.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet , daß als inertes Lösungsmittel Benzol oder Toluol verwendet wird.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Erwärmen in Gegenwart von 100 bis 500 g Calciumoxid je Mol des alpha-Sulfoxids durchgeführt wird. ·90 98 1 1/088 2
- 13- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß 1 bis 1,5 Mol des N-Chlorhalo genierungsmittels je Mol des alpha-Sulfoxids verwendet werden.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-diniethylpenani-4-carboxylat-alpha-sulfoxid in Benzol mit N-Chlorphthalimid in Gegenwart von Propylenoxid auf eine Temperatur von 75 bis 80 0C erwärmt wird.
- 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2/2-dimethylpenam-4-carboxylat~alpha-sulfoxid in Benzol mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Propylenoxid auf 75 bis 80 0C erwärmt wird.
- 16. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennz eichnet , daß das Erwärmen in Gegenwart von 200 bis 250 g Calciumoxid je Mol des alpha-Sulfoxids durchgeführt wird.90981 1 /0882
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/829,689 US4159272A (en) | 1977-09-01 | 1977-09-01 | Process for 2-chlorosulfinylazetidin-4-ones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2838073A1 true DE2838073A1 (de) | 1979-03-15 |
Family
ID=25255260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782838073 Withdrawn DE2838073A1 (de) | 1977-09-01 | 1978-08-31 | Verfahren zur herstellung von substituierten 3-methyl-2-azetidinyl-3- butensaeureestern |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4159272A (de) |
JP (1) | JPS5446771A (de) |
AT (1) | AT359079B (de) |
AU (1) | AU3939078A (de) |
BE (1) | BE870104A (de) |
BG (1) | BG30772A3 (de) |
CA (1) | CA1111049A (de) |
CS (1) | CS207721B2 (de) |
DD (1) | DD138546A5 (de) |
DE (1) | DE2838073A1 (de) |
DK (1) | DK383978A (de) |
ES (1) | ES473011A1 (de) |
FI (1) | FI782657A (de) |
FR (1) | FR2401911A1 (de) |
GB (1) | GB2003475B (de) |
GR (1) | GR72458B (de) |
IL (1) | IL55458A0 (de) |
IT (1) | IT1099598B (de) |
NL (1) | NL7808945A (de) |
NZ (1) | NZ188296A (de) |
PH (1) | PH15353A (de) |
PL (1) | PL113056B1 (de) |
PT (1) | PT68486A (de) |
RO (1) | RO75128A (de) |
SE (1) | SE7809202L (de) |
YU (1) | YU203178A (de) |
ZA (1) | ZA784981B (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4289695A (en) * | 1978-11-13 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2-chlorosulfinylazetidinones |
US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
KR100390551B1 (ko) * | 1996-08-22 | 2003-11-17 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법 |
CN101190921B (zh) * | 2007-11-27 | 2010-05-19 | 吉林省石油化工设计研究院 | 一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3843682A (en) * | 1972-05-15 | 1974-10-22 | Lilly Co Eli | 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones |
CA1069126A (en) * | 1974-12-24 | 1980-01-01 | Eli Lilly And Company | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides |
US4075203A (en) * | 1976-06-16 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing a 3-exomethylenecepham sulfoxide from penicillin sulfoxides |
-
1977
- 1977-09-01 US US05/829,689 patent/US4159272A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-08-28 YU YU02031/78A patent/YU203178A/xx unknown
- 1978-08-29 PH PH21543A patent/PH15353A/en unknown
- 1978-08-29 PT PT68486A patent/PT68486A/pt unknown
- 1978-08-29 IL IL7855458A patent/IL55458A0/xx unknown
- 1978-08-29 RO RO7895061A patent/RO75128A/ro unknown
- 1978-08-29 CA CA310,270A patent/CA1111049A/en not_active Expired
- 1978-08-30 FI FI782657A patent/FI782657A/fi unknown
- 1978-08-30 AU AU39390/78A patent/AU3939078A/en active Pending
- 1978-08-30 DK DK383978A patent/DK383978A/da unknown
- 1978-08-30 AT AT629178A patent/AT359079B/de active
- 1978-08-30 IT IT27166/78A patent/IT1099598B/it active
- 1978-08-30 NZ NZ188296A patent/NZ188296A/xx unknown
- 1978-08-30 FR FR7825018A patent/FR2401911A1/fr active Granted
- 1978-08-30 CS CS785624A patent/CS207721B2/cs unknown
- 1978-08-31 ZA ZA784981A patent/ZA784981B/xx unknown
- 1978-08-31 DE DE19782838073 patent/DE2838073A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-31 PL PL1978209329A patent/PL113056B1/pl unknown
- 1978-08-31 BE BE1009038A patent/BE870104A/xx unknown
- 1978-08-31 ES ES473011A patent/ES473011A1/es not_active Expired
- 1978-08-31 JP JP10698578A patent/JPS5446771A/ja active Pending
- 1978-08-31 SE SE7809202A patent/SE7809202L/xx unknown
- 1978-08-31 NL NL7808945A patent/NL7808945A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-01 BG BG784079A patent/BG30772A3/xx unknown
- 1978-09-01 DD DD78207609A patent/DD138546A5/de unknown
- 1978-09-01 GB GB7835328A patent/GB2003475B/en not_active Expired
- 1978-09-29 GR GR57119A patent/GR72458B/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5446771A (en) | 1979-04-12 |
DD138546A5 (de) | 1979-11-07 |
IT1099598B (it) | 1985-09-18 |
FI782657A (fi) | 1979-03-02 |
ES473011A1 (es) | 1979-10-16 |
NL7808945A (nl) | 1979-03-05 |
US4159272A (en) | 1979-06-26 |
PT68486A (en) | 1978-09-01 |
RO75128A (ro) | 1980-10-30 |
AT359079B (de) | 1980-10-27 |
AU3939078A (en) | 1980-03-06 |
BE870104A (fr) | 1979-02-28 |
GR72458B (de) | 1983-11-09 |
FR2401911B1 (de) | 1981-03-06 |
ATA629178A (de) | 1980-03-15 |
GB2003475B (en) | 1982-03-17 |
CA1111049A (en) | 1981-10-20 |
PL113056B1 (en) | 1980-11-29 |
PL209329A1 (pl) | 1979-06-04 |
CS207721B2 (en) | 1981-08-31 |
BG30772A3 (en) | 1981-08-14 |
IT7827166A0 (it) | 1978-08-30 |
GB2003475A (en) | 1979-03-14 |
YU203178A (en) | 1982-10-31 |
PH15353A (en) | 1982-12-02 |
SE7809202L (sv) | 1979-03-02 |
DK383978A (da) | 1979-03-02 |
ZA784981B (en) | 1980-04-30 |
IL55458A0 (en) | 1978-10-31 |
FR2401911A1 (fr) | 1979-03-30 |
NZ188296A (en) | 1981-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2606278C2 (de) | ||
DD154542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6 beta-hydroxyalkylpenicillansaeuren | |
DE3006273A1 (de) | Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
CH632271A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen. | |
CH617677A5 (de) | ||
DD156533A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-iodmethylcephalosporinen | |
DE2824004A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer 7-substituierten-3-cephem-4-carbonsaeure | |
DE2331179C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxycephalosporinen | |
DE2838073A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 3-methyl-2-azetidinyl-3- butensaeureestern | |
CH623331A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives | |
DE60020869T2 (de) | Ein verfahren zur herstellung von hochreinem cefpodoxim-proxetil | |
DE3344317C2 (de) | ||
DE3008257C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern | |
DE3007298A1 (de) | Verfahren zur herstellung von azetidinonen und deren verwendung | |
DE2228670A1 (de) | Neue oxymethylesterderivate von penicillin und cephalosporin | |
CH627161A5 (de) | ||
DE2320040A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeureester | |
DE2952413A1 (de) | 3-halogencarbacephem-verbindungen | |
CH636617A5 (en) | Process for preparing cephalosporin analogues | |
DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
DE3507592C2 (de) | ||
DD149668A5 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillinsulfoxiden | |
DE2556045C2 (de) | ||
DE3534857A1 (de) | Cephalosporinsulfoxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der herstellung von cephalosporinen | |
DE2218209C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |