CH616934A5

CH616934A5 - Process for the preparation of chromone derivatives

Info

Publication number: CH616934A5
Application number: CH1731074A
Authority: CH
Inventors: Gianfederico Doria; Pier Nicola Giraldi; Francesco Lauria; Maria Luisa Corno; Piero Sberze; Marcello Tibolla
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1973-12-27
Filing date: 1974-12-24
Publication date: 1980-04-30
Also published as: FI67080C; DK680474A; FR2255894B1; JPS5634595B2; GB1479518A; SU611590A3; AT345830B; NL7416873A; IL46423A0; CS202543B2; NO144110C; NO744714L; CH616935A5; CA1061353A; FR2255894A1; JPS50129568A; FI374274A; ATA1034174A; SE7416231L; IL46423A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo-y-pyronderivaten der folgen-30 den allgemeinen Formel

35

(I)

40

worin sowohl n als auch nt die Zahl 0 oder 1 bedeuten, R entweder (a) die Cyanogruppe, die Carboxylgruppe oder den

45

-c II

/N

NH

50 Rest, (b) den Rest -COR9, worin R9 den Rest -NHOH oder

Rio einen -N^ -Rest, worin jedes der Symbole R10 und Rlt Rh

55 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder, sofern R10 das Wasserstoff darstellt, R„ auch den Rest

N

60 II

dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit einem ein Schwefelatom einführendes Mittel behandelt.

65

oder die Gruppe -CH-COOH, worin R12 das Wasserstoff-

I ^

Rl2

atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber R10 und Rn zusammen mit dem Stickstoff

616934

4

atom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholino-rest sein können, oder (c) den Rest COORls bedeutet, worin R13 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche entweder unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten trägt, nämlich Halogen, Carboxy, Hydroxy, eine substituierte oder unsubstituierte Phe-

Rio nylgruppe, den Rest -N^ , worin R10 und Ru die obigen Rh

Bedeutungen haben, -OR14 oder -OCORi4, worin R14 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen der folgenden Reste

-Q. • "O •

/ \

-N 0 oder N-R1T >

\_y \ / 13

darstellt, worin R,3, eine unsubstituierte Gruppe wie oben für R13 definiert ist, jedes der Symbole Rt und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, jedes der Symbole R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, jedes der Symbole R5, R(i, R7 und Rs, welche gleich oder verschieden sein können, eine der folgenden Bedeutungen hat,

Rio nämlich (a') Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -Nc^ ,

Rh worin R10 und Rn die obigen Bedeutungen haben, (b') einen Rest der Formel -(0),u-Ri3, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet u. R,s die obige Bedeutung hat, (c') einen Rest der Formel -0-C0-R,5, worin R15 die gleiche Bedeutung hat, wie weiter oben für das Symbol Rj® angegeben worden ist, oder aber eine

Rio

Gruppe der folgenden Formel -Ncü] sein kann, worin

Rh

R10 und R11 die obigen Bedeutungen haben, und schliesslich (d') einen Rest der Formel -S-Rls, worin R13 die obige Bedeutung hat, oder aber R7 und Rs, sofern sie sich an den benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe bilden können, X einen Phenylrest oder einen 5- oder 6-gIied-rigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest bedeutet, welcher an den Rest des Molekels durch ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden ist und an diesem Kohlenstoffatom mindestens eine Doppelbindung enthält und 1 oder 2 Hetero-atome, nämlich Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff, aufweist, wobei in jenen Fällen, in denen X einen stickstoffhaltigen Rest darstellt, ein Stickstoffatom unter Bildung eines N-Oxyds an einem Sauerstoffatom gebunden sein kann, und worin der Rest sich in der 6- oder 7-Stellung des Benzopyronringes befindet, mit der Massgabe, dass

(a) wenn Nj die Zahl 0, X Phenyl, Rr„ R0, R7 und Rs Wasserstoff bedeuten, die Gruppe RtCR^),,- keine Carboxy- oder Carboxymethylgruppe in der 6- oder 7-Stellung und keine Cyano-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Carboxamidgruppe in der 7-Stellung ist;

(b) wenn n und nx de Zahl 0, X Phenyl, R5, R0 und R7 Wasserstoff, Rs Hydroxy oder Methoxy oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom in der 3'- oder 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;

(c) wenn n und nx die Zahl 0, X Phenyl, R5 Methoxy der 7-Stellung, R0 und R7 Wasserstoff, R8 Wasserstoff oder Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxyl- oder Cyanogruppe in der 6-Stellung ist;

(d) wenn n und n, die Zahl 0. X Phenyl, R5 und RG Wasserstoff, R7 und Rs zusammen Methylendioxy in der 3'- oder 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;

(e) wenn n und nt die Zahl 0, X Phenyl, Rc, R7 und R8 Wasserstoff, R5 Hydroxy in der 7-Stellung bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;

(f) wenn n und n, die Zahl 0, X Phenyl, R5 Äthoxy in der 5-Stellung, Rß und R7 Wasserstoff und Rs Methoxygruppe in der 4-Stellung des Phenylrings, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist; und

(g) wenn nj die Zahl 0, X Phenyl, R5 Methoxy in der 7-Stellung, Ru und R7 Wasserstoff und Rs Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, die Gruppe R(CR1RL,)I1-keine Carboxymethylgruppe in der 6-Stellung ist.

Die aus dem Schutzumfang ausgeschlossenen Verbindungen waren bereits bekannt [J. Amer. ehem. Soc. 77, 2223 (1955); J. Chem. Soc. 1961, 2663 und 2665; Chem. Abstr. 50, 3419 i und 16874 e; 53, 21924 e; 54, 4553 g; 55, 3579 t\ 66, 94880 z; 77, 19485 y; und 79, 136 943 y] und bilden daher einen Teil des Standes der Technik.

1967 ist nämlich mit dem Dinatrium-cromoglycat (DSCG) die erste Verbindung gefunden worden, welche sich zur Behandlung des allergischen Bronchialasthmas wirksam erwies [J.B.L. Howell und R.E.C. Altounyan, Lancet2, 539 (1967); H. Cairns und Mitarb., J. Med. Chem. 15, 583 (1972); J. S. G. Cox und Mitarb. Advan. Drug Res. 5, 115 (1970)]. In den letzten Jahren sind einige andere Verbindungen mit einer ähnlichen antiailergischen Wirkung gefunden worden [G. P. Ellis und D. Shaw, J. Med. Chem. 15, 865 (1972); J. R. Pfister und Mitarb., J. Med. Chem. 15, 1032 (1972); D. R. Buckle und Mitarb., 16, 1334 (1973); C. M. Hall und Mitarb., J. Med. Chem. 17, 685 (1974); E. S. K. Assem und Mitarb., British Medicai Journal 2, 93 (1974)]; abgesehen von dem bereits erwähnten DSCG sind bisher jedoch keine dieser neuen Verbindungen zur klinischen Anwendung gelangt.

Auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich erfindungsgemäss herstellen.

Selbstverständlich lassen sich erfindungsgemäss auch sämtliche denkbare Stereoisomere und deren Mischungen herstellen.

Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, bei welchen X der Phenylrest ist, gilt die folgende Numerierung:

2» 3«

1'

6'

f

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

616934

In jenen Fällen, in denen X einen 5-gliedrigen, hetero-cyclischen, monocyclischen Rest darstellt, gilt die folgende Numerierung:

worin Z das Heteroatom N, O oder S, bei welchem die Numerierung üblicherweise beginnt, darstellt, während--t-.n eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann.

In jenen Fällen, in denen X ein 6-gliedriger heterocycli-sçher, monocyclischer Rest ist, wird die folgende Numerierung angewandt:

yO-

1)1 51

die obigen Bedeutungen ha-

worin Z und das Symbol ben.

Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen verzweigte oder geradlinige Ketten sein.

Sofern das Symbol X ein 5- oder 6-gliedriger heterocycli-scher, monocyclischer Rest ist, wird es sich vorzugsweise um Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder Imidazolyl handeln. In jenen Fällen, in denen R113 einen durch einen Phenylrest substituierten Alkylrest, der bis zu 12 C-Atome aufweist, darstellt, kann dieser Phenylrest seinerseits einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl oder Acetyl, aufweisen.

Besonders bevorzugte neue Verbindungen, welche man erfindungsgemäss erhält, sind solche der allgemeinen Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, nx die Zahl 0 oder 1 darstellt, R die Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CONHCH2COOH oder -COOR13 darstellt, worin R13 eine der folgenden Gruppen darstellt:

/"C2H5 ,—y

C1-Cg-Alkyl, -CH2-CH2N , -CH2-CH2N 0,

^C2H5 W

CH,

-CH2-C00H, -CH2-0-C0-C-CH3 ;

CH,

R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R4 Wasserstoff darstellt, R5 Wasserstoff, Allyl oder Propyl bedeutet, RG das Wasserstoffatom darstellt, jedes der Symbole R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, entweder (a)

Wasserstoff oder (b) einen Rest der Formel -N:

Ri

R1

, worin jedes der Symbole R10 und Rn Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, oder (c) einen Rest der folgenden Formel -(0)mR13, worin m die Zahl 0

oder 1 und R13 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher unsubstituiert oder als Substituenten eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, bedeutet, X den Phenyl-, Furyl-, 5 Pyridyl- oder Pyrazinylrest darstellt, mit der. Ausnahme der folgenden Verbindungen, nämlich 6-Carboxy-flavon,

6-Carboxy-3'-methoxy-flavon und 6-Carboxy-4'-methoxy-flavon.

io In jenen Fällen, in denen R5 Propyl oder Allyl darstellt, werden sich diese Gruppen in den Verbindungen der Formel I vorzugsweise in der 8-Stellung befinden. Sofern X ein Phenylrest darstellt, werden nt vorzugsweise die Zahl 0 und Ru und R, Wasserstoff bedeuten, wobei Rs nicht Wasserstoff 15 darstellt und sich vorzugsweise in der 2'-Stellung des Phe-nylkernes befindet. Sofern m die Zahl 0 darstellt, bedeutet Ria vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Sofern m die Zahl 1 darstellt, bedeutet das Symbol R13 vorzugsweise einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen 20 und insbesondere den Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 1-Methyl-propyl- und 2-Methylpropylrest.

Sofern R13 einen substituierten Alkylrest darstellt, ist dieser Substituent vorzugsweise die Hydroxyl- oder Äthoxygrup-pe.

25 Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen sind die Natriumsalze und die Ammoniumsalze mit 2-Aminoäthanol und 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol.

Es lassen sich auch pharmazeutische Präparate herstellen, welche ein geeignetes Trägermittel und/oder Verdünnungs-30 mittel und als Wirksubstanz eine Verbindung der obigen Formel I enthalten, worin n, n1; R, R1; R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs und X die obigen Bedeutungen haben.

Bevorzugte Beispiele von Verbindungen, welche man erfindungsgemäss erhalten kann, sind die folgenden: 35 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure 2'-Propoxy-flavon-6-carbonsäure 2'-Butoxy-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Methyl-propoxv)-flavon-6-carbonsäure 2'-(l-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 40 2'-(2-Äthoxy-äthoxy)-flavon-6-carbonsäure 4'-(2-Äthoxy-äthoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2,-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 45 2'-(2-Hydroxy-butoxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-2-methyI-butoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure 4'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 50 2 '-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure

2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-Amino-flavon-6-carbonsäure 55 2'-Dimethylamino-flavon-6-carbonsäure

2'-(N-Methyl-N-isopropylamino)-flavon-6-carbonsäure 2'-Isopropylamino-flavon-6-carbonsäure 2-(2'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 60 2-(2'-pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure 2-(3'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure 2-(2'-Furyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(2'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(5'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure 65 2-(2'-Pyrazinyi)-chromon-6-carbonsäure

2-(4'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure

2- [4'-(2-Methyl-propoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure

2-[4'-(l-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure

616934

6

2- [4'-(3-Methyl-butoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure 2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2- [3 '-(2-Methyl-propoxy)-2'-py ridyl] -chromon-6-carbonsäure 2-[3'-(l-Methyl-propoxy)-2'-pyridyIJ-chromon-6-carbonsäure 2-[3'-(3-Methyl-butoxy)-2'-pyridylJ-chromon-6-carbonsäure 2-[3'-(2-Hydroxy-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbon-säure

8-Allyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure 8-AlIyl-2-(3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 8-Propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure 8-Propyl-2-(3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(ß-Phenyl-vinyI)-chromon-6-carbonsäure 2-(a-Methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure 2-[ß-2'-(2-Äthoxyäthoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbon-säure

2- [ ß-2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-phenyl-vinyl] -chromon-6-carbon-säure

2-[ß-2'-(2-Hydroxy-propoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-car-bonsäure

2- [ ß-2'-(3-Hydroxy-propoxy)-pheny 1-viny IJ -chromon-6-car-bonsäure

2- [ ß-(2'-Pyridyl)-vinyl] -chromon-6-carbonsäure

2-[ß-(3'-Pyridyl)-vinylJ-chromon-6-carbonsäure

2-[ß-(4'-Pyridyl)-vinyIJ-chromon-6-carbonsäure

2-(ß-Phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure

2-[ß-(2'-Pyrazinyl)-vinylJ-chromon-6-carbonsäure sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salze, insbesondere die Natriumsalze und die Chlorhydrate der Ester mit Diäthyl-

aminoäthanol und Morpholinoäthanol sowie die Glykol- und

Pivaloxymethylester.

Die 5,6-Benzo-y-pyronderivate werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel

Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel I in ein 4-Thioderivat kann durch Behandeln einer Lösung dieser Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch davon, mit P2S5 erfolgen.

Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel I in ein 4-Thioketal durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

HS-(CH2)n3-SH,

worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, cyclisiert.

Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel I in ein 4-Thioderivat überführen, indem man das erhaltene Produkt mit einem ein Schwefelatom einführenden Mittel behandelt, oder eine Verbindung der Formel I in ein entsprechendes 4-Thioketal überführen, und dies durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

HS-(CH2)n3-SH

oder eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise überführen oder eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführen oder ein dermassen erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen Isomere aufspalten.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel II erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie z.B. Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Ameisensäure, bei Temperaturen im Bereiche von vorzugsweise zwischen 20°C und 120°C und in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Essigsäure, oder in einem Gemisch davon.

10

erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Pyridinhydrochlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluoridätherat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, oder aber in Abwesenheit eines Lois sungsmittels bei einer Temperatur im Bereiche zwischen 20 und 120°C.

Verbindungen der Formel I lassen sich, wie oben erwähnt, in andere Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise überführen.

20 Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxygruppe, z.B. eine Alkoxy-carbonylgruppe, darstellt, durch Verseifung nach bekannten Methoden in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, überführen.

25 Auch kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R die Cyanogruppe darstellt, durch saure Hydrolyse, z.B. mittels Salzsäure oder Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I, worin Rx die Carboxylgruppe darstellt, überführen. In ähnlicher Weise lassen sich Verbindun-30 gen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt,

durch Veresterung, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalisalzes der Säure mit dem gewünschten Alkylhalogenid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Carbalkoxygruppe ist, überführen.

35 Freie Hydroxylgruppen lassen sich gleichfalls durch Behandeln beispielsweise mit Alkylhalogeniden in Äthergruppen überführen. Andererseits kann man verätherte Hydroxylgruppen beispielsweise durch Behandeln mit einem Pyridin-(II) salz, z.B. dem Chlorhydrat, oder mit einer starken Säure oder 40 einer Lewissäure in freie Hydroxylgruppen überführen.

Bei Verbindungen der Formel I, worin X einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest darstellt, kann das Stickstoffatom durch Oxydation, z.B. mit Persäuren, wie Peressigsäure, Permaleinsäure oder Perbenzoesäure, in 45 das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden.

Verbindungen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, lassen sich in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I, worin R den Tetrazolylrest der folgenden Formel darstellt:

50

55

N>.

-C

-N

11

N

X-Nlf

überführen. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass man die Carboxylgruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Benzol und bei 60 Rückflusstemperatur in das entsprechende Halogenid, z.B. das Chlorid, überführt, das so erhaltene Halogenid beispielsweise mit Ammoniak unter Bildung des entsprechenden Amids umsetzt, das so erhaltene Amid beispielsweise mittels p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin, zum Nitrii dehydriert und schliesslich das entstandene Nitrii mittels Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100°C umsetzt.

65

7

• 616 934

Wünscht man die Verbindungen der Formel I in Form eines Salzes zu erhalten, so kann man sich gleichfalls bekannter Methoden bedienen.

Die Verbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel

R-(C)

10

C-(C =c)

Il I *

o «3 »,

(X)

(VII)

worin n, R, Ru R, und Rs die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

R,

R;ifOOC~(C R

3

rc)

1

K>l "

X"

~-R„

(VIII)

y

R

3

worin n„ R3, R4, Re, R7, R8 und X die obigen Bedeutungen haben und Rlu einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest, oder einen Alkylrest bedeutet, umsetzt.

Diese Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel VII und einer Verbindung der Formel VIII erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Pyridin, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur.

Eine andere Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel IX

mi nr-fn r \

' • ~ ~ ^ ~ ' rr—

! '1

R3 •

R,

worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, worauf 15 man die so erhaltenen Verbindungen der Formel X einer Umlagerung unterwirft. Diese Umlagerung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, Toluol oder Methyläthyl-keton, in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydroxyd, Natriumamid, Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbo-20 nat, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur.

Die Verbindungen der Formel VII lassen sich beispielsweise so herstellen, dass man von den entsprechenden substituierten Phenolen ausgeht und eine Friedel-Crafts-Reaktion 25 oder eine Fries-Umlagerung vornimmt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen antiallergische Wirkungen, wie dies daraus ersichtlich ist, dass sie sich als bei der Prüfung auf passive, kutane Anaphylaxie (PCA)-Test in Ratten gemäss Goose Y. und Blair A.M.Y.N. 30 (Immunology, 1969 16 : 749) als wirksam erweisen. Sie können daher für die Behandlung und für das Verhindern, von Bronchialasthma, von allergischer Rhinitis, Heufieber, Nesselfieber und Dermatosen verwendet werden.

Von besonderer Bedeutung für diese Verbindungen ist 35 der Umstand, dass sie auch bei oraler Verabreichung eine antiallergische Wirkung ausüben.

Folgende Tabelle zeigt — im Vergleich mit zwei wohlbekannten antiallergischen Präparaten, nämlich Dinatrium-cromoglycat (DSCG) und 7-Hydroxyäthoxyxanthon-2-carbon-40 säure (AH 7725; Fullarton J., Martin, L.E., und Vardey, C., Int. Arch. All., 1973, 45 : 84) — die bei Ratten im PCA-Test bewirkte Schutzwirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nach oraler Verabreichung.

45

50

55

(IX)

60

worin M' ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe bedeu- 65 tet und n1; R3, R4, R0, R7, Rs und X die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der folgenden Formel zu erhalten:

616934

8

TABELLE

Verbindung

. Hemmwirkung in %, verglichen mit der Kontrollgruppe

Dosis Zeitspanne zwischen Vorbehandlung und Bestimmung

(per os, mg/ g) ^ Minuten 30 Minuten 60 Minuten 120 Minuten

DSCG 50

AH 7725 50

2'-lsopropoxy-flavon-6-car-

bonsäure 50

2-(ß-Phenyl-vinyl)-chromon-

-6-carbonsäure 50

6,0 42,6

82,9

69,9

5,5

14.4

39.5 45,8

3,2 13,3

27,6

19,6

2,5 3,8

24,4

16,6

Zusätzlich zu ihrer antiallergischen Wirkung setzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den Widerstand der Luftwege herab und erhöhen die Lungenelastizität. Sie können deshalb zur Behandlung der Atmungssuffizienz, wie z.B. der akuten pulmonären Insuffizienz, verwendet werden, wie aus den bei Ratten mittels der durch Palecek F., Pale-cekova M., und Aviado D. M. (Arch. Environ, Health, 1967, 15 : 332-342) beschriebenen Methode erhaltenen Ergebnissen hervorgeht. In den entsprechenden Versuchen setzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere die 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, den Widerstand der Luftwege herab und erhöhen die Lungenelastizität bereits bei einer Dosis von 3 mg/kg (intravenös). Bei derselben Dosis bewirken sie einen 50% igen Antagonismus gegenüber der bronchokonstruktorischen Wirkung von Serotonin (5-Hy-droxytryptamin) und der Verbindung 48/80 (Histamin-frei-setzendes Präparat).

Überdies besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen antiulcerogene Eigenschaften; dies ergeht aus ihrer Hemmwirkung gegenüber der Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten, welche in einem Wasserbad auf 25°C während 40 Minuten nach einer Abänderung der Methode von Takagi K. und Okabe, S. (Jap. of. Pharmac., 1968, 18 : 9) gehalten werden. In diesem Versuch bewirken die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere das Natriumsalz der 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, in einer Dosis von 50 mg/kg (intravenös) eine 45 % ige Hemmung der Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise verabreichen. So kann man sie beispielsweise oral oder parenteral bei täglichen Dosierungsmengen von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg verabreichen. Man kann sie aber auch inhalieren, wobei vorzugsweise tägliche Dosierungen von 0,5 bis 100 mg und noch lieber 0,5 bis 25 mg dieser Wirksubstanz inhaliert werden. Sie lassen sich schliesslich auch topisch anwenden.

Die Zusammensetzung der eine oder mehrere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen enthaltenden, pharmazeutischen Präparate, denen man pharmazeutisch zulässige Trägermittel oder Verdünnungsmittel zusetzt, hängt selbstverständlich von der Art der Verabreichung ab.

Die Präparate lassen sich in üblicher Weise mit den üblichen Bestandteilen herstellen. So kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen, Pulvera, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirup, Cremen oder Lotion für topische Anwendungszwecke verabreichen.

Für die orale Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit Vorteil in geeigneten pharmazeutischen Präparaten eingearbeitet. Präparate dieser Art sind vorzugsweise Tabletten, Pillen und Gelatinekapseln,

welche die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol oder Cellulose, Gleitmitteln, wie z.B. Siliciumdioxyd, Talk, Stea-20 rinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly-äthylenglycolen. Diese Präparate können auch Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellu-lose, Gummiarabikum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Zerkleinerungsmittel, z.B. Stärke, Aglinsäure, Alginate, Natrium-25 stärkeglycolat, Brausemittelgemische, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, z.B. Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate, und ganz generell nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung gelangen, enthalten. Solche pharma-30 zeutische Präparate können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, durch Umhüllung in einem Zuckerguss oder durch einen Filmüberzug verleihende Methoden hergestellt werden.

Für die Behandlung von allergischem Asthma lassen sich 35 die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch Inhalieren verabreichen. Zu diesem Zweck können geeignete Präparate aus einer Suspension oder Lösung der Wirksubstanz, vorzugsweise in Form eines Salzes davon, in Form des Natriumsalzes, in Wasser bestehen und mit Hilfe eines übli-40 chen Zerstäubers verabreicht werden. Andererseits können solche Präparate aus einer Suspension oder Lösung einer Wirksubstanz in einem üblichen, verflüssigten Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, bestehen, wobei solche Präparate aus einem Druckbehälter, 45 z.B. einem Aerosoldispenser, verabreicht werden. Ist die Arznei im Treibmittel nicht löslich, so kann es nötig sein, ein Colösungsmittel, z.B. Äthanol, Dipropylenglycol oder Iso-propylmyristat und/oder ein oberflächenaktives Mittel dem Präparat zuzusetzen, um die Arznei im Treibmittelmedium 50 zu suspendieren. Oberflächenaktive Mittel dieser Art sind die für solche Zwecke üblichen Mittel, wie z.B. nichtionogene oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Insufflationsapparates ver-55 abreicht werden, wobei in diesem Falle die in fein verteilter Pulverform vorliegenden Wirksubstanzbestandteile mit einem Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, vermischt sein können.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich auch intradermal oder intravenös in an sich bekannter 60 Weise verabreichen.

Ausser der internen Verabreichung kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch für topische Anwendungen, beispielsweise in Form von Cremen, Lotion oder Pasten, für dermatologische Behandlungen verwenden. 65 Bei solchen Präparaten kann man die Wirksubstanz mit üblichen ölhaltigen oder emulgierenden Arzneimittelträgern vermischen.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.

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Beispiel 1

Ein aus 60 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester und 120 g 2-Isopropoxybenzoesäuremethylester in 400 ml Dioxan bestehende Lösung wird langsam bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 45 g 50%igem Natriumhydrid in 200 ml Dioxan eingerührt. Dann wird das Gemisch während 4 Stunden bei 80°C gehalten, anschliessend gekühlt und hierauf mit 600 ml Petroläther und schliesslich filtriert. Der gesammelte Niederschlag wird in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 5 %igen wässrigen Kalium-carbonatlösung gewaschen, hierauf zur Trockene eingedampft und aus Äthanol auskristallisieren gelassen, wobei (2-Hy-droxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-(2-isopropoxy-benzoyl)--methan (70 g, Smp. 105 bis 107°C), erhält, welches man hierauf während 15 Minuten in Gegenwart von 280 ml 99%-iger Ameisensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit 1 Liter Wasser und nach dem Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag aus Aceton auskristallisieren gelassen, wobei man 6-Carbomethoxy-2'--isopropoxy-flavon (60 g; Smp. 154 bis 155°C) erhält, das man mit einer l%igen Kaliumhydroxydlösung (1.1020 Liter) in 95%igem Äthanol unter Rückflusstemperatur während 30 Minuten hydrolysiert. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Niederschlag erhält, welcher filtriert und mit 95 %igem Äthanol und mit Wasser gewaschen wird, wobei nach dem Auskristallisierenlassen aus Äthanol 2'-Isopropoxy-flavon-6--carbonsäure (45 g; Smp. 209 bis 211°C) erhält.

Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:

2'-Propoxy-fIavon-6-carbonsäure, Smp. 201 bis 203°C; 2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 193 bis 195°C;

2'-Butoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 204 bis 206°C; 2'-Äthoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 225 bis 227°C; 2'-Methoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 265 bis 267°C; 2',6'-Dimethoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1715 cm-1, Vc=o (Chroman) 1640 cm-1.

2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 186 bis 188°C;

2'-Allyloxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 193-196°C; 2'-Isopropoxy-5'-chlorflavon-6-carbonsäure, Smp. 300 bis 302°C;

2'-Thioisopropylflavon-6-carbonsäure, Smp. 172-174°C; 2'-Isopropylflavon-6-carbonsäure, Smp. 218-221°C; 2'-PropoxyfIavon-6-carbonsäuremethyIester, Smp. 211-213°C; 2'-(2-Methvlpropoxy)-flavon-6-carbonsäuremethylester,

Smp. 147-150°C; 2'-Allyloxyflavon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 111-114°C; 2'-(l-Methylpropoxy)-flavon-6-carbonsäuremethylester,

Smp. 132-135°C; 2',6'~Dimethoxyflavon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 189 bis 192°C;

4'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 263-265°C; 3'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 235-237°C; 4'-Isopropylflavon-6-carbonsäure, Smp. 250-253°C; 2',4'-Dimethoxyflavon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 210 bis 213°C;

2',4'-Dimethoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. > 320°C; 3',4'-Dimethoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 302-304°C; 2'-Isopropoxy-4'-methoxyflavon-6-carbonsäuremethylester,

Smp. 178-180°C; 2'-Isopropoxy-4'-methoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 303 bis 305°C;

2'-Isopropoxy-4'-(2-äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure-methylester, Smp. 132-134°C;

2'-Isopropoxy-4'-(2-äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure,

Smp. 179-181°C; 2'-(2-Äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 198-200°C; 2'-(2-Hydroxypropoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 210 bis 212°C;

2'-Benzyloxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 288-290°C; 2'-(l-Methyl-2-N,N-dimethylaminoäthoxy)-fIavon-6-carbon-

säure, Smp. 120°C (Zers.); 2'-(2-N,N-Diäthylaminoäthoxy)-flavon-6-carbonsäure,

Smp. 203-206°C; 4'-(2-Äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 221-223°C und, ausgehend von 3-Hydroxy-4-acetyl-benzoesäuremethyl-ester, wurden folgende Verbindungen erhalten: 2'-Isopropoxyflavon-7-carbonsäure, Smp. 282-284°C; 2'-Isopropoxyflavon-7-carbonsäuremethylester, Smp. 122 bis 124°C.

Unter Verwendung von 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäure-äthylester als Ausgangsprodukt wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

2'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäureäthylester, Smp. 107 bis 108°C;

2-(2'-Pyrazinyl)-chroman-6-carbonsäureäthylester, Smp. 168 bis 169°C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 54 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure-methylester und 135 g 2-Benzyloxybenzoesäuremethylester in 400 ml Dioxan wird langsam bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 40 g 50%igem Natriumhydrid in 150 ml Dioxan eingerührt. Dann wird das Gemisch während 5 Stunden bei 70°C gehalten, anschliessend gekühlt und mit Petroläther verdünnt und schliesslich filtriert. Der gesammelte Niederschlag wird in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5 %iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. Nach dem Auskristallisieren aus Methanol erhält man (2-Hydroxy-5-carbomethoxy--benzoyI)-2-(2-benzyIoxy-benzoyl)-methan (74 g; Smp. 95 bis 97°C), welches man hierauf während 24 Stunden mit 500 ml 99%iger Ameisensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit 500 ml Äthanol wird der entstandene Niederschlag filtriert und mit Methanol gewaschen, wobei man 31g 6-Carbomethoxy-2'-hydroxy-flavon vom Smp. 290 bis 291°C, erhält, das hierauf in 150 ml Di-methylformamid mit 26 g l-Chlor-2-benzoyloxypropan und 18 g Kaliumcarbonat bei 70°C während 16 Stunden zur Umsetzung gebracht wird. Das Gemisch wird anschliessend, mit 600 ml Wasser verdünnt, filtriert und hierauf mit Wasser gewaschen, wobei 45 g 6-Carbomethoxy-2'-(2-benzoyloxy--propoxy)-flavon erhalten werden, welches hierauf mit einer Lösung von 1,250 Liter l%igem Kaliumhydroxyd in 95%-igem Äthanol während 1 Stunde unter Rückflusstemperatur hydrolysiert wird. Nach dem Kühlen, dem Ansäuern mit Essigsäure, dem Einengen auf ein kleines Volumen im Vakuum und nach dem Verdünnen mit Wasser wird der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser gewaschen, wobei man nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat 2'-(2-Hydroxypropoxy)-flavon-6-carbonsäure (18,5 g; Smp. 211 bis 213°C) erhält.

Arbeitet man in analoger Weise, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 238 bis

240°C;

2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 215 bis

217°C;

2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure;

î

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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2'-(2,3-Dihydroxypropoxy)-fIavon-6-carbonsäure, Smp. 213 bis 216°C;

4'-(2-Hydroxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 309 bis 312°C.

Beispiel 3

6-Carbomethoxy-2'-hydroxy-flavon (5 g), erhalten nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2, werden in 30 ml Dime-thylformamid mit 3,5 g ß-Äthoxyäthylbromid und 3,2 g Ka-liumcarbonat während 16 Stunden bei 80°C umgesetzt. Dann wird das Gemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Auskristallisierenlassen aus Methanol erhält man 4,5 g 6-Carbomethoxy-2'-(2-äthoxy--äthoxy)-flavon, welches man hierauf mit einer l%igen Kaliumhydroxydlösung (90 ml) in 95 %igem Äthanol bei Rückflusstemperatur während 45 Minuten hydrolysiert. Dann wird nach dem Kühlen und Ansäuern mit Essigsäure eingeengt, mit Wasser verdünnt, filtriert und aus Äthanol auskristallisieren gelassen, wobei man 2'-(2-Äthoxy-äthoxy)-fIavon-6--carbonsäure (3,1 g; Smp. 198 bis 200°C) erhält.

Verwendet man die entsprechenden, geeigneten Alkyl-halogenide, so gelangt man nach den obigen Angaben zu den folgenden Verbindungen:

2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 208-210°C; 2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 192 bis 194°C;

2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 210 bis 212°C;

2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 186 bis 188°C;

2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2-Hydroxy-2-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 213 bis 216°C;

2'-Benzyloxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 288-290°C; 2'-(l-Methyl-2-N,N-dimethyIaminoäthoxy)-flavon-6-carbon-

Smp. 204-206°C;

und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 4'-Hydroxy--flavon-6-carbonsäuremethylester die folgenden Verbindungen erhalten:

4'-(2-Äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 221-223°C; 4'-(2-Hydroxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 309-312°C.

Beispiel 4

46,2 g 3-Acetyl-4-cinnamoyloxy-benzoesäuremethylester werden in 350 ml Methyläthylketon gelöst. Nach der Zugabe von 37 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird das Gemisch während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit 500 ml Petroläther und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5%iger wässriger Kaliumcarbonat-lösung gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft.

Nach dem Auskristallisierenlassen aus Methanol erhält man (2-Hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-cinnamoylmethan (31,2 g; Smp. 138 bis 140°C), welches man während 15 Minuten mit 140 ml 99%iger Ameisensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit 1 Liter Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag aus Aceton zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 6-Carbomethoxy-2-(ß-phenylvinyl)-chromon (27,8 g; Smp. 175 bis 177°C) erhält, welches hierauf mit einer 1 % igen Kaliumhydroxydlösung (600 ml) in Äthanol 95 % unter Rückflusstemperatur während 45 Minuten hydrolysiert wird. Nach dem Kühlen, Ansäuern mit Essigsäure, Einengen im Vakuum und Verdünnen mit Wasser erhält man einen Niederschlag, welcher gesammelt und mit Wasser gewaschen wird, wobei man nach dem Auskristallisieren aus Aceton 6-Carb-oxy-2-(ß-phenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure erhält.

Bei Verwendung entsprechender Ester des 3-Acetyl-4-hy-droxybenzoesäuremethylesters gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

2-(a-Methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 220-222°C;

2-(ß-2'-Methoxyphenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure,

Smp. 270°C (Zersetzung); 2-[ß-(2'-Pyridyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [ ß-(3 '-Pyridyl)-vinyl] -chromon-6-carbonsäure,

Smp. >350°C,

IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1710 cm-1, vc=0 (Chromon) 1655 cm'1,1640 cm-1,

V (trans c=c) 970 ciü

2-[ß-(4'-Pyridyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure;

2-[ß-(2'-Furyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure;

2-(a-Methyl-p-phenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 147-151°C; 2-(ß-2'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 186-187°C; 2-(ß-3'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure,

Smp. 271-273°C; 2-(ß-4'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure,

Smp. 280-282°C; 2-(ß-4'-Methylphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 320°C;

2-(ß-4'-Fluorphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 300°C;

2-(ß-4'-Fluorphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester,

Smp. 193-195°C;

und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 3-Cinna-moyloxy-4-acetyl-benzoesauremethylester vom Smp. 91-94°C die folgenden Verbindungen erhalten: 2-(ß-Phenylvinyl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. 272-273°C; 2-(ß-Phenylvinyl)-chromon-7-carbonsäuremethylester, Smp. 171-172°C.

Beispiel 5

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 4, indem man ausgeht vom 3-Acetyl-4-(ortho-benzoyloxy-cinnamoyl-oxy)-benzoesäuremethylester, und hydrolysiert man die Benzyläthergruppe durch Erhitzen unter Rückflusstemperatur während 24 Stunden in Gegenwart von überschüssiger 99%iger Ameisensäure, so erhält man 6-Carbomethoxy-2--(ß-2'-hydroxyphenyl-vinyl)-chromon vom Schmelzpunkt 252 bis 254°C (nach dem Umkristallisieren aus Aceton). 7 g dieses Produktes werden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 4,2 g ß-Äthoxyäthylbromid und 4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat während 24 Stunden bei 70°C umgesetzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag mit einer stöchio-metrischen Menge Kaliumhydroxyd (1 %) in Äthanol (95 %) bei Rückflusstemperatur während 1 Stunde hydrolysiert. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit Zitronensäure wird der Niederschlag gesammelt und aus einer Mischung von Methanol Benzol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 2-[ß-2'-(2-Acetoxy-äthoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbonsäure (3,6 g; Smp. 218°C (Zersetzung).

Werden die entsprechenden Alkylhalogenide eingesetzt, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2- [ ß-2'-(2-Hydroxy-propoxy)-phenylvinyl]-chromon-6-car-

bonsäure, Smp. 231-235°C; 2- [ ß-2'-(3-Hydroxy-propoxy)-phenyl-vinyl] -chromon-6-car-bonsäure;

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65

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2-[ß-2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-phenyI-vinyl]-chromon-6-carbon-säure;

2-(ß-2'-Isopropoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure,

Smp. 246-248°C;

und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 3-Acetyl--4-(p-benzoyloxy-cinnamoyloxy)-benzoesäuremethylester die folgenden Verbindungen erhalten:

2-(ß-4'-Hydroxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 337-338°C;

2-(ß-4'-Hydroxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 316-317°C; 2-(ß-4'-Isopropoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 245-246°C.

Beispiel 6

Eine Lösung, welche aus 16 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzoe-säuremethylester und 23 g Nicotinsäuremethylester in 100 ml Dioxan besteht, wird langsam bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 12 g 50%igem Natriumhydrid in 60 ml Dioxan eingerührt. Die Lösung wird während 6 Stunden auf 80°C gehalten, hierauf gekühlt, mit 200 ml Petroläther verdünnt und filtriert. Das so erhaltene Produkt wird in Wasser gelöst und mit Essigsäure behandelt. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol zum Auskristallisieren gebracht, wobei man (2-Hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-nicotinoyl-methan (17,2 g; Smp. 200 bis 202°C) erhält, das man mit 300 ml Äthanol, welches 1 % konzentrierte Salzsäure enthält, während 2 Stunden bei Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Einengen im Vakuum, Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren mit Natriumacetat wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene rohe 6-Carbomethoxy-2-(3'-pyridyl)-chromon (15,1 g) wird mit einer stöchiometrischen Menge Kaliumhydroxyd (1%) in Äthanol (95 %) während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur hydrolysiert. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit 600 ml Wasser und Neutralisieren mit Essigsäure wird der gebildete Niederschlag gesammelt, wobei nach dem Auskristallisierenlassen aus Dimethylformamid 2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-car-bonsäure (9,8 g; Smp. >350°C) erhält. I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1680 cm-1, vc=0 (Chromon) 1630 cm-1, 1610 cm-1, Yc_h (meta-substituiertes Pyridin) 770 cm-1, 696 cm-1.

Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:

2-(2'-Pyridyl-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 300°C; I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1710 cm-1, vc=0 (Chromon) 1650

cm-1, Yc-h (ortho-substituiertes Pyridin) 768 cm-1; 2-(4'-PyridyI)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 350°C; I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1690 cm-1, vc=0 (Chromon) 1630

cm-1, Yc-h (para-substitiiiertes Pyridin) 825 cm-1; 2-(2'-Thienyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 301 bis 304°C; 2-(2'-Furyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 330 bis 332°C; 2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 350°C; I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1695 cm-1, vc=0 (Chromon) 1645 cm-1;

2-(2'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 338-343°C;

2-(5'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure;

2-[2'-(2-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;

2-[2'-(l-methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;

2-(2'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure;

2-(2'-Butoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure;

2-[2'-(3-Methyl-butoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;

2-(2'-Pentyloxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure;

2-[3'-(2-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;

2-[3'-(l-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;

2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure,

Smp. 285-288°C; 2-(3'-Pentyloxy-2,-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure;

2- [3 '-(3-Methyl-butoxy)-2'-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure; 2-[3'-(2-Hydroxy-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbon-säure;

2-(4'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure; 2-[4'-(2-methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [4'-( l-Methyl-propoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure; 2- [4'-( l-Methyl-butoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure; 2-(3'-Methoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 322-324°C;

2-(6'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp.

320°C (Zers.),

IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1700 cm-1,

vc=o (Chromon) 1655 cm-1; 2-(5'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 316 bis 319°C;

2-(3'-Pyridazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. >320°C, IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1700 cm-1,

vc=0 (Chromon) 1635 cm-1; 2-(2'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 194-196°C;

2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 211 bis 213°C;

2-(4'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 207-210°C;

2-(2'-Thienyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 194 bis 196°C;

2-(2'-Furyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 226-229°C;

2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 232°234°C;

2-(3'-Methoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 203-205°C; 2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 154-157°C; 2-(6'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 204-206°C; 2-(5'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 240-242°C; 2-(3'-Pyridazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 295-298°C.

Unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-acetylbenzoesäure-methylester als Ausgangsprodukt wurde die folgende Verbindung erhalten:

2-(Pyrazin-2'-yl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. 340°C; und aus dem 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäureäthylester, die folgende Verbindung:

2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäureäthylester, Smp. 168 bis 169°C.

Beispiel 7

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 6, wobei man vom 3-Hydroxy-4-acetylbenzoesäuremethylester ausgeht, so erhält man die folgenden Verbindungen: 2-(2'-Pyridyl)-chromon-7-carbonsäure, 2-(3'-Pyridyl)-chromon-7-carbonsäure, 2-(2'-Furyl)-chromon-7-carbonsäure, 2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. > 340°C, IR-Spektrum (in KBr): vc=o (Carboxy) 1705 cm-1,

vc=0 (Chromon) 1640 cm-1; 2-[2'-(2-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure, 2-[2'-(l-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure; 2-(2'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; 2-(2'-Butoxy-3'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; 2-[2'-(3-Methyl-butoxy)-3'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure; 2- [3'-(2-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl] -chromon-7-carbonsäure; 2-[3'-(l-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure; 2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure;

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2-(3'-Pentyloxy-2'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; 2-[3'-(3-Methyl-butoxy)-2'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure.

Beispiel 8

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester und den entsprechenden N-Alkyl- bzw. N,N-Dialkylanthra-nilsäureäthylester, so erhält man die folgenden Verbindungen: 2'-Methylamino-flavon-6-carbonsäure; 2'-Isopropylamino-flavon-6-carbonsäure; 2'-Dimethylamino-flavon-6-carbonsäure, Smp. 177-181°C; 2'-(N-MethyI-N-isopropyl-amino)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(N-Methyl-N-äthyl-amino)-flavon-6-carbonsäure; 2'-N-Methylaminoflavon-6-carbonsäuremethylester,

Smp. 200-203°C;

2'-N-Äthylaminoflavon-6-carbonsäure, Smp. 302-305°C; 2'-N-Äthylaminoflavon-6-carbonsäureäthylester, Smp. 165 bis 168°C;

2'-N,N-Dimethylaminoflavon-6-carbonsäuremethylester,

Smp. 142-146°C;

2'-Nitroflavon-6-carbonsäure, Smp. 238-241°C; 2'-Aminoflavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C.

Beispiel 9

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 2 und 3 und verwendet man als Ausgangsmaterialien 3-Acetyl-4--hydroxy-5-allylbenzoesäuremethylester (Smp. 106 bis 108°C) bzw. 3-Acetyl-4-hydroxy-5-propylbenzoesäuremethylester (Smp. 89 bis 91°C), welche gemäss der Methode in J. Pharm. Soc. Japan, 74,47 (1954) erhalten werden, so erhält man die folgenden Verbindungen:

8-Propyl-2'-isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 205 bis 207°C;

8-Allyl-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 8-Propyl-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 8-Allyl-2'-(2-hydroxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 242-244°C.

Beispiel 10

Arbeitet man nach der Methode gemäss Beispiel 6, indem man von den gleichen Zwischenprodukten wie in Beispiel 9 ausgeht, so erhält man die folgenden Verbindungen: 8-Allyl-2-(3'-pvridyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 318 bis 323°C;

8-Propyl-2-(3'-pridyl)-chromon-6-carbonsäure, 8-Allyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, 8-Propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 269 bis 271°C;

8-Propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 206-207°C.

Beispiel 11

10 g 2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäure, in 500 ml Essigsäure suspendiert, werden mit 100 ml 36%igem Was-serstoffperoxyd bei Rückflusstemperatur während 24 Stunden behandelt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag aus Dime-thylformamid zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 2-(3'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbon-

säure (5,7 g; Smp. >320°C).

I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1700 cm-1, vc=0 (Chromon) 1650 cm-1, vx_} o 1280 cm-1.

Arbeitet man in ähnlicher Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:

2-(2'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; 2-(4'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 320°C.

Beispiel 12

3,26 g 6-Carboxy-2'-isopropoxy-flavon werden mit einer heissen, wässrigen, 800 mg Natriumbicarbonat enthaltenden Lösung behandelt. Die kleine, ungelöste Menge an Säure wird abfiltriert und die klare Lösung im Vakuum praktisch zur Trockne eingeengt. Durch Behandeln mit 200 ml Aceton erhält man das Natriumsalz der 2'-Isopropoxy-flavon-6-car-bonsäure (3,1 g; Smp. >300°C) in Form des Natriumsalzes.

Arbeitet man in analoger Weise, so lassen sich die Natriumsalze der folgenden Verbindungen herstellen: 2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; 2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; 2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. > 300°C; 2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, 2'-(2-Hydroxy-2-methyI-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 300°C.

Beispiel 13

Das Natriumsalz von 6-Carboxy-2'-isopropoxy-flavon (5 g), erhalten nach den Angaben gemäss Beispiel 12, wird in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und diese Suspension mit 5 ml Chlormethylpivalat und 1,5 ml Triäthylamin während 16 Stunden bei 70°C behandelt. Dann wird das Gemisch gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die organische Phase mit 5 %iger Na-triumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser wäscht und schliesslich zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther zum Auskristallisieren gebracht, wobei man den 2'-lsopropoxy-flavon-6-carbonsäure-pivaloxymethylester (3,9 g; Smp. 102 bis 104°C), erhält.

Arbeitet man nach den gleichen Angaben, so lassen sich die Pivaloxymethylester der folgenden Verbindungen herstellen:

2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure;

2'-(l-Methyl-propoxy)-fiavon-6-carbonsäure;

2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure;

2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure;

2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure;

2'-(2-Hydroxy-2-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure;

2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure;

2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 137-142°C.

Beispiel 14

4 g des Natriumsalzes von 6-Carboxy-2'-isopropoxy-fla-von, erhalten nach den Angaben von Beispiel 12, werden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und diese Suspension mit 1,25 g Chloracetamid und einigen Tropfen Triäthylamin während 24 Stunden bei 75°C behandelt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser, Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren erhält man den 6-Glycolamidester der 2'-Isopropoxy-fla-von-6-carbonsäure (4,2 g; Smp. 230 bis 232°C), welcher hierauf in 30 ml Essigsäure und 20 ml 23 %iger Salzsäure während 1 Stunde bei 75°C hydrolysiert wird. Durch Verdünnen mit Wasser, Filtrieren und Auskristallisierenlassen aus Äthanol erhält man den Glycolester der 2'-Isopropoxy-fIavon-6--carbonsäure (3,1 g; Smp. 210 bis 212°C).

Beispiel 15

5,6 g 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonylchlorid, werden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf man diese Lösung mit 4,2 ml Diäthylaminoäthanol und 1 ml Triäthylamin während 4 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die Benzollösung wird hierauf mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge konzentrierter Salzsäure versetzt, wodurch das Chlor-

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hydrat des Diäthylaminoäthylesters der 2'-Isopropoxy-flavon--6-carbonsäure erhalten wird. Durch Filtrieren und gründliches Waschen mit Aceton erhält man 5,4 g dieser Verbindung vom Smp. 215 bis 217°C.

Arbeitet man nach der gleichen Methode, so lässt sich das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters des 6-Carboxy-2--(2'-pyrazinyl)-flavons vom Smp. 113-115°C herstellen.

Beispiel 16

4,3 g 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonylchlorid werden in 40 ml wasserfreiem Benzol gelöst und diese Lösung mit 3,2 g N-Hydroxyäthylmorpholin und 1 ml Pyridin während 24 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die Benzollösung wird mit 40%iger wässriger Zitronensäurelösung, mit Na-triumbicarbonat und Wasser gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man nach dem Auskristallisierenlassen aus Aceton den Morpholinoäthylester der 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure (3,6 g; Smp. 133 bis 135°C).

Beispiel 17

Nach derselben Arbeitsweise wie in den Beispielen 15 und 16 beschrieben wurde, sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden:

6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-fla-

von, Smp. 71-73°C; 6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-(2'-pyrazinyl)-

-chromon, Smp. 116-118°C; 6-(2-N-Pyrrolidinyl-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon,

Smp. 101-102°C.

Beispiel 18

Das 2'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäurechlorid wird mit überschüssigem wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur behandelt; man erhält dabei 6-Äthoxycarbonyl-2'-isopropoxy-flavon vom Smp. 107-108°C. Auf ähnliche Art wird 6-Äthoxy-carbonyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon vom Smp. 168-169°C erhalten.

Beispiel 19

Unter Verwendung von 3-Acetyl-4-(4'-fluorbenzoyloxy)--benzoesäuremethylester als Ausgangsprodukt und bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 4 erhält man die folgenden Verbindungen:

6-Methoxycarbonyl-4'-fluor-flavon, Smp. 218-220°C; 6-Carboxy-4'-fluor-flavon, Smp. 297-299°C;

Auf ähnliche Art werden hergestellt: 6-Methoxycarbonyl-2'-chlor-flavon, Smp. 162-163°C; 6-Carboxy-2'-chlor-flavon, Smp. 277-278°C; 6-Carboxy-3'-fluor-flavon, Smp. 314-316°C.

Beispiel 20

6 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäuremethylester in 100 ml Dioxan werden während 16 Stunden, in Gegenwart von 10 ml Pyridin und bei Raumtemperatur mit 10 g 2-Iso-propoxy-5-methyl-benzoylchlorid umgesetzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert den ausgeschiedenen Stoff mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung zuerst mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbo-natlösung und dann mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Man erhält 13 g 3-Acetyl-4-(2'-isopropoxy-5'-methyl-benzoyl-oxy)-benzoesäuremethyIester in Form eines Öles, welches in 200 ml Methyläthylketon gelöst und mit 22 g wasserfreiem Kaliumcarbonat während 4 Stunden unter Rühren bei der Rückflusstemperatur behandelt wird.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und zur

Trockne eingedampft. Der Rückstand (12,7 g) wird aus Methanol kristallisiert, wobei 8,1 g (2-Hydroxy-5-methoxycar-bonyl-benzoyl)-(2-isopropoxy-5-methyl-benzoyl)-methan vom Smp. 85 bis 86°C erhalten werden; das Produkt wird während 15 Stunden mit 30 ml 99%iger Ameisensäure am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnung mit Wasser wird der ausgeschiedene Stoff mit Chloroform extrahiert, die organische Lösung wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und liefert dabei 6,3 g 6-Methoxycarbonyl-2'-isopropoxy-5'-methylflavon vom Smp. 149 bis 151°C, welche mit 95 ml einer l%igen Kaliumhydroxydlösung in 95%igem Äthanol während 30 Minuten bei der Rückflusstemperatur hydrolysiert werden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 23 %iger Salzsäure auf pH 3 angesäuert, der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen; man erhält 5,9 g 6-Carboxy-2'-isopropoxy-5'-methyl-flavon vom Smp. 209 bis 210°C.

Nach analoger Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Carboxy-2'-isopropoxy-3'-methyl-flavon, Smp. 198 bis

200°C;

6-Carboxy-2'-isopropoxy-4'-methyl-flavon, Smp. 296 bis

298°C;

6-Carboxy-2'-isopropoxy-5'-äthyl-flavon, Smp, 203 bis 205°C; 6-Carboxy-2'-isopropoxy-5'-propyl-flavon, Smp. 236 bis

237°C.

Beispiel 21

Eine Lösung von 6 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäureme-thylester und 12 g 2-Methoxy-5-methylbenzoesäuremethyl-ester in 40 ml Dioxan wird langsam, unter Rühren und bei Raumtemperatur einer Suspension von 4,5 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml Dioxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden auf 80°C unter Rühren gehalten und hierauf mit 100 ml Petroläther verdünnt und filtriert. Der dadurch abgetrennte feste Stoff wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Essigsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und liefert 7,9 g (2-Hydroxy--5-methoxycarbonylbenzoyl)-(2-methoxy-5-methyl-benzoyl)--methan vom Smp. 145 bis 147°C, welche hierauf während 15 Minuten mit 28 ml 99%iger Ameisensäure am Rückfluss zum Sieden erhitzt werden. Nach dem Abkühlen und Verdünnung mit Wasser wird abfiltriert und der dadurch abgetrennte feste Stoff aus Aceton kristallisiert. Man erhält 6 g 6-Methoxycarbonyl-2'-methoxy-5'-methylflavon von Smp. 154 bis 156°C. Das Produkt wird während 30 Minuten mit 100 ml einer 1 %igen Kaliumhydroxydlösung in 95 %igem Äthanol bei der Rückflusstemperatur hydrolysiert. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 23%iger Salzsäure auf pH 3 angesäuert und der ausgeschiedene Stoff wird abfiltriert und zuerst mit 95%igem Äthanol, hierauf mit Wasser gewaschen. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man 5,3 g 6-Carboxy--2'-methoxy-5'-methylflavon vom Smp. 246 bis 247°C.

Beispiel 22

27 g (2-Hydroxy-5-carboxybenzoyl)-pyrazinoylmethan werden während 1 Stunde mit 20 ml konz. Salzsäure in 200 ml Essigsäure bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit heissem Äthanol gewaschen; man erhält 17^,8 g 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chro-mon vom Smp. > 350°C.

Auf ähnliche Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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6-Carboxy-2-(2'-thienyl)-chromon, Smp. 301-304°C; 6-Carboxy-2-(2'-furyl)-chromon, Smp. 330-332°C; 6-Carboxy-2-(2'-imidazoIyl)-chromon, Smp. 338-343°C; 6-Carboxy-2-(2'-pyridyl)-chromon, Smp. >300°C; 6-Carboxy-2-(3'-pyridyl)-chromon, Smp. > 350°C; 6-Carboxy-2-(4'-pyridyl)-chromon, Smp. >350°C; 6-Carboxy-2-(6'-methyl-2'-pyrazinyl)-chromon, Smp. 320°C (Zers.);

6-Carboxy-2-(5'-methyl-2'-pyrazinyI)-chromon, Smp. 316 bis 319°C;

6-Carboxy-2-(3'-pyridazinyl)-chromon, Smp. >320°C. Beispiel 23

13 g (2-Hydroxy-5-carboxybenzoyl)-(2-isopropoxybenz-oyl)-methan werden während 1 Stunde mit 10 ml konz. Salzsäure in 150 ml Äthanol bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf heissem Äthanol gewaschen; man erhält 7,5 g 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon vom Smp. 209-211°C.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Carboxy-2'-propoxy-flavon, Smp. 201-203°C; 6-Carboxy-2'-(2-methyl-propoxy)-flavon, Smp. 193-195°C; 6-Carboxy-2'-butoxy-flavon, Smp. 204-206°C; 6-Carboxy-2'-äthoxy-flavon, Smp. 225-227°C; 6-Carboxy-2'-methoxy-flavon, Smp. 265-267°C.

Beispiel 24

12 g (2-Hydroxy-5-carboxybenzoyl)-(fluorbenzoyl)-methan werden während 30 Minuten mit 15 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure in Essigsäure bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit warmem Äthanol gewaschen; man erhält 6,9 g 6-Carboxy-6'-fluorfla-von vom Smp. 297-299°C.

Auf ähnliche Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Carboxy-2'-chlor-flavon, Smp. 277-278°C; 6-Carboxy-3'-fluor-flavon, Smp. 314-316°C.

Beispiel 25

Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 22 aber unter Verwendung anderer geeigneter (2-Hydroxy-5-carboxybenz-oyl)-cinnamoyl-methan-derivate erhält man die folgenden Verbindungen:

6-Carboxy-2-(ß-phenyl-vinyl)-chromon, Smp. 273-275°C; 6-Carboxy-2-(a-methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon, Smp. 220 bis 222°C;

6-Carboxy-2-[ß-(4'-fluor-phenyl)-vinyl]-chromon, Smp. >320°C;

6-Carboxy-2-[ß-(3'-pyridyl)-vinyl]-chromon, Smp. >350°C; 6-Carboxy-2-[ß-(4'-methyl-phenyl)-vinyl]-chromon, Smp. > 320°C.

Beispiel 26

9 g [2-Hydroxy-5-(5-tetrazolyl)-benzoyl]-pyrazinoyl-me-than werden während 3 Stunden mit 90 ml 99%iger Ameisensäure bei Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit warmem Äthanol gewaschen; man erhält 4,8 g 6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-pyrazinyl)-chromon vom Smp. 310°C (Zers.).

Nach ähnlicher Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-(5-Tetrazolyl)-2'-pyridyl-chromon, Smp. >300°C (Zers.),

IR-Spektrum (in KBr): v NH (Tetrazol) 3100 cm-1; 2700 cm"1;

vc=0 1620 cm-1;

6-(5-Tetrazolyl)-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 293-295°C.

J Beispiel 27

Eine Lösung von 8,6 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure--(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-ester und 12 g 2-Isopropoxy-benzoesäuremethylester in 50 ml Dioxan wird einer Suspension von 5,1 g Natriummethylat in 20 ml Dioxan bei Raum-10 temperatur, langsam und unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden auf 80°C erhitzt, hierauf mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit 15 Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 9,1 g [2-Hydroxy-5-(2-N,N-diäthylaminoäthoxycarbonyl)-benzoyl]--(2-isopropoxybenzoyl)-methan, welche mit 45 ml 99%iger Ameisensäure während 30 Minuten am Rückfluss zum Sie-20 den erhitzt werden. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und der ausgeschiedene Feststoff wird abfütriert, und aus Isopropyläther kristallisiert; man erhält 6,9 g 6-(2--N,N-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon vom Smp. 76-78°C. Die Verbindung wird in 100 ml Aceton ge-25 löst und die Lösung mit der stöchiometrischen Menge konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei sich das entsprechende Hydrochlorid ausscheidet, welches abfiltriert und mit Aceton gründlich gewaschen wird. Man erhält 6,5 g 6-(2-N,N-Di-äthylaminoäthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon-hydrochlo-30 rid vom Smp. 215-217°C.

In ähnlicher Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-fla-von, Smp. 71-73°C; 35 6-(2-N-Pyrrolidinyl-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 101-102°C; 6-(2-N-Morpholino-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 133-135°C.

40 Beispiel 28

Nach ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispiel 27, aber unter Verwendung anderer geeigneter 2-N,N-Dialkylamino-äthylester der 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäure und von Pyr-azincarbonsäuremethylester als Ausgangsprodukte wurden 45 die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-(2'-pyrazinyl)-

-chromon, Smp. 116-118°C; 6-(2-N,N-Diäthylamino-äthoxycarbonyl)-2-(2'-pyrazinyl)--chromon, Smp. 113-115°C.

30

Beispiel 29

Nach ähnlicher Arbeitsweise wie in den Beispielen 27 und 28, aber unter Verwendung von 3-Acetyl-4-hydroxybenzoe-säure-pivaloyloxymethylester wurden die folgenden Verbin-55 düngen hergestellt:

6-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 102-104°C;

6-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-2-pyrazinyl-chromon, Smp. 137-142°C.

60

Beispiel 30

5,95 g 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon-diäthylamino-äthylester-hydrochlorid, das nach der Arbeitsweise von Beispiel 15 hergestellt worden ist, werden mit einem Überschuss 65 von 5%igem Natriumcarbonat bei Raumtemperatur behandelt und der entstandene freie Ester wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert;

15

• 616934

man erhält 3,4 g 6-Çarboxy-2'-isopropoxyflavon-diâthyl-aminoäthylester vom Smp. 76-78°C, welche in 50 ml Aceto-nitril gelöst und mit 0,93 g Maleinsäure während 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt werden. Durch Abfiltrieren des ausgeschiedenen festen Stoffes werden 3,35 g 6-Carboxy-

-2'-isopropoxyflavon-diäthylaminoäthylester-maleat vom Smp. 158-164°C erhalten.

Nach derselben Arbeitsweise werden die Maleate der Di-äthylaminoäthylester der am Schluss von Beispiel 13 genann-5 ten 6-Carboxyflavone erhalten.

v

Claims

616934

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo-y-pyron-derivaten der folgenden allgemeinen Formel thyl bedeutet, jedes der Symbole Rs und R4, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, jedes der Symbole Rs, R0, R7 und Rs, welche gleich oder verschie-5 den sein können, eine der folgenden Bedeutungen hat, näm-

6

lieh (a') Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -N;

xH—R7

(I)

Rh

Ri

2^(C = C)

» • "î I R,R„ Rg

"3 1

worin sowohl n als auch nt die Zahl 0 oder 1 bedeuten, R entweder (a) die Cyanogruppe, die Carboxylgruppe oder den

^ N

-C II

\ JA NH

Rest, (b) den Rest -COR,,, worin R0 den Rest -NHOH oder Rill einen -N^ -Rest, worin jedes der Symbole R10 u. Ru Was-R.i serstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder, sofern R10 das Wasserstoff darstellt, Ru auch den Rest io worin R10 und Ru die obigen Bedeutungen haben, (b') einen Rest der Formel -(0)m-R13, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet und R13 die obige Bedeutung hat, (c') einen Rest der Formel -0-C0-Ri5, worin R15 die gleiche Bedeutung hat, wie weiter oben für das Symbol R13 angegeben worden ist, oder lì

Ri aber eine Gruppe der folgenden Formel -N;

sein kann,
-C.

N

Vvwi oder die Gruppe -CH-COOH, worin R12 das Wasserstoff-R12

atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber R10 und Ru zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpho-linorest sein können, oder (c) den Rest COOR13 bedeutet, worin R113 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche entweder unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten trägt, nämlich Halogen, Carboxy, Hydroxy, eine substituierte oder unsubstituierte

®-io

Phenylgruppe, den Rest -N^ , worin RI0 und Rn die obi-

Rn gen Bedeutungen haben, ORl4 oder -OCOR14, worin R14 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen der folgenden Reste:

r~

-N

-T)

oder

V

\ /

N-R

13'

darstellt, worin R13, eine unsubstituierte Gruppe wie oben für R13 definiert ist, jedes der Symbole Rt und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Me-

worin R10 und Ru die obigen Bedeutungen haben, und 20 schliesslich (d') einen Rest der Formel -S-R13, worin R13 die obige Bedeutung hat, oder aber R7 und Ra, sofern sie sich an den benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxy-gruppe bilden können, X einen Phenylrest oder einen 5- oder 25 6-gliedrigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest bedeutet, welcher an den Rest der Molekels durch ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden ist und an diesem Kohlenstoffatom eine Doppelbindung enthält und 1 oder 2 Heteroatome, nämlich Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff, aufweist, wobei in 30 jenen Fällen, in denen X einen stickstoffhaltigen Rest darstellt, ein Stickstoffatom unter Bildung eines N-Oxyds an einem Sauerstoffatom gebunden sein kann, und worin der Rest

35

40

sich in der 6- oder 7-Stellung des Benzopyronringes befindet, mit der Massgabe, dass

(a) wenn nj die Zahl 0, X Phenyl, R5, Rß, R7 und Rs

45 Wasserstoff bedeuten, die Gruppe RCCRiR^- keine Carboxy- oder Carboxymethylgruppe in der 6- oder 7-Stellung und keine Cyano-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Carboxamidgruppe in der 7-Stellung ist;

(b) wenn n und nt die Zahl 0, X Phenyl, R5, Ru und R7

so Wasserstoff, R„ Hydroxy oder Methoxy oder ein Chlor-,

Brom- oder Jodatom in der 3'- oder 4'-Stellung des Phenyl-rings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;

(c) wenn n und nj die Zahl 0, X Phenyl, R5 Methoxy

55 der 7-Stellung, R„ und R7 Wasserstoff, Rs Wasserstoff oder Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxyl- oder Cyanogruppe in der 6-Stellung ist;

(d) wenn n und nj die Zahl 0, X Phenyl, Rs und R0. Wasserstoff, R7 und R8 zusammen Methylendioxy in der 3'- oder

60 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;

(e) wenn n und nj die Zahl 0, X Phenyl, R(i, R7 und Rs Wasserstoff, R3 Hydroxy in der 7-Stellung bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;

65 (f) wenn n und nj die Zahl 0, X Phenyl, Rs Äthoxy in der 5-Stellung, Ru und R7 Wasserstoff und Rs Methoxy-gruppe in der 4-StelIung des Phenylrings, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist; und

3

616934

(g) wenn ^ die Zahl 0, X Phenyl, R0 Methoxy in der 7-Stellung, R„ und R7 Wasserstoff und Rs Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, die Gruppe RCCRiRs)^-keine Carboxymethylgruppe in der 6-Stellung ist;

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R-(C)
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Schwefelatom mit Phosphorpentasulfid in einem organischen Lösungsmittel einführt.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

/(CH4n3
S ...S

10

(II)

D D A n

(IV)

15

worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, cyclisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in Gegenwart eines sauren Katalysators, bei einer Temperatur im Bereiche von 20 bis 120°C und in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte, welche eine freie Carboxylgruppe tragen, in pharmazeutisch zulässige Salze, vorzugsweise die Natriumsalze und die Ammoniumsalze mit 2-Aminoäthanol und 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propan-diol, überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester des Diäthylaminoäthanols und des . Morpholinoäthanols in ihre Chlorhydrate überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen Isomere aufspaltet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Hydroxyverbindungen durch Behandeln mit einem Alkylhalogenid in entsprechende Äther überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, verätherte Hydroxylgruppen, z.B. Benzyl-äthergruppen, aufweisende Verfahrensprodukte durch Behandeln mit einem Pyridinsalz, z.B. dem Chlorhydrat, oder mit einer starken Säure oder einer Lewissäure in entsprechende Hydroxyverbindungen überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest X enthaltende Verfahrensprodukte durch Oxydation in entsprechende N-Oxyde überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes mit einem Alkylhalogenid, verestert.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(III)

worin n3 die Zahl 2 oder 3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit einer Verbin-20 dung der Formel HS-(CH2)1113-SH umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit der Verbindung der Formel HS-(CH2)u3-SH in Gegenwart eines sauren Katalysators ausführt.

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