CH650782A5 - Carbostyrilverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die als kardiotonische Mittel geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung dieser neuen Verbindungen und Arzneimittel, welche die Carbostyrilverbindungen oder deren Salze enthalten.

Aus den japanischen Offenlegungsschriften 130 589/79, 135 785/79, 138 585/79, 141 785/79, 76 872/80, 49 319/80, 53 283/80, 53 284/80 und 83 781/80 sind verschiedene Carbostyrilverbindungen mit blutdrucksenkender, Blutplättchenkoagulation inhibierender oder antiallergischer Aktivität bekannt.

Aus EP-Al-7525 und EP-Al-8014 sind Isochinolinverbin-dungen mit Herz- und Kreislaufaktivität bekannt.

Die erfindungsgemässen Carbostyrilverbindungen sind von den bekannten Carbostyrilverbindungen und Isochinolinverbin-dungen verschieden.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Carbostyrilverbindungen mit kardiotonischer Aktivität zu zeigen. Verbunden mit dieser Aufgabe ist es, neue Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, welche die Carbostyrilverbindungen in einer kardiotonisch wirksamen Menge enthalten. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Carbostyrilverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Gegenstand der Erfindung sind Carbostyrilverbindungen der Formel (I)

N-R

worin bedeuten:

R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe,

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,

R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkan-sulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Nied-rigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonyl-gruppe, die im Benzolring durch eine Niedrigalkylgruppe substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkanoylgruppe, wobei jede Phenylkarbonylgruppe, Phenyl-niedrigalkylgruppe und Phenyl-niedrigalkanoylgruppe durch 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppe, Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe an deren Benzolring substituiert sein kann,

wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann,

sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft kardiotonische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer kardiotonisch wirksamen Menge enthalten.

Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze haben eine die Herzmuskelkontraktion stimulierende Wirkung oder eine positive ionotrope Wirkung und eine koronablutflusserhöhende Aktivität und sind als kardiotonische Mittel für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzversagen und dergleichen, geeignet. Sie sind vorteilhaft, weil sie nicht oder nur wenig den Pulsschlag erhöhen.

Der Begriff «Niedrigalkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe oder Hexylgruppe.

Der Begriff «Niedrigalkenyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine l-Methylallylgruppe, eine 2-Pen-tenylgruppe oder eine 2-HexenyIgruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkynyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Ethynylgruppe, eine 2-Propynylgruppe, eine 2-Buty-nylgruppe, eine 3-Butynylgruppe, eine l-Methyl-2-propynyl-gruppe, eine 2-Pentynylgruppe oder eine 2-Hexynylgruppe.

Der Ausdruck «Phenyl-niedrigalkyl» bedeutet eine Phenyl- ' -niedrigalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie eine Benzylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine 1-Phenyl-ethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 4-Phenylbutyl-gruppe, eine l,l-Dimethyl-2-phenylethylgruppe, eine 5-Phenyl-pentylgruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe oder eine 2-Methyl-3--phenylpropylgruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkoxy» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxy-gruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine t--Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe oder eine Hexyloxy-gruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkanoyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato5

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men, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Pro-pionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Pentanoylgruppe, eine t-Butylkarbonylgruppe pder eine Hexa-noylgruppe.

Der Ausdruck «Halogen» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Der Ausdruck «Niedrigalkylendioxy» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxy-gruppe oder eine Trimethylendioxygruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkansulfonyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit Ì bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Ethan-sulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopropan-sulfonylgruppe, eine Butansulfonylgruppe, eine t-Butansulfo-nylgruppe, eine Pentansulfonylgruppe oder eine Hexansulfonyl-gruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkoxykarbonyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxykarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, wie eine Methoxykarbo-nylgruppe, eine Ethoxykarbonylgruppe, eine Propoxykarbonyl-gruppe, eine Isopropoxykarbonylgruppe, eine Butoxykarbonyl-gruppe, eine t-Butoxykarbonylgruppe, eine Pentyloxykarbonyl-gruppe oder eine Hexyloxykarbonylgruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxykarbonyl--niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie eine Methoxykarbonylmethylgruppe, eine 3-Methoxykarbonylpro-pylgruppe, eine 4-Ethoxykarbonylbutylgruppe, eine 6-Propoxy-karbonylhexylgruppe, eine 5-Isopropoxykarbonylpentylgruppe, eine l,l-Dimethyl-2-butoxykarbonylethylgruppe, eine 2-Methyl--3-t-butoxykarbonylpropylgruppe, eine 2-Pentyloxykarbonyl-ethylgruppe oder eine Hexyloxykarbonylmethylgruppe.

Der Ausdruck «Phenylsulfonylgruppe, die durch eine Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann», bedeutet eine Phenylsulfonylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Benzolring substituiert sein kann, wie eine Phenylsulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine 2-Methylphenylsul-fonylgruppe, eine 3-Ethylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Propyl-phenylsulfonylgruppe, eine 2-Butylphenylsulfonylgruppe, eine 3-t-Butylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Pentylphenylsulfonyl-gruppe oder eine 2-Hexylphenylsulfonylgruppe.

Der Ausdruck «Phenylkarbonylgruppe, die mit 1-3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe substituiert sein kann», bedeutet eine Phenylkarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkoxy-gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstolfatomen substituiert sein kann oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine 2-Chlorobenzoylgruppe, eine 3-Chlorobenzoylgruppe, eine 4-Chlorobenzoylgruppe, eine 2-Fluorobenzoylgruppe, eine 3-Fluorobenzoylgruppe, eine 4--Fluorobenzoylgruppe, eine 2-Bromobenzoylgruppe, eine 3--Bromobenzoylgruppe, eine 4-Bromobenzoylgruppe, eine 2--Jodobenzoylgruppe, eine4-Jodobenzoylgruppe, eine3,5-Di-chlorobenzoylgruppe, eine 2,6-Dichlorobenzoylgruppe, eine 3,4-Dichlorobenzoylgruppe, eine 3,4-Difluorobenzoylgruppe,

eine 3,5-Dibromobenzoylgruppe, eine 3,4,5-Trichlorobenzoyl-gruppe, eine 2-Methylbenzoylgruppe, eine 3-Methylbenzoyl-gruppe, eine 4-Methylbenzoylgruppe, eine 2-Ethylbenzoyl-gruppe, eine 3-Ethylbenzoylgruppe, eine 4-Ethylbenzoylgruppe, eine 3-Isopropylbenzoylgruppe, eine 4-Hexylbenzoylgruppe,

eine 3,4-Dimethylbenzoylgruppe, eine 2,5-Dimethylbenzoyl-gruppe, eine 3,4,5-Trimethylbenzoylgruppe, eine 2-Methoxy-benzoylgruppe, eine 3-Methoxybenzoylgruppe, eine 4-Methoxy-benzoylgruppe, eine 2-Ethoxybenzoylgruppe, eine 3-Ethoxy-benzoylgruppe, eine 4-Ethoxybenzoylgruppe, eine 4-Isoprop-oxybenzoylgruppe, eine 4-Hexyloxybenzoylgruppe, eine 3,4--Dimethoxybenzoylgruppe, eine 3,4-Diethoxybenzoylgruppe, eine 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe, eine 2,5-Dimethoxy-benzoylgruppe, eine 2-Nitrobenzoylgruppe, eine 3-Nitroben-zoylgruppe, eine 4-Nitrobenzoylgruppe, eine 2,4-Dinitroben-zoylgruppe, eine 2-Aminobenzoylgruppe, eine 3-Aminobenzoyl-gruppe, eine 4-Aminobenzoylgruppe, eine 2,4-Diaminobenzoyl-gruppe, eine 2-Cyanobenzoylgruppe, eine 3-Cyanobenzoyl-gruppe, eine 4-Cyanobenzoylgruppe, eine 2,4-Dicyanobenzoyl-gruppe, eine 3,4-Methylendioxybenzoylgruppe, eine 3,4-Ethy-lendioxybenzoylgruppe, eine 2,3-Methylendioxybenzoylgruppe, eine 3-Methyl-4-chlorobenzoylgruppe, eine 2-Chloro-6-methyl-benzoylgruppe, eine 2-Methoxy-3-chlorobenzoylgruppe, eine 2-Hydroxybenzoylgruppe, eine 3-Hydroxybenzoylgruppe, eine

4-Hydroxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dihydroxybenzoylgruppe, eine 3,4,5-Trihydroxybenzoylgruppe, eine 2-Formylamino-benzoylgruppe, eine 3-Acetylaminobenzoylgruppe, eine 4--Acetylaminobenzoylgruppe, eine 2-Acetylaminobenzoylgruppe, eine 3-Propionylaminobenzoylgruppe, eine 4-Butyrylamino-benzoylgruppe, eine 2-Isobutyrylaminobenzoylgruppe, eine 3--Pentanoylaminobenzoylgruppe, eine 3-t-Butylkarbonylamino-gruppe, eine 4-Hexanoylaminobenzoylgruppe, eine 2-Methyl-thiobenzoylgruppe, eine 3-Methylthiobenzoylgruppe, eine 4--Methylthiobenzoylgruppe, eine 2-Ethylthiobenzoylgruppe, eine 2,6-Diacetylaminobenzoylgruppe, eine 3-Isopropylthiobenzoyl-gruppe, eine 4-Hexylthiobenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethylthio-benzoylgruppe, eine 2,5-Dimethylthiobenzoylgruppe, eine 3,4,5-Trimethylthiobenzoylgruppe, eine 2-Formyloxybenzoyl-gruppe, eine 3-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 4-Acetyloxyben-zoylgruppe, eine 2-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 3-Propionyl-oxybenzoylgruppe, eine 4-Butyryloxybenzoylgruppe, eine 2-Iso-butyryloxybenzoylgruppe, eine 3-Pentanoyloxybenzoylgruppe, eine 3-t-Butyryloxybenzoylgruppe, eine 4-Hexanoyloxybenzoyl-gruppe, eine 3,4-Diacetyloxybenzoylgruppe, eine 3,4,5-Tri-acetyloxybenzoylgruppe und dergleichen.

Der Ausdruck «Phenyl-niedrigalkylgruppe, mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe substituiert sein kann», bedeutet eine Phenyl-nied-rigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine 2-Chlorobenzylgruppe, eine 2-(3-Chlorophenyl)--ethylgruppe, eine l-(4-Chlorophenyl)-ethylgruppe, eine 3--(2-Fluorophenyl)-propylgruppe, eine 4-(3-Fluorophenyl)-butyl-gruppe, eine l,l-Dimethyl-2-(4-fluorophenyl)-ethylgruppe, eine

5-(2-Bromophenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Bromophenyl)--hexylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-bromophenyl)-propylgruppe, eine 3-Jodobenzylgruppe, eine 2-(4-Jodophenyl)-ethylgruppe,

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eine l-(3,5-Dichlorophenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4-Dichloro-phenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2,6-Dichlorophenyl)-propylgruppe, eine 4-(3,4-Dichlorophenyl)-butylgruppe, eine l,l-Dimethyl-2--(3,4-difluorophenyl)-ethylgruppe, eine 5-(3,5-Dibromophenyl)--pentylgruppe, eine 6-(3,4,5-Trichlorophenyl)-hexylgruppe, eine 4-Methylbenzylgruppe, eine 2-(2-Methylphenyl)-ethylgruppe, eine l-(3-Methylphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(3-Ethylphenyl)--propylgruppe, eine 4-(2-Ethylphenyl)-butylgruppe, eine 5-(4--Ethylphenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Isopropylphenyl)-hexyl-gruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexylphenyl)-propylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethylphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-ethyl-gruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine 3,4-Dimethoxy-benzylgruppe, eine 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe, eine l-(3--Methoxyphenyl)-ethylgrappe, eine 2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl-gruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propylgruppe, eine 4-(4--Ethoxyphenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Ethoxyphenyl)-pentyl-gruppe, eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-hexylgruppe, eine 1,1--Dimethyl-2-(4-hexyloxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-Methyl-3--(3,4-dimethoxyphenyl)-propylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine l-(2,5-Di-methoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 3-Nitrobenzylgruppe, eine

1-(2-Nitrophenyl)-ethylgruppe, eine 2-(4-Nitrophenyl)-ethyl-gruppe, eine 3-(2,4-Dinitrophenyl)-propylgruppe, eine 4-(2--Aminophenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Aminophenyl)-pentyl-gruppe, eine 6-(4-Aminophenyl)-hexylgruppe, eine 2,4-Diami-nobenzylgruppe, eine 2-Cyanobenzylgruppe, eine 1,1-Dimethyl--2-(3-cyanophenyl)-ethylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-cyano-phenyl)-propylgruppe, eine 2,4-Dicyanobenzylgruppe, eine 3,4--Methylendioxybenzylgruppe, eine 3,4-Ethylendioxybenzyl-gruppe, eine2,3-Methylendioxybenzylgruppe, eine2-(3,4--Methylendioxyphenyl)-ethylgruppe, eine l-(3,4-Ethylendioxy-phenyl)-ethylgruppe, eine 3-Methyl-4-Chlorobenzylgruppe, eine

2-Chloro-6-methylbenzylgruppe, eine 2-Methoxy-3-chloroben-zylgruppe, eine 2-Hydroxybenzylgruppe, eine 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-ethylgruppe, eine l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3-Hydroxyphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(4-Hydroxy-phenyl)-propylgruppe, eine 6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-hexyl-gruppe, eine 3,4-Dihydroxybenzylgruppe, eine 3,4,5-Tri-hydroxybenzylgruppe, eine 2-Formylaminobenzylgruppe, eine

3-Acetylaminobenzylgruppe, eine 3-(2-Acetylaminophenyl)--propylgruppe, eine 4-(4-Acetylaminophenyl)-butylgruppe, eine 2-Propionylaminobenzylgruppe, eine 3-(3-Butyrylaminophenyl)--propylgrappe, eine 4-(4-Isobutyrylaminophenyl)-butylgruppe, eine 5-(2-t-Butylkarbonylaminophenyl)-pentylgruppe, eine 6--(3-Pentanoylaminophenyl)-hexylgruppe, eine (2,4-Diacetyl-amino)-benzylgruppe, eine 4-Methylthiobenzylgruppe, eine 2--(2-Methylthiophenyl)-ethylgruppe, eine l-(3-Methylthio-phenyl)-ethylgruppe, eine 3-(3-Ethylthiophenyl)-propylgruppe, eine 4-(2-Ethylthiophenyl)-butylgruppe, eine 5-(4-Ethylthio-phenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Isopropylthiophenyl)-hexyl-gruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexylthiophenyl)-propylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethylthiophenyl)-ethylgruppe, eine 2-(2,5-Dimethyl-thiophenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethylthiophenyl)--ethylgruppe, eine 4-Acetyloxybenzylgruppe, eine 3,4-Acetyl-oxybenzylgruppe, eine 3,4,5-Triacetyloxybenzylgruppe, eine l-(3-Acetyloxyphenyl)-ethyIgruppe, eine 2-(2-Acetyloxyphenyl)--ethylgruppe, eine 3-(2-Propionyloxyphenyl)-propylgruppe, eine

4-(4-PentanoyIoxyphenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Propionyloxy-phenyl)-pentylgruppe, eine 6-(4-IsobutyryIoxyphenyl)-hexyl-gruppe, eine l,l-Dimethyl-2-(4-hexanoyloxyphenyl)-ethyI-gruppe, eine 4-Butyryloxybenzylgruppe und dergleichen.

Der Ausdruck «Niedrigalkanoylamino» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylaminogruppe, eine Acetyl-aminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylamino-gruppe, eine Isobutyrylaminogruppe, eine Pentanoylamino-

gruppe, eine t-Butylkarbonylaminogruppe oder eine Hexanoyl-aminogruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkylthio» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthio-gruppe, eine t-Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe oder eine Hexylthiogruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkanoyloxy» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Iso-butyryloxygruppe, eine Pentanoyloxygruppe, eine t-Butyl-karbonyloxygruppe oder eine Hexanoyloxygruppe.

Der Ausdruck «Phenyl-niedrigalkanoyl» bedeutet eine Phenylalkanoylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoyl-teil, wie eine 2-Phenylacetylgruppe, eine 3-Phenylpropionyl-gruppe, eine 4-Phenylbutyrylgruppe, eine 2-Phenylbutyryl-gruppe, eine 6-Phenylhexanoylgruppe, eine 2-Phenylpropionyl-gruppe, eine 3-Phenylbutyrylgruppe, eine 4-PhenyI-3-methyl-butyrylgruppe, eine 5-Phenylpentanoylgruppe oder eine 2--Methyl-3-phenylpropionylgruppe.

Der Ausdruck «Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe substituiert sein kann», bedeutet eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine 2--(Chlorophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Chlorophenyl)-acetyI-gruppe, eine 2-(4-Chlorophenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Fluoro-phenyl)-propionylgruppe, eine 4-(3-Fluorophenyl)-butyryl-gruppe, eine 2-(4-Fluorophenyl)-acetylgruppe, eine 5-(2-Bromo-phenyl)-pentanoylgruppe, eine 6-(3-Bromophenyl)-hexanoyl-gruppe, eine 2-Methyl-3-(4-bromophenyl)-propionylgruppe,

eine 2-(3-Jodophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-Jodophenyl)--acetylgruppe, eine 2-(3,5-Dichlorophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Dichlorophenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2,6-Dichloro-phenyl)-propionylgruppe, eine 4-(3,4-Dichlorophenyl)-butyryl-gruppe, eine 2-(3,4-Difluorophenyl)-acetylgruppe, eine 5-(3,5--Dibromophenyl)-pentanoylgruppe, eine 6-(3,4,5-Trichloro-phenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-(4-Methylphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Methylphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Methylphenyl)--acetylgruppe, eine 3-(3-Ethylphenyl)-propionylgruppe, eine 4-(2-Ethylphenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(4-Ethylphenyl)-pen-tanoylgruppe, eine 6-(3-Isopropylphenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexylphenyl)-propionylgruppe, eine 2-(3,4-Di-methylphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2,5-Dimethylphenyl)--acetylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-acetylgruppe,

eine 2-(4-Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetyl-gruppe, eine 2-(3-Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2--Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-pro-pionylgruppe, eine 4-(4-Ethoxyphenyl)-butyrylgruppe, eine 5--(3-Ethoxyphenyl)-pentanoylgruppe, eine 6-(4-Isopropoxy-phenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-(4-Hexyloxyphenyl)-acetyl-gruppe, eine 2-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionyl-

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grappe, eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2--(3,4-Diethoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-acetyl-gruppe, eine 2-(3-Nitrophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Nitro-phenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-Nitrophenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2,4-Dinitrophenyl)-propionylgruppe, eine 4-(2-Amino-phenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(3-Aminophenyl)-pentanoyl-gruppe, eine 6-(4-Aminophenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-(2,4--Diaminophenyl)-acetylgrappe, eine 2-(2-Cyanophenyl)-acetyl-gruppe, eine 2-(3-Cyanophenyl)-acetylgruppe, eine 2-Methyl--3-(4-cyanophenyl)-propionylgruppe, eine 2-(2,4-Dicyano-phenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-acetyl-gruppe, eine 2-(3,4-Ethylendioxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2--(2,3-Methylendioxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Methylen-dioxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Ethylendioxyphenyl)--acetylgruppe, eine 2-(3-Methyl-4-chlorophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Chloro-6-methylphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Meth-oxy-3-ehlorophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Hydroxyphenyl)--acetylgruppe, eine 2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Hydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(4-Hydroxyphenyl)--propionylgruppe, eine 6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-hexanoyl-gruppe, eine 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2--(3,4,5-Trihydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Formyl-aminophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Acetylaminophenyl)--acetylgruppe, eine 3-(2-Acetylaminophenyl)-propionylgrappe, eine 4-(4-Acetylaminophenyl)-butyrylgruppe, eine 2-(2-Pro-pionylaminophenyl)-acetylgrappe, eine 3-(3-Butyrylamino-phenyl)-propionylgruppe, eine 4-(4-Isobutyrylaminophenyl)--butyrylgruppe, eine 5-(2-t-Butylkarbonylaminophenyl)-pen-tanoylgruppe, eine 6-(3-Pentanoylamino)-hexanoylgruppe, eine 2-(2,4-diacetylaminophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-Methyl-thiophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Methylthiophenyl)-acetyl-gruppe, eine 2-(3-Methylthiophenyl)-acetylgruppe, eine 3--(3-Ethylthiophenyl)-propionylgruppe, eine 4-(2-Ethylthio-phenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(4-Ethylthiophenyl)-pentanoyl-gruppe, eine 6-(3-Isopropylthiophenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexylthiophenyl)-propionylgruppe, eine 2-(3,4--Dimethylthiophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2,5-Dimethylthio-phenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetyl-gruppe, eine 2-(4-Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4--Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4,5-Triacetyloxy-phenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Propionyl-oxyphenyl)-propionylgruppe, eine 4-(4-Pentanoyloxyphenyl)--butyrylgruppe, eine 5-(3-Propionyloxyphenyl)-pentanoyl-gruppe, eine 6-(4-Isobutyryloxyphenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-(4-Hexanoyloxyphenyl)-acetylgruppe oder eine 2-(4-Butyryl-oxyphenyl)-acetylgruppe.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen alternativen Verfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren verläuft nach dem Reaktionsschema 1.

Reaktionsschema 1

Cli,CIUX 3 / i

R N

\

N O

CII2C112X

(III)

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(II)

(I)

In der obigen Formel bedeutet X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe und R1, R2, R3 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilkern haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

In der Formel (III) sind Beispiele für die durch X angegebenen Halogenatome Chlor, Fluor, Brom, Jod; Beispiele für die durch X dargestellte Niedrigalkansulfonyloxygruppe sind eine Methansulfonyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxygruppe, eine Propahsulfonyloxy-gruppe, eine Butansulfonyloxygruppe, eine t-Butansulfonyloxy-gruppe, eine Pentansulfonyloxygruppe und eine Hexansulfonyl-oxygruppe; Beispiele für die Bedeutung X = Arylsulfonyloxygruppe, schliessen substituierte und unsubstituierte Arylsul-fonyloxygruppen, wie eine Phenylsulfonyloxygruppe, eine 4--Methylphenylsulfonyloxygruppe, eine 2-Methylphenylsulfonyl-oxygruppe, eine 4-Nitrophenylsulfonyloxygruppe, eine 4-Meth-oxyphenylsulfonyloxygruppe, eine 3-Chlorphenylsulfonyloxy-gruppe und eine a-Naphthylsulfonyloxygruppe ein und Beispiele für die Bedeutung X = Aralkylsulfonyloxygruppe, sind substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfonyloxygruppen, wie eine Benzylsulfonyloxygruppe, eine 2-Phenylethylsulfonyl-oxygruppe, eine 4-Phenylbutylsulfonyloxygruppe, eine 4-Me-thylbenzylsulfonyloxygruppe, eine 2-Methylbenzylsulfonyloxy-gruppe, eine 2-Nitrobenzylsulfonyloxygruppe, eine 4-Methoxy-benzylsulfonyloxygruppe, eine 3-Chlorobenzylsulfonyloxy-gruppe und eine a-Naphthylmethylsulfonyloxygruppe.

Wenn von den Verbindungen der Formel (III) solche als Ausgangsmaterial verwendet werden, bei denen X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeuten, wird die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines basischen Kondensierungsmittels vorgenommen.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol, Essigsäure, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylenphosphortriamid und dergleichen.

Beispiele für basische Kondensierungsmittel sind Karbonate, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Metallalkoholate, wie Na-triummethylat und Kaliummethylat; und tertiäre Amine, wie Pyridin und Triethylamin.

Bei der obigen Umsetzung ist das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) nicht besonders begrenzt, sondern kann breit variiert werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Verwendung von wenigstens äquimolaren Mengen und vorzugsweise von 1 bis 5 Molen der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II) durchgeführt. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei etwa 40 bis 120°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, durchgeführt werden und ist im allgemeinen in etwa 5 bis 30 Stunden beendet.

Wird dagegen eine Verbindung der Formel (III) als Ausgangsmaterial verwendet, in welcher X eine Hydroxygruppe bedeutet, so wird die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Dehydrokondensierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen.

Beispiele für Dehydrokondensierungsmittel sind Polyphos-phorsäuren, Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, Pyro-phosphorsäure, Metaphosphorsäure, phosphorige Säuren, wie orthophosphorige Säure, Phosphorsäureanhydride, wie Phos-phorpentoxid, anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,

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Schwefelsäure, Borsäure, Metallphosphate, wie Natriumphosphat, Borphosphat, Ferriphosphat, Aluminiumphosphat, aktiviertes Aluminiumoxid, Natriumhydrogensulfat, Raney-Nickel und dergleichen.

Als Lösungsmittel können beispielsweise hochsiedende Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydronaphthalin verwendet werden.

Bei der obigen Umsetzung ist das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel (II) nicht besonders begrenzt, sondern kann weit variiert werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung durchgeführt unter Verwendung wenigstens einer äquimolaren Menge und vorzugsweise von 1 bis 2 Molen der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II).

Die Menge des Dehydrokondensierungsmittels ist nicht besonders begrenzt und kann weit variiert werden. Im allgemeinen wird wenigstens eine katalytische Menge, vorzugsweise 0,5 bis 5 Mole des Dehydrokondensierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.

Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem Strom eines Inertgases, wie Kohlendioxid oder Stickstoff, vorgenommen, um eine unerwünschte Oxidationsreaktion zu vermeiden.

Die Umsetzung wird entweder unter Atmosphärendruck oder unter Druck vorgenommen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Die Umsetzung kann vorteilhaft bei etwa 100 bis 350°C, vorzugsweise 125 bis 255°C verlaufen und ist im allgemeinen nach etwa 3 bis 10 Stunden beendet.

Die Verbindung der Formel (III) kann auch in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen, oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann; eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe oder eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe bedeutet und X1 eine Hydroxygruppe und R1, R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilkerns die gleichen Bedeutungen haben, wie vorher angegeben, können nach dem folgenden Reaktionsschema 2 hergestellt werden.

Reaktionsschema 2

r3V

(v)

(iv)

(Ia)

In den obigen Formeln bedeutet R3' eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die durch 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen, Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann; eine Furoylgruppe oder eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe; X1 bedeutet eine Hydroxygruppe; R1,

R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilkerns haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Das Verfahren gemäss Reaktionsschema 2 ist eine Umsetzung eines Carbostyrilderivates der Formel (IV) mit einer Kar-5 bonsäure der Formel (V) unter Anwendung einer üblichen Ami-dobildungsreaktion. Das Verfahren kann in einfacher Weise unter Bedingungen, wie sie für Amidobildungsreaktionen bekannt sind, durchgeführt werden. Geeignete Beispiele für diese Verfahren sind:

10

(a) Mischsäureanhydrid-Verfahren:

Die Verbindung der Formel (V) wird mit einem Alkylhalogen-formiat unter Ausbildung eines Mischsäureanhydrids umgesetzt, welches dann mit einem Amin der Formel (IV) umgesetzt 15 wird.

(b) Aktiviertes Ester-Verfahren:

Die Karbonsäureverbindung der Formel (V) wird in einem reaktiven Ester, wie einem p-Nitrophenylester, einem N-Hydroxy--succinimidester, einem 1-Hydroxybenzotriazolester, usw., 20 umgesetzt, welcher dann mit einem Amin der Formel (IV) umgesetzt wird.

(c) Carbodiimid-Verfahren:

Die Karbonsäureverbindung der Formel (V) und ein Amin der 25 Formel (IV) werden in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Karbonyldiimidazol, kondensiert.

(d) Weitere Verfahren:

Die Karbonsäureverbindung der Formel (V) wird in ein Säure-30 anhydrid unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid, umgewandelt und anschliessend wird das Produkt mit einem Amin der Formel (IV) umgesetzt; Verfahren, bei denen der Niedrigalkoholester der Karbonsäureverbindung der Formel (V) mit einem Amin der Formel (IV) bei 35 hohen Temperaturen unter Druckbedingungen umgesetzt wird; oder man führt die Karbonsäureverbindung der Formel (V) in ein Säurehalogenid über, unter Verwendung eines Halogenie-rungsmittels und setzt anschliessend das Produkt mit einem Amin der Formel (IV) um.

40 Bei dem Mischsäureanhydrid-Verfahren kann man die Mischsäureanhydride gemäss der üblichen Schotten-Baumann--Reaktion umsetzen und dann mit einem Amin der Formel (IV) ohne Isolierung weiterreagieren lassen, unter Erhalt der Verbindung der Formel (Ia).

45 Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Als basische Verbindungen sind alle üblicherweise bei einer Schotten-Baumann-Reaktion verwendeten geeignet. Beispiele hierfür sind organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, N,N-Dimethyl-50 anilin, N-Methylmorpholin, l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,4-Diazabi-cyclo[2,2,2]octan (DABCO) usw.; anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat und Natriumhydrogenkarbonat.

Die Umsetzung kann bei etwa —20 bis 100°C, vorzugsweise bei 0 bis 50°C ablaufen und wird etwa 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.

Die Umsetzung zwischen dem Mischsäureanhydrid und dem Amin der Formel (IV) läuft bei etwa —20 bis 150°C, vorzugs-60 weise 10 bis 50°C, während etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 5 Stunden, ab.

Das Mischsäureanhydrid-Verfahren wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind die üblicherweise bei einem Mischsäurean-65 hydrid-Verfahren verwendeten. Beispiele hierfür sind halo-genierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder

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Dimethoxyethan; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat; und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid.

Beispiele für geeignete Alkylhaloformiate, die bei dem Mischsäureanhydrid-Verfahren verwendet werden können, sind Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Ethylchlorofor-miat, Ethylbromoformiat und Isobutylchloroformiat.

Bei der obigen Umsetzung werden das Alkylhaloformiat und die Karbonsäureverbindung der Formel (V) im allgemeinen in äquimolaren Mengen zu dem Amin der Formel (IV) angewendet. Man kann jedoch 1 bis 1,5 Mole des Alkylhaloformiats oder der Karbonsäureverbindung der Formel (V) pro Mol des Amins der Formel IV anwenden.

Die Umsetzung zwischen dem Karbonsäurehalogenid und dem Amin der Formel (IV) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen. Als basische Verbindungen können alle hierfür bekannten verwendet werden, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und die basischen Verbindungen, die bei der obigen Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden können. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind ausser solchen, die bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden können, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-l-butanol, Ethylcellosolv, Methylcellosolv, Pyridin und Aceton.

Das Verhältnis des Karbonsäurehalogenids zu dem Amin der Formel (IV) ist nicht begrenzt, sondern kann weit variieren. Im allgemeinen verwendet man wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 5 Mole des Karbonsäurehalogenids pro Mol des Amins der Formel (IV).

Die Umsetzung kann im allgemeinen bei —20 bis 180°C und vorzugsweise 0 bis 150°C ablaufen und ist im allgemeinen nach etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 eine Nied-rigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrig-alkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigal-kanoylgruppen oder Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, kann man nach dem Reaktionsschema 3 herstellen.

Reaktionsschema 3

3" 2 r x

Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann; X2 bedeutet ein Halogenatom und R1, R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in s dem Carbostyrilkern haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (VI) kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, wie bei der Umsetzung der io Verbindung der Formel (IV) mit dem Karbonsäurehalogenid.

Von den Verbindungen der Formel (I) kann man solche, bei denen R3 eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 -'s bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, 20 nach dem Reaktionsschema 4 herstellen.

NH-

Reaktionsschema 4

X ClljCII X

^CH2CH2X

CII2CI12X

(VII)

N 0 R1

(II)

(VIII)

40

NH2~R

(IX)

(VI)

(IV)

(Ib)

In den obigen Formeln bedeutet R3" eine Niedrigalkansul-fonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen,

50 (ic)

In den obigen Formeln bedeutet R3"' eine Niedrigalkoxy-karbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine 55 Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im 60 Benzolring substituiert sein kann und R1, R2, X, X2 und die Bindungen zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilkern haben die gleichen Bedeutungen wie vorher angegeben.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (VII) kann in Gegenwart einer basi-65 sehen Verbindung erfolgen. Geeignete basische Verbindungen hierbei sind z.B. anorganische Salze, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhj. _"ogenkarbonat, Silberkarbonat,

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usw.'; Alkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, usw.; organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethyl-anilin, usw.

Die Umsetzung verläuft entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in deren Gegenwart. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Ethylenglykol; Ether, wie Dimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme, Di-glyme, usw.; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexa-methylphosphortriamid.

Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Metall-jodids, wie Kaliumjodid, durchgeführt werden.

Das Verhältnis der Verbindung der Formel (VII) zu der Verbindung der Formel (II) ist nicht besonders begrenzt, sondern kann weit variiert werden. Es wird bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (VII) im allgemeinen in einem grossen Überschuss angewendet wird, wenn die Umsetzung ohne Lösungsmittel abläuft, und in einer Menge von etwa 2 bis 10 Molen und vorzugsweise 2 bis 4 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (II), wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels abläuft.

Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt und liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und 200°C, vorzugsweise bei 50 bis 160°C. Die Umsetzung wird im allgemeinen 1 bis 30 Stunden durchgeführt.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VIII) und der Verbindung der Formel (IX) kann unter analogen Bedingungen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), in denen R3 eine Niedrig-alkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können, kann man nach dem Reaktionsschema 5 herstellen.

Reaktionsschema 5

■ch2cii2x

R AI

(x)

(II)

NH2~R

(XI)

(IX)

In den obigen Formeln haben R1, R2, R3"', X und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) 5 und der Verbindung der Formel (X) kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III).

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XI) und der Verbindung der Formel (IX) kann entweder in Ab-10 Wesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von apro-tischen Lösungsmitteln unter Verwendung einer Säure durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind solche mit hohem Siedepunkt, wie Tetrahydronaphthalin, Dimethylform-amid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid. Ge-15 eignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure.

Das Verhältnis der Verbindung der Formel (IX) zu der Verbindung der Formel (XI) ist nicht besonders begrenzt und kann weit variiert werden. Im allgemeinen werden wenigstens etwa 1 20 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mole der Verbindung der Formel (IX) pro Mol der Verbindung der Formel (XI) verwendet.

Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei etwa 50 bis 250°C und vorzugsweise 150 bis 200°C und ist in etwa 1 bis 24 Stunden beendet.

25 Die Verbindungen der Formel (I) kann man nach folgendem Reaktionsschema 6 herstellen.

Reaktionsschema 6

30.

^.CH2CH_,X

R N

(III)

(XII)

(XIII)

Zyklisierung

(Ie)

! In den obigen Formeln bedeutet R4 ein Halogenatom und 60 R1, R2, R3, X und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XII) jund der Verbindung der Formel (III) kann unter ähnlichen Bedingungen wie die Umsetzung der Verbindung der Formel 651(11) mit der Verbindung der Formel (III) erfolgen.

Die Zyklisierungsreaktion der Formel (XIII), die im allgemeinen Friedel-Crafts-Reaktion genannt wird, kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure erfolgen.

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Geeignete Lösungsmittel sind solche, die üblicherweise bei dieser Reaktionsart angewendet werden, beispielsweise Koh-lenstoffdisulfid, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethan und Tetrachlorethan.

Bei der obigen Umsetzung können üblicherweise verwendete Lewis-Säuren vorteilhaft eingesetzt werden, beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisen(II)chlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und konzentrierte Schwefelsäure. Die Menge der verwendeten Lewis-Säure ist nicht besonders begrenzt und kann weit variiert werden. Im allgemeinen werden etwa 2 bis 6 Mole und vorzugsweise 3 bis 4 Mole der Lewis--Säure pro Mol der Verbindung der Formel (XIII) verwendet.

Die Reaktionstemperatur kann in geeigneter Weise variiert werden und liegt im allgemeinen bei 20 bis 120°C und vorzugsweise 40 bis 70°C. Die Reaktionszeit hängt von den Ausgangsmaterialien, den Katalysatoren, der Reaktionstemperatur, usw., ab und kann nicht einheitlich angegeben werden. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach 0,5 bis 6 Stunden beendet.

Die Verbindung der Formel (I) kann man nach dem Reaktionsschema 7 erhalten.

Reaktionsschema 7

Reaktionsschema 8

R1X2

(XIV)

(If)

(ig)

In den obigen Formeln haben R1, R2, R3, X2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen mit dem Proviso, dass R1 und R3 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (If) und der Verbindung der Formel (XIV) kann beispielsweise vorteilhaft in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen.

Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliummetall, Natriummetall, Natriumamid, Kaliumamid und dergleichen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan, Diethylenglykoldimethylether, usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, usw., aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, usw.

Das Verhältnis der Verbindung der Formel (If) zu der Verbindung der Formel (XIV) ist nicht besonders begrenzt und kann weit variiert werden. Im allgemeinen werden wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mole der Verbindung der Formel (XIV) pro Mol der Verbindung der Formel (If) verwendet.

Die Umsetzüng wird im allgemeinen bei etwa 0 bis 70°C und vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt und ist in etwa 0,5 bis 12 Stunden beendet.

Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen, bei denen die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Doppelbindung (eine Einzelbindung) bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen erhalten, bei denen diese Bindung eine Einzelbindung (eine Doppelbindung) ist, nach dem folgenden Reaktionsschema 8.

Dehydrogoniorung

Reduktion

(Ih)

In der obigen Formel haben R1, R2 und R3 die vorher ange-20 gebenen Bedeutungen.

Die Reduktion der Verbindung der Formel (Ii) kann unter üblichen Bedingungen für eine katalytische Reduktion durchgeführt werden. Beispiele für Katalysatoren sind Metalle, wie Palladium, Palladium-auf-Kohle, Platin, Raney-Nickel, usw., 25 die üblicherweise in katalytischen Mengen verwendet werden.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, THF, Hexan, Cyclohexan und Ethylacetat.

Die Reduktion kann entweder unter Atmosphärendruck 30 oder unter erhöhtem Wasserstoffgasdruck vorgenommen werden.

Im allgemeinen verläuft die Reaktion bei Atmosphärendruck bis 20 bar, vorzugsweise zwischen Atmosphärendruck und 10 bar.

35 Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 0 und 150°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100°C.

Die Dehydrierung der Verbindung der Formel (Ih) kann in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Oxidationsmittels erfolgen. Beispiele für geeignete Oxi-40 dationsmittel sind Benzochinone, wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-benzochinon, Chloranil(2,3,5,6-tetrachlorbenzochinon), usw., Halogenierungsmittel, wie N-Bromosuccinimid, N-Chloro-succinimid, Brom, usw., Hydrierungskatalysatoren, wie Selendioxid, Palladium-auf-Kohle, Palladiumschwarz, Vanadium-45 oxid und Raney-Nickel.

Die Menge des verwendeten Oxidationsmittels ist nicht besonders begrenzt und kann weit variiert werden. Im allgemeinen werden 1 bis 5 Mole und vorzugsweise 1 bis 2 Mole des Oxidationsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (Ih) ver-50 wendet. Wird ein Hydrierungskatalysator verwendet, so wird dieser in üblichen katalytischen Mengen eingesetzt.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan, THF, Methoxyethanol, Dimethoxyethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Kumol; halo-55 genierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan,-Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol und Hexanol; protische polare Lösungsmittel, wie Essigsäure; aprotische polare Lösungsmittel, wie DMF, DMSO, Hexamethylphosphortriamid, usw.

60 Die Umsetzung kann im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 300°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200°C vorgenommen werden und ist in etwa 1 bis 40 Stunden beendet.

Von den Verbindungen der Formel (I) können solche, bei 65 denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Doppelbindung ist, in Form von Laktam-Laktim-Tautomeren, wie nachstehend gezeigt, vorliegen.

15

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/ \

/ \

N-R

(Ij)

(Ik)

In den obigen Formeln haben R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen.

Weiterhin kann man die Verbindung der Formel (I) nach dem Reaktionsschema 9 herstellen.

Reaktionsschema 9

S

ho

~ V

(XIV1)

cho

X R

(XV)

ch

X R2

(XVI)

,OI<"

OK

/ \ 3 / \ ,

N N-R Hydrolyse N N-R

^ 3

HN N-R

w

(XVII) COOH

I

CH-

I 2

COOH (XX)

v_y

.CH

^-OR5

OR"

R" "2

(XVIII)

N N-R3

ch=chcooh

(XXI)

V

Reduktion Hydrierung

3

N N-R

w

;h chcor6

(XXIIIa)

nh.

;ho

:io_

(XIX)

^ 3 N N-R

w ch=chcor

WX

IT N02

(XXII)

-> ( i') = Ci )

r.:V

J i/ N-R3

v_/

:h chcor

HR

(XXIIIb)

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16

In den obigen Formeln haben R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen; R5 und R5' bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder R5 und R5' zusammen mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Niedrigalkylendioxygruppe; X bedeutet eine Halogenatom, R6 bedeutet eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe, R6' bedeutet eine Niedrigalkoxygruppe und R7 bedeutet eine Niedrigalkanoylgruppe.

Beispiele für Halogenatome, die durch X dargestellt werden, sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Beispiele für Niedrigalkylendioxygruppen sind eine Methy-lendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe und eine Trimethy-lendioxygruppe.

Von den Verbindungen der Formel (XV) sind einige neue Verbindungen und andere bekannte Verbindungen, die beispielsweise durch Nitrieren der Verbindungen der Formel (XIV') hergestellt werden können.

Die Nitrierungsreaktion der Verbindungen der Formel (XIV') kann unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bei üblichen Nitrierungsreaktionen von aromatischen Verbindungen vorliegen, erfolgen, beispielsweise unter Verwendung eines Nitrierungsmittels in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines aprotischen inerten Lösungsmittels.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäureanhydrid, konzentrierte Schwefelsäure, usw., und geeignete Nitrierungsmittel sind beispielsweise Säuren, wie rauchende Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, Mischsäure (ein Gemisch aus Salpetersäure mit Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), eine Kombination von Schwefelsäure und Alkalinitraten, wie Kaliumnitrat oder Natriumnitrat, usw. Die Menge des zu verwendenden Nitrierungsmittels liegt im allgemeinen bei einer wenigstens äquimolaren Menge und vorzugsweise bei einer Überschussmenge, bezogen auf die Ausgangsverbindung, und die Umsetzung kann vorteilhaft bei 0°C bis Raumtemperatur während 1 bis 4 Stunden ablaufen.

Die Acetalisierungsreaktion der Formylgruppe in der Verbindung der Formel (XV) kann in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Acetalisierungsmittels oder einer Säure erfolgen. Bei dieser Reaktion kann jedes Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkohole, wie Methanol und Ethanol, sowie auch Dimethylförmamid und Dimethylsulfoxid, usw.

Beispiele für Acetalisierungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Ethylenglykol; Orthokarbonsäureester, wie Ethylorthoformiat, usw. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure.

Die Menge des verwendeten Acetalisierungsmittels beträgt wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole des Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (XV), wenn Orthokarbonsäureester verwendet werden. Werden Alkohole verwendet, so werden wenigstens 2 Mole und im allgemeinen grosse Überschussmengen des Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der. Formel (XV) verwendet.

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur, die zwischen 0 und 50°C und vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur liegt, erfolgen und ist in etwa 30 Minuten bis 5 Stunden beendet.

- Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XVI) und der Verbindung der Formel (XVII) kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, usw.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethy-lenglykoldimethylether, Diethylether, usw.; polare Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, Dimethylförmamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid, usw.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung als Säureakzeptor durchgeführt. Beispiele für basische Verbindungen sind Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Tribthyl-amin, Tripropylamin, usw., sowie Pyridin und Chinolin.

Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge des Piperazinderivates der Formel (XVII) bei etwa 1 bis 10 Molen und vorzugsweise 3 bis 7 Molen der Verbindung der Formel (XVII) pro Mol der Verbindung der Formel (XVI).

Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei 50 bis 150°C und vorzugsweise 50 bis 100°C und ist in etwa 1,5 bis 10 Stunden beendet.

Die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel (XVIII) kann in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, unter Verwendung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, usw., bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 30 Minuten bis 3 Stunden erfolgen.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XIX) und Malonsäure der Formel (XX) kann in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind alle solche Lösungsmittel, die auch bei der Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XVI) und der Verbindung der Formel (XVII) geeignet sind. Darüber hinaus kann man polare Lösungsmittel, wie Pyridin, verwenden.

Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin und Piperidin, usw., Pyridin, Chinolin und dergleichen.

Bei der obigen Umsetzung ist eine geeignete Menge der Malonsäure der Formel (XX) eine wenigstens äquimolare Menge und vorzugsweise 2 bis 7 Mole der Verbindung der Formel (XX) pro Mol der Verbindung der Formel (XIX).

Die Umsetzung verläuft im allgemeinen zwischen etwa 0 und 200°C und vorzugsweise 70 bis 150°C und ist in etwa 1 bis 10 Stunden beendet.

Die Veresterung der Verbindung der Formel (XXI) kann in einem Alkohol, wie Methylalkohol, Ethylalkohol oder Iso-propylalkohol erfolgen und zwar in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder man verwendet ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxy-chlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, usw., und die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 100° C während etwa 1 bis 10 Stunden.

Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge der zu verwendenden Säure im allgemeinen bei 1 bis 1,2 Molen der Verbindung der Formel (XXI) und die Menge des zu verwendenden Halogenierungsmittels ist wenigstens äquimolar und beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Mole des Halogenierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (XXI).

Die Reduktionsreaktion der Verbindung der Formel (XXI) und der Formel (XXII) kann entweder erfolgen, indem man (1) eine Reduktion in einem aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators für eine katalytische Reduktion verwendet oder (2) indem man die Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie eines Gemisches aus einem Metall oder aus einem Metallsalz und einer Säure, einem Gemisch aus einem Metall oder einem Metallsalz und einem Alkalihydroxid, Sulfat oder eines Ammoniumsalzes und dergleichen, durchführt.

Wird die katalytische Reduktion (1) angewendet, dann sind geeignete Lösungsmittel hierbei Wasser, Essigsäure, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Kohlenwasserstoffe, wie

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Hexan, Cyclohexan, usw.; Ether, wie Diethylenglykoldimethyl-ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, usw.; Ester, wie Ethylacetat und Methylacetat, usw.; und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid. Geeignete Katalysatoren sind Palladium, Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raney-Nickel, usw. Geeignete Mengen des zu verwendenden Katalysators liegen bei 0,02 bis 1,00 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der Verbindung der Formel (XXI) oder (XXII). Die Reaktion kann bei etwa —20°C bis Raumtemperatur und vorzugsweise bei etwa 0°C bis Raumtemperatur bei einem Wasserstoffgasdruck zwischen 1 und 10 bar während etwa 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt werden.

Wird die Reaktion (2) angewendet, so kann man als Reduktionsmittel ein Gemisch aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinnchlorid mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, usw., oder ein Gemisch aus Eisen, Eisensulfat, Zink oder Zinn und einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, usw., oder Sulfaten, wie Ammoniumsulfat, usw., ammoniakalisches Wasser oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid, anwenden.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel die hierbei verwendet werden können, sind Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol und Dioxan.

Die Bedingungen unter denen die obige Reaktion abläuft, werden unter Berücksichtigung des zu verwendenden Reduktionsmittels ausgewählt. Wird beispielsweise ein Gemisch aus Zinnchlorid und Salzsäure als Reduktionsmittel verwendet,

dann verläuft die Reaktion vorteilhaft bei etwa 0°C bis Raumtemperatur während etwa 0,5 bis 10 Stunden. Eine geeignete Menge des Reduktionsmittels liegt bei einer wenigstens äqui-molaren Menge und vorzugsweise bei 1 bis 5 Molen des Reduktionsmittels pro Mol der Ausgangsverbindung.

Wird die Umsetzung (1) durchgeführt, dann läuft diese vorzugsweise bei 50 bis 150°C ab und die Verbindung der Formel (I) kann direkt durch Zyklisierung ohne Isolierung der Verbindung der Formeln (XXIIIa) oder (XXIIIb) erhalten werden.

Die Acylierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXIIIa) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die denen analog sind, die bei Herstellung der Verbindung der Formel (I), in welcher R3 eine Niedrigalkanoylbenzoylgruppe bedeutet, angewendet werden.

Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXIIIa) oder (XXIIIb) zu Verbindungen der Formel (I') kann in einem aprotischen Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart einer basischen Verbindung oder einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart einfer Säure, erfolgen.

Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Di-methylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-nonen-5 (DBN), l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,4--Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), usw., anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhydrogenkarbonat und Natriumhydrogenkarbonat.

Beispiele für geeignete Säuren schliessen Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, usw., ein.

Als Lösungsmittel sind solche geeignet, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele hierfür sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Meth-oxy-l-butanol, Ethylcellosolv, Methylcellosolv, usw., Pyridin, Aceton, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, usw., Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, usw., Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, usw., und aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid, oder ein Gemisch hiervon.

Die Umsetzung kann im allgemeinen bei —20 bis 150°C und vorzugsweise bei 0 bis 150°C ablaufen und ist nach etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.

Von den Verbindungen der Formel (If) können erfindungs-gemäss solche, bei denen R3 eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, von denen jede 1 bis 3 Aminogruppen am Benzolring trägt, in einfacher Weise hergestellt werden durch Reduzieren einer entsprechenden Verbindung, bei welcher R3 eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe bedeutet, die jeweils mit 1 bis 3 Nitrogruppen im Benzolring substituiert sind. Diese Reduktion kann in analoger Weise zu üblichen Reaktionen, bei denen aromatische Nitroverbindungen zu den entsprechenden aromatischen Aminoverbindungen reduziert werden, durchgeführt werden. Insbesondere kann man ein Verfahren anwenden, bei dem man ein Reduktionsmittel, wie Natriumnitrit, Schwefelsäuregas, usw., oder eine katalytische Reduktion, bei der man einen Reduktionskatalysator, wie Palladium-auf-Kohle, anwendet, einsetzen.

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man herstellen, indem man eine Etherzersetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in welcher R2 eine Niedrigalkylgruppe darstellt, vornimmt. Die Etherzersetzung kann in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. von Bortribromid, Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, im allgemeinen in einer Überschussmenge bezogen auf die Ausgangsverbindung, bei einer Temperatur von etwa —30° C bis Raumtemperatur vorgenommen werden.

Von den Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe bedeutet, von denen jede mit 1 bis 3 Niedrigalkanoylaminogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen am Benzolring substituiert ist, herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R3 eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die jeweils mit 1 bis 3 Aminogruppen oder Hydroxygruppen am Benzolring substituiert sind, acyliert.

Als Acylierungsmittel kann man beispielsweise niedrige Alkansäuren, wie Essigsäure, usw., niedrige Alkansäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, und niedrige Alkansäurechloride, wie Acetylchlorid, verwenden.

Wird ein Niedrigalkansäureanhydrid oder ein Niedrigalkan-säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet, so kann die Acylierungsreaktion in Gegenwart einer basischen Verbindung vorgenommen werden. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Alkalimetalle, wie Natriummetall und Kaliummetall, Hydroxide, Karbonate und Hydrogenkarbonate davon, und aromatische Amine, wie Pyridin, Piperidin.

Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen. Im allgemeinen wird sie in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Hierfür sind beispielsweise Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, usw., Ether, wie Diethylether oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol und Wasser geeignet.

Eine geeignete Menge des zu verwendenden Acylierungsmit-tels ist eine äquimolare Menge bis zu einer grossen Überschussmenge, vorzugsweise 5 bis 10 Mole des Acylierungsmittels pro Mol der Ausgangsverbindung.

Die Umsetzung kann zwischen 0 und 150°C und vorzugsweise 0 und 80° C ablaufen.

Wird eine Niedrigalkansäure als Acylierungsmittel verwendet, dann wird die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, oder eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsul-fonsäure, Benzolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, durchgeführt,

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wobei man die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 50 bis 120°C hält.

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe bedeutet, die jeweils mit 1 bis 3 Hydroxygruppen oder Aminogruppen am Benzolring substituiert ist, kann man herstellen, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-. -niedrigalkanoylgruppe bedeutet, die jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkanoylaminogruppen oder Niedrigalkanoyloxygruppen am Benzolring substituiert sind, hydrolysiert.

Die Hydrolyse kann man durchführen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer basischen Verbindung. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran; oder ein Gemisch davon. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, und geeignete Basen sind beispielsweise Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kalziumhydroxid.

Die Umsetzung verläuft vorteilhaft bei Raumtemperatur bis 150°C und vorzugsweise bei 80 bis 120°C und ist im allgemeinen nach etwa 1 bis 15 Stunden beendet.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach dem nachfolgenden Reaktionsschema 10 hergestellt werden.

Reaktionsschema 10

N-R:

1

n. NUR

H

(XXXV)

Zyklisierung

(XXVI)

(Ih)

In diesen Formeln haben R1, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen und A bedeutet eine Gruppe der Formel R7 - CH = CH-, worin R7 eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder eine Gruppe der Formel

R80-

R90-

:CH - CH2 -

zwischen ihnen kann in analoger Weise wie bei der Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) und (V) erfolgen.

Die Zyklisierungsreaktion des Anilinderivates der Formel (XXVI) kann in Gegenwart einer Säure in Abwesenheit eines s Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Art der Säure ist nicht begrenzt und eine grosse Anzahl von anorganischen oder organischen Säuren, wie sie üblicherweise Verwendung finden, kann angewendet werden. Geeignete anorganische Säuren sind insbesondere Salz-io säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, usw.; Lewis--Säuren, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Titantetrachlorid; und organische Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure. Von diesen Säuren werden Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure i5 bevorzugt.

Die Menge der verwendeten Säure ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen werden wenigstens äquimolare Mengen, vorzugsweise 10 bis 50 Gewichtsteile der Säure pro Gewichtsteil der 20 Verbindung der Formel (XXVI) angewendet.

Als Lösungsmittel können inerte Lösungsmittel, die üblicherweise verwendet werden, Verwendung finden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol; Ether, wie Dioxan, Tetrahydro-25 furan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylförmamid, Hexamethylphosphortriamid, usw. Von diesen werden wasserlösliche Lösungsmittel, wie Niedrigalkohole, 3° Ether, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylförmamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt.

Diese Umsetzung verläuft bei 0 bis 100°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 60° C und kann in etwa 5 Minuten bis 6 Stunden beendet werden.

35 Schliesslich kann man die Verbindungen der Formel (I) nach dem Reaktionsschema 11 herstellen.

Reaktionsschema 11

worin R8 und R9 jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder eine CH = C-Gruppe bedeuten.

Die Verbindung der Formel (XXIV) und die Verbindung der Formel (XXV) sind bekannte Verbindungen und die Umsetzung

(XXVII)

In der obigen Formel haben R1, R2, R3 und X2 die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXVII) mit 55 einer Verbindung der Formel (XXVIII) kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit oder ohne Zugabe eines basischen Kondensationsmittels erfolgen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Pro-60 panol, Butanol, 3-Methoxy-l-butanol; Ethylcellosolv, Methyl-cellosolv; Pyridin, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylförmamid, Hexamethylphosphortriamid, usw.

Geeignete basische Mittel sind Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Triethylamin.

Das Verhältnis der Verbindung der Formel (XXVIII) zur Verbindung der Formel (XXVII) ist nicht besonders begrenzt

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und. kann weit variiert werden. Im allgemeinen werden wenigstens äquimolare Mengen, vorzugsweise 1 bis 5 Mole der Verbindung der Formel (XXVIII) pro Mol der Verbindung der Formel (XXVII) verwendet.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur bis 180°C, vorzugsweise bei 100 bis 150°C durchgeführt und ist in etwa 3 bis 30 Stunden beendet. Weiterhin verläuft die Um- • Setzung vorteilhaft in Gegenwart von Kupferpulver als Katalysator.

Die Verbindungen der Formel (II), bei denen die Amino-gruppe in der 8-Stellung vorhanden ist, kann man auch nach dem nachfolgenden Reaktionsschema 12 herstellen.

Reaktionsschema 12

(y

(XXVI II1)

NHR

io

OR11

£CO/^*/'OR

11

(XXXI)

Ol ji

NHRi0 H (XXXII)

■>

(XXX)

NHR (Ha)

NHR (IIb)

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20

In den obigen Formeln bedeuten R10 eine Niedrigalkanoylgruppe, Rn eine Niedrigalkylgruppe und X2 ein Halogenatom.

Die Acylierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXVIII') kann in analoger Weise zu der Acylierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXVIIIa) erfolgen.

Die Reduktionsreaktion einer Nitrogruppe in der Verbindung der Formel (XXIX) kann in analoger Weise zu der Reduktionsreaktion der Verbindungen der Formel (XXI) oder (XXII) erfolgen.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XXX)j und der Verbindung der Formel (XXXI) kann unter analogen | Bedingungen, unter denen die Verbindung der Formel (IV) mit ! einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird, erfolgen, mit ; der Ausnahme, dass man ein Karbonsäurehalogenid als Verbin-1 dung der Formel (V) verwendet und das anzuwendende Verhäit-I nis verschieden ist. Obwohl diese Umsetzung in Abwesenheit | einer basischen Verbindung erfolgen kann, wird sie Vorzugs- < weise mit wenigstens einer äquimolaren Menge, vorzugsweise 1 bis 5 Molen der Verbindung der Formel (XXX) pro Mol der Verbindung der Formel (XXXI) durchgeführt.

Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXXII) kann unter analogen Verbindungen zu der Zyklisie- • | rungsreaktion der Verbindung der Formel (XXVI) durchgeführt! werden.

Die Reduktionsreaktion des Carbostyrilderivates der Formel; (XXVIII) kann in analoger Weise zu der des Carbostyrilderi- ; vates der Formel (Ii) vorgenommen werden.

Die Hydrolysereaktion des Carbostyrilderivates der Formeln (XXVIII) oder (XXXIV) kann in analoger Weise zu den Reduktionsreaktionen der Verbindungen der Formel (I), worin R3 eine Niedrigalkanoylaminobenzoylgruppe bedeutet, vorgenommen werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren bilden und die Erfindung schliesst solche pharmazeutisch annehmbaren Salze ein. Pharmazeutisch annehmbare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, sind verschiedene anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel (I) können in das entsprechende Salz überführt werden, wenn sie eine saure Gruppe haben, indem man die saure Gruppe mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umsetzt. Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können aus den jeweiligen Reaktionsmischungen nach Beendigung der Umsetzung isoliert und in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, durch die Verdünnungsmethode, durch Ausfällen, durch Umkristallisieren, durch Säulenchromatografie, durch präparative Dünnschicht-chromatografie und dergleichen.

Für den Fachmann ist es klar, dass die Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen können und diese optischen Isomere sind in die Erfindung eingeschlossen.

Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze als therapeutische Mittel kann man diese Verbindungen zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern formulieren. Geeignete Träger sind beispielsweise Lösungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Extender, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Arzneimitteln je nach der Art und der Dosierungsform verwendet werden.

Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel in Form von kardiotonischen Mitteln, können je nach dem Zweck der Therapie gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Präparationen (Lösungen, Suspensionen,

usw.).

Bei der Herstellung von Tabletten aus pharmazeutischen Zusammensetzungen der Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, kann ein grosser Bereich von bekannten Trägermaterialien verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien sind beispielsweise Exzipientien, wie Laktose, weisser Zucker, Natriumchlorid, Glukoselösungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glukose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylzellulose, Shellak, Methylzellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumälginat, Agarpulver, Laminarien-pulver, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumkarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke und Laktose; und Zerfallsinhibitoren, wie weisser Zucker, Stearinsäure, Glyzerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle; Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Anfeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke, Adsorbentien, wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Macrogel (Handelsname für Polyethylenglykol von Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) und festes Polyethylenglykol.

Die Tabletten können gewünschtenfalls beschichtet werden und zu mit einem Zuckerüberzug versehenen Tabletten, gelatineüberzogenen Tabletten oder enterisch überzogenen Tabletten, mit einem Film überzogenen Tabletten oder zu Tabletten mit zwei oder mehr Schichten hergestellt werden.

Bei der Herstellung von Pillen kann eine Vielzahl von üblichen Trägermaterialien verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien sind Exzipientien, wie Glukose, Laktose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk, und als Bindemittel können Gummiarabikumpulver, Tragacanthpulver, Gelatine und Ethanol verwendet werden und als Zerfallmittel Laminarien und Agar.

Bei der Herstellung von Suppositorien können zahlreiche Trägermaterialien verwendet werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und semisynthetische Glyzeride.

Werden pharmazeutische Zusammensetzungen für injizierbare Zubereitungen formuliert, so können die erhaltenen Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert werden und dann isotonisch zu Blut eingestellt werden. Beim Formulieren der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen und Suspensionen können alle Verdünnungsmittel verwendet werden, wie sie für solche Zwecke üblicherweise in Frage kommen. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Ethyl-alkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Poly-oxyethylensorbit und Sorbitester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können einem therapeutischen Mittel einverleibt werden, z.B. als Nephritis-Behandlungsmittel, in einer solchen Menge, die ausreicht, um isotonische Lösungen herzustellen. Das therapeutische Mittel kann weiterhin übliche Auflösungshilfen, Puffer, Schmerzmittel und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls auch Färbemittel, Parfüms, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel und andere Arzneimittel enthalten.

Die Menge der Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Herzstimulanz verwendet werden, ist nicht besonders begrenzt und kann in

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einem weiten Bereich variieren. Geeignete therapeutisch wirksame Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, liegen im allgemeinen bei etwa 1 bis etwa 70 Gew.-% und vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.

Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Verwendung als kardiotonisches Mittel und man kann dieses • Mittel über die für die jeweilige Zuführungsform geeignete Route verabreichen. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln werden oral verabreicht. Injizierbare Zubereitungen werden intravenös verabreicht und zwar entweder allein oder zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glukose und Aminosäuren. Gewünschtenfalls können die kardiotonischen Mittel auch einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden intrarektal und Salben auf der Haut verabreicht.

Die Dosierung der kardiotonischen Mittel wird dem jeweiligen Zwecke und den Symptomen, usw., angepasst. Bevorzugte Dosen der Verbindung gemäss der Erfindung liegen bei etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es ist vorteilhaft,

dass die aktiven Bestandteile in einer einzelnen Verabreichungsdosis in einer Menge von 2 bis 200 mg enthalten sind.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Bezugsbeispielen, Beispielen und Beispielen für Zubereitungen beschrieben.

Bezugsbeispiel 1

29,3 ml konzentrierte Salpetersäure wurden tropfenweise zu 500 ml konzentrierter Schwefelsäure unter äusserer Kühlung mit Eis und unter Rühren zugegeben. Dann wurden 50 g m--Chlorobenzaldehyd tropfenweise zu dem Gemisch bei 5°C oder darunter zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, wobei die ausgefallenen Feststoffe durch Filtrieren gesammelt wurden. Nach dem Waschen mit Wasser wurden die Feststoffe in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridschicht wurde mit verdünntem wässrigen Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 62,3 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd, F. 65 bis 69°C.

Referenzbeispiel 2

100 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd wurden in 1000 ml Toluol gelöst und zu der Lösung wurden 10 g p-Toluolsulfon-säure und 87,8 g Ethylorthoformiat gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter wässriger Natronlauge neutralisiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Toluol-schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 138 g eines öligen Produktes von 2-Nitro--5-chlorobenzaldehyddiethylacetat erhielt.

Referenzbeispiel 3

138 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyddiethylacetat wurden in 750 ml Dimethylförmamid (DMF) gelöst und zu der Lösung wurden 250 g wasserfreies Piperazin gegeben und dann wurde 4 Stunden bei 80° C gerührt. Nach der Entfernung des überschüssigen Piperazins von DMF durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde zu dem Rückstand zum Auflösen eine verdünnte wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurden 850 ml Isopropylalkohol bis zum Auflösen gegeben und zu der Lösung wurden 65 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Ganze 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 93 g 2-Nitro-5-pipera-zinylbenzaldehyd-hydrochlorid, F. 195 bis 201 °C, erhielt.

Referenzbeispiel 4 47 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydrochlorid wurden in 500 ml Pyridin gelöst und zu der Lösung wurden 500 ml Pyridin und 5 g Piperidin sowie 100 g Malonsäure gegeben und anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 42 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure, F. 229 bis 237°C, erhielt.

Referenzbeispiel 5 10 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure wurden in 100 ml Ethyl-alkohol gelöst und zu der Suspension wurden tropfenweise 3 ml Thionylchlorid unter äusserer Kühlung mit Eis und unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt und Ethylalkohol und Thionylchlorid wurden abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Isopropylalkohol gegeben und dann wurde bis zum Auflösen erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen gelben Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,3 g 2-Nitro--5-piperazinylzimtsäureethylester-hydrochlorid, F. 210 bis 220°C, erhielt.

Referenzbeispiel 6 5 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd wurden in 50 ml DMF suspendiert und zu der Suspension wurden 6 ml Triethylamin gegeben. Eine Lösung aus 4,4 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 20 ml DMF wurde tropfenweise unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Methylenchloridschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Methylalkohol gegeben und das Gemisch wurde erwärmt und dann gekühlt und die gebildeten Kristalle wurden aus DMF umkristallisiert, wobei man 4,5 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-l-piperazinyl]-benzaldehyd, F. 196 bis 198°C, als gelbe Kristalle erhielt.

Referenzbeispiel 7 4 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-benz-aldehyd wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dann wurden 2,1 g Malonsäure und 0,4 ml Piperidin zugegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abdampfen von Pyridin und Piperidin wurde das Reaktionsgemisch zu einer verdünnten wässrigen Salzsäurelösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand Methanol gegeben. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,7 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinylj-zimtsäure, F. 197 bis 202°C, erhielt.

Referenzbeispiel 8 12 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]--zimtsäure wurden in 60 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 20 g Zinn(II)chlorid in 40 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2stündigem Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in 240 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10%iger 'wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Nach Konzentrieren der methanolischen Lösung wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g 2-Amino-

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-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-zimtsäure, F. 168 bis 170,5 °C, als schwachgelbes Pulver erhielt.

Referenzbeispiel 9 5 g 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- , -zimtsäure wurden in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 5%iger Palladium- j -Kohle wurde das Gemisch mit Wasserstoffgas unter Atmo- j sphärendruck reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen | Menge an Wasserstoffgas wurde der Katalysator abfiltriert und| die Ethanol-Wasser-Phase.wurde zur Trockene konzentriert, j Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und durch Kiesel- ! gelsäulenchromatografie getrennt, wobei man 1,5 g 3-[2- ; -Amino-5 -{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinylj-phenyl] --Propionsäure, F. 98 bis 101 °C, erhielt.

Referenzbeispiel 10 4,4 g 3-[2-Amino-5-(4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazin- , yl]-phenyl]-propionsäure wurden in 40 ml Essigsäure gelöst. Zu : der Lösung wurden 1,1g Essigsäureanhydrid gegeben und das ' Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach ! dem Konzentrieren der Essigsäure wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durclj Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Mischlösungsmittel aus Aceton und Wasser umkristallisiert, wobei man 1,5 g 3-[2-Aminoacetyl-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)--l-piperazinyl}-phenyI]-propionsäure, F. 78,5 bis 80,5°C,

erhielt.

Referenzbeispiel 11 300 g (2,17 Mole) o-Nitroanilin wurden in 620 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 3 Stunden bei 40 bis 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene o-Acetylaminonitrobenzol wurde in 2,41 Methanol suspen-siert. Nach Zugabe von 20 g 10%iger Palladium-Kohle wurde die Suspension bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach Beendigimg der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 248 g o-Aminoacetanilid erhielt.

Referenzbeispiel 12 248 g (1,65 Mole) o-Acetylanilin wurden in 11 DMF gelöst und zu der Mischung wurde tropfenweise im Laufe von 3,5 Stunden bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung aus /3-Ethoxyacrylchlorid (114 g, 0,87 Mole) in 0,41 DMF gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben 84,9 g l-Acetylamino-2-(/3-ethoxy-acryloylamido)-benzol.

Referenzbeispiel 13 84,9 g (0,34 Mole) l-Acetylamino-2-(/3-ethoxyacryloyl-amido)-benzoI wurden portionenweise zu konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach Beendigung der Umsetzung wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben 49,5 g 8-Acetyl-aminocarbostyril.

Referenzbeispiel 14 15,0 g (74,2 Mole) 8-Acetylaminocarbostyril wurden in 300 ml Dioxan suspendiert. Nach Zugabe von 2,0 g 10ff/oiger Palladium-Kohle wurde die Suspension unter Atmosphärendruck bei 70 bis 80°C einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 14,3 g 8-Acetylamino-3,4-dihydrocarbostyril erhielt.

Referenzbeispiel 15

11,8 g (57,8 Mole) 8-Acetylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 90 ml 20%iger Salzsäure suspendiert und die Suspension wurde unter Rückfluss und unter Rühren 1 Stunde erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und mit 5N Natriumhydroxid neutralisiert und dann auf einen pH von etwa 8 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben 7,87 g 8-Amino-3,4--dihydrocarbostyril.

Referenzbeispiel 16

21,5 g (0,106 Mole) 8-Acetylaminocarbostyril wurden in 190 ml 20%iger Salzsäure suspendiert und die Suspension wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und mit 5N Natriumhydroxid neutralisiert. Die durch Filtrieren gesammelten Kristalle ergaben 15,47 g 8-Aminocarbostyril.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 9,36 g 6-Amino-3,4-dihydrocarbostyril, 18 g Bis-(|3-bromoethyl)aminmonohydrobromid und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g Natriumkarbonat zugegeben und unter Rühren 8 Stunden rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 9,1 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbo-styrilhydrobromid, F. 289 bis 293 °C (Zersetzung) (Methanol--Wasser), in Form von farblosen Nadeln erhielt. Elementaranalyse für

Berechnet (%): C 50,00 H 5,77 N 13,46

Gefunden (%): C 49,95 H 5,82 N 13,50

Beispiel 2

In analoger Weise zu Beispiel 1 wurde 5-(l-Piperazinyl)-3,4--dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat, F. oberhalb 300°C (Methanol), in Form farbloser Nadeln erhalten.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 9,36 g 6-Amino-3,4-dihydrocarbostyril, 18,3 g N,N-(Di-/3-bromoethyl)-3,4-dimethoxybenzamid und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g Kaliumkarbonat zugegeben und das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol-Chloroform wurden 8,5 g -6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 238 bis 239,5 °C, als farbloses Granulat erhalten. Elementaranalyse für

Berechnet (%): C 66,84 H 6,33 N 10,63

Gefunden (%): C 66,71 H 6,51 N 10,52

In analoger Weise zu Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 4

6-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 196 bis 198°C (Ethanol), farblose Nadeln.

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Beispiel 5

5-[4-(p-Toluolsulfonyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 302 bis 304°C (Dimethylförmamid), farbloses Pulver.

Beispiel 6

6-(4-Butyl-l -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-mono-hydrochlorid-hemihydrat, F. 279 bis 281°C (Zersetzung) (Methanol).

Beispiel 7

5-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 248 bis 251 °C (Ethanol), farblose Nadeln.

Beispiel 8

6-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 221 bis 222,5 °C (Ethanol), schwachgelbe Granulate.

Beispiel 9

5-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 207 bis 208°C (Ethanol), farbloses Pulver.

Beispiel 10

5-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 250-251,5°C (Isopropanol), farblose Granulate.

Beispiel 11

6-[4-(3,4,5 -Trimethoxybenzoyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 180-182°C (Isopropanol), farblose Granulate.

Beispiel 12

6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-hemihydrat, F. 212-213°C (Methanol), farblose Nadeln.

Beispiel 13

6-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 203--205°C (Isopropanol), schwach gelblich-braune Nadeln.

Beispiel 14

6-(4-Furoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 206,5--207,5 °C (Ethanol), schwachgelbe Granulate.

Beispiel 15

6-[4-(2-Propynyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 174-176°C (Isopropanol).

Beispiel 16

6-[4-(4-Chlorobenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 233-235°C, schwachgelbe Nadeln (Methanol).

Beispiel 17

5-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 250-252°C (Methanol), farbloses Pulver.

Beispiel 18

5-[4-(3,5-Dichlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 255-257°C (Methanol-Chloroform) farblose Nadeln.

Beispiel 19

6-[4-(4-Bromobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 233-234,5°C (Methanol-Chloroform), farblose Granulate.

Beispiel 20

5-[4-(4-Cyanobenzoyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 266-269°C (Methanol-Chloroform), farblose Granulate.

Beispiel 21

6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 235,5-236,5°C (Methanol-Chloroform), gelbe Schuppen.

Beispiel 22

6-[4-(3,5-Dinitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 262-264°C (Methanol-Chloroform), rot-schwarze Nadeln.

Beispiel 23

6-[4-(4-Aminobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 244-246°C (Ethanol), schwachgelbe Nadeln.

Beispiel 24

5-[4-(4-Hydroxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. oberhalb 300° C (Methanol-Chloroform), farblose Granulate.

Beispiel 25

6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 191-192,5°C (Methanol), farblose Nadeln.

Beispiel 26

5-[4-(4-Methylbenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 239,5-240°C (Chloroform-Ether), farbloses Pulver.

Beispiel 27

6-[4-(Methansulfonyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 241,5-243°C (Methanol), farblose Granulate.

Beispiel 28

5 -(4-Ethyl-1 -piperaziny l)-3,4-dihydrocarbosty ril-mono-hydrochlorid, F. 293-296°C (Zersetzung) (Methanol), farblose Granulate.

Beispiel 29

6-(4-Allyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 175--176°C (Chloroform-Ether), farblose Schuppen.

Beispiel 30

5-[4-(2-Propynyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 225-226°C (Chloroform), schwachgelbes Pulver.

Beispiel 31

6-[4-(2-Butenyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 242-245°C (Zersetzung).

Beispiel 32

l-Benzyl-6~[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-hemihydrat, F. 131,5-132,5°C (Ethanol), gelbes Pulver.

Beispiel 33

1 -Allyl-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l -piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-hemihydrat, F. 120-122°C (Methanol-Ether), farbloses Granulat.

Beispiel 34

l-(2-Propynyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]--3,4-dihydrocarbostyril, F. 152-154°C (Ethanol), schwachgelbe Nadeln.

Beispiel 35

l-Methyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinal]-3,4-di-hydrocarbostyril, F. 146,5-147,5°C (Isopropanol), schwachgelbe Granulate.

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Beispiel 36

8-Methoxy-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4--dihydrocarbostyril, F. 162,5-163,5°C (Isopropanol), farblose Nadeln.

Beispiel 37

6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 195-197,5°C (Methanol), farblose Schuppen.

Beispiel 38

5-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 219-220°C (Methanol-Chloroform), farblose Nadeln.

Beispiel 39

5-(4-Ethoxykarbonylmethyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, F. 206-208°C (Methanol), farblose Nadeln.

Beispiel 40

5-[4-(4-Formyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 263-265°C (Methanol), farblose Granulate.

Beispiel 41

6-(4-Ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 182,5-184°C (Isopropanol), farblose Nadeln.

Beispiel 42

5-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 194-196°C (Methanol), farblose Nadeln.

Beispiel 43

6-[4-(2-Phenethyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril--monohydrochlorid, F. 274-276°C (Zersetzung) (Methanol), farbloses Pulver.

Beispiel 44

6-[4-(4-Chlorobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 190-191,5°C (Chloroform-Methanol), farblose Nadeln.

Beispiel 45

5- [4-(3,4-Dichlorobenzyl)-1 -piperazinyl] -3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid-monohydrat, F. 298,5-300°C (Zersetzung) (Methanol), farblose Granulate.

Beispiel 46

5-[4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 268-271 °C (Zersetzung) (Methanol), schwachgelbes Pulver.

Beispiel 47

5 - [4-(4-Aminobenzyl)-1 -piperazinyl] -3,4-dihydrocarbostyril--dihydrochlorid-monohydrat, F. 224-227°C (Zersetzung) (Methanol-Ether), gelbe Granulate.

Beispiel 48

6-[4-(4-Methylbenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril--dihydrochlorid, F. 272-273°C (Zersetzung) (Methanol-Wasser), farbloses Pulver.

Beispiel 49

5-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril-dihydrochlorid, F. 270-272,5°C (Zersetzung).

Beispiel 50

6-(4-Ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-carbostyril, F. 223--224°C (Methanol), gelbe Nadeln.

Beispiel 51

6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 250,5--252°C (Methanol-Chloroform), gelbes Pulver.

Beispiel 52

6-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 265--266°C (Methanol-Chloroform), gelbes Pulver.

Beispiel 53

6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 230--233°C (Methanol-Chloroform), gelbe Nadeln.

Beispiel 54

6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 265-266,5°C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbe Granulate.

Beispiel 55

6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 249,5-250°C (Methanol-Chloroform), gelbe Nadeln.

Beispiel 56

6-[4-(4-Cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 300--301 °C (Zersetzung) (Ethanol-Chloroform), gelbes Pulver.

Beispiel 57

6-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 266-267°C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbes Pulver.

Beispiel 58

6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 265--266°C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbe Nadeln.

Beispiel 59

6-[4-(4-Aminobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 287--290°C (Chloroform-Methanol), gelbes Pulver.

Beispiel 60

6-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-carbostyril, F. 264-265°C (Etha-nol-Chloroform), gelbe Nadeln.

Beispiel 61

5-[4-(4-Acetylaminobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. oberhalb 300°C (Chloroform-Ethanol), farbloses Pulver.

Beispiel 62

6-[4-(4-Formyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 286,5-288°C (Methanol), gelbe Schuppen.

Beispiel 63

6-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 247,5-249,5°C (Chloroform-Methanol), gelbe Nadeln.

Beispiel 64

6-[4-(3-Pyridylcarbonyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 250-252°C (Ethanol), gelbe Nadeln.

Beispiel 65

6-[4-(4-Methoxyphenylacetyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 266-268,5°C (Methanol), gelbes Pulver.

Beispiel 66

6-(4-Phenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 189,5-191°C (Chloroform-Methanol), gelbe Granulate.

Beispiel 67

8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-carbostyril, F. 244-245°C (Ethanol), farbloses Pulver.

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Beispiel 68

8-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 255,5--257°C (Ethanol-Chloroform), farbloses Pulver.

Beispiel 69

8-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 208--209°C (Ethanol), farbloses Granulat.

Beispiel 70

8-[4-(2-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 239--240,5°C (Ethanol), farblose Nadeln.

Beispiel 71

8-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 208--210°C (Ethanol), farblose Schuppen.

Beispiel 72

8-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 197-198°C (Ethanol-Ether), farblose Schuppen.

Beispiel 73

8- [4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1 -piperazinyl] -3,4-dihydro-carbostyril, F. 195-197°C (Ethanol), farblose Schuppen.

Beispiel 74

8-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 152-154°C (Ethanol), farblose Schuppen.

Beispiel 75

8-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 145-148 °C (Ethanol), farblose Schuppen.

Beispiel 76

8-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 178-179,5°C (Ethanol), farblose Granulate.

Beispiel 77

7-[4-(2-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 194-195,5°C (Methanol), farblose Nadeln.

Beispiel 78

7-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 136,5-138,5°C (Ethanol), farbloses Pulver.

Beispiel 79

7-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 289-291 °C (Chloroform-Methanol), farbloses Pulver.

Beispiel 80

1 -[4-(4-Methoxybenzoyl)-l -piperazinyl] -3,4-dihydrocarbo-styril, F. 231-233 °C (Ethanol), farblose Nadeln.

Beispiel 81

7-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 207-208°C (Ethanol), farbloses Pulver.

Beispiel 82

7-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyriI, F. 240-242°C (Chloroform-Methanol), gelbe Granulate.

Beispiel 83

7-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 195-196,5°C (Methanol), farblose, rhomben-förmige Kristalle.

Beispiel 84

7-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 264,5--265,5°C (Chloroform-Methanol), farblose Nadeln.

Beispiel 85

7-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 118-120°C (Ethanol, getrocknet unter vermindertem Druck bei 80° C während 5 Stunden), farblose Granulate.

Beispiel 86

7-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 258-260°C (Chloroform-Methanol), farblose, rhom-benförmige Kristalle.

Beispiel 87

7-(4-Phenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 183-184°C (Ethanol), farblose Nadeln.

Beispiel 88

6-[4-(4-Methoxyphenylacetyl)-l-piperazinyl]carbostyril, F. 224-225 °C (Ethanol), gelbe Nadeln.

Beispiel 89

6-[4-(4-Hydroxyphenylacetyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. oberhalb 300°C (DMF), gelbes Pulver.

Beispiel 90

5-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 292-294°C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbes Granulat.

Beispiel 91

5-[4-(4-Aminobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 285-287°C (Zersetzung) (Ethanol-Chloroform), farbloses Granulat.

Beispiel 92

3,5 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro-bromid wurden in 40 ml Dimethylförmamid (DMF) suspendiert. Nach Zugabe von 960 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um die Ausgangsverbindung in 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril zu überführen. Zu dem Gemisch wurden 2,34 ml Triethylamin gegeben und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt und dabei tropfenweise 10 ml einer DMF--Lösung, enthaltend 2,9 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Es wurde dann in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydro-genkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert, wobei man 3,8 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]--3,4-dihydrocarbostyril, F. 238-239,5°C, als farbloses Granulat erhielt.

Elementaranalyse für

Berechnet (<%): C 66,84 H 6,33 N 10,63

Gefunden (%): C 66,69 H 6,49 N 10,51

In analoger Weise zu Beispiel 92 wurden die gleichen Verbindungen, die in den Beispielen 7 bis 14, 32 bis 36, 41, 50 bis 62 und 63 bis 91 erhaltenen unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 93

1 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro-bromid wurden in 15 ml DMF suspendiert. Nach Zugabe von 296 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Ausgangsmaterial in 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril überführt. Zu dem

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26

Gemisch wurden 0,62 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 5 ml einer DMF-Lösung, enthaltend 532 mg i m-Chlorobenzoylchlorid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer grossen Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g 6-[4-(3-Chloro-benzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 197-197,5°C, als farblose Schuppen erhielt.

Elementaranalyse für

Berechnet (%): C 65,04 H 5,42 N 11,38

Gefunden (%): C 64,99 H 5,35 N 11,45

Beispiel 94

3.5 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro-bromid wurden in 40 ml DMF suspendiert. Nach Zugabe von 960 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Suspension 30 • Minuten bei Raumtemperatur gerührt unter Umwandlung der ! Ausgangsverbindung in 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbo-styril. Zu dem Gemisch wurden 2,34 ml Triethylamin gegeben ; und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt und dabei tropfenweise 10 ml einer 2,5 g 4-Chlorobenzoylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer grossen Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösüng und anschliessend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 6-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]--3,4-dihydrocarbostyril, F. 233-235°C, als hellgelbe Nadeln erhielt.

Elementaranalyse für

Berechnet (%): C 65,04 H 5,42 N 11,38

Gefunden (%): C 64,89 H 5,30 N 11,51

Beispiel 95

2.6 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro-bromid und 2,34 ml Triethylamin wurden in 40 ml DMF gelöst., Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dazu wurden tropfenweise 10 ml einer 2,5 g 4-Methoxybenzoylchlo- , rid enthaltenden DMF-Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,1 g 5-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4--dihydrocarbostyril, F. 219-220°C, als farblose Nadeln erhielt. Elementaranalyse '

Berechnet (%): C 69,04 H 6,30 N 13,15

Gefunden (%): C 68,95 H 6,21 N 13,24.

Beispiel 96

3,5 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro- j bromid wurden in 40 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 960 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um die Ausgangsverbindung in 5-(l--Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril zu überführen. Zu der Mischung wurden 2,34 ml Triethylamin gegeben und dann wurde bei Raumtemperatur gerührt, während man tropfenweise eine 3,0 g 3,5-Dichlorobenzolychlorid enthaltende DMF-Lösung zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol--Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,8 g 5-[4-(3,5-Di-chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 255--257°C, als farblose Nadeln erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (<%): C 59,55 H 4,71 N 10,42

Gefunden (%): C 59,43 H 4,83 N 10,31

Beispiel 97

2,6 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 1 g Natriumhydrogenkarbonat wurden zu 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt, während man tropfenweise 20 ml einer 3,2 g 4-Bromobenzoyl-chlorid enthaltenden Dimethylsulfoxidlösung zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 0,8 g 6-[4-(4-Bromobenzoyl)-l--piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 233-234,5°C, als farblose Nadeln erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 57,97 H 4,83 N 10,14

Gefunden (%): C 57,79 H 4,71 N 10,23

Beispiel 98

2,6 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2 ml Triethylamin wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 2,4 g 4-Cyanobenzoylchlorid enthaltenden DMF--Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 40 bis 50°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurden die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,9 g 5-[4-(4-Cyanobenzoyl)-l-pipe-razinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 266-269°C, als farbloses Granulat erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 70,00 H 5,56 N 15,56

Gefunden (%): C 70,14 H 5,71 N 15,43

Beispiel 99

2,6 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2 ml Pyridin wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 2,7 g 4-Nitrobenzoylchlorid enthaltenden DMF--Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die

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zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 2,4 g 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-pipe-razinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 235,5-236,5°C, erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 63,15 H 5,30 N 14,73

Gefunden (%): C 63,09 H 5,35 N 14,77

Beispiel 100

2,6 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,34 ml Triethylamin wurden zu 40 ml Dimethylsulfoxid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, während man tropfenweise 10 ml einer 3,3 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid enthaltenden Dimethylsulfoxidlösung zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 0,3 g 6-[4--(3,5-Dinitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 262-264° C, als rot-schwarze Nadeln erhielt.

Elementar analyse

Berechnet (%): C 56,47 H 4,47 N 16,47

Gefunden (%): C 56,34 H 4,61 N 16,35

Beispiel 101

400 mg 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril wurden zu 20 ml Methanol gegeben und bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unter Verwendung von 50 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator reduziert. Nach Beendigung der Aufnahme von Wasserstoffgas wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand mit Kieselgelsäulen-chromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 210 mg 6-[4-(4-AminobenzoyI)-l-piperazinyl]-3,4--dihydrocarbostyril, F. 244-246° C, als hellgelbe Nadeln. Elementaranalyse

Berechnet (<%): C 68,57 H 6,29 N 16,00

Gefunden (<%): C 68,70 H 6,18 N 16,14

In analoger Weise wie in Beispiel 101 wurde 5-[4-(4-Amino-benzyI)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid--monohydrat, F. 224-227°C (Zersetzung) (Methanol-Ether), als gelbes Granulat erhalten.

Beispiel 102

Eine Mischung aus 300 mg 5-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-pipe-razinyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 7 ml Methylenchlorid wurde bei 0 bis 5°C gerührt und dabei wurden tropfenweise 2 ml einer Methylenchloridlösung zugegeben, die 226 mg Bortribromid enthielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur während etwa 30 Minuten gerührt und die Temperatur wurde innerhalb etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur erhöht. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine grosse Menge Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol--Chloroform umkristallisiert, wobei man 150 mg 5-[4-(4-Hy-droxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. oberhalb 300°C, als farbloses Granulat erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 63,38 H 5,98 N 11,97

Gefunden (%): C 68,21 H 6,11 N 11,83

Beispiel 103

2,6 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 4 ml DBU wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 3,0 g 3,4-Dichlorobenzoylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 5-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-l--piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 250-252°C, als farbloses Pulver erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 59,55 H 4,71 N 10,42

Gefunden (%): C 59,38 H 4,82 N 10,34

Beispiel 104

2,6 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,34 ml Triethylamin wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 2,7 g 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Es wurde dann in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,6 g 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril, F. 191-192,5°C, als farblose Nadeln erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 66,49 H 5,54 N 11,08

Gefunden (%): C 66,35 H 5,67 N 10,94

Beispiel 105

2,6 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,34 ml Triethylamin wurden zu 50 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 2,3 g 4-Methylbenzoylchlorid enthaltenden Chloroformlösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 100 ml Chloroform zugegeben und dann wurde eine grosse Menge Wasser zugegeben, unter Erhalt einer Chloroformschicht und die Chloroformschicht wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde dann abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei man 1,8 g 5-[4-(4-MethylbenzoyI)-l-pipe-razinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 239,5-240°C, als farbloses Pulver erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 72,21 H 6,59 N 12,03

Gefunden (%): C 72,34 H 6,44 N 11,94

Beispiel 106

Zu einer Mischung aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 720 mg 4-Methoxybenzylchlorid gegeben und dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 950 mg 6-[4--(4-Methoxybenzyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 196-198°C, als farblose Nadeln.

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ElementaranaLyse

Berechnet (%): C 70,00 H 7,22 N 11,67

Gefunden (%): C 69,91 H 7,15 N 11,71

In analoger Weise zu Beispiel 106 wurde die gleiche Verbindung wie in Beispiel 44 unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.

Beispiel 107

Eine Mischung aus 1,0 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,11 g Kaliumkarbonat, 760 mg 4-Methoxybenzyl-chlorid und 20 ml DMF wurde 4 Stunden bei 70 bis 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 60 mg 5-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 194-196°C, als farblose Nadeln.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 71,79 H 7,12 N 11,97

Gefunden (%): C 71,84 H 7,05 N 11,89

Beispiel 108

Zu einer Mischung aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 646 mg 2-Phenethylchlorid gegeben und dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 80 bis 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach der Umwandlung in das Salz der Chlorwasserstoffsäure mit einer methanolischen Salzsäurelösung wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,6 g 6-[4-(2-Phenethyl)--l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid, F. 274--276°C (Zersetzung), als farbloses Pulver erhielt.

Elementar analyse

Berechnet (%): C 67,82 H 7,05 N 11,30

Gefunden (%): C 67,85 H 6,93 N 11,39

man 500 mg 6-[4-(4-Chlorobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 190-191,5°C, als farblose Nadeln. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 67,51 H 6,23 N 11,81

5 Gefunden (%): C 67,31 H 6,17 N 11,85

Beispiel 111

Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 10 895 mg 3,4-Dichlorobenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das 15 Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach Überführung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,17 g 5--[4-(3,4-Dichlorobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-20 -monohydrochlorid-monohydrat, F. 298,5-300°C (Zersetzung), als farbloses Granulat erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 54,00 H 5,44 N 9,45

Gefunden (%): C 53,73 H 5,57 N 9,29

25

Beispiel 112

Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 50 ml Benzol wurden 789 mg 4-Nitrobenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 30 4. Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Benzol abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde 35 durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Ether erhielt man 0,26 g 5-[4--(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 268--271 °C (Zersetzung), als hellgelbes Pulver.

Elementaranalyse 40 Berechnet (%): C 65,57 H 6,01 N 15,30

Gefunden (%): C 65,43 H 5,89 N 15,42

Beispiel 109

Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 858 mg 3,4-Dimethoxybenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Der Rückstand wurde in das Hydrochloridsalz überführt, wobei man 610 mg 5-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-dihydrochlorid, F. 270-272,5 °C (Zersetzung), erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 58,15 H 6,43 N 9,25

Gefunden (%): C 58,08 H 6,51 N 9,14

Beispiel 110

Zu einem Gemisch aus 1,0 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,11g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 780 mg 4-Chlorobenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol erhielt

Beispiel 113

Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-45 carbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml Dimethylsulfoxid wurden 650 mg 4-Aminobenzylchlörid gegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser 50 wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei S5 man 0,4 g 5-[4-(4-Aminobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril-dihydrochlorid-monohydrat, F. 224-227°C (Zersetzung), als gelbes Granulat erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 56,20 H 6,60 N 13,11

60 Gefunden (%): C 56,19 H 6,57 N 13,31

Beispiel 114

Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml Hexamethyl-6S phosphortriamid wurden 651 g 4-Hydroxybenzylchlorid gegeben und dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem

29

650 782

Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, wobei man 0,3 g 6-[4-(4-Hydroxybenzyl)-l-piperazinyl]--3,4-dihydrocarbostyril erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 14,24 H 6,82 N 12,46

Gefunden (%): C 14,33 H 6,74 N 12,37

Beispiel 115

Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,17 g Kaliumbikarbonat und 20 ml DMF wurden 646 mg 4-Methylbenzylchlorid gegeben und dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,17 g 6-[4-(4-Methylbenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 272-273°C (Zersetzung), als farbloses Pulver erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 61,91 H 6,63 N 10,32

Gefunden (%): C 61,86 H 6,59 N 10,39

Beispiel 116

Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 50 ml Benzol wurden 688 mg 4-Cyanobenzylchlorid gegeben und dann wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt,

wobei man 105 mg 5-[4-(4-Cyanobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 72,83 H 6,36 N 16,18

Gefunden (%): C 72,92 H 6,51 N 16,07

Beispiel 117

Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 785 mg 3,4-Methylendioxybenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 80 bis 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, wobei man 0,2 g 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-l--piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 69,04 H 6,30 N 11,51

Gefunden (<%): C 68,89 H 6,43 N 11,42

Beispiel 118

1,0 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu einer Mischung aus 10 ml DMF und 0,85 ml Trimethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, während man langsam tropfenweise 5 ml einer 1,07 g p-Toluol-sulfonylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur wie vorher 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten

Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus DMF umkristal-5 lisiert, wobei man 800 mg 5-[4-(p-ToIuolsulfonyI)-l-pipe-razinyl]-3,4-dihydrocarbostyrü, F. 302-304°C, als farbloses Pulver erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 62,34 H 5,97 N 10,91

10 Gefunden (%): C 62,43 H 5,89 N 10,79

Beispiel 119

1,0 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu einer Mischung aus 10 ml DMF und 0,85 ml Trimethylamin ge-" geben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gehalten und dabei wurden tropfenweise 5 ml einer 440 mg Methansul-fonylchlorid enthaltenden DMF-Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleicher Temperatur wie vorher 30 Minuten gerührt. Das Reak-20 tionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man « 0,17 g 6-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbo-styril, F. 241,5-243°C, als farbloses Granulat erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (Wo): C 54,37 H 6,15 N 13,59

Gefunden (%): C 54,23 H 6,24 N 13,43

30

Beispiel 120

Zu einem Gemisch aus 1 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyrü, 30 ml DMF und 900 mg Kaliumkarbonat wurden 2 ml Butylbromid gegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden 35 bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand durch Kie-40 selgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 700 mg 6-(4--Butyl-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid--hemihydrat, F. 279-281 °C (Zersetzung) erhielt. 45 Elementaranalyse Berechnet (%): C 61,46 H 7,53 N 12,65

Gefunden (%): C 61,34 H 7,45 N 12,51

In analoger Weise wie in Beispiel 116 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 15 und 39 unter Verwen-50 dung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 121

Zu einer Mischung aus 1 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 20 ml DMSO und 1,7 g Kaliumkarbonat wurden 55 450 mg Ethylbromid gegeben und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei 70 bis 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Chloro-60 form abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach der Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,14 g 5-(4--Ethyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, 65 F. 293-296°C (Zersetzung), als farbloses Granulat erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 61,01 H 7,56 N 14,24

Gefunden (<%): C 61,08 H 7,41 N 14,19

650 782

30

Beispiel 122

Zu einem Gemisch aus I g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 15 ml DMF und 1,82 g Kaliumkarbonat wurden i 500 mg Allylbromid gegeben und das Gemisch wurde bei j Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und aus Chloro-form-Ether umkristallisiert, wobei man 0,43 g 6-(4-Allyl-l--piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F. 175-176°C, als farblose Schuppen erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 70,84 H 7,75 N 15,50

Gefunden (%): C 70,73 H 7,81 N 15,38

Beispiel 123

Zu einem Gemisch aus 1 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 30 ml DMF und 900 mg Natriumkarbonat wurden 491 mg Propagylbromid gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die Chloroformschicht abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 0,1 g 5-[4-(2-Pro-pynyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 225-226°C, als hellgelbes Pulver erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 71,38 H 7,06 N 15,61

Gefunden (%): C 71,23 H 7,14 N 15,48

Beispiel 124

Zu einem Gemisch aus 1 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 30 ml DMF und 900 mg Natriumhydrogenkarbonat wurden 600 mg 3-Methylallylbromid gegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfât getrocknet. Dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g 6-[4-(2-Butenyl)-l-piperazinyl]-3,4--dihydrocarbostyril-dihydrochlorid, F. 242-245°C (Zersetzung), als farblose Schuppen erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 56,98 H 7,03 N 11,73

Gefunden (%): C 56,92 H 6,72 N 11,77

Beispiel 125

500 mg 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril und 70 mg 60%iges öliges Natriumhydrid wurden mit 5 ml DMF vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch tropfenweise 3 ml einer 0,17 ml Benzylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Rühren während 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine grosse Menge Wasser gegossen und die organischen Substanzen mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann entwässert. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 150 mg l-Benzyl-6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-hemihydrat, F. 131,5-132,5°C, als gelbes Pulver erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 70,43 H 6,52 N 8,50

Gefunden (%): C 70,60 H 6,45 N 8,46

In analoger Weise wie in Beispiel 121 wurde die gleiche Verbindung wie in Beispiel 35 unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 126

1,96 g 5-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril und 0,20 g Natriumamid wurden mit 60 ml DMF vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,67 g Allylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und die organischen Substanzen wurden mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und entwässert. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und anschliessend aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei man 1,76 g l-Allyl-5-[4-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat, F. 120-122°C, als farbloses Granulat erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 67,57 H 6,53 N 9,46

Gefunden (%): C 67,49 H 6,59 N 9,38

Beispiel 127

1,96 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril und 0,25 g 50%iges öliges Natriumhydrid wurden mit 60 ml DMF vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,66 g Propargyl-chlorid gegeben und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und die organischen Substanzen wurden mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann entwässert. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,34 g l-(2--Propynyl)-6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril, F. 152-154°C, als hellgelbe Nadeln erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 69,27 H 6,28 N 9,69

Gefunden (%): C 69,36 H 6,39 N 9,57

Beispiel 128

(a) Zu einer Lösung von 9,36 g 6-Amino-3,4-dihydrocarbo-styril in 70 ml Methanol wurden 13,5 g Di-0-bromoethylether gegeben und dann wurde 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 3,06 g Kaliumkarbonat gegeben und dann wurde 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, in 40 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung schwach alkalisch gemacht. Die Mutterlauge wurde abdestilliert und zum Rückstand wurde zum Ausfällen der Kristalle Isopropanol gegeben, die dann durch Filtrieren gesammelt wurden und 4,7 g 6-(4-Morpholino)-3,4-dihydrocarbostyril ergaben. Die Bildung dieser Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 67,24 H 6,90 N 12,07

Gefunden (%): C 67,12 H 7,02 N 11,98

(b) Eine Mischung aus 2,32 g 6-Morpholino-3,4-dihydro-carbostyril und 14,7 g 4-Methoxybenzylamin wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und 5 Stunden auf 170 bis 200°C erhitzt. Überschüssiges 4-Methoxybenzylamin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde isoliert

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

31

650 782

und durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,35 g 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 196-198°C, als farblose Nadeln erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 71,79 H 7,21 N 11,97

Gefunden (%): C 71,65 H 6,98 N 12,10

In analoger Weise zu Beispiel 128 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den Beispielen 1, 2, 6, 15, 28 bis 31, 39 und 42 bis 49 vorstehend beschrieben wurden und diejenigen wie sie in den nachstehenden Beispielen 143,145, 147 und 148 beschrieben werden, hergestellt, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien.

Beispiel 129

Eine Mischung aus 14,5 g 6-[Bis-(2-chloroethyl)-amino]-3,4--dihydrocarbostyril, 8,0 g 4-Methoxybenzylamin und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 3,06 g Natriumkarbonat gegeben und dann wurde 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 8,1 g 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl] --3,4-dihydrocarbostyril, F. 196-198°C, als farblose Nadeln erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 71,79 H 7,12 N 11,97

Gefunden (%): C 71,62 H 7,21 N 11,82

In analoger Weise wie in Beispiel 129 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 6, 15, 28 bis 31, 39 und 42 bis 49 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhalten wurden, unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 130

(a) Eine Mischung aus 81g 6-Amino-3,4-dihydrocarbostyril und 82 g Ethylenchlorohydrin wurde 10 Stunden bei etwa 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 100 ml einer wässrigen ION NaOH-Lösung gegeben, um die organische Schicht zu trennen und diese wurde dann über KOH getrocknet. Nach Abfiltrieren des KOH's wurde die Flüssigkeit unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 90 g 6-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-3,4-dihydrocarbostyril erhielt. Die Bildung der Verbindung wurde durch IR- und NMR--Spektren bestätigt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 62,40 H 7,20 N 11,20

Gefunden (%): C 62,27 H 7,09 N 11,34

(b) Ein Gemisch aus 9 g 6-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-3,4--dihydrocarbostyril, 4,1 g 4-Methoxybenzylamin und 7,6 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 3,8 g Phosphorpentoxid und 3,8 g Phosphorsäure, wurde etwa 6 Stunden bei 160 bis 170°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch tropfenweise etwa 500 ml Wasser bis zum Auflösen gegeben. Die Lösung wurde mit einer wässrigen 48%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes über Kaliumkarbonat wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 8 g 6-[4-(4--Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 196--198°C, als farblose Nadeln erhielt.

Elementar analyse

Berechnet (%): C 71,79 H 7,12 N 11,97

Gefunden (%): C 71,91 H 7,01 N 11,86

In analoger Weise zu Beispiel 130 wurden die gleichen Ver-dindungen wie sie in den vorstehenden Beispielen 1, 2, 6, 15, 28 bis 31, 39, 42 bis 49 und den nachfolgenden Beispielen 143,

145, 147 und 148 beschrieben sind, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 131

Ein Gemisch aus 2,7 g 6-Amino-3,4-dihydrocarbostyril, 5,9 g N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-3,4-dimethoxybenzamid und 8,6 g 85%iger Phosphorsäure wurde 4,5 Stunden unter Rühren bei 165 bis 176°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch-tropfenweise etwa 50 ml Wasser bis zum Auflösen gegeben. Die Lösung wurde mit einer wässrigen 48% igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes über Kaliumkarbonat wurde das Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 4,7 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]--3,4-dihydrocarbostyril, F. 238-239,5°C, als farblose Granulate erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 66,84 H 6,33 N 10,63

Gefunden (%): C 66,95 H 6,23 N 10,51

In analoger Weise zu Beispiel 131 wurden die gleichen Verbindungen, wie man sie gemäss den vorstehenden Beispielen 1, 2, 4 bis 68 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhielt, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 132

(a) Zu einer Lösung aus 7,02 g p-Aminoanilin und 150 ml Toluol wurden 9,12 ml Triethylamin gegeben und dann wurde bei 80°C gerührt, während man tropfenweise eine Lösung aus 11g /3-Bromopropionylchlorid in 30 ml Toluol zugab. Nach 30minütigem Umsetzen der Mischung wurde die gebildete farbige, harzartige Substanz abgetrennt und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 10,1 g N-(/3-Bromo-propionyl)-p-aminoaniIin als öliges Produkt. Die Bildung dieser Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektren bestätigt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 44,44 H 4,53 N 11,52

Gefunden (%): C 44,32 H 4,61 N 11,43

(b) Eine Mischung aus 14,0 g N-(/3-Bromopropionyl)-p--aminoanilin, 18 g Bis-(/3-bromoethyl)-amino-monohydro-bromid und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 3,06 g Kaliumkarbonat gegeben und dann wurde 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 5,3 g N-(j3-Bromopropionyl)-p-piperazinyl-anilin erhielt. Die Bildung dieser Verbindung wurde durch IR-und NMR-Spektren bestätigt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 50,00 H 5,77 N 13,46

Gefunden (%): C 49,91 H 5,69 N 13,41

(c) Eine Suspension aus 2,2 g N-(|3-Bromopropionyl)-p-pipe-razinylanilin und 28 g pulverisiertem, wasserfreien Aluminiumchlorid in 50 ml Schwefelkohlenstoff, wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und dann in das Hydro-bromidsalz überführt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril--monohydrobromid, F. 289-293°C (Zersetzung) (Methanol--Wasser), als farblose Nadeln erhielt.

Elementaranalyse

Berechnet (%): C 50,00 H 5,77 N 13,46

Gefunden (%): C 49,96 H 5,81 N 13,51

In analoger Weise zu Beispiel 132 wurden die gleichen Verbindungen, die gemäss den vorstehend beschriebenen Beispielen

5

10

is

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 782

32

2 bis 92 und den nachstehenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 133

Eine Mischung aus 2,6 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure, 1,65 g l,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undecen-7 und 100 ml DMF wurde unter äusserer Eiskühlung gerührt und dabei wurden tropfenweise1 1,5 ml Isobutylchloroformiat zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten gerührt und dazu wurde eine Lösung aus 2,3 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril in 40 ml DMF gegeben. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter wässriger NaHCCb-Lösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,7 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 238-239,5°C, als farbloses Granulat erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 66,84 H 6,33 N 10,63

Gefunden (%): C 66,72 H 6,45 N 10,52

In analoger Weise wie in Beispiel 133 wurden die gleichen Verbindungen, die gemäss Beispielen 4, 7 bis 14, 16 bis 26, 32 bis 38, 41, 50 bis 61 und 63 bis 91 erhalten worden waren,

unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 134

Eine Mischung aus 1,22 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Ameisensäure wurde 2 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1,0 g 5-Pipera-zinyl-3,4-dihydrocarbostyril portionenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei sich während dieser Massnahme das Produkt verfestigte. Zu dem Feststoff wurden 5 ml Dichlormethan gegeben und dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine grosse Wassermenge zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend über Chloroform abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhielt man 420 mg 5-(4-Formyl-l-piperazinyl)-3,4--dihydrocarbostyril, F. 263-265 °C, als farbloses Granulat. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 64,84 H 6,61 N 16,21

Gefunden (%): C 64,64 H 6,57 N 16,22

In analoger Weise wie in Beispiel 134 wurde die gleiche Verbindung, die gemäss Beispiel 62 erhalten worden war, unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.

Beispiel 135

3,5 g Ethyl-2-nitro-5-piperazinylcinnamat-hydrochlorid wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 150 ml Ethanol und 45 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH von etwa 7 eingestellt. Zu der Lösung wurden 2 g Raney-Nickel-Katalysator gegeben und dann wurde die Lösung in einen Glasautoklaven gefüllt und bei 80°C unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar während 4 Stunden gerührt. Nach Entfernung von Wasserstoffgas wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven entnommen und der Katalysator wurde entfernt. Die Lösung wurde zur Trockene konzentriert und Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt und dann aus Methanol umkristallisiert wurden und 1,3 g 6-(l-Piperazinyl)^,4-dihydrocarbostyril, F. 224-231,5°C, ergaben.

Beispiel 136

8,8 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]--zimtsäure wurden in 88 ml DMF gelöst und zu der Lösung wurden 1,6 g Raney-Nickel-Katalysator gegeben und dann wurde bei 80°C während 4 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar in einer Parr-Apparatur hydriert. Nach der Entfernung des Wasserstoffgases wurde das Reaktionsgemisch herausgenommen und der Katalysator entfernt. Die Lösung wurde bis zur Trockene konzentriert und zu dem Rückstand wurde zum Ausfällen von Kristallen Methanol gegeben, die dann durch Filtrieren gesammelt und aus DMF und anschliessend aus Chloroform-Methanol umkristallisiert wurden und 5,8 g 6-[4-(3,4--Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 238-239,5°C, ergaben.

In analoger Weise wie in Beispiel 136 wurden die gleichen Verbindungen, die gemäss den vorstehend beschriebenen Beispielen 2, 4 bis 49, 64 bis 66, 73 bis 87, 90, 91 und den nachfolgenden Beispielen 145 und 147 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 137

Zu einer Suspension aus 1,0 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrobromid in 10 ml DMF wurden 296 mg Natriumhydrogenkarbonat gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Verbindung in 6--Piperazinyl-3,4-dihydrocarbostyril überführt und dann wurden 0,62 ml Triethylamin zugegeben. Zu dem Gemisch wurde anschliessend eine Lösung aus 605 mg 4-Acetyloxybenzoylchlorid in 5 ml DMF langsam und tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer grossen Menge Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert, wobei man 6-[4-(4-Acetyloxyben-zoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 67,16 H 5,89 N 10,68

Gefunden (%): C 67,04 H 5,98 N 10,49

Beispiel 138

(a) Zu einer Lösung aus 11g p-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)--l-piperazinyl]-anilin in 100 ml Benzol wurden 4,56 ml Triethylamin gegeben und rückflussbehandelt, während man tropfenweise eine Lösung aus 3,94 g /3-Methoxyacrylchlorid in

20 ml Benzol zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, wobei man 10 g N-(j3-Methoxyacryloyl)-p-[4--(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-anilin erhielt. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 64,92 H 6,40 N 9,88

Gefunden (%): C 64,77 H 6,51 N 9,75

(b) 5 g N-(j3-Methoxyacryloyl)-p-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)--l-piperazinyl]-anilin wurden portionenweise zu 50 ml 60%iger h2so4 unter Rühren und bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2stündiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 10N NaOH neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Chloroform-Methanol erhielt man 230 mg 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbo-styril, F. 265-266,5 °C (Zersetzung), als gelbes Granulat. Elementaranalyse

Berechnet (%): C 67,16 H 5,89 N 10,68

Gefunden (¥0): C 67,03 H 5,78 N 10,81

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

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650 782

In analoger Weise zu Beispiel 138 wurden die gleichen Verbindungen die in den Beispielen 50 bis 53, 55 bis 63, 67 bis 72, 88 und 89 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 139

Eine Mischung aus 5,6 g 6-Bromo-3,4-dihydrocarbostyril, 2,9 g 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazin, 1,8 g Kaliumkarbonat, 0,2 g Kupferpulver und 60 ml 3-Methoxybutanol wurde 5 Stunden rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol--Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde dann durch präparative Kie-selgeldünnschichtchromatografie gereinigt und aus Chloroform--Ethanol umkristallisiert, wobei man 489 mg 6-[4-(3,4-Di-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 238--239,5 °C, als farbloses Granulat erhielt.

Elementaranalyse für C22H25N3O4

Berechnet (%): C 66,84 H 6,33 N 10,63

Gefunden (%): C 66,70 H 6,48 N 10,53

In analoger Weise zu Beispiel 139 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 4 bis 91 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 140

1 g 3-[2-Amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylj--phenyl]-propionsäure wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Methanol gelöst und 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 500 mg 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, F. 238-239,5°C, als farbloses Granulat erhielt.

In analoger Weise zu Beispiel 140 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 4 bis 49, 64 bis 66, 73 bis 87 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 141

10 g 3-[2-AminoacetyI-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinylj-phenyl]-propionsäure wurden in 100 ml Diphenylether gelöst und die Lösung wurde bei 90 bis 100°C gerührt. Nach Fortführung der Reaktion während 8 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Kieselgelsäulenchromatografie abgetrennt und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-[4-(3,4--Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 265-266,5°C, als gelbes Granulat erhielt.

In analoger Weise zu Beispiel 141 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 50-53, 55-63, 67-72 und den nachfolgenden Beispielen 143 und 148 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 142

5 g 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]--zimtsäure wurden in 50 ml DMF gelöst und 0,5 g 5%ige Pal-ladium-Kohle wurden zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C während 4 Stunden unter Verwendung einer Parr-Apparatur unter einem Wasserstoffgasdruck von 3 bar umgesetzt. Nach Entfernen des Wasserstoffgases wurde der Inhalt aus der Apparatur entnommen. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und in eine grosse Menge Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 2,9 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 238-239,5°C, als farbloses Granulat erhielt.

In analoger Weise zu Beispiel 142 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 4 bis 49, 64 bis 66, 73 bis 87 und den nachfolgenden Beispielen 145 und 147 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 143

Ein Gemisch aus 25 g 6-Aminocarbostyril, 50 g Bis-(/3-bro-moethyl)-amin-hydrobromid und DMF wurde bei 80 bis 90°C während 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 8,2 g Na2CC>3 zu dem Gemisch zugegeben und während 4 Stunden bei 80 bis 90°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wobei man 22 g 6-(l-Piperazinyl)-carbostyril-hydrobromid erhielt, F. oberhalb 300°C, schwach gelbe rhombische Kristalle (W asser-Ethanol).

Beispiel 144

2,0 g 6-(l-Piperazinyl)-carbostyril-hydrobromid wurden in 20 ml DMF suspendiert. Nach Zugabe von 2,34 ml Triethylamin wurde eine Lösung aus 1,43 g 3,4-Methylendioxybenzoyl-chlorid in 2 ml DMF tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine grosse Menge Wasser gegossen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet. Dann wurden die Kristalle durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und aus Chloro-form-Methanol umkristallisiert, wobei man 1,9 g 6-[4-(3,4--Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 266--267°C (Zersetzung), als gelbes Pulver erhielt.

Beispiel 145

Ein Gemisch aus 23 g 7-Amino-3,4-dihydrocarbostyril, 48 g Bis-(j3-bromoethyl)-amin-hydrobromid und 200 ml Methanol wurde während 8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 7,52 g Natriumkarbonat zu dem Gemisch zugegeben und während weiteren 8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Nach Entfernen des Methanols unter vermindertem Druck, wurde Isopropanol zu dem Rückstand gegeben. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle durch Fütration gesammelt und dreimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 15 g 7-(l-Piperazinyl)--3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid als farbloses Granulat erhielt, F. 174-177°C.

Beispiel 146

Zu einer Lösung aus 800 mg 7-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril-hydrobromid in 10 ml DMF wurden 1,2 ml Triethylamin zugegeben und dann wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung aus 730 mg 4-ChIorobenzoyIchlorid in 2 ml DMF unter Rühren zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle wurden durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei man 700 mg 7--[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 289-291 °C, als farbloses Pulver erhielt.

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is

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650 782

34

Beispiel 147

7,5 g (46,2 mmol) 8-Amino-3,4-dihydrocarbostyril und 15,9 g (50,8 mmol) Bis-(/3-bromoethyl)amin-hydrobromid wurden in Methanol suspendiert und 9 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Nach Zugabe von 2,5 g Natriumkarbonat wurde das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt und dann 1 Stunde lang auf einem Eisbad gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Me-thanol-Ether umkristallisiert, wobei man 2,4 g 8-(l-Piperazinyl)^,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid, F. oberhalb 300°C, als farblose Nadeln erhielt.

Beispiel 148 j

15,47 g (96,6 mmol) 8-Aminocarbostyril und 33 g (106 mmol) Bis-((3-bromoethyl)-amin-hydrobromid wurden in DMF suspendiert und die Suspension wurde 10 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach Zugabe von 5,1 g Natriumkarbonat wurde das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei der gleichen Temperatur wie zuvor gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde zum Kristallisieren Methanol zu dem Rückstand zugegeben. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei man 5,1g 8-(l-Piperazinyl)-carbostyril-hydrobromid, F. oberhalb 300°C, als farblose Schuppen erhielt.

Beispiel 149

0,7 g (2,26 mmol) 8-(l-Piperazinyl)-carbostyril und 0,2 g Natriumhydrogenkarbonat wurden in 5 ml DMF suspendiert und die Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 0,4 ml Triethylamin zugegeben. Dann wurde eine Lösung aus 0,47 g 2-Chloro-benzoylchlorid in 5 ml DMF tropfenweise zugefügt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigtes wässriges Natriumhydrogenkarbonat gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogenkarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde zum Kristallisieren Ether zu dem Rückstand gegeben. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,24 g 8-[4-(2-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 239-240,5 °C, als farblose Nadeln erhielt.

Testverbindungen

1. 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril

2. 6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

3. 6-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril

4. 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril

5. 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril

6. 5-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril

7. 6-[4-(4-Chlorobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril

8. 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril

9. 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-■ styril

10. 6-[4-(4-Aminobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

11. 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

12. 6-[4-(4-Bromobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

13. 6-[4-(4-Cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

14. 5-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril

15. 8-Methoxy-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]--3,4-dihydrocarbostyril

16. l-Methyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4--dihydrocarbostyril

17. 6-(4-Furoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril

18. 6-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril

19. l-Benzyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4--dihydrocarbostyril-hemihydrat

20. 6-[4-(2-Phenethyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril--monohydrochlorid

21. 6-(Formyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril

22. 6-(4-Ethoxycarbonylmethyl-l -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril

23. 6-(4-Ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbo-styril

24. 6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

25. 6-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbo-styril

26. 6-[4-(4-Methylbenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

27. 5-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid-monohydrat

28. 6-[4-(3,5-Dinitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril

29. 6-(4-Allyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril

30. 5-[4-(2-Propynyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

31. 5-(4-Ethyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-mono-hydrochlorid

32. 1 -Allyl-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l -piperazinyl]-3,4--dihydrocarbostyril-hemihydrat

33. l-(2-Propynyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

34. 5-[4-(p-Toluolsulfonyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril

35. 6-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril

36. 6-[4-(3-Pyridylcarbonyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril

37. 6- [4-(4-Methoxyphenylacetyl)-l -piperazinyl] -3,4-dihydro-carbostyril-hemihydrat

38. 6-(4-Phenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril

39. 8-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril

40. 5-[4-(4-Hydroxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril

41. 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril

42. 6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril

43. 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbo-styril

44. 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril

45. 6-[4-(4-Cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril

46. 6-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-carbostyril

47. 6-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril

48. 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbo-styril

49. 6-(4-Ethoxycarbonyl-l -piperazinyl)-carbostyril

50. 6-[4-(4-Aminobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril

51. 6-[4-(4-Formyl)-l-piperazinyl]-carbostyril

52. 5-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril--monohydrochlorid

53. 7-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4--dihydrocarbostyril

54. 7-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril

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650 782

55. 7-[4-(2-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-- styril

56. 7-(4-Phenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbo-styril

57. 7-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril

58. Papaverin (Kontrolle)

59. Amurinon (Kontrolle).

Mit isoliertem Blut perfundierte sinoatriale Knotenzubereitungen Die Versuche wurden mit erwachsenen Mischlingshunden beiderlei Geschlechts durchgeführt. Die sinoatrialen Knotenzubereitungen wurden von Hunden mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg, die mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.) anästhisiert worden waren und denen Häparinnatrium (1000 U/kg i.v.) verabreicht worden war und die anschliessend ausgeblutet wurden, erhalten. Die Zubereitungen bestanden im wesentlichen aus dem rechten Atrium und wurden in eine kalte Tyrode's-Lösung gelegt. Die Zubereitungen wurden in eine bei 38°C gehaltene Wasserummantelung gegeben und dann wurde Blut aus einem Spenderhund mit einem konstanten Druck von 100 mmHg durch die mit einer Kanüle versehene rechte Koronararterie im Kreislauf gefahren. Die als Spender verwendeten Hunde hatten ein Körpergewicht von 18 bis 27 kg und waren mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.) anästhesiert worden. Häparinnatrium wurde in einer Dosis von 1000 U/mg i.v. gegeben. Die im rechten Atrium entwickelte Spannung wurde mit einem Spannungsmesserumwandler gemessen. Das rechte Atrium wurde mit einem Gewicht von etwa 1,5 g belastet. Die Sinusrate wurde mit einem Kardiotachometer, das durch die im rechten Atrium entwickelte Spannung ausgelöst wurde, gemessen. Der Blutdurchfluss durch die rechte Koronararterie wurde mit einem elektromagnetischen Fliessmesser gemessen. Die Aufzeichnung der entwickelten Spannung, der Sinusrate und des Blutdurchflusses wurden mit einem Tintenschreiber vorgenommen. Einzelheiten der Zubereitung werden von Chiba et al. (Japan. J. Pharmacol. 25, 433-439, 1975; Naunyn-Schmied-berg's Arch. Pharmacol. 289, 315-325, 1975) beschrieben. Die Verbindungen wurden in Mengen von 10 bis 30 p\ intraarteriell innerhalb von 4 Sekunden injiziert.

Die ionotropen Wirkungen der Verbindungen werden als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindungen auf die Sinusrate (Schläge/Minute) oder den Blutdurchfluss (ml/min) werden als Unterschied zwischen den Werten vor und nach der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt.

Tabelle 1

Testver

Dosis

% Verände

Veränderung bindung

(n mole)

rung der der Rate des

Kontraktion koronaren Blut-

des atrialen flusses

Muskels

(ml/min)

1

100

79,6

1,2

2

100

100

0,8

3

300

96

0,8

4

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25

—

5

300

83

1,6

6

300

35,7

0,8

7

100

8,0

—

8

100

5,7

0,4

9

100

60

1,0

10

300

50,0

1,2

11

100

46,9

1,6

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Testver

Dosis

% Verände

Veränderung bindung

(n mole)

rung der der Rate des

Kontraktion koronaren Blut

des atrialen flusses

Muskels

(ml/min)

12

300

33

1,6

13

300

63,2

0,6

14

300

65,9

1,0

15

1000

25

1,2

16

300

10,7

2,0

17

100

53,8

1,2

18

300

40

1,6

19

300

17,9

2,0

20

500

18,5

0,8

21

100

122,2

0,4

22

1000

15,3

0,4

23

100

25,0

0,4

24

100

57,1

0,2

25

100

24,1

0,3

26

100

19,0

0,2

27

300

20,0

0,2

28

300

14,3

1,4

29

100

20,3

0,2

30

100

21,4

0,3

31

100

20,7

0,2

32

300

13

1,2

33

300

12

0,8

34

300

42

1,1

41

300

145

1,4

52

300

37,8

—

58

100

73,8

2,4

Mit isoliertem Blut perfundierte Papillarmuskel-zubereitungen

Die Versuche wurden mit erwachsenen Mischlingshunden beiderlei Geschlechts durchgeführt. Der zusammen mit dem ventrikulären Septum exzisierte papillare Muskel wurde von Hunden mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg, die mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.) anästhesiert worden waren und denen Häparinnatrium (1000 U/kg i.v.) verabreicht worden war und die man anschliessend ausbluten liess, erhalten. Die Zubereitungen bestanden im wesentlichen aus dem zusammen mit dem ventrikulären Septum exzisierten vorderen Papillarmuskel. Die Zubereitungen wurden in kalte Tyrode's-Lösung gelegt. Sie wurden dann in eine Wasserummantelung, die bei 38°C gehalten wurde, gegeben und mit Blut von einem Spenderhund mit konstantem Druck von 100 mmHg durch die mit einer Kanüle versehene vordere Septalarterie durchströmt. Die als Spenderhund verwendeten Hunde hatten ein Körpergewicht von 18 bis 27 kg und waren mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.) anästhesiert worden. Häparinnatrium wurde in einer Dosis von 1000 U/mg i.v. verabreicht. Der Papillarmuskel wurde mit einem rechtwinkligen Puls von etwa der l,5fachen Grenzwertspannung (0,5 bis 3 V) und mit 5 msek Dauer mit einer festen Rate von 120 Schlägen/Minute durch bipolare Schrittmacherelektroden angetrieben. Die vom Papillarmuskel entwickelte Spannung wurde mit einem Spannungsmesserumwandler gemessen. Der Muskel wurde mit einem Gewicht von etwa 1,5 g belastet. Der Blutdurchfluss durch die vordere Septalarterie wurde mit einem elektromagnetischen Fliessmesser gemessen. Die entwickelte Spannung und der Blutdurchfluss wurden mit einem Tintenschreiber aufgezeichnet. Einzelheiten der Zubereitung werden von Endoh und Hashimoto (Am., J. Physiol., Band 218, Seiten 1459-1463, 1970) beschrieben. Die Verbindun5

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65

650 782

gen wurden in Mengen von 10 bis 30 pl intraarteriell innerhalb von 4 Sekunden injiziert. Die ionotrope Wirkung der Verbindungen wird als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor und nach der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindungen auf die Sinusrate (Schläge/Minute) oder den Blutdurchfluss (ml/min) wird als Differenz zwischen den Werten vor und nach der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt.

Tabelle 2

Testver

Dosis

% Verände

Veränderung bindung

(n mole)

rung der der Rate des

Kontraktion koronaren Blut

des Papülar-

flusses

muskels

(ml/min)

29

1000

12,6

1

30

1000

11,5

0,5

31

1000

15

2

35

100

17,4

0,5

36

1000

44,4

1,5

37

1000

18,4

—

38

300

60,7

1

39

1000

27,7

2

40

1000

17,6

—

42

300

56,0

2,5

43

300

75,0

1

44

300

32,3

3

45

300

45,5

1

46

200

30,0

1,5

47

1000

28,0

4

48

1000

38,3

—

49

300

56,7

3,5

50

100

15,8

0,5

51

100

73,3

1

53

1000

13,2

3,5

54

1000

11,5

4

55

1000

17,4

3,5

56

1000

14

3

57

1000

14,2

3,5

59

1000

30,8

—

Zubereitungsbeispiel 1 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l -

-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg

Stärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktat 45 mg

Zubereitungsbeispiel 2

6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-

-3,4-dihydrocarbostyril

10

mg

Stärke

127

mg

Magnesiumstearat

18

mg

Laktat

45

mg

Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in üblicher Weise hergestellt.

Zubereitungsbeispiel 3

6- [4-(4-Nitrobenzoyl)- 1-piperazinyl] -

-3,4-dihydrocarbostyril 500 mg Polyethylenglykol (Molekulargewicht 4000) 0,3 g Natriumchlorid 0,9 g Polyoxyethylensorbitmonooleat 0,4 g Natriummetabisulfit 0,1 g Methylparaben 0,18 g Propylparaben 0,02 g destilliertes Wasser für Injektionszwecke 100 ml

Die obigen Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden in destilUertem Wasser bei 80°C unter Rühren gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 40 °C gekühlt und dann wurde Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitmonooleat darin aufgelöst. Anschliessend wurde destilliertes Wasser für Injektionszwecke zugegeben, bis zur Auffüllung des Volumens auf das Endvolumen. Die Mischung wurde unter Verwendung eines geeigneten Filterpapiers filtriert und dann sterilisiert und in Ampullen von 1 ml unter Bildung von injizierbaren Zubereitungen abgefüllt.

Zubereitungsbeispiel 4 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-

-piperazinyl]-3,4-carbostyril 5 mg

Stärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg

36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in üblicher Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in üblicher

Weise hergestellt. Weise hergestellt.

Claims (34)

1. 650 782

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (I)

   -R

   oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten:

   R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrig-alkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe,

   R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,

   R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkan-sulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsul-fonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrig-alkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbo-nylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Phenyl--niedrigalkylgruppe und Phenyl-niedrigalkanoylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrig-alkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminograppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkyl-thiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können, und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist.
2. 2. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Phenylkarbonylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann.
3. 3. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, bedeutet.
4. 4. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Niedrigalkansulfonylgruppe oder eine Phenyl-sulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, bedeutet.
5. 5. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxykarbonyl--niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eineNiedrig-

   alkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, bedeutet.
6. 6. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
7. 7. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils kein Wasserstoffatom bedeuten.
8. 8. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
9. 9. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils kein Wasserstoffatom bedeuten.
10. 10. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilkerns eine Einfachbindung ist.
11. 11. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindung zwischen" der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Doppelbindung ist.
12. 12. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent der Formel

    / \ 3 ^N-R

    sich in 5- oder 6-Stellung des Carbostyrilkerns befindet.
13. 13. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent der Formel

    -N N-R3

    sich in 7- oder 8-Stellung des Carbostyrilkerns befindet.
14. 14. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Benzoylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert ist.
15. 15. 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril gemäss Anspruch 14.
16. 16. 5-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril gemäss Anspruch 14.
17. 17. 6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyI]-3,4-dihydrocar-bostyril gemäss Anspruch 14.
18. 18. 6-[4-(4-Aminobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril gemäss Anspruch 12.
19. 19. 6[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril gemäss Anspruch 14.
20. 20. 5-(4-Formyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 8.
21. 21. 6-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril gemäss Anspruch 14.

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65

    3

    650 782
22. 22. 6-[4-(3,4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocar-bostyril gemäss Anspruch 14.
23. 23. 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril gemäss Anspruch 12.
24. 24. 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbo-styril gemäss Anspruch 12.
25. 25. 6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril gemäss Anspruch 12.
26. 26. 6-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril gemäss Anspruch 12.
27. 27. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (I)

    r3n;

    (I)

    -ch2ch2x -ch2ch2x

    (III)

    (II)

    5 worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, und X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsul-fonyloxygruppe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet, entweder unter Atmosphärendruck oder unter Druck, umsetzt, und dass wenn eine Verbindung der 10 Formel (III) als Ausgangsmaterial verwendet wird, in welcher X eine Hydroxygruppe bedeutet, so wird die Umsetzung mit der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Dehydrokon-densierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen.

    15 28. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ia)

    25

    worin bedeuten:

    R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrig-alkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe,

    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,

    R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkan-sulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Nied-rigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonyl-gruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrig-alkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrig-alkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Phenyl--niedrigalkylgruppe und Phenyl-niedrigalkanoylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können, und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

    NH

    (Ia)

    30

    oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, worin 35 bedeutet:

    R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrig-alkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe,

    R2 ein Wasserstoffatom, oder eine Niedrigalkoxygruppe, 40 R3' eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, worin die Phenylkarbonylgruppe oder Phenyl-niedrigalkanoylgruppe mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigal-45 kanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe oder eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe,

    50 wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (IV)

    65

    (IV)

    worin R1 und R2 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (III)

    worin R1, R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung

    650 782

    4

    im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (V)

    R3'X'

    (V)

    worin R3' die vorher angegebene Bedeutung hat und X1 eine Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt.
28. 29. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ib)

    (Ib)

    (IV)

    worin R1 und R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

    R3"X2

    (VI)

    worin R3" die vorher angegebene Bedeutung hat und X2 ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
29. 30. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ic)

    (Ic)

    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeutet:

    R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrig-alkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe,

    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe, R3" eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykar-bonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen, Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann,

    worin die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:

    m R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe,

    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe, R3'" eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Nied-25 rigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit I bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Alkanoyloxy-30 gruppen oder Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann,

    wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen 35 Formel (VIII)

    _CH2CH2X

    40

    (VIII)

    worin R1, R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung 50 im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

    NH2 - R3'" (IX)

    worin R3'" die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt. 55 31. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ic)

    (Ic)

    5

    650 782

    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:

    R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe,

    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe, R3'" eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die im Benzolring mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe substituiert sein kann,

    wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)

    (XI)

    worin R1, R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (IX)

    NH2 - R3"

    (IX)

    worin R3'" die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
30. 32. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ie)

    A~\

    (Ie)

    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:

    R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe,

    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,

    R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkan-sulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Nied-

    rigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonyl-gruppe, die im Benzolring mit einer Niedrigalkylgruppe substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonyl-5 grappe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, die Phenyl-niedrigalkylgruppe und die Phenyl-niedrigalkanoyl-'gruppe jeweils durch 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halo-jgenatome, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, io Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können,

    und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-15 kern eine Einfachbindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

    30

    (XIII)

    worin R1, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R4 ein Halogenatom bedeutet, zyklisiert.
31. 33. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung 35 der allgemeinen Formel (Ih)

    (Ih)

    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:

    R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-55 -niedrigalkylgruppe,

    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,

    R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkan-sulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Nied-60 rigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonyl-gruppe, die im Benzolring mit einer Niedrigalkylgruppe substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-nied-65 rigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Phenyl--niedrigalkenylgruppe und Phenyl-niedrigalkanoylgruppe im Benzolring mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Amino-

    650 782

    6

    gruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe substituiert sein können, und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI)

    alkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können, s und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

    oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel io (XXVII)

    (XXVI) 15

    (XXVII)

    worin R1, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, A eine Gruppe der Formel R7CH = CH-,worin R7 eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt oder eine Gruppe der Formel

    RsO-

    R90-

    :CH - CH2 -

    worin R8 und R9 jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder eine CH = C-Gruppe bedeuten, zyklisiert.
32. 34. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel

    (I)

    2^

    R

    R

    1

    worin R1, R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung 25 im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X2 ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII)

    / \ ^

    HN N-R"

    v_y

    (XXVIII)

    35 worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
33. 35. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (P)

    (!')

    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:

    R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl--niedrigalkylgruppe,

    R2 ein Wassersoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,

    R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkan-sulfonylgruppë, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Nied-rigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonyl-gruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Phenyl--niedrigalkylgruppe und Phenyl-niedrigalkanoylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigoder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R2, R3 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Car-55 bostyrilkern die im-Patentanspruch 27 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XXIII)

    CH UllCHCOR

    (XXIII)

    7'

    NHR

    worin R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und worin R6 eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxy-

    7

    650 782

    grappe, R7' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoylgruppe, und • • • eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, zyklisiert.
34. 36. Eine kardiotonische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer kardiotonisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

    N N-R

    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.