CH647777A5 - Substituierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidine. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf substituierte 55 Pyrido-[l,2-a]-pyrimidine, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die vorliegende Erfindung führt zu Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

rs oder eine Gruppe der Formel:

(I)

ch-r«

647777

worin A eine eine Doppelbindung zwischen den in 6- und 7-Stellung vorhandenen Kohlenstoffatomen liefernde Bindung oder die Gruppe -CH2- darstellt und dies unter Bildung eines Cyclopropanringes, welcher an der 6,7-Stellung am Pyrido-ring ankondensiert ist, R] das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, welcher unsubstituiert oder durch eine Gruppe

-N

R4

r5

substituiert ist, worin jedes der Symbole R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder aber R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, eine N-Pyrroüdinyl-, Piperidino-oder Morpholinogruppe bilden, R2 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Al-kenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 entweder (a) eine Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, welche unsubstituiert ist oder eine Methylgruppe als Substitu-enten aufweist, oder (b) eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

worin jedes der Symbole R6, R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlen-10 stoffatomen, die Gruppe -CF3 oder eine Gruppe -R9 oder -OR9 bedeutet, worin R9 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, sowie zu pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen.

15 Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen der Formel I sowie etwa mögliche isomere Verbindungen, z.B. die eis- oder trans-Isome-ren, und Mischungen davon. Die Gruppe -CH=CH-R3 befindet sich vorzugsweise in der trans-Konfiguration. 20 Die Verbindungen, in welchen das Symbol A die -CH2-Gruppe bedeutet, werden nachstehend als 6,7-Methylenver-bindungen bezeichnet, um aufgrund des kondensierten Pyri-dopyrimidinringsystems eine einheitliche Nomenklatur zu liefern. Sie lassen sich aber auch als l,5-Diaza-4-oxo-tricyclo-25 [5,4,0,0] -undeca-2,9,ll-trienderivate bezeichnen.

Die zur Identifizierung der Stellung der Substituenten im Rest R3 gewählte Numerierung entspricht der üblichen Art, wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich ist:

a) R3 bedeutet den Phenylrest:

-o b) R3 ist Pyridyl:

3 4

c) R3 stellt Furyl oder Thienyl dar:

4 5

'6 oder

AJ!

worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Die in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Wendung «insbesondere» soll lediglich daraufhinweisen, dass es sich um eine bevorzugte Ausführungsform handelt. Dieser Ausdruck soll keineswegs einschränkend wirken.

Bei den Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkenyloxygrup-pen kann es sich um verzweigte oder geradkettige Gruppen handeln.

Sofern Ri einen nicht substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. den 60 Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Hexylrest.

Wenn R4 und/oder R5 Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, so handelt es sich vorzugsweise um einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. den Meth-yl-, Äthyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylrest.

65 R2 ist vorzugsweise ein Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere der Methyl-, n-Propyl- oder n-But-ylrest.

Wenn R3 Furyl, Thionyl oder Pyridyl darstellt, so handelt

es sich vorzugsweise um die 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 2-Py-ridylgruppen.

Wenn R9 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest. Ist R3 ein Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, so wird man vorzugsweise den Propenylrest einsetzen.

Vorzugsweise werden die Reste R6, R7 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Allyloxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, sein.

Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen sind solche mit anorganischen Basen, wie z.B. die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumsalze, oder mit organischen Basen, wie z.B. Lysin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-äthylhexyl)-amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, N,N-Diäthylaminoäthylamin, N- Äthylmorpholin, ß-Phenyläthylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin oder N-Benzyl-N,N-dimethylamin, und mit anderen zulässigen organischen Aminen, sowie Salze mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure. Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze, sowie die Chlorhydrate basischer Ester, wie z.B. die Diäthylaminoäth-yl- und Dimethylaminoäthylester.

Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, worin Rj entweder (a") Wasserstoff, (b") einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen als Substituenten die Gruppe aufweisenden Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können oder (c") 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthyl bedeutet, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 (a") einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch Chlor oder mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch Methyl oder Äthyl, substituierter Phenylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methoxy-,Äthoxy- oder Propoxyrest, oder (b") 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl bedeutet, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind. Auch die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze gelten als besonders interessant.

Bei den bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen ist die Gruppe COOR! eine Carbonsäuregruppe. Die Verbindungen sind vorzugsweise freie Säuren oder Carbonsäuresalze.

Beispiele solcher bevorzugter erfindungsgemässer Verbindungen sind die folgenden:

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[ 1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(3-Chlorphenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

5 647777

2-trans- [2-(2-Äthoxy-phenyl-)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, 5 2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(2-Furyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-lo [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3- äth-yl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

15 2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-20oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido-[ 1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-25 bonsäure,

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-propyl -6,7- methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-äthyl -6,7- methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

30 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure,

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-35 bonsäure,

2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure,

2-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl -6,7-40 methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure,

2-trans [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure,

45 2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure,

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-50 bonsäure,

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure,

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-55 propyl -6,7- methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3- äth-yl -6,7- methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser 60 Verbindungen und insbesondere die Natriumsalze und die basischen Ester, z.B. jene mit 2-Diäthylaminäthanol und 2-Di-methylaminoäthanol, und die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylester davon, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und Hexylester.

65

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man:

a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

647777

(II)

worin A, R] und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel:

OHC-R3

(III)

worin R3 die obige Definition hat, umsetzt oder b) in eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

(IV)

Die Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel IV kann beispielsweise durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxo-niummethylid (hergestellt beispielsweise gemäss der Methode, wie sie in J. Chem. Soc., 1967,2495 beschrieben ist) erfol-5 gen, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Dioxan, oder einem Gemisch davon bei Temperaturbereichen von vorzugsweise ungefähr 0 °C bis ungefähr 50 °C und einer Reaktionsdauer von im allgemeinen weniger als 5 Stunden und 10 vorzugsweise von weniger als 2 Stunden arbeitet. Vorzugsweise wird man 1 bis 3 Mol und insbesondere 1 bis 1,5 Mol Reaktionsmittel pro Mol einer Verbindung der Formel I einsetzen.

Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel V kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln mit ei-15 ner Base, wie NaOH, KOH oder LiOH, oder mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie z.B. H2S04, HCl, HBr, HJ oder H3P04, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Essigsäure, Wasser oder einem Gemisch davon, bei einer Temperatur im Bereiche von vorzugs-20 weise zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 120 °C geschehen. Insbesondere in jenen Fällen, in denen R die Gruppe ch=ch - r.

n.

worin R], R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon eine ankondensierte Cyclopropangruppe einführt, um auf diese Weise zu Verbindungen der Formel I zu gelangen, worin A die Gruppe -CH2- bedeutet, oder c) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

25

-c

\0/6H 2

.ch.

■ch:

30

(v)

35

ch=ch-r.

worin A, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und R Cyan, eine Gruppe

-CON

oder eine Gruppe der Formel:

R4

*Rs

45

50

darstellt, erfolgt die Hydrolyse mit Vorteil mit einer organischen Säure, wie z.B. Ameisensäure, Zitronensäure oder Oxalsäure, gelöst in einem der obengenannten Lösungsmitte bzw. einem Gemisch davon.

Verbindungen der Formel I lassen sich nach bekannten Methoden in andere Verbindungen der Formel I überführen. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin der Rest-COOR, eine veresterte Carboxylgruppe dar stellt, in eine Carbonsäure der Formel I, worin R.! Wassersto bedeutet, überführen, indem man eine basische Hydrolyse, z.B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder einem niederer aliphatischen Alkohol, durchführt, wobei man bei einer Ten peratur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 150 °C arbeitet. Die gleiche Reaktion kann auch durch Behandeln mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer 50 °C übersteigenden Temperatur durchgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel I, worin der Rest -COORi die Carboxylgruppe ist, kann in eine Verbindung der Forme] I, worin der Rest -COOR] eine veresterte Carboxylgruppe is übergeführt werden. Dabei kann die veresterte Carboxylgru] pe eine unsubstituierte Carbalkoxygruppe oder eine Carbalfe oxygruppe sein, welche als Substituenten einen Rest worin R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, hydroly- _N ^

siert, wobei eine Verbindung der Formel I mit Rt = H erhal- 55 ^ r5 ten wird, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I

in ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder gewünsch- aufweist, worin R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben. Ei-

tenfalls ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt ne solche Behandlung kann in üblicher Weise, beispielsweise und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von Isomeren in durch Umsetzung des Alkalisalzes der Säure mit einem geeig-

die einzelnen Isomeren trennt. 60 neten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit ei- z.B. Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethyl-

nem Aldehyd der Formel III erfolgt vorzugsweise in Gegen- phosphortriamid, bei einer Temperatur zwischen ungefähr wart eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natri- 0 °C und ungefähr 100 °C geschehen.

umäthoxyd, Natriummethoxyd, Natriumhydrid, Natrium- Andererseits kann die Veresterung einer Verbindung der amid oder Natriumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie 6s Formel I dadurch bewirkt werden, dass man a') eine Verbin-

z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan oder Wasser, dung der Formel I, worin -COOR] die Carboxylgruppe ist, in oder einem Gemisch davon bei einer Temperatur, welche vor- ein entsprechendes Halogencarbonylderivat, vorzugsweise zugsweise zwischen ungefähr 0 °C und 120 °C liegt. das Chlorcarbonylderivat, überführt und zwar durch Umset-

7

647 777

zung beispielsweise mit dem gewünschten Säurehalogenid, z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PC13, PC15 oderPOCl3, und zwar in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, welche vorzugsweise zwischen ungefähr 0 °C und ungefähr 120 °C schwankt, worauf man (b') das so erhaltene Halogencarbonyl-derivat mit einem geeigneten Alkohol der Formel R]-OH, worin R, die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereiche zwischen ungefähr 0 °C und ungefähr 120 °C vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin oder Diäthylamin, umsetzt.

Im Rest R3 etwa vorhandene freie Hydroxylgruppen können durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Alkenylhaloge-nid der Formel R9X, worin R9 die obige Bedeutung hat und X für Chlor, Brom oder Jod steht, beim Arbeiten in Gegenwart einer Base, wie z.B. NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaH, NaNH2, Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Aceton,

R10°0C

R OOC-r^w kA

WH'

c

II

c.

-R,

•ch.

Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Tetrahydrofuran oder Wasser oder einem Gemisch davon, bei einer Temperatur im Bereiche von 0 °C bis 150 °C veräthert werden. Ferner können die verätherten Hydroxylgruppen bei-5 spielsweise durch Behandeln mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie z.B. HCl, HBr oder HJ, oder mit einer Lewissäure, wie z.B. A1C13 oder BBr3, in die freien Hydroxylgruppen übergeführt werden.

Auch die eventuelle Salzbildung bei Verbindungen der io Formel I und die eventuelle Überführung eines Salzes in eine freie Verbindung und die Trennung einer Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren können nach üblichen Methoden geschehen.

So kann man beispielsweise ein Gemisch von optischen i5 Isomeren in die einzelnen Isomeren trennen, indem man mit einer optisch aktiven Base ein Salz bildet und hierauf fraktioniert kristallisiert. So kann die Trennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation geschehen.

20 Die Verbindungen der Formel II, in welchen der Rest A eine Bindung darstellt, können beispielsweise durch Cyclisie-ren einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

RlO°OC.

worin R] und R2 die obigen Bedeutungen haben und Ri0 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise den Methyl- oder Äthylrest, bedeutet, erhalten werden.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel VI kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. einer Polyphosphorsäure, was eine Mischung gleicher Gew.-Teile 99%iger H3P04 und P205 bedeutet, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur im Bereiche von vorzugsweise zwischen 50 °C und 250 °C geschehen, wobei man die Cyclisierungsreaktion in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Essigsäure oder Äthylenglycolmonomethyläther, oder einer Mischung solcher Lösungsmittel durchführt.

Vorzugsweise wird man allerdings diese Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen.

Die Verbindungen der Formel II, worin A, die Gruppe -CH2- darstellt, können beispielsweise durch Cyclopropanie-rung einer Verbindung der Formel II, worin A eine Bindung darstellt, unter Verwendung der gleichen Arbeitsbedingungen, wie sie oben für die Cyclopropanierung der Verbindungen der Formel IV definiert worden sind, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin A eine Bindung darstellt, mit einem Aldehyd der Formel III unter Verwendung der gleichen Arbeitsbedingungen, wie sie oben beschrieben worden sind, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

(VI)

worin A, R und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der Formel III unter Verwendung der gleichen Arbeitsbedingungen, wie sie für die Umsetzung dieser letzteren Verbindungen mit einer Verbindung der Formel II beschrie-35 ben worden sind, erhalten werden.

Andererseits kann man die Verbindungen der Formel V, worin A die Gruppe -CH2- bedeutet, durch Cyclopropanierung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

(VIII)

worin R, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, unter Anwendung der gleichen Versuchsbedingungen, wie sie für 50 die Cyclopropanierung der Verbindungen der Formel IV genannt worden sind, erhalten.

Die Verbindungen der Formel VI können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

55

60

kA™.

(IX)

0

65

(VII)

worin R] die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

647777

coor

IO

cur,

co ch,

worin R2 und R10 die obigen Bedeutungen haben, erhalten werden, wobei man die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung derFormel X beispielsweise unter Anwendung der gleichen Arbeitsbedingungen durchführen kann, wie dies für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel VI weiter oben angegeben worden ist.

Die Verbindungen der Formel VII, in welchen das Symbol A eine Bindung darstellt, können auch beispielsweise durch Cyclisieren einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

8

oraler Verabreichung sehr hohe antiallergische Aktivität entfalten.

Die folgende Tabelle zeigt die Aktivitätswerte, welche beim PCA-Test bei Ratten nach oraler Verabreichung mit 5 verschiedenen erfindungsgemässen Verbindungen erzielt wor-W den sind. Die derart geprüften, erfindungsgemässen Verbindungen werden mit K13 808, FCE 20 509, K13 830, FCE 20 099, FCE 20 183, FCE 20 461 und FCE 20 188 bezeichnet und mit dem bestens bekannten, antiallergischen Arzneimittel io Dinatrium-Cromoglycat (DSCG) verglichen.

Die Aktivitätswerte werden mit KB ausgedrückt, definiert als Dosis der Wirksubstanz, welche die Aktivität des für die Sensibilisierung verwendeten Serums auf die Hälfte zu senken vermag:

15 " B

DR-1

KR

R1000C_/E

-a

H

2 ch,

(XI)

20

25

worin R, R2 und R10 die obigen Bedeutungen haben, erhalten werden, wobei man sich der gleichen Arbeitsbedingungen bedient, wie sie weiter oben für die Cyclisierung einer Verbindung der Formel VI genannt worden sind.

• Die Verbindungen der Formel VII, worin A die Gruppe -CH2- darstellt, können beispielsweise durch Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel VII, worin A eine Bindung darstellt, unter Verwendung der gleichen Arbeitsbedingungen, wie sie weiter oben für die Cyclopropanierung der Verbindungen der Formel IV genannt worden sind, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel XI können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

30

35

40

"XX«,,

(XII)

worin

B = Dosis der antagonistischen Verbindung, ausgedrückt in mg/kg und

DR = Dosisverhältnis : Antilogarithmus des Abstandes zwischen den Log Dosis/Wirkungsfunktion des Serums mit und ohne Antagonist (J.H. Gaddum et al. Exp. Physiol. 1955, 40,49) sind.

Der Kß-Wert wird hier eingesetzt, weil dieser Wert sowohl von der Dosis des Arzneimittels als auch von der für die Sensibilisierung verwendeten Reaginkonzentration unabhängig ist.

Je niedriger der KB-Wert ist, umso höher ist die antiallergische Wirkung.

In der folgenden Tabelle finden sich die chemischen Namen der mit einem Codezeichen bezeichneten Verbindungen.

K13 808:2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

K13 830:2-trans- (2-phenyl-äthenyl) -3-äthyl-6,7-methy-len-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

FCE 20 099:2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidm-7-carbonsäure,

FCE 20 183:2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

FCE 20 188:2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2,-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure,

FCE 20 509:2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

FCE 20 461:2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure.

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X bei gleichen Arbeitsbedingungen erhalten werden, wie sie weiter oben für die Synthese der Verbindungen der Formel VI genannt worden sind.

Die Verbindungen der Formeln III, X und XII sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Methoden erhalten werden. In gewissen Fällen handelt es sich sogar um im Handel erhältliche Produkte.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen antiallergische Eigenschaften und sind daher für die Vorbeugung und Behandlung sämtlicher Affektionen allergischen Ursprungs, wie z.B. Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Heufieber, Nesselfieber und Dermatosen, wertvoll. Die antiallergischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen ergeben sich beispielsweise aus dem Umstände, dass sie beim passiven kutanen Anaphylaxietest (PCA-Test) bei Ratten gemäss Goose J. und Blair A.M.J.N. (Immunology, 16,749,1969) wirksam sind. Eine wichtige Besonderheit der erfindungsgemässen Verbindungen ist darin zu erblicken, dass sie auch bei

50

Verbindung

Vorbehand antiallergische Wirkung

lungsdauer

KB(mg/kg)- p.o.

FCE 20 188

15'

2.34

K 13 830

15'

1.15

55 FCE 20 183

15'

1.48

FCE 20 099

15'

2.02

K 13 808

15'

2.16

FCE 20 509

15'

0.61

FCE 20 461

an.

15'

1.22

60

Dinatrium-Cromoglycat

15'

>200

Die antiallergische Aktivität wurde beispielsweise durch 65 das Hemmen der durch Immunoglobulin E verursachten passiven kutanen Anaphylaxie nach Goose J. und Blair A.M.J.N. (Immunology, 16,749,1969) unter Verwendung von homocytotropen Antikörpern, welche in Ratten gemäss

der Methode von Mota I., Immunology, 7,681, (1964) angereichert worden waren, bestimmt.

Die getesteten Verbindungen wurden per os 15 Minuten vor der Verabreichung des Antigens verabreicht.

Bei jeder Dosierung wurden mindestens 6 Ratten verwendet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ferner entzündungshemmende Wirkungen, wie dies beispielsweise durch den Umstand nachweisbar ist, dass sie durch Stress verursachte Geschwüre bei Ratten, welche in einem Wasserbade während 40 Minuten bei 25 °C in ähnlicher Art und Weise, ■wie sie durch Takagi K. und Okabe S. (Jap. J. of Pharmacolo-gy, 1968,19:9) beschrieben ist, gehalten wurden, zu verhindern vermochten.

Zusätzlich zur antiallergischen Aktivität sind die erfindungsgemässen Verbindungen und insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin R2 das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, wertvolle Antidiabetes-Mittel, wie dies beispielsweise daraus hervorgeht, dass sie bei der Maus die hypoglycämische Wirkung in wirksamer Weise verringern.

Angesichts des hohen therapeutischen Indexes der erfindungsgemässen Verbindungen lassen sie sich in der Medizin ohne weiteres verwenden. Der approximative acute Toxizi-tätswert (LD50) der 2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- (1,2-a) -pyrimidin-7-carbonsäure bei der Maus, bestimmt mit einzelnen Verabreichungen von stets wachsenden Dosismengen und gemessen am 7. Tage der Behandlung, liegt per os bei mehr als 800 mg/kg. Analoge Toxi-zitätswerte haben sich bei anderen erfindungsgemässen Verbindungen ergeben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise, beispielsweise bei der Behandlung von Allergien, wie z.B. Bronchialasthma, oral oder parenteral bei täglichen Dosierungsmengen von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg oder durch Inhalieren von vorzugsweise täglichen Dosierungsmengen von 0,5 bis 100 mg und vorzugsweise 0,5 bis 25 mg oder durch topische Anwendung, beispielsweise bei der Behandlung von Nesselfieber und Dermatosen, z.B. mit Hilfe einer ungefähr 0,5 bis 5 mg und vorzugsweise 1 bis 2 mg Wirksubstanz pro 100 mg Crememenge enthaltenden Creme anwenden. Bei der Behandlung von Diabetes kann man die erfindungsgemässen Verbindungen bei täglichen Dosierungsmengen von vorzugsweise 500 bis 1000 mg oral verabreichen.

Die Beschaffenheit der die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate unter Einbezug der pharmazeutisch zulässigen Trägermittel oder Verdünnungsmittel hängt logischerweise vom therapeutischen Zweck und von der Art der Verabreichung ab.

Die Präparate lassen sich in üblicher Weise mit den üblichen Ingredientien zubereiten. So kann man die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, in Form von Aerosolen, als Pulver, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen, Suppositorien oder Cremen oder Lotionen für topische Zwecke verabreichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, welche oral verabreicht werden sollen, sind daher vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, welche die Wirksubstanz nebst Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Gleitmittel, wie z.B. Siliciumdioxyd, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthy-lenglycole enthalten. Sie können aber auch Bindemittel, wie z.B. Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellu-lose, Gummiarabicum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Auflockerungsmittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure, Alginate, Na-triumstärkeglycolat, Schaummittel, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate,

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und im allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, enthalten. Solche pharmazeutische Präparate können in bekannter Weise beispielsweise durch 5 Vermischen, Granulieren, Tablettieren, durch Applikation eines Zuckergusses oder mittels Verfahren zur Applikation eines Überzuges hergestellt werden.

Für die Behandlung von allergischem Asthma kann man die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch Inhalieren

10 verabreichen. Zu diesem Zwecke können solche Präparate aus einer Suspension oder Lösung der Wirksubstanz, vorzugsweise in Form eines Salzes, z.B. des Natriumsalzes, in Wasser bestehen, wobei man sie dann mit einer üblichen Sprühdose versprühen kann. Andererseit können die Präpa-

15 rate auch aus einer Suspension oder Lösung der Wirksubstanz in einem üblichen verflüssigten Treibmittel, wie z.B. Di-chlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, aus einem unter Druck gehaltenen Behälter, z.B. einem Aerosoldispen-ser, verabreicht werden. Sofern das Arzneimittel im Treibmit-20 tel nicht löslich ist, kann man dem Präparat nötigenfalls ein Colösungsmittel, z.B. Äthanol, Dipropylenglycol oder Iso-propylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zugeben, um die Arznei im Treibmittelmedium zu suspendieren, wobei man als oberflächenaktive Mittel übliche, für diesen 25 Zweck eingesetzte Mittel, wie z.B. nichtionogene oberflächenaktive Mittel^wie Lecithin, einsetzen kann.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Insufflationsge-rätes verabreicht werden. In diesen Fällen kann man die 30 Wirksubstanz in Form von fein verteilten pulvrigen Materialien mit einem Verdünnungsmaterial, wie z.B. Lactose, vermischen.

Ferner kann man die erfindungsgemässen Verbindungen auch intradermal oder intravenös in an sich bekannter Weise 35 verabreichen.

Zusätzlich zu diesen inneren Verabreichungsmethoden kann man die erfindungsgemässen Verbindungen auch topisch anwenden und zwar beispielsweise in Form von Cremen, Lotionen oder Pasten. Dies gilt vor allem für dermatolo-40 gische Behandlungen. Bei solchen Mitteln wird die Wirksubstanz mit üblichen öligen oder emulgierenden Exzipientien vermischt.

Die folgenden Beispiele mögen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie aber einzuschränken.

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Beispiel 1

4 g 6-Aminonicotinsäuremethylester wurden mit 17,3 g 2-Propylacetoessigsäureäthylester in Gegenwart von 0,16 g p-50 Toluolsulfonsäure unter Rühren bei 150 °C während 42 Stunden umgesetzt. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit Hexan wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 2,9 g 2-Methyl-3-pro-pyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremeth-55 ylester, Schmelzpunkt 98 bis 99 °C, erhielt, welcher hierauf mit 7 g Benzaldehyd in 100 ml Methanol in Gegenwart von 1,78 g Natriummethoxyd unter Rühren bei Rückflusstemperatur bei 144 Stunden umgesetzt wurde. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde es im Vakuum eingeengt und «o dann mit Äthyläther verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und hierauf in Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser so lange gewaschen, bis er neutral war. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt 65 man 1,1 g 2-trans-(2-Phenyläthenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-py-rido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Schmelzpunkt 250 bis 252 °C, NMR (DMSO d6): Vinylprotonen SHp = 7,60(d), ôHa = 8,05(d) p.p.m., JHaHß = 16 Hz.

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Ging man von geeigneten substituierten Benzaldehyden aus und arbeitete man in analoger Weise, so gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2,-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 258 bis 259 °C, NMR (CF3COOD): Vinylprotonen §Hß = 7,36(d), §Ha = 8,18(d) p.p.m., JHaHß = 16 Hz.

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 232 bis

235 °C;

2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 245 bis 247 °C;

2-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-earbonsäure, Smp. 274 bis 275 °C, NMR (CF3COOD): Vinylprotonen SHß = 7,62(d), §Ha = 8,22(d) p.p.m., JHaHß = 16 Hz;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 233 bis

236 °C;

2-trans- [2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 311 bis 313 "C;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyI-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 234 bis 235 °C;

2-trans- [2-(2-Isopropoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 225 bis 227 "C;

2-trans- [2-(2-Allyloxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 218 bis

219 °C;

2-trans- [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 275 bis 280 °C;

2-trans- [2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Propoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 240 bis 242 °C;

2-trans- [2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 222 bis 225 °C;

2-trans- [2-(3-Isopropoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 248 bis 249 °C;

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 205 bis 210 "CZers.;

2-trans- [2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 279 bis 280 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 268 bis 270 °C, NMR (CF3COOD): Vinylprotonen 8Hß = 7,55(d), 8Ha = 8,1 l(d) p.p.m., JHaHp = 16 Hz;

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-pro-pyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp.

220 bis 222 °C;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-pro-pyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 209 bis 211 °C;

2-trans- [2-(2,3-Diäthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-

10

oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 226 bis 228 °C;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; 5 2-trans- [2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 277 bis 279 °C;

10 2-trans- [2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Chlor-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-i54H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 2

20 Arbeitete man gemäss dem Beispiel 1, ausgehend von geeigneten, in 3-Stellung substituierten Methylestern der 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und Benzaldehyd, so gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

25 2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -py-rimidin-7-carbonsäure, Smp. 293 bis 295 °C, NMR (DMSO d6): Vinylprotonen §Hp = 7,18(d), 5Ha = 8,00(d) p.p.m.,

Jhohp = 16 Hz;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-äthyl-4-oxo-pyrido- [1,2-a] 30 -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 265 bis 267 °C, NMR (CF3COOD-CDCI3): Vinylprotonen 5Hß = 7,37(d), 5Ha = 7,81(d)p.p.m.,JHaHß = 16 Hz;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 312 bis 314 °C, MR 35 (CF3COOD): Vinylprotonen 8Hß = 7,44(d), 5Ha = 7,85(d) p.p.m., JH0Hß = 16 Hz;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 242 bis 243 °C, NMR (CF3COOD): Vinylprotonen 5Hß = 7,42(d), ôHa = 7,84 (d) 40 p.p.m., JHaHß = 16 Hz;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-trans- (propen-1-yl) -4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 220 °C (Zers.), NMR (CDCl3/CF3COOD) 5:2,09(b.d) (-CH=CH-CH3), 6,53(d) r-CH = CH-CHj), 6,66 bis 7,03(m) (-CH= 45 CH-CH3), J = 16 Hz, 7,4(d) (Hp Vinylproton), 7,78(d) (Ha Vinylproton) JHaHß = 16 Hz.

Beispiel 3

Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 1 und 2 Hessen sich 50 die folgenden Verbindungen herstellen:

2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 215 bis 217 °C;

2-trans- [2-(5-Methyl-2-thienyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

55 2-trans- [2-(5-Methyl-2-furyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Pyridyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 280 bis 290 °C (Zers.);

60 2-trans- [2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(3-Pyridyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H'-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Furyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-65 [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 4

Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 1,2 und 3, ausge

hend vom 2-Äthylacetoessigsäureäthylester und 2-Butylace-toessigsäureäthylester, gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 281 bis 282 °C;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 231 bis 233 °C;

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 280 bis 281 °C;

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 291 bis 292 °C;

2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 259 bis 261 °C;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 212 bis 214 °C;

2-trans- [2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 247 bis 249 °C;

2-trans- [2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 298 bis 300 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 256 bis 258 °C;

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 258 bis 260 °C;

2-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 273 bis 275 "C;

2-trans- [2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 289 bis 291 °C;

2-trans- [2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,3-Diäthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Isopropoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Propoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Allyloxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a} -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 265 bis 268 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 274 bis 276 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äth-

11 647 777

yl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 245 bis 247 °C;

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-but-yl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 5 213 bis 215 °C;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äth-yl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl] 3-but-yl-4-oxo-4H-pyrido- (1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; io 2-trans- [2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äth-yl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-but-yl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,3,4-Trimetb.oxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-15 oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; 2o 2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(5-Methyl-2-thienyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-25 4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(5-Methyl-2-thienyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Pyridyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

3o 2-trans- [2-(2-Pyridyl)-äthenyl]-3butyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-35 4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(5-Methyl-2-furyl)-äthenyl] -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 5

4o 1,5 g 6-Amino-nicotinsäure wurden mit 3,3 g 2-Methyl-acetoessigsäureäthylester in Gegenwart von 15 g Polyphos-phorsäure (erhalten aus 7,2 g P205 und 7,8 g 99%iger H3P04) unter Rühren während 8 Stunden bei 100 °C umgesetzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde das letztere mit 45 Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und gründlich mit Wasser solange gewaschen, bis er neutral war. Auf diese Weise erhielt man 1,8 g 2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-py-rido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. >280 °C (Zers.), welche man hierauf mit 3,5 g Benzaldehyd in 100 ml so Methanol in Gegenwart von 2,23 g Natriummethoxyd unter Rühren bei Rückflusstemperatur während 96 Stunden umsetzte. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Durch Ansäuern mit Essigsäure erhielt man einen Niederschlag, weiss eher filtriert und aus Dioxan zum Auskristallisieren gebracht wurde. Auf diese Weise erhielt man 1,2 g 2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 312 bis 313 °C.

60

Beispiel 6

Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 1,3 und 5, ausgehend vom Acetoessigsäureäthylester und 2-Methylacetoessig-säureäthylester erhielt man die folgenden Verbindungen: es 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 267 bis 269 °C;

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 272 bis 274 °C;

647777

2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 313 bis 315 °C;

2-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 263 bis 265 °C;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 254 bis 260 "C;

2-trans- [2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Smp. 300 bis 304 °C;

2-trans- [2-(3-ChIor-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 297 bis 299° C;

2-trans- [2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. >270 °C, IR v(C=O) Säure 1700 cm- v(C=O) Keton 1675 cm-

2-trans- [2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido-[2,1-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. >280 °C, IR v(C=0) Säure 1710 cm"1, v(C=0) Keton 1685 cm-1;

2-trans- [2-(2,4-Dichlor-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. > 270 °C, IR v(C=0) Säure 1715 cm-1, v(C=0) Keton 1680 cm-1;

2-trans- [2-(2,6-Dichlorphenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. >265 °C, IR v(C=0) Säure 1705 cm-1, v(C=0) Keton 1670 cm-1;

2-trans- [2-(3,4-Dichlorphenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 255 °C (Zers.), IR v(C=0) Säure 1700 cm-1, v(C=0) Keton 1675 cm-1;

2-trans- [2-(3-Hydroxy-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 310 bis 320 °C (Zers.);

2-trans- [2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 290 bis 300 °C (Zers.);

2-trans- [2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-py-rido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 312 bis 316 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-py-rido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 219 bis 222 °C;

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 275 bis 280 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 315 bis 319 "C;

2-trans- [2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 279 bis 280 °C;

2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Furyl)-äthenyl] -4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 330 bis 333 °C;

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 294 bis 296 °C;

2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 306 bis 308 °C;

2-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 270 bis 272 "C;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 273 bis 274 °C;

2-trans- [2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 305 bis 307 °C;

2-trans- [2-(2-Chlor-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 245 °C

12

(Zers.), IRv(C=0)Säure 1710 cm-1, v(C=0) Keton 1680, 1625 cm-1;

2-trans- [2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. > 280 °C, s IR v(C=O) Säure 1720 cm- ■, v(C=O) Keton 1680,1620 cm-1;

2-trans- [2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. >280 °C, IR v(C=0) Säure 1710 cm-1, v(C=0) Keton 1690,1625 io cm-1;

2-trans- [2-(2,4-Dichlor-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. >260 °C, IRv(C=0) Säure 1710 cm'1, v(C=0) Keton 1680 cm-1;

15 2-trans- [2-(2,6-DichIorphenyl)-äthenyI] -3-methyI-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 252 °C (Zers.), IR v(C=0) Säure 1700 cm-1, v(C=Ó) Keton 1675 cm-1;

2-trans- [2-(3,4-Dichlorphenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-2o4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. >260 °C, IR v(C=0) Säure 1705 cm-1, v(C=0) Keton 1670 cm-1;

2-trans- [2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, IR v(C=0) Säure 1720 cm-1, v(C=0) Keton 1690 cm-1; 25 2-trans- [2-(3-Hydroxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-Hydroxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-äthenylJ -3-30 methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-N,N-Diäthylamino-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 35 >280 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 308 bis 310 °C;

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-40 oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 278 bis 279 °C;

2-trans- [2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4- • oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-45 oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 265 bis 270 "C (Zers.);

2-trans- [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 308 bis 310 °C;

50 2-trans- [2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-55 4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 220 bis 230 °C(Zers.);

2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyri-60 do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. > 280 °C, IR v(C=0) Säure 1705 cm-1; v(C=0) Keton 1655,1610 cm-1;

2-trans- [2-(2-Furyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. > 300 °C, IR v(C=0)Säure 1735 cm-1; v(C=0) Keton 1655,1615cm-1.

65

Beispiel 7

0,7 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden mit 0,15 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid unter

13

647 777

Rühren bei Zimmertemperatur während 1 Stunde umgesetzt. Hierauf wurde eine Lösung von 0,82 g 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäuremethylester, Smp. 214 bis 216 °C, in 20 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht und hierauf mit Eis wasser verdünnt und filtriert. Durch Auskristallisieren aus Aceton erhielt man 0,58 g 2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 194 bis 195 °C. Dieser Ester wurde mit 1 % KOH in 11 ml einer 95%igen Äthanollösung bei Rückflusstemperatur während 15 Minuten umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Eiswasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Auskristallisieren aus Aceton erhielt man 0,34 g 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 215 bis 216 °C. NMR (CF3COOD) 8: l,22(m) und 2,93(m) (6,7-CH2-Protonen), l,36(t) (CH2CH3), 2,93(m) (CH2-CH3), 5,51(d,d) (C-6 Proton), 7,0 l(d) (C-9 Proton), 7,3 l(d) (Hp Vinylproton), 7,63(b.s) (Phenylprotonen), 7,76(d) (Ha Vinylproton), 8,26(d) (C-8 Proton).

20

bildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer Mischung von CH2C12 und Methanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 0,65 g 2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-5 pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 184 bis 188 °C, NMR (CF3COOD) 8: l,22(d.d) (eines der 6,7-Methy-lenprotonen), l,36(t) (-CH,-CH,1. 2,96(m) (-CH2-CH3und 6,7-Methylenproton), 4,12(s) (ÖCH3), 5,50(d.d) C-6 Proton), 7,03(d) (C-9 Proton), 7,36(d) (Hp-Vinylproton), 7,68(d) (Ha-10 Vinylproton), 7,18-7,70(m) (4 Phenylprotonen), 8,26(d) (C-8 Proton), JHaHß = 16 Hz.

Beim Arbeiten in analoger Weise gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-15 thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 225 bis 227 °C;

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 165 °C (Zers.);

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 140 °C (Zers.);

2-trans- [2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methy-len-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; Arbeitet man in analoger Weise, so Hessen sich die folgen- 25 2-trans- [2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-den Verbindungen herstellen: thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-6,7-methylen-4- 2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-

oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,.

222-224 °C, NMR (CF3COOD) 8: l,18(t) und 2,84 (d.d) (6,7- Smp. 225 bis 235 °C (Zers.);

Methylenprotonen), 5,44(d.d) (C-6 Proton), 6,95(d) (C-9 Pro- 30 2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-ton), 8,18(d) (C-8 Proton); thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl) 3-propyl-6,7-methylen-4-oxo- Smp. 140 bis 150 °C (Zers.);

4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 160 °C 2-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-

(Zers.), NMR (CF3COOD) 8:1,13 (t) (6,7-Methylenproton thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, und -CH2CH2Q^X 1,60-2,00 (m) (-CH^CHzCH^), 2,76-_ 35 Smp. 208 bis 210 °C;

2-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 130 °C (Zers.);

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-40 thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 140 °C (Zers.); NMR (CF3COOD) 8: l,12(m) (6,7-Me-thylenproton und -CH2CH2ÇH3), 1,73(m) (-CH2CH2CH3), 2,47(s) (-CH3), 2,87(m) (6,7-Methylenproton und -CH2CH2CH3), 5,46(d.d) (C-6 Proton), 6,94(d) (C-9 Proton), 45 7,16(d) (Hß Vinylproton), 7,96(d) (Ha-Vinylproton), 8,19(d) (c-8 Proton), JHaHß = 16 Hz.

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 130 °C (Zers.), NMR (CF3COOD) 8: l,13(m) (6,7-50 Methylenproton und -CH^CHoCH^). 2,88(m) (6,7-Methylen-proton und -g^CH2CH3), 5,46(d.d) (C-6 Proton), 6,97(d) (C-9 Proton), 7,18(d) (HßVinylproton), 7,64(d) (Ha-Vinylpro-ton), 8,21(d) (C-8 Proton), JHaHß = 16 Hz;

2-trans- [2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-55 thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 188 bis 190 °C;

2-trans- [2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 97 bis 102 °C (Zers.);

60 2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 188 bis 190 °C;

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-Dieser Ester wurde mit 0,5% KOH in 40 ml 95%iger Äth- 65 säure, Smp. 100 bis 110 °C (Zers.);

anollösung bei Rückflusstemperatur während 15 Minuten be- 2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-handelt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde es 6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Der ge- säure, Smp. 170 bis 173 °C, NMR (CF3COOD) 8: l,20(m)

3,02(m) (-CH2CH2CH3), 5,47(d.d) (C-6 Proton), 6,97(d) (C-9 Proton), 7,26(d) (Hß Vinylproton), 7,38-7,80(m) (Ha Vinylproton und Phenylprotonen), 8,20(d) (C-8 Proton);

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 205 bis 210 °C (Zers.);

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-butyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 135 °C (Zers.) NMR (CF3COOD) 8: l,00(m) (6,7-Methylenproton), 2,90(m) (6,7-Methylenproton und -CH2-CH2-CH2-CH3), 5,66(d.d) (C-6 Proton), 6,95(d) (C-9 Proton), 8,19(d) (C-8 Proton);

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-pentyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 8

lg Trimethyl-sulfoxoniumjodid wurde mit 0,22 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur während 30 Minuten umgesetzt, worauf man eine Lösung von 1,27 g 2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 177 bis 179 °C, in 20 ml Dimethylformamid hinzugab. Dann wurde das Gemisch unter Rühren bei Zimmertemperatur während 2 Stunden zur Umsetzung gebracht, anschliessend mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man 1,19 g 2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 184 bis 188 °C.

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(6,7-Methylenproton), 2m89(m) (6,7-Methylenproton und -CH2CH2CH3), 5,48(d.d) (C-6 Proton), 7,00(d) (C-9 Proton), 7,45(d) (Hß Vinylproton), 7,98(d) (Ha Vinylproton), 8,22(d) (C-8 Proton), JHaHp = 16 Hz;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 192 bis 195 °C;

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äth-yl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure, Smp. 180 bis 185 °C(Zers.);

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methyIen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 141 bis 143 °C;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äth-yl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 181 bis 183 °C;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äth-yl-6,7-methyIen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-säure, Smp. 224 bis 226 °C;

2-trans- [2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 184 bis 186 °C;

2-trans- [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-säure, Smp. 208 bis 209 °C;

2-trans- [2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 180 bis 190 °C (Zers.);

2-trans- [2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 235 bis 237 °C;

2-trans- [2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 178 bis 180 °C;

2-trans- [2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-säure, Smp. 170 bis 180 °C (Zers.);

2-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-earbonsäu-re, Smp. 150 °C Zers.);

2-trans- [2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-

14

methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-earbonsäu-re, Smp. 205 bis 207 °C;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, 5 Smp. 240 °C (Zers.);

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 156 bis 158 °C;

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-butyl-6,7-io methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 197 bis 198 °C;

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-bu-tyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-ear-bonsäure, Smp. 155 bis 157 °C;

15 2-trans- [2-(2,3-Diäthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 177 bis 179 °C.

Beispiel 9

20 Beim Arbeiten gemäss Beispiel 8, ausgehend von den geeigneten 2-Heteroaryl-äthenylderivaten, gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; 25 2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 157 bis 162 °C (Zers.);

2-trans- [2-(2-Pyridyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; so 2-trans- [2-(2-Pyridyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(5-Methyl-2-thienyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(5-Methyl-2-thienyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-35 methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(5-Methyl-2-furyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(5-Methyl-2-furyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-40 thyIen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-45 methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure.

Beispiel 10

Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 8 und 9, jedoch aus-50 gehend von den geeigneten 2-Aryläthenyl- bzw. 2-Heteroaryl-äthenylderivaten, gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 179 55 bis 182 °C;

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 272 bis 274 °C;

so 2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 190 bis 194 °C,.

2-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 6S150 °C (Zers.);

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 204 °C (Zers.);

2-trans- [2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]- 6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 95 bis 110 °C (Zers.);

2-trans- [2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 205 bis 210 °C (Zers.);

2-trans- [2-(3-Hydroxy-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 199 bis 202 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 195 bis 200 °C;

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -6,7-methy-len-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -6,7-methy-len-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 180 bis 182 °C;

2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Furyl)-äthenyl] -6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 240 °C (Zers.);

2-trans- [2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 190 bis 205 °C(Zers.);

2-trans- [2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 260 bis 265 °C (Zers.);

2-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 200 bis 205 °C (Zers.);

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 200 bis 205 °C (Zers.);

2-trans- [2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 234 bis 238 °C;

2-trans- [2-(2-Chlor-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(3-Hydroxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(4-Hydroxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(4-N,N-Diäthylamino-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 220 bis 223 °C (Zers.);

2-trans- [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-

15 647 777

methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Smp. 235 bis 240 °C (Zers.);

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-5 säure, Smp. 207 bis 209 °C (Zers.);

2-trans- [2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-10 6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-säure, Smp. 171 bis 174 °C (Zers.);

2-trans- [2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-säure, Smp. 207 bis 210 °C (Zers.);

15 2-trans- [2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-20 bonsäure;

2-trans- [2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-ätlienyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure;

2-trans- [2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-25 6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-säure, Smp. 175 bis 180 "C (Zers.);

2-trans- [2-(2-Thienyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 208 bis 211 °C(Zers.);

30 2-trans- [2-(2-Furyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 11

3 g 2-Methyl-3-propyl-7- (4,4-dimethyl-A2-oxazol-2-yl)-4-35 oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin (erhalten gemäss J. Org. Chem., 1974,39,2787) wurden mit 6,3 g o-Tolualdehyd in 100 ml Methanol in Gegenwart von 1,6 g Natriummethoxyd unter Rühren bei Rückflusstemperatur während 120 Stunden zur Umsetzung gebracht. Nach dem Kühlen wurde das Reak-40 tionsgemisch im Vakuum'eingeengt und mit Eiswasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Durch Auskristallisierenlassen aus Methanol erhielt man 2 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-7-(4,4-dimethyl -A2-45 oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin, Smp. 190 bis 191 °C, das man hierauf mit 10 ml einer lOn-Salzsäurelö-sung bei Zimmertemperatur während 1 Stunde behandelte. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonat wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Methanol zum so Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 1,1g 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 258 bis 259 °C.

55 Beispiel 12

2 g 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-7-(4,4-dimethyl -A2- oxazol-2-yl7-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin, hergestellt gemäss Beispiel 11, wurden einer durch Umsetzung von 1,32 g Trimethylsulfoxoniumjodid und 0,15 g 60 Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid während 2 Stunden erhaltenen Lösung zugegeben. Nach Ablauf von 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Dann wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol zum fi5 Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 1,1g 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methy-len-7-(4,4-dimethyl -A2- oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin, Smp. 107 bis 108 °C, NMR (CDC13) 6:0,76(t)

647 777

und 2,26(d.d) (6,7-Methylenprotonen), 4,99 (d.d) (C-6 Proton), 6,38(d) (C-9 Proton), 7,13(d) (Hp Vinylproton), 8,17(d) (Ha Vinylproton), JHaHß = 16 Hz.

Dieses Material wurde dann in 20 ml Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 0,9 g Oxalsäure in 10 ml Wasser während 90 Minuten behandelt. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonatlösung und Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert. Dieser Niederschlag wurde dann mit Methanol gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 0,5 g 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-säure, Smp. 140 °C (Zers.).

Beispiel 13

1,2 g 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure wurden mit 0,6 ml Thionylchlorid in 12 ml Dioxan während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur umgesetzt und das Gemisch hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit überschüssigem Methanol während 30 Minuten bei 50 °C umgesetzt, die entstandene Lösung hierauf im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt. Durch Filtrieren des Niederschlages erhielt man 1,2 g 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 190 bis 193 °C.

Beim Arbeiten in analoger Weise liessen sich die folgenden Verbindungen herstellen:

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 222 bis 225 °C;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-butyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 191 bis 193 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 197 bis 198 °C.

Beispiel 14

0,8 g 2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure wurden mit 0,55 g Methyljodid und 0,65 g Kaliumcarbonat in 7 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur während 4 Stunden umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert. Durch Auskristallisie-renlassen aus Aceton erhielt man 0,5 g 2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyri-midin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 164 bis 165 °C.

Beim Arbeiten in analoger Weise gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 194 bis 195 °C;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3- butyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 112 bis 113 °C;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 190 bis 193 °C;

2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, Smp. 164 bis 166 °C;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 220 bis 221 °C;

2-trans- [2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carhon-säuremethylester, Smp. 117 bis 120 °C;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-

16

thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, Smp. 143 bis 146 °C.

Beispiel 15

5 Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 13 und 14 unter Verwendung von Äthanol bzw. Äthyljodid gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäureäthylester;

10 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäureäthylester;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäureäthylester;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-i5 thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäureäthylester, Smp. 194 bis 195 °C;

20 2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäureäthylester, Smp. 181 bis 183 °C;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure-25 äthylester;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester.

30 Beispiel 16

Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 13 und 14 erhielt man die Isopropyl-, n-Hexyl und n-Octylester der folgenden Verbindungen:

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-35 4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; 40 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-45 oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure.

so Beispiel 17

3,6 g 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure wurden mit 2,7 g l-Chlor-2-(diäthylamino)-äthan und 2,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml Dimethylformamid unter Rühren ss bei 50 °C während 8 Stunden umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Auskristallisierenlassen aus Isopropyläther erhielt man 2,1 g des 2-(Diäthylamino)-äthylesters der 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-60 propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure. Beim Arbeiten in analoger Weise liessen sich die folgenden Verbindungen herstellen:

2-(Diäthylamino) -äthylester der 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido-65 [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-(Diäthylamino) -äthylester der 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

17

mi in

2-(Diäthylamino) -äthylester der 2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 18

1.2 g 2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äth-yl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure wurden mit 0,6 ml Thionylchlorid in 20 ml Dioxan während 3 Stunden bei Rückflusstemperatur umgesetzt und das so erhaltene Gemisch anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand in 60 ml Dioxan gelöst und mit 1,2 g 2-(Diäthylamino)-äthanol während 20 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, in 100 ml Aceton gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge von Salzsäure in Äther behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und in Wasser aufgelöst. Durch Älkalischstellen mittels Kaliumcarbonat, Filtrieren und Auskristallisieren aus Aceton erhielt man 0,6 g des 2-(Di-äthylamino)-äthylesters der 2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimi-din-7-carbonsäure, Smp. 148 bis 150 °C.

Beim Arbeiten in analoger Weise gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

2- (Diäthylamino) -äthylester der 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimi-din-7-carbonsäure;

2- (Diäthylamino) -äthylester der 2-trans- (2-Phenyl-äth-enyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure.

Beispiel 19

2.3 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden mit 0,5 g 50%-igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur während 1 Stunde umgesetzt, worauf man eine Lösung von 3,5 g des 2-(Diäthylamino)-äthyl-esters der 2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äth-yl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure in 20 ml Dimethylformamid hinzugab. Das Gemisch wurde dann unter Rühren bei Zimmertemperatur während 90 Stunden reagierengelassen, worauf man es mit Wasser verdünnte und mit Äthylacetat extrahierte. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. 2,9 g des so erhaltenen Rückstandes wurden über einer Siliciumdioxydsäule unter Verwendung von Aceton als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,9 g des 2-(Diäthylamino)-äthylesters der 2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure als Öl. NMR (DMSO-d6) 8:0,97(t).

CHr-CH,

(-N-C H2-CH3), 0,95-1,30(m) (6,7-Methylenproton und ch2-ch3

-CH2-CH3), 2,54(q) H< ),

ch2-ch3

2,70(t) (-o-chz-chz-n < ),

2,4-2,8(m) (6,7-Methylenproton und -CH2-CH3), 3,81(s) (-OCH3), 3,88(s) (-OCH3), 4,22(t) (-0-CH2-CH2-N<), 4,78(d.d) (C-6 Proton), 6,38(d) (C-9 Proton), 7,18(d) (C-8 Proton), 7,39(d) (Hß-Vinylproton), 8,07 (Ha-Vinylproton), 7,18-7,46(m) (Phenylprotone).

Beispiel 20

Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 17,18 und 19 gelangte man zu den 2-Dimethylaminoäthylestern und den 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthylestern der folgenden Verbindungen:

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; 5 2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-io 4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure; i5 2-trans- [2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure;

Beispiel 21

5 g 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-20 oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure wurden mit 1,25 g Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser bei 80 °C so lange umgesetzt, bis vollständige Lösung eingetreten war. Nach dem Kühlen auf 5 °C bildete sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen wurde. Auf diese 25 Weise erhielt man 3,9 g des Natriumsalzes der 2-trans- [2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl] -3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. > 300 °C.

Beim Arbeiten in analoger Weise gelangte man zu den Natriumsalzen der folgenden Verbindungen:

30 2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. >300 °C;

2-trans- [2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. > 300 °C (Zers.).

35

Beispiel 22

3,39 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden mit 0,74 g 50%igem Natriumhydrid in 70 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur während 60 Minuten umge-40 setzt. Hierauf wurde eine Lösung von 3 g 2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäuremethylester, Smp. 130 bis 132 °C, in 30 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch unter Rühren bei Zimmertemperatur während 1 Stunde umgesetzt, ^anschliessend mit Eis-45 wasser verdünnt und schliesslich mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Verdampfen zur Trockne wurde der Rückstand aus Isopropyläther zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhielt man 1,8 g des Methylesters der 2,3-Dimethyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-50 säure, Smp. 114 bis 116 °C, welcher mit 2,05 g 3-Chlorbenzal-dehyd in 70 ml Methanol in Gegenwart von 1,1g Natriummethoxyd unter Rühren bei 60 °C während 24 Stunden umgesetzt wurde. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde es mit Eiswasser verdünnt, mit NaH2P04 angesäuert und 55 mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand über einer Kieselsäule unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Äthylacetat und Essigsäure im Mischungsverhältnis von 40:10:0,5 als Eluiermittel gereinigt. Nach Reinigung mit Iso-60 propyläther erhielt man 0,32 g 2-trans- [2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl] -3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 190 bis 195 °C (Zers.), IR (C=OSäure 1710cm"1, (C=0) Keton 1665cm"1.

65

Beispiel 23

Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 150 mg, welche 50 mg Wirksubstanz enthielten, wurden wie folgt erhalten:

647777

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

2-trans- [2-(3-Methoxyphenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-

säure 500 g

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g

Talkpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

2-trans- [2-(3-Methoxyphenyl)-äthennyl] -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäu-re, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt. Dann wurde das Gemisch durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,5 mm Durchmesser gepresst. 18g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die so entstandene Paste wurde dazu verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das granulierte Material wurde getrocknet, auf einem Sieb mit ei18

ner Siebgrösse von 1,4 mm zerkleinert, der Rest an Stärke, Kalk und Magnesiumstearat hinzugegeben, das Ganze vorsichtig vermischt und zu Tabletten gepresst, wobei man Stanzstempel mit 8 mm Durchmesser verwendete.

Beispiel 24

Aerosolformulierung

2-trans- [2-(3-Methoxyphenyl)-äthenyl] -3-äthyl-6,7-me-io thylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] pirimidin-7-carbon-säure 2 %

Äthanol 10 %

Lecithin 0,2%

Mischung von Dichlorfluormethan und 15 Dichlortetrafluormethan (Mischungsverhältnis 70:30) zu 100%.

C

Claims (10)

1. 647 777

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

   R, OOC_

   (I)

   ch—ch-r. 10

   «{ P> 3

   worin A eine Doppelbindung zwischen den in 6- und 7-Stel-lung vorhandenen Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -CH2- darstellt, dies unter Bildung eines Cyclopropanringes, welcher an der 6,7-Stellung am Pyridoring ankondensiert ist, Ri das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, welcher unsubstituiert oder durch eine Gruppe

   -N

   ■R4 R5

   worin jedes der Symbole R6, R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Gruppe -CF3 oder eine Gruppe -R9 oder -OR9 bedeutet, worin R9 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrestmit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, sowie pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen.
2. 2-trans-[2- (2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl) -äthenyl]-3-äth-yl-6,7-methylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-car-bonsäure und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.

   2-trans-[2- (2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl) -äthenyl]-3-propyI-6,7-methylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure und

   2-trans-[2- (2-Methyl-phenyl) -äthenyl]-3-propyl-6,7-me-thylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, 2-trans-[2- (2,3-Dimethoxy-phenyl) -äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-säure,

   2-trans-[2- (2-Methyl-phenyl) -äthenyl]-3-äthyl-6,7-me-thylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, 2-trans-[2- (3-Methyl-phenyl) -äthenyl]-3-äthyl-6,7-me-thylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, 2-trans-[2- (4-Methyl-phenyl) -äthenyl]-3-äthhl-6,7-me-thylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, 2-trans-[2- (2-Methoxy-phenyl) -äthenyl]-3-äthyI-6,7-me-thylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure, 2-trans-[2- (3-Methoxy-phenyl)- äthenyl]-3-äthyl-6,7-me-thylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyridimin-7-carbonsäure, 2-trans-[2- (2,3-Dimethoxy-phenyl) -äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen -4- oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbon-säure,

   2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2,-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl) -äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (3-Chlor-phenyl) -äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (2,3-Dimethoxy-phenyl) -äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2 -a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (4-Methoxy-phenyl) -äthenyl] -3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (3-Methoxy-phenyl) -äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (2-Methoxy-phenyl) -äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans- [2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl) -äthenyl]-3-äth-yl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans- [2-(2-Furyl)-äthenyl] -3-methyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (2-Thienyl) -äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (2,3-Dimethoxy-phenyl) -äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (2-Àthoxy-phenyl) -äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (3-Methoxy-phenyl) -äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a|_-pyrimidin-7-carbonsäure

   2-trans-[2- (4-Methyl-phenyl) -äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2- (3-Chlorphenyl) -äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel I, worin Ri entweder (a") Wasserstoff, (b") einen unsub-stituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen als Substituenten die Gruppe

   -N

   R4

   r5

   15

   20

   substituiert ist, worin jedes der Symbole R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder aber R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit 30 welchem sie verbunden sind, eine N-Pyrrolidinyl-, Piperidino-oder Morpholinogruppe bilden, R2 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 entweder (a) eine Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, 35 welche unsubstituiert ist oder eine Methylgruppe als Substituenten aufweist, oder (b) eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

   40

   45

   50

   55

   60

   aufweisenden Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin jedes der Symbole R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder (c") den 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthylrest bedeutet, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 entweder (a'") einen unsubstituierten Phenylrest oder einen

   65

   durch Chlor, mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder durch mindestens eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe, substituierter Phenylrest oder (b'") 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl bedeutet, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind, sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salze.
3. 3

   647777

   3.2-trans- (2-Phenyl-äthenyl) -3-propyl-4-oxo-4H-pyri-do- [1,2,-a] -pyrimidin-7-carbonsäure,
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

   (ii)

   worin A, Ri und R2 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der folgenden allgemeinen Formel:

   OHC-R,

   (III)

   worin R3 die in Anspruch 1 gegebene Definition hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher A die Gruppe -CH2- darstellt, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

   0

   E^oc—

   ^ ch= ch - r.

   (iv)

   worin R], R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, oder ein Salz davon eine Cyclopropangruppe ankondensiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R] das Wasserstoffatom darstellt, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

   r-

   bedeutet, worin R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung s überführt.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren der Formel I, in welchen Ri das Wasserstoffatom darstellt und A, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salz, dadurch gekennzeichnet, dass man io einen der Formel I entsprechenden Carbonsäureester einer basischen Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Raumtemperatur und 150 °C oder einer Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer 50 °C übersteigenden Temperatur unterwirft und gewünschtenfalls i5 die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R| mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die

   20 im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und A, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I, in welcher R] das Wasserstoffatom darstellt, in einen der Bedeutung von R] 25 entsprechenden Ester überführt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-30 mei I, in welcher R3 für eine Gruppe der im Anspruch 1 unter

   (b) angegebenen Formel steht, worin jedes der Symbole R6, R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder die Gruppe -OR9 bedeutet und R9 hat die dort angegebene Bedeutung, wobei mindestens eines von R6, 35 R7 und R8 eine Gruppe -OR9 darstellt, und A, R] und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eines von R6, R7 und R8 eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Um-40 setzung mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid der Formel R9X, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur im • Bereiche von 0 bis 150 °C veräthert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zu-45 lässiges Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
10. 10. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausser mindestens einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel eine Verbindung so gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 enthalten.

    ^N^CH=CH-R.

    (v)

    worin A, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und R Cyan, eine Gruppe

    -CON

    <

    Rä