CS202543B2 - Method of producing novel derivatives of 5,6-benzo-gama-pyrone - Google Patents

Description

Vyyáá.ez se týká způsobu výroby nových derivátů 5,ó-benzo-gama-pyronu obecného vzorce I

v němž n a n^ ce značí 0 nebo

R znaméná bud /a/ kyanoskupinu, karboxnskupinu nebo skupinu.vzor-

nebo /b/ skupinu -CORg, kde Rg značí skupinu -NHOH nebo skupinu vzorce . Лю ·.

. -N*^ ' • · '' \_R - · ]1 v níž Rj-θ a R₁ i znač- jednotlivě ' atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, neb_o když R^_Q značí atom vodíku, ' značí R₁ též skupinu , , .

202543 * ·2 ' ’·..» ' . · nebo skupinu obecného vzorce , -CH-COOH, , kde Rj značí atom .vodíku nebo alkyl s. 1 až 6 ' atomy.

¹ I . ' ' \ ·· • . . . . ^r12 . Λ . .

uhlíku, nebo R^_Q a novou nebo morfolínovou ne‘bo alkenyl - s 1 , -až 12 společně 8 přilehlým atomem dusíku tvoří N-pyrro1idinovou, skupinu, nebo /с/ skupinu obecného vzorce -COOR , kde atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou atomem piperidiznačí alkyl halogenu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, logenu,, alkoxyskupinou s 1 až 4- , atomy uhlíku, alkylem s 1 až kyanoskupínou,, skupinou obecného, vzorce , . ' /^R10 . ... V fenylem. popřípadě substttoovnýým hydroxyskupinou, atomem ha4 atomy uhlíku, nitrOBkupinou, kde Rio a mají shora uvedený význam_, nebo skupinou -OR 4 alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce a/nebo -O-COR14, kde Rj4 značí

nebo

kde R₁3 má shora livě atom vodíku uvedený význam, R^ a R₂» které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rg a R - , které mohou být stejné nebo' rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, , cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, áryl se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substitueneem vybraným ze skupiny s 1 'až 4 atomy' uhlíku, nitroakupinu - a kyanoskupinu, R5, Rg, R? a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenaa í jedno tlivě bučí /a/ atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, nítroskupinu, kyanoskupinu, anebo skupinu

kde R10 a Ri maaí shora uvedený' význam, nebo /b”/ skupinu -/0/m-R 3» kde m je 0 nebo 1 a R má shora uvedený význam nebo , /c/ skupinu , -O-CO--R5, kde Rj5 má význam uvedený - u R^g nebo

1g značí skupinu

kde, Rjq a R] maaí shora uvedený význam, nebo /d^ skupinu^,-S-Rj 3., kde R^ má shora uvedený význam, přičemž R? a Rg, jsou-li vázány na sousedních,atomech uhlíku, tvoří popřípadě dohromady methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo propylladioxyskupiau, X znamená, fenyl , nebo

5- nebo óčlenný hltlroeonocyklický zbytek, ob sáhující alespoň jednu dvojnou vazbu,. s 1 až 2 heteroaoony tvořené atomem dusíku,· síry a/nebo kyslíku, přičemž obbΒΐ^ύβ-1ί zby.tek X atom du- síku, je popřípadě tento atom dusíku vázán k atomu kyslíku,jako N-oxid, a skupina R-/CRiR2/n je v poloze 6 nebo 7 benzopyronového kruhu. Z rozsahu vynálezu jsou vyloučeny sloučeniny, u,nichž skupina X značí fenyl, n a ni jsou nula, Rg, Rg a R? značí jednotlivě atom , vodíku, R v poloze 6je karboxyskupina, Rg.značí atom ' vodíku, nebo je-li v poloze 3” nebo 4' fenyl, značí , Rg hydroxyskupinu, eethoxyskuiinu nebo ' atom , chloru, bromu nebo jodu, a s dalším vyloučením skupiny sloučenin zahhnuuících 6-karboxy-3 ', 4 '-me thylendioxyf lavon , 6-karboxy-7-hydroxyУljvon, ’6-kjrboxy-5-ethoχy-4 methoxyf lavon , I-karboxy^lavon, /7,4 -dmeehooyyf ^von^^^^ové kyyelina, 6-flavonyloctová kyselina, 7-flavonyloctová K^yseina, 7-ky anooiavon, 7—me thoxykaabony lf lavon, 7-et^h^oxykařbopylf- lavon, 7-karboxameid01jvσn, 7-eěéhoxχy6-kyano01jvoa, 7-meehotyy6-karboxyУljvoa^ 7,4'-dieethoxy-6-kyjao0lavon a 7,4-dieethoxy-6-kjrboxyflavon. . , 3 . 202543 '

Vynález se rovněž týká farmaceuticky vhodných solí optických isomerů ·uvedených sloučenin.

Příklady farmaceuticky vhodných·solí jsou soli sodné a soli s 2-aminoethanolem a 2-am.no-2-hydr oxyme thy 1-1 , 3-pr.opand iolem.' Příklady ·výhodných sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu · jsou tyto sloučeniny:

6-karboyy22'-opooPopofyflovon,.

6-karboxy-2'-propoxyflavon, .

ó-karaoxpyy*-butopyřlavon,

6-kar.booy-2'y/2-methy0ρroρoxX/flalon_>· .

6-kfoaopy-2*2/1ymethy·0propoxp0flalon,.

6-karbopy-2'2/2yethopyethopy/-flavon, ^ykarboxy-i '-^yeetthopy ethoop/f lavon ,'

6-karboxy-2-/--eydropopropoxp0flalon,

6ykarbopy-2'2/3-hydroxyppoppoo0flavon, ó2kaoaooy222y/2,3ydihydr oxypr.apopy-f lavon, ‘.

6·2karaopp-2'2/2“hpd roxyOatoopOflalon_>

6-karboxp“2'·/--hydrooo--ymethylpropooy/flalon,- ‘

6~karbaxp-2-/--h-dropy---™mehу-butapp-flavon,j

6-karbopp-2'-7--hydroxy-3-mithe-batapp0flavxn,

6- karboop-4’-/--hydoopypoopoxy Oflalon,

7- karboxo22'yisoρooρopy f lavon,·

7-kaoaopy-2*y/2-metholpoopoxy0fΓflon_>

7-karbopy-2’-/l-meehy0propoxp-flavon, ·y-karboxy-2'y/2-hydroxyypoppopO/lavon,

6-karaooy·2*-fmino0l·flon,.

6-karbopp-2*-d dmeehp lamirnooiavon, ..

6-karaopy-2'y/N2metho1·“N“2SopropylaminoOflfVon,

62kfraooy-2 “-i s c^rop-lami naflavon,..

6-2karaoPOo222 2'2pooido1/choomon, . .'

62k^rb^>^0o2223'2pyrido1/chro^mon₎

6-karbopp-2-/ 2—pyridylyN-opíd/chromon,'

6-2karbapp-2“/3'-poridol-N-opii/chrornou, .

6·2karaxoo22-/2'-fůro l/chromon,.

6-^^γ^^}^)^ο2^22 2 -yimidazolyl/chromon ,,

6-karbopy-2-/5-._т daza lyl /choomon ,

-'-ppraziny 1/chromoh ,,·

6-k a rb exp----4-is opr opopy ~3-ypyrid-l / chrom on.,

6-karaooo-2—/4'-{--merholρropopoУ-3'ypyridol/chromon,6-ka rbopp-y-Z^-O-me th/lpr opoxp--3*-pooidyl/ehoómon,.

6~karaoxoo2-24-(3-methy0but:opy0 23 'y pyridyl/choomon, p'

6-karaoxoo2-23*2Lsopropoxy-2*2porido1/chromon,

62karaoxy-2-/3 -(--methylpropoxy---”^,-pyoddylCehoθmon,

62kafOaa0-2-2-‘/(lymeehylpropopyO2-'2pooido1/choOmon,

6-karaoxoo2-/3-“(3yme thylbutopy) 2-'ypooido_Il/croomon ,,

6-karboxy-^-/3'y(--hydropopropopy)--'-pooidol/chromon,

6-kaaBaooo82afly1i2-22'ypyrazinyl/chromon, ó-karbopp-y-y aiyl---^-pyrddy ícchoamon,

6-karbopy----popp0-2-/2'-poraziny l/chromon,.

6-karbooy~--poopy1---/3 '-pyr ddpicchoamon,

6-kaoaopp“--/ae ta-f enylv iny l/.chramon ,

6-kí^rb^)^y^o2^-2 alfa-methyl-beta-f enylvi ny/cehoomon,

62karbeopo2-2ba t:a-2'2(--ethooyethopyJfenolvinyl/chromon,’ ^!6-karaoxoy2-/attf--'-(--hyiiroxyethopy-fenolvinylcehoamon, , · · < . .' '

6-karbexoy2-2bata-2 *-22eУydopχyp·oepooo) fenylvdnylcehoomon, • 202543 4

6“karboxy-2-/beta-2*-(3-hydroxypropoxý)fenylvinyl/chromon,

6-k.arboxy-2-/Ъе ta-(2 '-pyr idy 1) v iny ljchromon , б-кагЬоху-27 [beta-/3 “-pyridyl/vinyl] chromon,,

6- kárboxy-2-fbeta-(4*-pyridyl) vinyl7chromon,

7- karboxy-2-/beta*fenylvinyl/chromon,

6-karboxy-2-Zbeta-(2'-pyraziny1)vinyljchromon, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště soli sodné a hydročhloridy esterů s diethylaminoethanolem a morfo1inoethano1em, stejně jako glykolestery a pivaloxymethýlesterу .

Podstata výroby nových -derivátů 5,6-benzo-gama-pyronu shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II

‘ y'e kterém n, n^, R, R^ , R2, R3, R4, Ř5, Rgi R7, Rg а X mají shora uvedený v.ýznam, při teplotě 20 až 120 °C, popřípadě v přítomnosti kyselých katalyzátorů a inertního rozpouštědla, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I přemění na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo se popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II se s výhodou provádí v přítomnosti kyselých katalyzátorů, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny j od ov od í kové , kyseliny sírové, kyseliny mravenčí,, při teplotě v rozmezí účelně mezi 20 a 120 °C a v netečném rozpouštědle, zvoleném například ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrof ur an, benzen, toluen,’ kyselinu Octovou a jejich směsi.

Sloučenina obecného vzorce I se může přeměnit, jak je uvedeno shora, na jinou sloučeninu obecného vzorce I pomocí známých metod.

Například sloučenina obecného vzorce I, kde R je kyanoskupina, se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, kde R₁ je karboxylová skupina, kyselou hydrolýzou, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou' sírovou.

Podobně se může převést sloučenina obecného vzorce I, kde R je karboxylová skupina na sloučeninu obecného vzorce I, kde R je karboxylová skupina, esterifikaci například reakci alkalické soli kyseliny s požadovaným alkylhalogenidem,

Volné hydroxylové skupiny se mohou etherifikovat například zpracováním s alkylhalogenidу nebo etherifikované hydroxylové skupiny se mohou převést na volné hydroxylové skupiny například zpracováním se solí pyridinu, s výhodou s hydrochloridem, nebo se silnou kyselinou nebo s Lewisovou kyselinou.

Ve sloučenině obecného vzorce I, kde X je heteromonocyklická skupina obsahující dusík, atom dusíku se může přeměnit na odpovídající N-oxid oxidací , například perkyselinou, jako kyselinou peroctovou, kyselinou permaleinovou a kyselinou perbenzoovou.

_s S' . Sloučenina obecného vzorce I, kde R je karboxylová skupina, se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, kde R je tetrazolylová skupina obecného vzorce

N známými metodami, například převedením karboxylové skupiny na odpovídající halógenid, s výhodou chlorid, například při reakci s thionylchloridem v benzenu při teplotě zpětného toku a potom reakcí halogenidu například s amoniakem še z iská’ odpovídajici amid, který se dehydratuje na n-itril, například pomocí p-toluensulf ony lchlor idu a pyridinu a nakonec se nechá reagovat nitril s azidem sodným a chloridem amonným v dimethylformamidu při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a 100 °C.

Také případné převedení sloučenin obecného vzorce I na sůl se může provádět známými metodami.

,_z Sloučeniny obecného vzorce I mají antia1ertičký účinek, jak je dokázáno skutečností, že jsou účinné při· zkoušce pasivní kutánní anafýlaxé /PSA/ na krysách podle Goose Y. a Blair A. Μ. Y. N. /Immunology, 1969, 16: 749/. Mohou se proto používat při prevenci a ošetření bronchiálního asthma, alergické rhinitis, senné rýmy, kopřivky a dermatóz. ·

Důležitou zvláštností nových sloučenin je, že vykazují ant ialergický' účinek také když, jsou podávány orálně.

Následující tabulka ukazuje, jaký se získá ochráňriý účinek se sloučeninami podle vynálezu, když jsou podávány ' orálně, při zkoušce pasivní kutánní anafylaxe /РСА/ na krysách, ve srovnání se 2 dobře známými antialergickými léky, to jest s dinatriumcromoglykátem /DSCG/ а АН 7725, to jest _x2-karboxy-7-hydroxyethoxyxanthonem /Fu1larton,-JMartin, L. E., a Vardey, C., Int. Arch. All., 1973 , 45: 84/.

Tabulka , ·

7, inhibice ve srovnání s kontrolními skupinami při různých dobách po předchozím ošetření

Sloučenina	Dávka (mg/kg/p. o)	15 min	30 min	60 min	1 20 min
DSCG	50	6,0	5.5	3,2	2,5
АН 7725	50	42,6	14,4	.13,3	3,8
6-karboxy-2-isopropoxyflavon	50 '	82,9	39,5	27,6	24,4
6-karboxy-2-/beta-f enylvinyl/-
chromon	50	69,9	45,8	19,6	16,6

Kromě antialergického účinku jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při poklesu odolnosti vzduchových cest a při vzrůstu náchylnosti plic a mohou se proto používat pro ošetřování dýchací nezpůsobilosti, jako například akutní plicní nezpůsobilosti, jak se ukazuje na výsledcích u krys, které se získaly metodou, kterou popsal Paleček F., Palecekova M. a Aviado D. M. /Arch.

Environ. Health, 1967, 1 5 , .332-342/. ' ,

V těchto zkouškách sloučeniny podle vynálezu, zvláště 6-karboxy-2 '-isopropoxyflavon, snižují odolnost vzdušných cest a způsobují vzrůst náchylnosti plic i při dávce tak nízké, jako mg/kg/i. v. .

202543 6 . V ‘ / · '

-' Při stejné dávce' úspěšná antagónizuji -/50 %/ bronchokonstriktivní účinek 5-HT /= 5'-Oydroxytriptaminu, t j . seiotonínj/ a sloučeniny 48/80 /léčivo uvoknujicí -.sIcpíis/.

Sloučeniny podle - přltom^ného vynálezu dále mají protivředový účinek, jak se doložilo na skuuBěHnos!, že osvědčily účinek pří 1пО1Ь1с1 vředu vyvolaného tlakem u. krys, které se podrobily nucené^mu pobytu na vodní - lázni ' při 25 °C běOem 40 minut ppdle , uzpůsobeni postupu, .který popsal Takagg, K, a Okabe, S. /Jap. J. of Pharmaa·., 1 968,‘ - 18, 9/. _

Při tomto pokusu sloučeniny podle vynálezu a zvláště vodná sů1.6“karboxy-2*-Í8Opropoxyflavonu vyOazuu.í 45£ inO-ibici. veedu vyvolaného - tlakem u krys, když - se - poddávaS v dávce 50 mg/kg i. v · . ’ . . · ,

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem, například orálně a parente-rálně v denní dávce s výhodou 0,5 až 14 mg/kg nebo inOalačně, - s výhodou v denní dávce 0,5 až 100 mg, účelně 0,5 až 25 mg, nebo místní aplikací.

. Povaha farmaceutických kompos^ic obsahouicícO sloučeniny .pod le vynálezu spolu s farmaceuticky přijaeejýými - so^čí a ředidly závisí pocc-oitelně na požadované cestě podání,.

Kompoozce se mohou vyrábět Obvyklým způsobem s obvyklými přísadami. Naapíklad sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, - jerksklů, stejně jako prášků, tablet, pilulek, želatínovýcO Oappsí, sirupů nebo krémů -nebo ektkosů pro místní použil.- ... ·

Pro orální podání ze sloučeniny podle vynálezu mohou vpravit do vhodné farmaceutické kompozice; kterou jsou s výhodou tablety, pilulky nebo želatínové kapsle, které obsah-uu í aktivní látku spolu s ředidlem, jako jp například laktoza, ^k^ozc, sacOaróza, pcí^, so^l^it, celulóza, ma.aiva·, například kysličník kře^ii^ítý, maatek, kyselína' stea^á, štearán horečnatý nebo stearán vápenatý a/nebo polyetOylenglyOolyj nebo mohou obsahovat též po^vá, jako například škroby, želatinu, methy Icelulózu, karbkxyπmehoSeg eulózu, arabskou gumu, tragant, iokyvinsSe' iysrklírks, prostředky - usnadduící rozpadnnuí, jako například škroby, kyselina - dgi-nová, algináty, škrobový glyOolát sodný, pěnivé smměs., barviva, sladidla, smmá če da, jako například -le- polysorbáty, - laury-sulfáty -a obecně netoxické a farmakologi^y neúčinné substance používané ve farmaceutických formulacích. Farmaceuuícké přípravky se mohou vyyááeě .známým způsobem, například, míšením, granuuaci,. tab^ováním, potahováním cl0rt^m nebo postupem s filmovým - potahováním.' , .

Pro ošetření alergického ast-ima se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat ísOaecisě- Pro takové pouHtí vhodné 0ompokice mohou zahrnovat suspenzi - nebo roztok účinné složky, s výhodou ve formě sol.i, jako sodné sol.i, ve vodě, pro podávání - oopoo:í běžnéhozrozpraŠov ač e.- Popřípadě OkmρokZce mohou sestávat ze suspenze nebo - roztoku účinné složky v obvyklém kapalném popelentu, jako je džíhlkod if luormetOan nebo dic-lor tetraf luor ethan, aby se podávala z tlakového zásobníku, to jest z'aerosooovéOo rozptylovací-o balení. - '

Když je lék nerozpustný v orkpelentu_l může být zapotřebí přidávat pomocné rozponutědko, jako je ethano!, ^pr^y leng lyko o , isotopy lmmyiitát a/nebo povrchově aktivní látku ke komppkiíC, aby se suspendovalo léčivo v prostředí proielestl a pro tento účel se může pouužt některý z 'obecně používaných - povrchově aktivních prostředků, jako jsou ne^ni^é - povrchově aktivní prostředky, jako například -ecítO'i^

Sloučeniny podle vynálezu se mohou také podávat ve formě prášků pomoci vhodného ís—^^Lcčíího zařízení a pro tento případ se částice prášku účinné složky o jemné velikostí mohou mísit s ředicím paceríálep, jako s -^tózou.

Dále se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou podávat íntrademá-ními nebo - íntravei-iošními injekcemi obvyklým způsobem. ' .

Kromě interního,'podáván! mohou sloučeniny pod-le vynálezu nalézt . použití pro lokální aplikaci, například jako krémy, lotiony nebo pasty pro _ dermatologické . ušetřeni. Pro tyto kom^oolce se úcinná ^složka může mííit s ulejuvíýými nebo emuUgovaterlnýmí excipienty.

Násleedjicí příklady ilustruji, avšak neomezuúí tento vynález.

P řík.l.i d 1 · - ,

Roztok sestáva^cí u 60 g riathyl/3-.acetyl-4-yydfoxybenuostu/. a 120 к meehy 1/2-isopropoxy-benuoátu/ ve -00 ml dioxanu se pomalu přidá uamíchání při teplotě místnouti k suspenzi -5 g 50% hytiřidu sodného ve' 200 ml dioxanu. Směs se udržuje - hodiny při 80 °C, ochladí se, potom se zředí 600 ml petrueltheru a pak se zfiltruje. Shromážděná ' sraženina se ruzpujlí ve vodě, okyyelí se kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje 5% uhličitanem draselným a vodou, odpaří se do sucha a krystalizuje z ethanolu, čímž se dostane 70 g /2l·hydroxyl5-karbomethoxybenzoy1/l22-luoρopooXybenzoyl methanu /teplota tání Í05 až 107 °Cj _t který se potom vaří při zpětném toku s 280 ml 99% kyseliny mravenH.

Po ochlazení a zředění 1. lireem vody a filtrací se shromážděná sraženina krystalizuje . z acetonu a získá se^x60' g 6-karbomeeh oxy y Ž^-isuprupoxyf.lav onu /t. t. 15- až 155 °C/, který sě hydrul1zuje 1,020 g 1% hydroxidu draselného v 95% ethanolu za varu pod zpětným chladičem 30 minut. Směs se ochladí, okyyelí se kyselinou octovou a z^ah^ujlí ve vakuu, aby se získala sraženina, která se zfiltruje, prumyje se 95% ethanolem a vodou. Po ^ — ^Ι^χι^ z ethanolu se získá -5 g 6-klrbuxy-2”li sopropox1f Isv onu o t. t. 209 až 211 °C.

Obbdobným postupem se získají tyto sloučeniny: . . , ,.

6-kairbo^j^-^2 2-propuxyf lavon, tX.' 201 až 203 ^°C;.

6-karbuxy-2-.2-me'thy lpropóxy/f lavon, t.t . 193 až 195 °C;

6“karboxy1l'lbutux1fllvon₎ t.t. 204 až 206 °Cj ' .'

6-karboxy12'lethox1f lavon, t.t. 225 až 227 ч^ОС;. -·

5- kar-boxy^ '-methuxyf lavon, t.t. 2 65 až 267 °C; , ⁶^^l^alboo/-^1l2,6’^l^dí^methu^!^fl·avol) t.t. > ³⁰⁰ °C; Ič ^/KBr/: VCm^-Ukarbux^y/ 1715 cm^-1; mon/ 1640 cm

6- klrbuxy~2 '-/1-methylpropoxy/flavon, t.t. 186 až 188 ^OC;.

b-karbo^-2-allylux-íIivui, t.t. 193 až 196 °C; '.

6-karbox1-2 '-i oo puopuxy^ *lcllorflavul, t.t. 300 až 302 °C;

6-karbооу-^-thiuisuprupy l^^un, t.t. 172 až 174 °C;

6-karbouy1l2-iluprupy-fllvun, t.t. 218 až 221 °C;’

6-karbumelhoxy-2 'lpropuχyfllvun, t.t. 211 az 213 °C;

6-klrbu.melhooy1l2-/2-meth^y Lpropoxy1fl.avul, t.t. 147 až 150 °C;

6-kar bome thoxy-2 *-a 1 ly loxyf lavon·, X.t. 111 až 114 °C;.

6-karbumetloxy-2 '-/1-methy1.-propuxy/fllvun, t.t. 132 až 135 °Cí.

bykarboxy-A^-isuprupy lflavun, t.t. 263 až 265 °C;

ó-karbome thoxy-2^-6*-dimetlux1flavul, t.t. 189 až 192 °C;.

6-klrbuxy-3‘*-iluprupuxyfllVun, t.t. 235 až 237 °C;

6-klrbuxyy4'lisoproρux1fllvun, t.t. 250 až 253 °C;

6-karbom^1:ho:^)^-2f4-di^m»thox;^flavon, t.t. 210 až 213 °C;

6-klrbuxy-2,*-- dim.ethoxyf lavon, t.t. > 320 °C; ,'

6-kal:bu^eehooyyl2-isopropox1--*met:l·oxyf lavon, t.t. 178 až 180 °C;

6-karbuxyr-^^-is o pr upux--4'-methoxy flavon, t.t. 303- až 305 °C;·.

6-karbomee h ox-y i 2*~su o pr o puxy-ethoxy ethoxy i fl a vun, t.t. 132 až 134 °C;

6- karboxy1l2-iluρrupoxy14 '-/2l-elhoxyethoxy/fll^vul, t.t. 179 až 181 °C á vyjde-li se z hydrux^y1--ac-t1lbentoátu, získá se:·

7- karbuxy^ 2-isopr o pux1fllvun, t.t. 282 až 284-°C;, ^lklrbomehι^)^χ^-2'-iu^p^l^opux1flavon, t.t. 122 až .124 °C;

6-karboxy-374”-dimethoxyflavon, t.t. · 302 až 304 ' -^OC. - ’.

, Vjj^d~l.i · se z echy 1-3-acety 1-4-hydroxy-benzoótu, získají se následující sloučeniny:

6-karbetoxy-2-isopropoxyflav.on, t.t. 107 až 108 °C; ,.

6-karbethoxy-2-/2i-pyrazinyl/chromou, t.t. 168· až. · 169 °C.

Příklad 2 .' ’ ' t . · ’ \ ./

Roztok 54·g meehyl/3-acetyl-4-hydroxybenzoátu/ a 135 g methyl/2-benzyloxybenzoátu/ ve

400 ml · dioxanu se pommlu přidt · za míchání při teplotě mistnooti k suspenzi 40 g 508 hydridu sodného ve 150 ml dioxanu. · Směs se udržuje 5 hodin při 70 °C , potom se ochladí a zředí · pe-troletherem a pak se · zfiltruje. Shromážděná sraženina se rozpustí ve vodě, · okyselí se kyselinou octovou a extrahuje se etУllacetttem.

Organická fáze-se promyje 58 uhličttanem draselným á vodou, potom se odpaří·do · sucha. Po krys talizací ’ z methanolu · se dostane· 74 · g /2-hyd ^xy-S-kar-borne thoxyb én zo у l/l/2-benzlláxydnnzáyl/mntУans, t. t. 95 až 97 °C, který se potom výří pod zpětným chladičem 24 hodiny s 500 ml 99a kyseliny mravenčí. Po oihlazení a zředění 500 · ml ethano!^, filtrací se shromáždí sraženina, promyje se ethanoeem a- získá se 31 g 6-kardámetУáxy-2 '-hydroxyflavonu /t. t. 29O*až 291 °C/, který se potom nechá reagovat ve 150 m.1 dímethyláožmamidu s 26 g. 1-ch lár-2beazáoy loxypr opanu a 18 g uhličitanu draselného při 70 °C-16-1-1 oditi. г , . Směs se ochladí, zředí se b00 ml vody, zfiltruje a promyje se vodou, čímž se získá 45 g 6lkarbáment^Уáχy-'-l'2-bel^Oá^lcxyl^lro]^(^á^χl/:lavánu_l který se Уydrályzsjn 1,250 g 1% hydroxidu draselného v 95% ethano^ varem pod zpětným chladičem 1 hodinu. , ’

Po ochlazení · se o^k^ys^l-í kyselinou octovou a zahustí ve vakuu na mmlý objem a zředí vodou, získaná sraženina se zfiltruje, potom promyje vedou. Po kry Ulizací z. meehy Iiicc» loridu a ethylacetátu se získá 13,5 g 6-kar boxy-2'.- / 2-hydr oxy pr opoxy/f· lavom· o · t. t. 211 až 213 · °C.

‘ . Obdobným postupem se získaaí tyto sloučeniny:

6-karbůxl-2 '-/2-hydr oxy etho.xy / f lavon , t. · t. 238 až 240 °C;

6-karbáxy-2'-l/3-hydráXlpгápoxy yflavon, t. t. 215 až 217 °C; :’

6-karbáxyl2'-^-hyd roxy-3-meehy lbutáxy/f'laváa. ..

PPíklad 3 ' , g 6-karbomethoxyl2'-hyldoxyllavánu, získaného podle metody ·popsané v příkladu 2, ·se nechá reagovíat ve 30 ml dimetУylárrmamidu s 3,5 g bnta-eУhoxlntУylbromidu a .3,2 g uh].iči.t<^n's draselného při 80 °C16 hodin. Směs se ochladí, zředí se vodou, z-filtruje se a pro.myje se vodou. , .

Po krystalizací z metanolu se získá 4,5 g · 6-karbome nháxy-l2l-etháxyetУáXl/f taváau , který se hydrolyzuje roztokem 90 ml 1% hydro-xidu draselného v 95% ethanolu varem pod zpětným chladičem 45 minut. .

Po doplazení se ákylsns kyselinou octovou, od p a ai, zředí se vodou, zfilmuje a ^упаИzuje z ethanoU. Obddží se 3,1 g 6-karb oxy-2 '--2-etháXln thoxy / f lavonu o t. · t. · 198 až 200 °C.

Za pcou^í vhodných alkylhalágnnidů se vyrobí tyto sloučeniny:'

6-karbox y-2--i ,s o pro o poxyfl a von, t« t. 208 až· 210 °C; .

20'2543

6-k-arboxy-2'--/2-methy lpropoxy/flavon, · t. t. 192 až 194 °C;

6-karboxy-2-/2-hydroxypropoxy/flavon, t. t. 210 až 212 °C;.

6-karboxy-2-/1—niethylpropoxx/flavon, t. t. 186 až 188 °C; . . |

6-karboxy-2-/2,3“dihydroxypropoxy/'flavon·, t. t. 213· až 216 °C;

6-karboxy-2'—benzyloxyflavon, t. t. 288 až 290 °C;

6-karboxy-2”-/1—methyl—2—N,N-dí.meth.ylaminoethoxy/flavon, t. t. 120 °C /rozlil./; 6-karboxy-2-/2—N,N-d£methy/aminnothóxx/'flavon, t. t. 204 až 206 °C;.

á analogicky, vyjde-lí st z 6-karbomethoxyyA^—hydroxyflavonu, získají st tyto · sloučeniny: 6-karbooyy4*-22tetXoxytthoyy/flavon, t. t. 221 až 223· °C;

6-karЬoyy—4 ’-/2-hyd-roxye thoxyyf lavon, t. t. 309 až 312 °C. _y

Příklad 4

46,2 · g ie-hyl—/3-ace/yl-—ccinnimoyloxybtnzoátu/ — /t. t. 97 až 99 °C/, st rozpustí ve 350 ml /í^tthyUttonu. Po. přidáni 37 · g bezvodého uhličitanu draselného st-směs udržuje pří varu pod zpětným chladi-mm. .‘

Po ochlazení st zř-dí 500 ml · petrol-tl-ru a filtruje, shromážděná sražtnina st zřtdí vodou, okyystí st ky8-linou octovou a txtráhujt st -thylacttá-em.

Organická fáze st promy^ 5% uhličitn-em draselným a vodou, potom st odpaří do sucha. Po krystalizaci z methanolu · st dostant 31,2 g /2—hydroyy-5-kabboш-thoyybtnzoyl/cinaamoylmtthanu /t.t. 138 až 140 °C/, který st vaří pod zpětným chladičem 15 minut st 140 ml 99% kyselipy mravenčí. Po ochlazení st zřtdí 1 littem vody ·a filtruje, shromážděná sřaželina se · krystalizujt z acetonu a získá st 27,8 g 6-larbomeehlxy-2-/beta—fenylvlnyl/lhoimonu /t.t. 175 až 177 °C/, kt-rý st hydrolyzuj- s 600 ml 1% hydroxidu draselného v 95% tthanolu při varu pod zpětným chladičem· 45 minut.

Po p/hlazelí st· okyselí lyselinouoctovou, odppří st vt vakuu, zřtdí· st vodou. Sloučtlina st·shromáždi a promyje vodou. Po г-1гу8talizaci z acttonu st získá 16,1 g 6-karboxyy2-/btta“fenylvilLylChhoomolu o t. t. 273 až 275 °C. .

Při pouužtí vhodných -st-rů meehh/l/3—a/etyl-4hyydroxybenzoátu/ st vyrobí tyto slouč-niny: 6-larbooyy---alfa-metly1-beta-fenylvlnyl·/lrooiun, t.t. 220 až 222·°C; 6“katboxy-2-7beta“2'—methoxyfenylvinyl/lhoomon, t. · t. 270 °C /tuzkl./;

b-ka^tjxyy2-[beta-⁽3 '-pjy^dyl) ^vilУ^l^cht^^o^on^{, t. ú}. > ^{350 0} C;

IC /KBr/t ^c«^o ‘/karbox^ 1 ⁷¹⁰ cm ^-1, *?с-0 /chromou/ 1 655 cm ^—1 » ^{1 640} cm ~ \ . ¹

6-karbumiehluy-2/alla-meehl/~ppfenyLviny1/chrumon, t.t. 147 až 151 ^OC;

6- larbomeehouyy2-/beta — 2 '-methuyyf t-nylviny 1/ chromon, t. t. 186 až 187.°C; .

a analogicky·, vyjde-li se z 3-cinnamoyluyyy4-acttylb-nzuátu /t. t. 91 až 94 ⁰C/, získají se následují/í sloučeniny:

7- larboyχy2-/beta-f-nylvlny//lhooiol, t.t. 272 až 273 °C;

7-larbomethouχy2-/be-8-f-lylvinyl/lhuomun, t.t. 171 až 172 °C.

PPřklaaS

Při poiiuití metody popsané v příkladu 4, pokud se vychází z methyl Q-acetyl-4-/o-b-nzóy1oyycinamoy loyy/benzoátuQ a hydrolyzuj- st benzyl-thtrškupina zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem po · 24 hodiny s přebytkem 99% ·lyseliny mravennč, získá se · ó-karbomethox.y·^ — -/beta-2-lУyruyχyf enyVviny//lhuoiun, který má po krystalizaci z acetonu t. t. ·.'·· 252 ' až 254· °C.

g tohoto preparátu se.rozpuetí- v 35 ml dimethylformamidu a nechá se reagovat se 4,2 -g beta-ethoxyethylbromidu a 4 g bezvodého uhličitanu draselného při 70 °C.24 hodiny.- Po ochlazer ' ní se - zředí vodou a filtruje, shromážděná sraženina se hydrolyzuje se . StechioretrCckýr množstvím 1% hydroxidu draselného V 952 ethanolu - při teplotě varu pod zpětným chladíčem 1 hodinu.

Po ochlazení se zředí vodou, okysseí se kýselinoU citrónovou, sraženina se shromáždí a krystalizuje z methanolu a benzenu, čímž se získá 3,6 g 6^ykareoxyy2-[beta^y/“-//^yeChrxsethoxy/fenylvinyljcroomon, .t. t. 218 °C za rozkladu..

Za pouuití vhodných alkylhal^c^geni^du se získají tyto' sloučeniny:.

6-^kar^boxy^y2-[^beta-2“-/2-^yy^rrxxy^pro^pox^y/^fen^ylvinyl^Cchromon, t.t. ²³¹ až ²³⁵ °C;,

6-kar^boryy2-2^bbta-/”-i8oproprxyftn^ylvInyl/ch.rαmon^ t.t. 246 až 248 °C;

6-kar^bonxy222^beea-3*-mmthox^yyen^yyvinyl/choDmon, t.t. 271 až 273 °C; 6^ykar^boo^yy2-2^beea^y4’-methoxyfen^ySvinyl/¢hroron, t.t. 280 až 282 °C;’

6-karЬorX-2-2/eea-4’-methslfen^y^vin^yiC-hormon., t.t. > 320 °C;.

6-karboxxy²2/beta-4 '“-fluor ftnylvinylCchoorrn, t.t. > 300 °C; 6-ka2ermreh-oχs²22/eea-4’-fUurfein^ylvin^y/Cc2roron, t.t. 193 až 195 °C..

a analogicky, vyjdd-li se z meehyl 3-acetyl^y4^yParaa^yeinrylroyyciinarrylrx^y/etnzort, získají se tyto sloučeniny:

6-^8^οχχ“2--1>β ta-4 “-hydnrxyf eny ^lvinyl-cdroomon, t.t. 337 až 338 °C; 6^ykarbomreh-oχ^y222^beta^y4-hydroxyftnylvinyl/chroron, t.t. 316. až 317 °C; 6-kar^booχy222beea-4*-i8oρroprxsfenylviiylCchooron, t.t. 245 až 246 °C; 6-kareomreh-oχs222/eea-4’-i8oproρoxyfeiylvinylC-hooroi, t.t. 134 až 136 °C; ^{6 2k}ar^eox^χy2^-[beea-4‘^-/^/-e^chox^yet^-ox^s7^feny^lvin^yl^c-hoorrn, t.t.. ²⁴⁸ až ²⁴⁹ °C; . ·

6^yka.rbrmrth-oχs2--beea^y4’27^2yec0oxyeChrxy/ein^ylvis^yДCchroroi, t.t. - 146 až 147 °C..

P ř í k 1 . a d 6 · ,J

Roztok sestávající ze 16 g reeh-S/З^yacets1^,2⁴-hyУroxyЬenzόátu/ a 23 g гь-Ь-lníkotinátu ve 100 ml dioxanu se. pommlu přidává při teplotě mít:i^rsi k míchané suspenzi 12 g 502 hydridu sodného v 60 ml· dioxanu. Roztok se udržuje 6 hodin při . 80 °C, potom se i, zředí se 200 ml petrrlet-e2u a filtruje. *

Získaný produkt se rozpuutí ve vodě a zpracuje se 8 kyselinou octovou, získaná sraženina se . promyje vodou - a krystalizuje z . mehy Senchloridu a mmthanolu, čímž se dostane 17,2 g /22-SУroxy25-ka2brret-oxySeniOoSliikrtίπ^Ι^ΐ:^^ /t. t. 200 až 202 °C/, který se potom zpracuje se ' 300 ml ethan^u, jenž obsahuje 12 kyselinu chlorovodíkovou vare^m pod zpětným chladičem 2 -o~' diny.

Po odpaření ve vakuu, zředění vodou a neutralizací octanem sodným se zfilt2ule sraženina. 15,1 g surového 6^ykarborethoxyy²-/3’^ypyriУs1/chromonu se h^^rolyzuje ' se sttc-iorttrCcýýr množstvím 12 hydroxidu draselného v 952 ethanolu varem pod zpětným chladičem 1 hodinu.

Po ochlazení se zředí 600 ml vody, neuuralizuje kyselinou octovou, sraženina se shromáždí a po krystalizací z УImethylrormarIУu se získá 9,8 g 6^ykarerxyy²-/3'-pyriУχl/chromrnu /t. t. > 350 °C/;

IC /KBr/: ' ⁹c-0 /karboxy^ 1 ⁶⁸0 cm“\ '/.Jc^omm/' 1 ⁶³⁰ - cm”\ ^{1 610} cm“¹, gama^/me t^ha^-

-1 .

•su^tiuo ov aný 770 cm \ ⁶⁹⁶ cm . ‘

Obdobným postupem- se vyrobí tyto sloučeniny:

6^ykarboxys--2/^-*-ps2idSí/chromon, t.t. >300 °C;, ^{iC /K}Br/: ^-^kar^xyl/ ^{1 -}7¹⁰ cm ',9 ^Mrcmop ^{1 650} cm \ ^^c-н^/r2t^-rsu^bst^tuo.ovaiý ^si^n/ 768 cm \ 11

6-karboxχn2-/4'-pnridyl/crtomtn, t.t. > 350 °C; CC _ /КВг/: _c=0/kar.boxyl/. 1 690 cm?¹, csO^ehrúmon/ 1 630 cm“ , g_e^/para- subs titoovaný pyridin/ 825 c^il“^;

6-karboxχn2“/2‘-thieny//crtoπltn, t.t. 301 až 304 °C; *

6-kkabooχn22/2'-furnl/crtomtn, t.t. 330 až 332 °C;.

6-karboxyn22/2“-pnrazinnl/hhoomtn, t.t. > 350 0qj ^iC /КВгЛ _C ^-g/kar^bOx'yl/ ^{1 695} cm”\ ^γ ^Mhromoi^ 1 . ⁶⁴⁵ cmh 6’-karboxχn2“/2’-imídazolnl/chtomon, t.t. 338 až 343 °C;

.cA^arboxyl/ 1 700 cm“1, '

6-karboxχ-2-/2*-Isoprtptxy-3“-pnrIdn1/c.hromon, ' t.t. 285 až 288 °C; 6-karboxχn22/3*-methhxχn2'-pyri.dnl/chromont t.t. 322až 324 °C;

6-karboxχ-2-/6*-methnl-2*-pnrazinnl/chtpmon, t.t, 320 °C ' /rozkl./, IC /KBr/: 9 _n/choomon/ . ' 0x0

655 cm c ; .

6-1(^1тЬ^з^Х^п2^2/5*-methyl-2 “-pnrazínnl/yhuomon, t.t. 316 až 319 °Cj

6-karboxχ-2*-/3*-pχridazinnl/chtooon, t.t. > ,·320· °C, IC /KBr/: 9 ^C-0 /chrom^i^/ 1 635 cm” ' ;

6-karboϊnetXhoχ’·2“/2'“pyrIdnl/chtooon,

6-karbtoeehoxχn2“/3 *η^)^l^;idn1chrom^n,

6“karboInethoxχn2-/4-pnrIdnl/chtooon,

6-karbomethoxχn2-/2“-thienyl/chromen,

6“karbooethoxχ-2--/2*-furnl/chtόoon, t.t. 226 až 229 °C;

t.t.	194	až	196	°C;
t.t.	211	až	213'	°c;
t.t.	207	až	210	°C;
t.t.	194	až	196	°C;

6~karbumetУoxχ-2-/2*-pχraziny1/cУromon, t.t. 232 až 234 °C;

6-karbooethoxχn2-/3*-methoxy-2*“pnridy1/chromon, t.t. 203 až 205 °C; 6-karbooethoxχn2-/3“-isopгtptxn-2'-pyгidnl/chtootn, t.t. 154 až 157 °C; 6~karbomethoxy-2“./6“-me thn1“2*-pyrazInnl/chodmon, t.t. 204 až 206 °C; 6-karbomethotχn2-/5'-methn1“2’-ρnrazΐny//chtoπlon._> t.t. 240 až 242 °C; 6-karbomethooχn22/3^{^}-pyridazinnl/chtcmtn_l t.t. 295 až 298 °C.

Příklad 7

Při pouužití metody popsané v příkladu 6, pokud se vychází z mtt^yll^;^-h]^nr(^oχn44_aaett^lbenzoátu, získaa! se tyto sloučeniny: . 7-karboxxy“—/2*~pprazinyl/choomon, t.t. > 340 °C, ^{IČ /Kb/:} c-o/kaarboxyl/ I 705 ^cm“¹; , · , ^{1 640} cm”.

Vyijee/i se z methyl-3-hndroxy-4-acetyIbenzuátu, získá se 7-karboxχy2—pχlraZn-2^--χl-ohromon, t.t. y 340 °C, eylde-/i se z tthnl-3-acttyl4/-hχdгuxn-benzuátt, získá se 6-karbe 2-/2 “-pyrazinyl·/--('.hromon, t. t. 168 až 168 . °C.

Příkklas *

Postupem podle příkladu 1, pokud se vychází z meehyl-/3-acety/4⁴-nydroxybtnzoátu/ a'vhodného methyl-/N-ally 1-a Ν,Ν/diallllantУ/anilát uj získají se tyto . sloučeniny:

6-ka/boxy“2'“dimttУylamlnuϊ:lavun, t.t. 177 až 18T °C;

6-karbumethoxχn2'-N-/thylaminotlavun, t.t. 200 až 203 °C; 6/ka/boxχ-2-N-etУylaminoflavon, t.t. 302 až 305 °C;

6·/karbuetУoxy-2 ~N-etУylaminuf lavon, t.t'. 165 až 168 °C; 6-karbumethoxχ~2*-N,N-dimethylaminof1avon, t.t. 142 až 146 ^OC; 6·/ka/boxχ-2*/nitru faa von, t.t. 238 až 241 °C;

6-karbuxy-2 -ar^a-nof lavon , t.t. ,>30.0 °C. .

202543 . 12 ,

Příklad 9

Postupem podle příkladů 2 a 3, pokud se vychází z meziproduktů methyl/3-acetyl-4-hydroxy-5-ally1-benzoá tu/ /t. t. 106 až 108 °C/ 'a meehyl/3-acetyl-4-hydr oxy-5-propylbenzoátu /t. t._ 89 až 91 °C, vyrobených podle metody popsané v 'J. Pharm, Soc. Japan 74-, 47 /1 954/, se získají tyto sloučeniny:

6-karboxXy8-ppoopy-2‘-ieopropoxyflavon, t.t. 205 až 207 °C; 6-karboxy-8-a1lyl-2^--/2-hydroxyythoxyyflavon, t.t. 242 až 244 °C. .

Ppíksa’io . .

Posuupem podle příkladu 6, pokud se vychází ze stejných mezZproduktů jako v příkladu 10, získaáí se tyto sloučeniny:

6-karboxxy88-aiy1-2-/3*-pyridy1/chrooop, t.t. 318 až 323 °C; 6-karbomethyχχ“88-propУrr-/2'-pyrazpyyl/cboomon, t, t. 206 až 207 °C.

Píle il ai g 6-karboxxy-2/3'-pyridy//hhoomonu suspendovaného v 500 ml kyseliny octové se zpracuje se 100 ml 36Z peroxidu vodíku při teplotě zpětného toku 24 hodiny. Po ochlazení, zředění vodou a filtraci se shromážděná ' sraženina krystalizuje z dimethylformamidu, aby se žískalo 5,8 g 6-karboxy-2-/3 '-pyrídyl‘N-rxid/yhrooonu, /t.t. > 320 °C/, IC /KB'r /: 9 _c_o/karboxy 1/ ^{1 7}00 cp“\ ^^c_₀ ^//chro°.op^{/ 1 650} cm ' \ ^N*^{0 1 280 cn}”^·

Annlogickým postupem se dostanou tyto sloučeniny:

6-karboxχy--/2'-uyridy--»-oxid/yhoooon, t.t. >300 °C;

„ 6-karboxy-2-/4'-pyrddχ--N-oxid/yhoooon, t.t. >320 °C. ‘ .

Příklad 12 · .

g 6-karboxy-2*-isopropoxyflavonu suspendovaného v 75'ml 1,2-díčУlrťetУapu se zpracovává se 6 ml thirpylcУlrri.du pří teplotě varu pod zpětným chladíčeo 1 hodinu.

Roztok se potom ochladí a přidá se 15 ml hydroxidu amonného' /28 Bé/ za intenzivního míchání, Za 1 hodinu po zředění 300,ml ethylesteru a filtraci ' se získá 21 g ^-karboxai^íc^c^o^;,-.. £sophouoxyflavonu /t. ť. 267 až 270 °C/, na který se působí 37,5 g p-lrluepsulfopyl/Уlohidu ve 33 ml pyridinu, 160 ml díoetУylfornamidu při 90 °C 8 hodin.

Po ochlazení se zředí 1,5 lirm vody a filtruje. Shromážděná sraženina se vysuší a promyje 300 ml horkého isophrpyletheru, čímž se dostane 15,6 g'6-kyano-2‘-isopropoxyfaavotu /t. t. 172 až 175 °C/, na který se -potom působí 33 g azidu sodného a 27 g chloridu amonného ve 120 ml d^e^y^ormamidu při teplotě 100 °C 4 hodiny.

.Po ochlazení se zředí 600 ' ml vody, okyyslí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a filtruje. Dotane ' se 11 g 6'-/5-tetrazoy1/2 '^,-£roproprxyf lavottu ' o t. t. 293 až 295 ' °C, po krystalizací z chloroformu a ethanolu.

PPíklad '11'

P^stupemjako je popsán v příkladu 12, pokud se vychází' z 6-karboxxm£ío-r-/3'~ppyhdy i/chromomu, vyrobeného z rdρρoídda*ícíУo ethylester^u' s plynným amoniakem v ethanolu pří 0' °C za , 6 hodin, se získá 6-/5-tetrazolyL/-2-/3' *-pyhddy//yhroπιoň /výtěžek 85 !S . .

Při p^o^uíti stejné metody se dostanou tyto sloučeniny:

6-75-tetrazoly1-2-’/2'-pyricly]./chromon, t.t. > 300 °C /roZ^l./, I. R. /KBr/: gamaNH^ytetrazol/ ^{3 100} cm ^{1; 2 70}0 cm ^{; ;} ; ný^Q 1 6²⁰ ca ¹ ''

6-/5/tetrazo1y1/“2-^y2'-py t.t. >310 °C, /rozkL/, IC /‘КВгГ; ný/₌0/chroaon/ ⁶³⁰ cm^;J;

6-kaaboxaaido-2-/2*-pyraoinyllc.haoaon, t.t. ; 329 až 331 °C;»' б-куаис!^/2*-py raoiny1//Ciroaon, t.t. 262 až 264 °C.

Příklad _ U ' ,.

Ha 6,3 g 6-kaablxyy2'/Sloploplxyflavonu suspendovaného vc 25 ml benzenu sc působí 1,8 ml tCilnylcC1lridu při varů pod opětným chladičem 1 hodinu. Roztok se potom odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 45 ml 1,2/dicCloaechanu a působí se 2 g S-a-minme taazolu a 2,7 g hyd rogeeuucl čitanu sodného oa míchání při teplotě mínnoH:!. 3 hodiny. Sraženina takto získaná se filtruje, promyje vodou a krystalizuje z dimethylformamidu, aby se získaly 4 g 6-/5-/etra/ 'zllylkarblxaϊtCddl/²'/Lsoproplxyf lavonu /t. t. 275 až 278 °C,

Přiklad5

3,2 g 6-karblxy-2/ilpplopoxyfaavonu se zpracuje ' s 80 ml ; horkého vodného roztoku obsahujícího 800 mg hydroggeuhCičitaou sodného. ; Malé 'ví nerozpuštěné části ; kyseliny se oddfitruje a čirý roztok ; se odpaří ve vakuu skoro do sucha. Při zpracování s 200· ml acetonu se krystal^a^ získá 3,1 g sodné soli 6/kaablxy-2 '-Lsopropгyyf lavonu /1. t. >300 ; °C..

Obdobným postupem se vyrobí sodné soli těchto sloučenin: . , .'

6-k^arb^гyy--'/^y2-ret^hyl^proρoyy^/f1a^von, t.t. >³⁰⁰ °Cí 6-k^arb^гyy-2'-/1^-math^hУppo^lPгy^yfla^aln, ^t. >³⁰⁰ °^C;

6-/karboxyy2'^//2-h^ydroxyprlpoxy^y Ид™·⁰, ^{; t}.^t. >³⁰⁰ °^C;, ' 6/k^arbo^χχy/-/2'/pyrazíoy1^y/h^aomou, t.t/ >300 °C. ^y

Při klad 16

Ha 5 g sodné, soИ.6-karboxy-2 * -isopropoxyf'aavonu vyrobené podle příkladu 15, která je suspendována v 50 ml dimethylformamidu se působí 5 ml chlorme^tt^j^lj^ivalát^u *a 1,5 ml trímethyl/ aminu při 70 °C 16 hodin. Směs se potom ochhad i, zředí se 500_ml vody, extrahuje se ethhyace/ tátem a organická fáze se promyje 5% hydrгgenuhCičiaocem sodným, potom;vodou a nakonec se^odpaří do sucha. Zbytek se krystalizuje z isopropp 1θtheru, čímž se získá 3,9 g piaaloyymettcy 1esteru 6-ka rbox у y 2^-io орг o poxyfl av^u /t. t. 102 až ; 104 ^QCf-.

Při ponuřtí stejné' metody se získají pivalome Ciyyestery těchto sloučenin:

6-karboxyy/-/2*-pyaazinyl/hhlpaln, t.t. 137 až 142 °C. .

P ř ; i k 1 a ; ; d · 17

Ha 4 g sodné soli 6-kaaboxyy2 '-isгpaopoyyflaaooh, vyrobené podle příkladu 15, která je suspendována ve 40 ml dime'thyHormamidu se působí 1,25 g /hlгracetamidu a oěkoOtka kapkami tr iechyaaaioh při 75 °C 24 hodiny.. Po ochlazení, zředění vodou, okyselení kyselinou г/tгaoh a filtraci se získají 4,2 g 6/glykHammi —<esIteru 6-karboxyy2--tsoprгpoyynavonu /t. t. 230 až 232 °C^y, který se hydrгiyohje ve 30 ml kyseliny octové a 20 ml 23% kyseliny chlorovodíkové při 75 °C ; 1 hodinu. Zředí se vodou, z^iltr^uje, krystalizuje se z ethan^u a získá se 3,1 g glykoOtsttah 6/karbl^!^-^:l-iг^[)г^J)OУyfl^í^v^onu /t. t. 21O.až 212 °C^y.

a '

Analogickým postupem. · se získají glykoleatery 6-karboxyflavónů uvedených na konci příkladu 1 6 .

Přiklad 18

5,6 g 2-isopropoxyflavon-6-karbonylchloridu vyrobeného podle příkladu 14 se rozpustí v 50 ml bezvodého benzenu a působí se .4,2 ml dietlfylaminoethanolu a 1 ml triβζΙι;^Ααίηυ při teplotě místnosti 4 hodiny. Benzenový roztok ' se promyje 52 .roztokem tydrogenuUtičitanu sodného a vodou a pot^c^m se odpaří do^sucha. Zbytek se rozpustí ve 100. ml acetonu, přidá se е^с^сmetrické nnoíssví koncentrované kyselihy chlorovodíkové a získá · se sraženina hydrochloridu diithylaminoeiht 1isteru 6-karboxy~2-“iBopropoxyflavonu. '

5,4 g sloučeniny o t. t. 215 až 217 °C se shromáždí filtrací a dokonale se promyje acetonem.

Při poušžtí stejné metody se získají hydrochloridy diethilamiooethy Esterů 6-karboxy-2-/2'-pyrazOyylCtroomoou /t.t. 113 až 115 °C/.

Př í kla.„ ' 19

4,3* g 2 ’-ísopr6poxyfJ.avvnn-6k_aarl^t^o^l'l^c^lori^du vyrobeného podle příkladu 14, se rozpustí ve 40 ml bezvodého benzenu a působí se 3,2 g N-hyldrec^ylmonfolinu ' a 1 ml pyridinu při teplotě ms^cn^nti *4 hodiny. . benzenový rnztnk se promyje 402 vodným rozookem kyseliny citrónové, s hydmgenuh liči taném’ sodným a. vodou a potom se odpaří dn sucha. Zbytek ktystalinvvaný z acetonu poskytl · 3,6 g * moufoUitϊoeihyle8ttru 6-kafboxy'2'-Suopoopoxyf aavonu /t. t. 133 až 135 °C/.

Postupem uvedeným v příkladech 18 a byly získány nás^ednú^!

sloučeniny:

6-2-N,'N-d imeehy lamino e thoxyka rbonyl/-2'-i s opropoxy flavon, t.t. 71 až

6-/2-N,N-dimetУylaminottУoxlkarbonl1/-2-/2'-plrazíoll/-yhoomoo, t.t,

6-2-N,N-ppyro1idioylethoxykarbool17-2 '-isuρropuxyflavnn, t.t. 101 až °C;

116 až 118 °C;

1(02 °Cj

P Píkl a d 21, Na 2*-isopropoxyflavoo-6-kafboollcУlorid připravenýpnssupem podle příkladu 17 se působí nadbytkem bezvodého ethanol při teplotě m.íí snoosi, čímž se získá 6-karbethoxy-2 '-isopropoxyllavon, t.t. 107 'až 108 °C.

Anoa^icky se připraví 6-karbttУoxyy2-/2’-pyra^zπ^y/CУrrmoo, t. t. 168 až 169 °C.

Příklad 22 *

Postupem podle příkladu 5 při pouuití methyl-3-acetll-4-/4'-fUuorbenzyloxl/beoioátu jako výchozí látky se Získ^jjí tyto sloučeniny':

6-kafbnmethoxyy4'-fl.uufflavun, t,t. 218 až 220 °C; 6-karboxy-4”-fluorfLavoo, t.t. .297 až 299 °C.

Aaologicky se připraví:

6-kafbomeihУoyy-2--htooflavuo, t.t. 162 až 163 °C,

6-kafbnxl-2 -chlorfl.avoo, t.t. 277 až 278 °C, . 6—kafbnxy-3'-fluurflavuo, t.t. .314 ' až 316 °C.

. '202543

P ř i.k 1 a d · 23 g methyl.i3“acety1-4-hydroxybenzoátu ve 100 ml dioxanu se nechá reagovat s 10 g·. 2-isopr opoxy-5-methy lbenzoy leh lor id em v přítomností 10 ml pyridinu při teplotě po dobu hodin. Po zředění vodou te sraženina extrahuje ethylacltálem ' a organický roztok se promyje

.. ·. * ' ’ .

5% · hyУrosge'nUllČitánem sodným a vodou a potom odpaří do suchi, címz se získá 13 g —

-acetyl-A-Zž^isopoopoxy^ '-methylbenzboroxχl-benzoát /olej/, který se rozppssí ve 200 ml meeHy 1θ thy lketonu · a · působí se· , na nej 22 g bezvodého uhličitanu draselného za míchání při teplotě zpětného · toku po dobu 4 hodin.

Po ochlazeni se reakční směs zředí ledovou vodou, extrahuje ethylacetáeem, organický roztok se promyje· vodou a odpaří do sucha. Zbytek o hmoonnosi 12,7 g se krystalizuje z methanolu, čímž se získá 8,1 g /2-hydroxy-5-karbomenhoxybenzoy1/-/2-isopropoxy-5-methylbenzoy1/meethanu, t. n. 85 až 86 °C, který se refluxuje 15 mnut s.30 ml 99% kyseliny mravenčí.

Po ochlazení a zředění vodou se sraženina extrahuje chlor^(fSom^(^m a organický roztok seT promyje vodou do n^i^t^nrální reakce a po-tom se odpa.ří do sucha. Zbytek se krystalizuje z roethanolu, čímž se získá 6,3 · g 6-karbome thoxy-2 “-isopropoxy-“ '-methhyflavonu, t. t. '149 až 151 ' °C, . ' který se hyddolyzuje 1% roztokem hydroxidu draselného v 95 ml 95% ethanolu při teplotě zpětného. toku po dobu 30 minut. Po ochlazení se reakční směs okyyelí 23% kyselinou chlorovodíkovou· na pH 3a sraženina se oddiltruje a promyje ethanolem a vodou, čímž se získá 5,9 g 6-karboxy-2'-i s opro poxy-b^-methy^l a vonu , t. t. 209 až 210 °C.

Annlogickými postupy lze připravovat tyto sloučeniny: .

6-karbrxyy2~-itrprrprxy-3*-meehyyflavon, t.t. 198 až · 200 °C;

6-karboxý-2 '-isopropoxy-4 “-methyl f lavon,· t.t. 296 až 298 · °C; .

6-ka rbooyy 2 2“ioopropoxy-5 “-e tíhy yi1avon, t.t. 203. až 205 °C; 6-karboxy-2-isopropoxy-5 —-propylflavon, · t.t. 236 až 237 °C.

P ř ík 1 a d 24

Roztok 6 g methyl^-aceny 1-4-hydrryy0eazrátu a 12 g meeh.yr-2-melhoxyy5-tneehylbenzoátu ' ve 40 ml dioxanu se zvolna přidává za míchání při' teplotě mlítnoosi k 50% suspenzi 4,5 g hydridu sodného. Směs · se udržuje · za míchání 3 hodiny při 80 °C, ochladí, se, potom zředí 100 ml peltrrllthlrs a filtruje. Sraženina se rozpe^utí ve vodě, rkyreeí kyselinou octovou a extrahuje lnhylacltáeem. (

Organická vrstva se · promyje 5% uhličitaeem draselným a vodou, potom od paří do sucha a kry s taLizSíl z enhanolu, čímž se získá 7,9 g· /2-hydrryy-5-kar boxymlnhryy0laz_r y1/-/2-me thoxy-5-rae thyl0lazry1/methaa.u /t. t. 145 až 147 °c/, který se potom zahřívá pod zpětným chladičem .15 28 ml 99% k^í^elinrs mravenH. Po· ochlazení -a zředění vodou a filtraci se spojená .sraženina kty stali z ui*. z acetonu, čí^mž se získá 6 g 6-ka rb ome thoxy-2 ’ -me nhoxy-5 -me thy 1 f lavonu, t. · n. 154 až 156 °C, který se hydrolyzuje 100 ml 1% roztoku hydroxidu draselného v 95% ethanol při teplotě zpětného noku po dobu 30 minut.

Směs se ochladí, okyyelí 23% chlorovodíkovou kyselinou na pH 3 a sraženina se oodílnruje, promyře 95% enhanolem a vodou, čímž se získá po krystalizaci z enhanolu 5,5 g 6-kar0ryy-2 “-melhoxyy5*-meenylflaerns, n. n. 246·až 247 °C.

P ř í-k 1 a d 25 . .' .

K 27 g /·2-hydrrxy-5-kar0oyy0lnzry//ayraziarylmethanu se p-řidá 20 ml koncentrované kyieeiny chlorovodíkové ve 200 ml kyseliny octové při teplotě varu a· směs se vaří · 1 hodinu. Po ochlazení se sraženina oddíln^je a promyje vodou a potom enhanolem, čímž se získá 17,8 g ^-karboxy-2-/2 “-pyrazinyl/с1ю omenu, n. n. x> 350 °C.

Analogickým postupem byly připraveny tyto sloučeniny:

6-karboxy-22/.2'-thienyl/chromon₁ t.t. 301 až 304 °C,

6-karbooyy22/2'-furyl/chromin, t.t. 330 až 332 °C,

6-karboxyy22/2'-imídazolyl/croomoni t.t. 338 až 343 °C,

6/ki^ihb<^3^j^-2^2/2'/^pyr:^c^yl/cho^moni t.t. ’ >300 °C,

6-karboxy-/2/'3’2pyr idyl/choomoni t.t. >350 °C, ó-karboxyy/'/V/pyridyi/choomoni t.t. >350 °C;' ^-karboxyyZ-^^mmithl-^^pyraznny 1'/choomoni ' t.t. 320 °C lrozkl./i

6-karboxy-2-l5‘^,“methy1·/pyraгinyl/hhoomon1 t.t. 316 až 319 °Ci

6-kahboyy-2-l3*2pyridazinyl/hhoomon1 t.t. >320 °C.’

Příklad 26.

Na 13 g /2·/hydroyy-5·/kahboyybeilzooll2l2-soppoopoyybenzoy1/methann se působí 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 150 ml etcanoln při teplotě varu pó dobu 1 codiny. .

Po ochlazeni se sraženina oddfltrnjei promyje vodou a corkým etcanolemi čímž se získá

7i5 g 6-karboyyy/'“/soopoopoyyflavonui t. t. 209 až 211 °C.

Annlogicky se získají následující sloučeniny:

^-karboXyy/^propoyyflavoni t.t. .201. až 203 °Ci

6-karboyy-2'//2-mééhylpropooy/flavoni t.t. 193 až 195 °Ci

62karboyy22 /butoxyf lavon t.t. 204 až. 206 °C

6-karboxy-2'2ethok/flavon1 t.t. 225 až 227 °C ó-karboxy-^^mfc tcoxyyiavoni t.t. 265 až 267 °C.

P ř í k 1 a d 27 .

Na 12 g /2/hydгoyy-5-karboxyУeezoo/l/-l42fjuorbenzoyl/mechanu se působí 15 ml 57Z cMorovodíkové kyseliny v 95 ml octové kyseliny při teplotě varu po dobu 30 minut. ·

Po ochlazení se sraženina oddiltruje; prom^-je vodou a corkým etcanolemi čímž se získá

6i9 g 6-karbooy/2*-flnOhflavonui t. t. 297 až. 299 °C.

Analogickým postupem se získají tyto sloučeniny:.

6-karboxyy/'“Gloria avon i t.t. 27 7 až 278 °Ci

6-karb ooyy2'-flnohfl a voni t.t· 314 až 311^^^C3C.

Příklad 28

Postupem podle příkladu 25 za pooužtí přísjušπý/h derivátů /2-h/droy/252karboyybenzoy1// cinnamoylmetcanu se získají nás leduuící sloučeniny: ·, . 6/karboyy-2-/beta2ienylvínyl/croomoni t.t. 273 až 275 °Ci.

6-karbooyy22/alia2methyl2bita2ienylvinyl/croomoni t.t. 220 až 222 °Ci 6-kaabooy^y 2²²beia^a/2'‘^/ilnorⁱin^/I.^/vinyťJ c^omo^ t.t. >³'0 °^Ci 6-karbooyy22 2beita/3'2p/ridyl/vínylJ ccromoni t.ti >350' °Ci

HenyVv^^] t.tⁱ > ^{320 U}C.

Příklad 29

Na 9 g · ]2-hh/druyy5-/2*ttiraz o ly 12benzoy 1] pyrazinoy lmet tianu se působí 90 ml 99Z kyseliny • mravenčí při teplotě varu ρσ dobu 3 codin. '

Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje vodou a horkým et hano lem., čímž це získá

4,8 g 6-/5-tetrazolyl/-2-/2'-pyrazinyl/chromonu, t.t. >*310 °C /rozkl,'/.

Analogicky se získají, tyto sloučeniny:

6-/5-tetrazolyl/-2'-pyridylchromon, t.t. >300. °C /rozkl./,

IČ /КВг/: nýNH/tetrazol/ 3 100 cm \ 2 700 cm \ ηγ^,_θ 1 620 6-/5-tetrazolyl/-2*-isopropoxyflavon, t. t. 293 až 295 °C.

P ř i к 1 a d 30 ‘ Roztok složený z 8,6 g 2-N,N-diethy1aminomethy1~3-acetу1-4-hydroxybenzoátu a 12 g methyl-2-isopropoxybenzoátu v 50 ml dioxanu se pomalu přidává za míchání při teplotě místnosti к suspenzi 5,1 g methoxidu sodného v 20 ml dioxanu.

Směs se zahřívá na 80 C po dobu 5 hodin, potom se zředí vodou, okyselí kyselinou octovou a extrahuje ethylácetátem.

Organická vrstva se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, odpaří se do sucha a potom krystalizuje z ethanolu, čímž s'e získá 9,1 g £2-hydroxy-5-/2-N,N-diethylaminoethoxykarbony1/benzoylj -/2-isopropoxybenzoyl/methanu, který se potom zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut se 45 ml 99% kyseliny mravenčí.

Po ochlazení a zředění vodou a filtrací se oddělená sraženina krystalizuje z isopropyletheru, čímž se získá 6,9 g 6-/2-N,N-diethylamino-ethoxykarbony1/-2 -isopropoxyf lavonu , t.. t. w- 76 až 78 °C. Tento produkt se potom rozpustí ve 100 ml acetonu. Přidáním 8 teehiometr ického množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vysráží příslušný hydrochlorid, který se odfiltruje a důkladně promyje acetonem. Takto se získá 6,5 g hydrochloridu 6-/2-N,N-diethy1amiňo-ethoxykarbony1/-2“-isopropoxyflavonu, t. t. 215 až 217 °C.

Obdobně se získají tyto sloučeniny:

6-/2-N,N-dixaethylamino-ethoxykarbonyl/-2'-isopropoxyflavon, t.t. 71 až 73 °C, 6-/2-N,-pyrrolidinyl-ethoxykarbonyl/-2'-isopropoxyflavon, t.t. 101 až 102 °C, 6-/2-N-morfo 1íno-ethoxykarbonyl/-2'-isopropoxyflavon, t.t. 133 až 135 °C.

Příklad 31

Postupem podle příkladu 30 za použití příslušných 2-N,N-dialkylaminoethylesterů 3-acetyl-4-hydroxybenzoátu a methylpyražinoátu se připraví následující sloučeniny:

6-/2-N,N-dimethylaniino-ethoxykarbonyl/-2-/2‘-pyrazinyl/chromon, t.t. 116 až 118 °C, 6-/2-N,N-diethylamino-ethoxykarbonyl/-2-/2*-pyrazinyl/chromon, t.t. 113 až 115 °C.

P ř i к 1 a d 32

Postupem podle příkladů 30 a 31 při vyjití a pivaloyloxymethyl-3-acetyl-4-hydroxybenzoátu se připraví tyto sloučeniny:

6-pivaloyloxymethoxykarbonyl-2 -ieopropoxyflavon, t.t. 102 až 104 °C,

6-pivaloyloxymethoxykarbonylr2-pyrazinylchromon, t.t. 137 až 142 °C.

Claims (6)

1. Způsob výroby nových derivátů 5,6-benzo-gama-pyronu obecného vzorce I v němž n a n^_ značí 0 nebo 1, vzorce

R znamená bud /а/ kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu nebo /Ь/ skupinu -CORg, kde Rg značí skupinu -NHOH nebo skup inu уzorce >^R10

-ВГ

V níž Rjq a Rjj značí jednotlivě atom vodíku nebo alkyl s· 1 až 6 atomy uhlíku, nebo když R₎₀ značí atom vodíku, značí též skupinu nebo skupinu obecného vzorce -ČH-COOH, kde R₁₀ značí atom vodíku I ^R12 nebo alkyl s

1 až 6 atomy uhlíku, nebo R₁₀ a společně s přilehlým atomem dusíku tvoří N-pyrrolidinylovou, piperídinovou nebo morfolinovou skupinu, nebo /с/ skupinu obecného vzorce -COOR₁₃, kde R^₃ značí alkyl nebo alkenyl s Г až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou atomem halogenu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenylem, popřípadě substituovaným hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nítrpakupinou, kyanoskupinou, skupinou obecného vzorce ^^R10 ^R11 kde R^q a R^ mají shora uvedený význam, nebo skupinou -0R^₄ a/nebo -OCOR^, kde Rj₄ značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce nebo kde R^ má shora uvedený význam, R^ a R₃> které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku, alkyl 8 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkoxyskupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, Rg a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom·vodíku, alkyl s T až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, aryl se 6až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituenťem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a kyanoskupinu, R^, Rg , Ry a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají jednotlivě buď /a*/ atom vodíkirnebo halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, anebo skupinu .202543 kde Rjq a R^mají shora má shora uvedený ' význam, značí skupinu uvedený význam, nebo /b/ skupinu -/0/m“R(3, kde m je 0 nebo t a R( nebo /ť/ skupinu -O7CO-R₅, kde R^ má. význam uyedený u Rt3 'nebo kde Rq a R 1 maáí shora . význam, 'přičemž R? a Rg, mady metУyl.endIuxnskupInu, '5- nebo óčlenn.ý heteromunooyklIcký zbytek, x^R10 ' -N , . .· ' >

X_R .

R1 1 uvedený význam, nebo /d7 skupinu -S-Rg, kde R^g i jsou-li vázány na . sousedních atomech uhlíku, tvoří ttУn1endIuxnskupInu nebo propylendiuxnskupiau,'X obsal^ící alespoň jednu dvojnou má shora uvedený . popřípadě dohro* L znamená fenyl nebo i vazbu, s 1' až- 2 heteroatoπn tvořené atomem dusíku, ' síry a/nebo kyslíku, přičemž ^ββΐ^ΰβ-ΐΐ zbytek X atom dusíku, je popřípadě tento atom dusíkU vázán k atomu kyslíku jako N-oxid, a skupina . R-ZCRR/_n ^_ je v poloze 6 nebo 7 benzopyronového kruhu, kromě sloučenin, u nichž skupina X značí fen^l, n a '' jsou nula, ' , Rg a R? značí jedaotlieě atom vodíku, R v poloze 6 je karboxyskupína, Rg značí atom vodíku, nebo je-li v poloze 3” nebo 4' fenylu, značí Rg hydroxyskupinu, methoKy skupinu ' nebo atom chloru, bromu nebo jodu, a š dalším vyloučením' skupiny sloučenin zahhi^i^ující

6-karbuxy-3 4 -meeth yend ioxy-7-hyddoKyHavon , 6-karboxy--5-ethoxy-4 '-methoox navon , 7-karbuxnflavon, /7,4“/dime thooyi/lav^-^-i loctová kyselina, 6-flaeunnluctuvá k^s^t^l-ina, 7-flavonnlocUová k^K^eina, 7-kyanotlavun, 7-meehoxχУarbouyll lavon, 7-etУuxnkařbonylf.laeun, 7-karboxamido-. flavon, 7-meehouχy6-kyanotlaeon, 7-methoxχ-6-karboxyllavua, 7,4*-dimetУoxy-6-kyanuflavun ' a 7,4 -dImetУuxy-6-kaгbuxyllaeua, a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů, ' vyznaauůící se tím, že se clkliztje sloučenina obecného vzorcejl /11/ ve kterém n, r, R, ' R, R, R, R^, R, R^> . ' R, Rg a X mail shora uvedený význam, ' při teplotě

20 až 120 °C, popřípadě v přítomnooti kyselých katalyzátorů a inertního rozpouutědla, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I přemění na její farmaceuticky přijeten^c^u sůl, a/nebo se popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery. I

2 .'Způsob podle bo^iť1 pro výrobu nových derivátů

5,6-benzo-gama-pyronu obecného vzorce

R značí bud /a/ kyani^íski^i^Íínu, v němž n je nula nebo 1 karboxyskupinu nebo skupinu vzorce

NH—N nebo /b/ skupinu -COR, kd e Rg značí skupinu -NHOH nebo skupinu obecného vzorce ^^к10 -řT kde Ro a R- značí jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až znaaí —li R_io atom vodíku, značí R- popřípadě skupinu ,

6 atomy- uhlíku, nebo,

NH——Μ nebo skupinu obecného vzorce

-CH-COOH kde Ri- j ® atom vodíku · nebo alk-lová skupina s l až 6 atomy uhlíku, nebo R- a tvoří s přilehlým atomem dusíku N-poro HiLn-lovou, pipeoidCnovxt nebo moof olinovou skupou, nebo /c/ skupinu -COORii kde R33 je alkenylová skupina s l až l2 atomy uhlíku, která je popřípad.ě substituována alespoň jednou atomem halogenu,* kar bopy skup ínou, hydrxxyfku pí nou, fenylovou skupinou popřípadě substUuovanou eodroρo8kupinot, skupinou obecného vzorce ^R lo •N \

kde Ro a R ₁ maí· shora uvedený význam, skupinou obecného vzorce -OR- a/nebo skupinou obecného vzorce -OCOR-y kde R^-je alk-lová skupina s l až 6 atomy uhlíku n.ebo · skupina vzorce nebo kde Rj^ má shora livě atom vodíku značí jednotlivě uvedený význam, · j a R · , které mohou být stejné nebo· ro-dílné^ z^^<či jednoOného methyl skupinu, R— R— R^ a Rg, jež mohou být stejné nebo rozdílné, /a'/ atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskup inu, nitro skupinu nebo skupinu obecného vzorce

1 1 kde R_1q a R mají shora uvedený význam, nebo /b */ m je O nebo l a R33 má· shora uvedený význam, nebo kde Ri₅ má význam uvedený u R^ nebo značí skupinu skupinu obecného vzorce -/O/m-Rji» kde /c/ skupinu obecného vzorce -O-CO-R-, obecného vzorce . /^R1O .

. . R .

kde Rg a R miaí shora uvedený význam, nebo /d / má shora uvedený význam, přičemž jsou-li skupiny R?

tvoří popřípadě dohromady me ehylend rop-sku-pinu, ethylendiop-skupinu nebo propylendiopyskupi skupinu obecného vzorce -S-Ri, kde· ^R13 a Rg vázány na sousední atomy uhlíku, nu a zbytek R-/CRR/ je v poloze 6 nebo 7 .benzop.yronového jádra, kromě sloučenin vyloučených v bodě l, a farmaceuticky ρřijjt.eCnýce solí a optických isomerů sloučenin obecného vzorce la, v-znnjutí/— se tím, že se c-klizuje sloučenina obecného vzorce Ha

21 - ’ ..·· 202543 .

ve kterém n, R, R-, Rg, Rg, Rg, R? a Rg maji shora uvedený význám, . při teplotě'20 až 120 -°C, popřípadě v přítomnoosi kyselých katalyzátorů a inertního rozpouštědla, a získaná sloučenina obecného vzorce Ia sé popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce Ia, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce Ia přemění na její farmaceuticky přijatelnou sui, a/nebo se popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.

3. Způsob podle bodu,1 pro výrobu nových derivátů 5,6-benzo-gama-pyronu obecného vzorce / Xb/ v němž n je nula nebo 1, R značí bud /a/ kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu vzorce'

NH—N

II

N---N nebo /b/ skupinu -CORg, kde Rg je skupina -NHOH nebo skupina obecného vzorce

-N

R kde Rq a R^ značí jednotlivě atom vodíku nebo značí-li Ию atom vodíku, znamená Rg popřípadě alkylovou skupinu s 1.· až 6 atomy uhlíku nebo, skupinu .

NH—N nebo skupinu obecného vzorce -CH-COOH, kde R^ je atom vodíku nebo alkylové skupina s 1 až 6 ^R12 ’ atomy uhlíku, nebo R-θ a -R^ tvoří s přieehlým atomem dusiku N-pyrrolidinylovon, piperidinovou nebo morrolinovou skupinu, nebo /c/ skupinu -COORg, kde- R^ je alkylové nebo alkenylová skupina s 1 - až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alespoň jednouatomem halogenu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou , feny^kupinou popřípadě hydroxyskupinou stbstituovanrt fenylskupinou, skupinou obecného vzorce kde Riq a Rg maaí shora uvedený význam, skupinou obecného vzorce -ORg a/nebo skupinou obecného vzorce -OCOOjg, kde R - - je alkylová skupina s 1. až 6 atomy uhlíku nebo skupina vzorce

-о -кэ nebo kde R|₃ má shora uvedený význam, R^ a R^» které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivé atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivé atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až č.atomy uhlíku, R^, R^, R? a R_gt které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě buň /a'/ atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupínu, nitroskupínu nebo skupinu obecného vzorce kd« R_]0 je nula kde «,5 /^R10

-K 'Xi a R^ mají shora uvedený význam, nebo /b'/ nebo 1 a má shora uvedený význam, nebo má význam uvedený u R_iq nebo značí skupinu /^R10

-ir \_R ^R11 a Rji mají shora uvedený význam, nebo /ď*/ a R skupinu obecného vzorce ^ra /с*/ skupinu obecného vzorce -O-CO-R^, obecného vzorce kde R^q shora uvedený význam, přičemž R? a , případě dohromady methylendíoxyskupínu, skupinu obecného vzorce -S~R^, kde má jsou-li vázány na sousedních atocnech uhlíku, tvoři poethylendioxyskupinu nebo propylendíoxyskupínu, a zbytek R-ZCR^i^/n” je V poloze 6 nebo 7 benzopyronového‘jádra , dé 1, a farmaceuticky přijatelných solí a optických isomerů kromě sloučenin vyloučených v bosloučenín obecného vzorce lb, vyznačující se tím, že se cyklízuje sloučenina obecného vzorce lib /lib/ ve kterém n, R, R₂, R3, R^, R₅, Rg, Ry, Rg mají shora uvedený význam, při teplotě 20 až

120 °C, .popřípadě v přítomností kyselých katalyzátorů a inertního rozpouštědla, a získaná s.loučenína obecného vzorce lb se popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vz-orce lb, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce lb přemění na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo se. popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.

4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů 5,6-benzo-gama-pyronu obecného vzorce Ic

23 202543

v.e kterém n a n. je nula nebo 1, R značí bud /а/ kyanoskupinu, kar boxy skupinu nebo skupinu

vzorce /NH—N 4d nebo /Ь/ skupinu -COR^, kde R^ je skupina -NHOH nebo

skupina obecného vzorce kde Rjq a R^ značí jednotlivě atom vodíku nebo alkylskupinu s1 až 6 atomy uhlíku, nebo, je-li Rjq atom vodíku, značí R^ popřípadě skupinu . ' nebo skupinu obecného vzorce

-CH-COÓH, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až

6 atomy uhlíku, nebo popřípadě R_1Q a R^tvoří společně s přilehlým atomem dusíku N-pyrrolidinylovou, piper id inovou nebo morfolinovou skupinu, nebo /с/ skupinu -COOR^, kde R^ je alkylová nebo alkenylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku,* popřípadě substituovaná alespoň jednou atomem halogenu,.karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenylem popřípadě hydroxylem substituova_xným fenylem, skupinou obecného vzorce kde R i q ^a R^ mají shora uvedený význam, skupinou obecného vzorce -OR^, a/nebo. skupinou obecného vzorce -OCOR^, kde R^ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina vzorce nebo kde má shora uvedený význam, a R_o, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R^> R^, R? a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě bud /а‘/ atom vodíku nebo, halogenu, hydroxyskupínu, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce ¹ kde a mají shora uvedený význam, neba /b'/ je nula nebo 1 a R^ má shora uvedený význam, nebo kde Rj5 má význam uvedený u R_J3 nebo žnačí skupinu skupinu obe-cného .vzorce kde τη /с / skupinu obecného vzorce -O~CO^_R^, obecného vzorce

-N kde R^_q a R^ mají shora uvedený význam má shora uvedený význam, přičemž R? a R případě dohromady methylendioxyskupinu, , nebo Zd “/ skupinu obecného vzorce -S-R^, kde R _8> jsou-li vázány na' sousední atomy uhlíku, tvqří ethylendioxyskupinu nebo propy 1 endioxyskupinu,

1 3

PO

X značí 5- nebo óclenný heteromonocyklický zbytek s alespoň jednou dvojnou vazbou á β jedním nebo dvěma hetěroatomy tvořenými dusíkem, sírou a/nebo kyslíkem; přičemž je~li X dusíkový zbytek, je popřípadě atom dusíku vázán na ,atom kyslíku za tvorby N-oxidu, je v poloze 6 nebo 7 benzopyronového jádra, kromě sloučenin vyloučených v ticky přijatelných solí a optických isomerů sloučenin obecného vzorce Ic, a zbytek R-/CRjR2/_nbodě 1,.a farmaceuvyzbačujících sé tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vžorce líc /11с/ ve kterém n, Пр R, R_}/ &₂, Rg, R^, R^, R^, R?, R_g а X mají shora uvedený význam, při teplotě 20 až 120 °C, popřípadě v přítomnosti kyselých katalyzátorů a inertního rozpouštědla, a získaná sťoučenina obecného vzorce Ic se popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce Ic, a/nebo se popřípadě, sloučenina obecného vzorce Ia přemění na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebó se popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.

5. Způsob podle bodů 1 až 4,vyznačující se tím, že se jako kyselého katalyzátoru používá kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny mravenčí,

6. Způsob podle bodů 1 až 5,vyznáčující se tím, že se jako inertního rozpouštědla používá methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu, kyseliny octové a jejích směsí.