CS202543B2 - Method of producing novel derivatives of 5,6-benzo-gama-pyrone - Google Patents

Abstract

5,6-Benzogamma -pyrone derivatives of the formula I: <IMAGE> in which the symbols have the meanings given in Patent Claim 1, are prepared by ring closure of corresponding benzoylmethane derivatives of the formula II. <IMAGE> They display antiallergic and antiulcerogenic actions and can be used in particular for the treatment of bronchial asthma and other allergic disorders.

Description

Vyyáá.ez se týká způsobu výroby nových derivátů 5,ó-benzo-gama-pyronu obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 5, 6-benzo-gamma-pyrone derivatives of the general formula I

v němž n a n^ ce značí 0 nebowherein n and n ^ n are 0 or

R znaméná bud /a/ kyanoskupinu, karboxnskupinu nebo skupinu.vzor-R is either cyano, carboxy or a group.

nebo /b/ skupinu -CORg, kde Rg značí skupinu -NHOH nebo skupinu vzorce . Лю ·.or (b) a -COR 8 group wherein R 8 represents an -NHOH group or a group of formula. Лю ·.

. -N*^ ' • · '' \_R - · ]1 v níž Rj-θ a R₁ i znač- jednotlivě ' atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, neb_o když R^_Q značí atom vodíku, ' značí R₁ též skupinu , , .. N ^ * '• ·' \ _R - ·] 1 wherein R and R-θ ₁ and considerable individually is hydrogen or alkyl of 1-6 carbon atoms, _OR where R ^ _Q is hydrogen, ' R ₁ also denotes the group,,.

202543 * ·2 ' ’·..» ' . · nebo skupinu obecného vzorce , -CH-COOH, , kde Rj značí atom .vodíku nebo alkyl s. 1 až 6 ' atomy.202543 * · 2 '´ · .. »'. Or a group of the formula -CH-COOH, wherein R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 'atoms.

¹ I . ' ' \ ·· • . . . . ^r12 . Λ . . ¹ I. '' \ ·· •. . . . ^r 12. Λ. .

uhlíku, nebo R^_Q a novou nebo morfolínovou ne‘bo alkenyl - s 1 , -až 12 společně 8 přilehlým atomem dusíku tvoří N-pyrro1idinovou, skupinu, nebo /с/ skupinu obecného vzorce -COOR , kde atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou atomem piperidiznačí alkyl halogenu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, logenu,, alkoxyskupinou s 1 až 4- , atomy uhlíku, alkylem s 1 až kyanoskupínou,, skupinou obecného, vzorce , . ' /^R10 . ... V fenylem. popřípadě substttoovnýým hydroxyskupinou, atomem ha4 atomy uhlíku, nitrOBkupinou, kde Rio a mají shora uvedený význam_, nebo skupinou -OR 4 alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce a/nebo -O-COR14, kde Rj4 značíalkyl, or R and _Q new or morpholine ne'bo alkenyl - 1, 8 -to 12 together adjacent nitrogen atom form an N-pyrro1idinovou group or / с / group of the formula -COOR, wherein the carbon atoms, optionally substituted with one piperidine atom denotes an alkyl halogen, a carboxy group, a hydroxy group, a logene group, a (C1-C4) alkoxy group, an alkyl group containing from 1 to cyano group, of the general formula I. ^R 10. ... Fennel. optionally a substituent hydroxy group, a carbon atom of 4 and 4 carbon atoms, a nitrOB group wherein R 10a are as defined above, or a -OR 4 alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a group of formula and / or -O-COR 14 wherein R 14 denotes

neboor

kde R₁3 má shora livě atom vodíku uvedený význam, R^ a R₂» které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rg a R - , které mohou být stejné nebo' rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, , cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, áryl se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substitueneem vybraným ze skupiny s 1 'až 4 atomy' uhlíku, nitroakupinu - a kyanoskupinu, R5, Rg, R? a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenaa í jedno tlivě bučí /a/ atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, nítroskupinu, kyanoskupinu, anebo skupinuR ₁ 3 has the above ly hydrogen defined above, R and _R2 »which may be identical or different, represent jednotalkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, nitro, cyano or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, R₆ and R -, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, an aryl of 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted with at least one substituent selected from s 1-4 carbon atoms, nitroacid - and cyano; and R g, which may be the same or different, are a single hydrogen or halogen atom, a hydroxy group, an nitro group, a cyano group, or

kde R10 a Ri maaí shora uvedený' význam, nebo /b”/ skupinu -/0/m-R 3» kde m je 0 nebo 1 a R má shora uvedený význam nebo , /c/ skupinu , -O-CO--R5, kde Rj5 má význam uvedený - u R^g nebowherein R 10 and R 1 are as defined above, or (b) - (O) mR 3 wherein m is 0 or 1 and R is as defined above, or (c), -O-CO-R 5, wherein R 15 is as defined for R 15 or

1g značí skupinu1g denotes a group

kde, Rjq a R] maaí shora uvedený význam, nebo /d^ skupinu^,-S-Rj 3., kde R^ má shora uvedený význam, přičemž R? a Rg, jsou-li vázány na sousedních,atomech uhlíku, tvoří popřípadě dohromady methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo propylladioxyskupiau, X znamená, fenyl , nebowherein, R 1q and R 1 are as defined above, or a (d) group, -S-R 3, wherein R 3 is as defined above, wherein R 3 is as defined above; and R 8, when bonded to adjacent carbon atoms, optionally together form methylenedioxy, ethylenedioxy or propylladioxy, X is phenyl, or

5- nebo óčlenný hltlroeonocyklický zbytek, ob sáhující alespoň jednu dvojnou vazbu,. s 1 až 2 heteroaoony tvořené atomem dusíku,· síry a/nebo kyslíku, přičemž obbΒΐ^ύβ-1ί zby.tek X atom du- síku, je popřípadě tento atom dusíku vázán k atomu kyslíku,jako N-oxid, a skupina R-/CRiR2/n je v poloze 6 nebo 7 benzopyronového kruhu. Z rozsahu vynálezu jsou vyloučeny sloučeniny, u,nichž skupina X značí fenyl, n a ni jsou nula, Rg, Rg a R? značí jednotlivě atom , vodíku, R v poloze 6je karboxyskupina, Rg.značí atom ' vodíku, nebo je-li v poloze 3” nebo 4' fenyl, značí , Rg hydroxyskupinu, eethoxyskuiinu nebo ' atom , chloru, bromu nebo jodu, a s dalším vyloučením skupiny sloučenin zahhnuuících 6-karboxy-3 ', 4 '-me thylendioxyf lavon , 6-karboxy-7-hydroxyУljvon, ’6-kjrboxy-5-ethoχy-4 methoxyf lavon , I-karboxy^lavon, /7,4 -dmeehooyyf ^von^^^^ové kyyelina, 6-flavonyloctová kyselina, 7-flavonyloctová K^yseina, 7-ky anooiavon, 7—me thoxykaabony lf lavon, 7-et^h^oxykařbopylf- lavon, 7-karboxameid01jvσn, 7-eěéhoxχy6-kyano01jvoa, 7-meehotyy6-karboxyУljvoa^ 7,4'-dieethoxy-6-kyjao0lavon a 7,4-dieethoxy-6-kjrboxyflavon. . , 3 . 202543 'A 5- or 6-membered heteroeonocyclic residue containing at least one double bond. having 1 to 2 heteroaoons consisting of a nitrogen, sulfur and / or oxygen atom, wherein the nitrogen atom is optionally bonded to an oxygen atom, such as an N-oxide, and the R- (CR 1 R 2) n is in the 6 or 7 position of the benzopyron ring. Excluded from the scope of the present invention are compounds wherein X is phenyl, n and n1 are zero, R8, R8, and R8 are both N and N; R 6 denotes a hydrogen atom or, when in the 3 'or 4' position phenyl, denotes R 8 a hydroxy group, an ethoxy group or an atom of chlorine, bromine or iodine and with another elimination of a group of compounds comprising 6-carboxy-3 ', 4'-methylenedioxyphosphonone, 6-carboxy-7-hydroxyethyl, 6-carboxy-5-ethoxy-4-methoxyphenone, 1-carboxyphenone, [7,4] 6-flavonylacetic acid, 7-flavonylacetic acid, 7-cyanoacids, 7-methoxycarbones, 1-lavon, 7-ethoxycarbonylphenone, 7-carboxameid 1, v-7 6-cyano-6-cyano-7-methoxy-6-cyano-7-methoxy-6-cyano-1-carboxylic acid, and 7,4-diethoxy-6-carboxy-flavone. . , 3. 202543 '

Vynález se rovněž týká farmaceuticky vhodných solí optických isomerů ·uvedených sloučenin.The invention also relates to pharmaceutically acceptable salts of the optical isomers of said compounds.

Příklady farmaceuticky vhodných·solí jsou soli sodné a soli s 2-aminoethanolem a 2-am.no-2-hydr oxyme thy 1-1 , 3-pr.opand iolem.' Příklady ·výhodných sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu · jsou tyto sloučeniny:Examples of pharmaceutically acceptable salts are sodium salts and salts with 2-aminoethanol and 2-amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propanediol. Examples of preferred compounds produced by the process of the invention are:

6-karboyy22'-opooPopofyflovon,.6-karboyy22'-opooPopofyflovon ,.

6-karboxy-2'-propoxyflavon, .6-carboxy-2'-propoxyflavone;

ó-karaoxpyy*-butopyřlavon,--karaoxpyy * -butopyrlavone,

6-kar.booy-2'y/2-methy0ρroρoxX/flalon_>· .6-kar.booy-2'y / 2-methy0ρroρoxX / _flalon> ·.

6-kfoaopy-2*2/1ymethy·0propoxp0flalon,.6-cfoaopy-2 * 2/1-methyl · 0propoxp0flalone ,.

6-karbopy-2'2/2yethopyethopy/-flavon, ^ykarboxy-i '-^yeetthopy ethoop/f lavon ,'6-carbopy-2'2 (2-ethoxy-propyl) -flavone, 4-carboxy-1'-ethylthopylethoxide

6-karboxy-2-/--eydropopropoxp0flalon,6-carboxy-2 - / - eydropopropoxpholaluminum,

6ykarbopy-2'2/3-hydroxyppoppoo0flavon, ó2kaoaooy222y/2,3ydihydr oxypr.apopy-f lavon, ‘.6-carbonyl-2'2 / 3-hydroxypopropoloflavone, 6-cyano-2222 / 2,3-dihydropyloxypropylphosphone, ‘.

6·2karaopp-2'2/2“hpd roxyOatoopOflalon_> 6 · 2karaopp-2'2 / 2 “hpd roxyOatoopOflalon _>

6-karboxp“2'·/--hydrooo--ymethylpropooy/flalon,- ‘6-carboxp '2' · / - hydro-ymethylpropooy / flalone, - ‘

6~karbaxp-2-/--h-dropy---™mehу-butapp-flavon,j6-Carbaxp-2 - / - H-Drops --- ™ meho-butapp-flavone, j

6-karbopp-2'-7--hydroxy-3-mithe-batapp0flavxn,6-carbopp-2'-7-hydroxy-3-mithe-batapaplavil,

6- karboop-4’-/--hydoopypoopoxy Oflalon,6-carboop-4 '- / - hydoopypoopoxy Oflalon,

7- karboxo22'yisoρooρopy f lavon,·7- karboxo22'yisoρooρopy f lavon ·

7-kaoaopy-2*y/2-metholpoopoxy0fΓflon_> 7-kaoaopy-2 * y / _{2-metholpoopoxy0fΓflon>}

7-karbopy-2’-/l-meehy0propoxp-flavon, ·y-karboxy-2'y/2-hydroxyypoppopO/lavon,7-carbopy-2 '- / l-meheypropoxp-flavone, γ-carboxy-2'y / 2-hydroxyypoppopO / lavon,

6-karaooy·2*-fmino0l·flon,.6-karaooy · 2 * -fmino0l · flon ,.

6-karbopp-2*-d dmeehp lamirnooiavon, ..6-carbopp-2 * -d dmeehp lamirnooiavon ..

6-karaopy-2'y/N2metho1·“N“2SopropylaminoOflfVon,6-karaopy-2'y / N2metho1 · 'N' 2SopropylaminoOflone,

62kfraooy-2 “-i s c^rop-lami naflavon,..62kfraooy-2 “-i with oil naphthalone, ..

6-2karaoPOo222 2'2pooido1/choomon, . .'6-2karaoPOo222 2'2pooido1 / choomon,. . '

62k^rb^>^0o2223'2pyrido1/chro^mon₎ 62k (rb ^> ^ 02223'2pyrido1 / chromium mon ₎

6-karbopp-2-/ 2—pyridylyN-opíd/chromon,'6-carbopp-2- / 2-pyridyl-N-opid / chromone;

6-2karbapp-2“/3'-poridol-N-opii/chrornou, .6-2carbapp-2 '(3'-poridol-N-opium) chromatic,.

6·2karaxoo22-/2'-fůro l/chromon,.6 · 2-caraxoo22- / 2'-fur l / chromon ,.

6-^^γ^^}^)^ο2^22 2 -yimidazolyl/chromon ,,6 - ^^ γ ^^} ^) ^ ο2 ^ 22 2-yimidazolyl / chromone ,,

6-karbopy-2-/5-._т daza lyl /choomon ,6-carbopy-2- / 5-. _т daza lyl / choomon

-'-ppraziny 1/chromoh ,,·-'- ppraziny 1 / chromoh ,, ·

6-k a rb exp----4-is opr opopy ~3-ypyrid-l / chrom on.,6-k and rb exp ---- 4-isoprop-3-ypyrid-1 / chromium.,

6-karaooo-2—/4'-{--merholρropopoУ-3'ypyridol/chromon,6-ka rbopp-y-Z^-O-me th/lpr opoxp--3*-pooidyl/ehoómon,.6-carboxylic-2- (4 '- {- mercaptopropo-3'-pyridole / chromone), 6-carbo-β-Z-O-methyl-3-oxo-3'-pooidyl / ehomonium.

6~karaoxoo2-24-(3-methy0but:opy0 23 'y pyridyl/choomon, p'6-karaoxoo2-24- (3-methylbutyl) pyridyl / choomon, p '

6-karaoxoo2-23*2Lsopropoxy-2*2porido1/chromon,6-karaoxoo2-23 * 2Lsopropoxy-2 * 2porido1 / chromone,

62karaoxy-2-/3 -(--methylpropoxy---”^,-pyoddylCehoθmon,62-caroxy-2- / 3 - (- methylpropoxy --- ” ^, -pyoddylChohomonium,

62kafOaa0-2-2-‘/(lymeehylpropopyO2-'2pooido1/choOmon,62kafOaa0-2-2 - ‘/ (lymeehylpropopyO2- '2pooido1 / choOmon,

6-karaoxoo2-/3-“(3yme thylbutopy) 2-'ypooido_Il/croomon ,,6-karaoxoo2- / 3 - "(3yme thylbutopy) 2'ypooido _I L / ,, croomon

6-karboxy-^-/3'y(--hydropopropopy)--'-pooidol/chromon,6-carboxy-4'-3'y (- hydropopropopy) -'-poidol / chromone,

6-kaaBaooo82afly1i2-22'ypyrazinyl/chromon, ó-karbopp-y-y aiyl---^-pyrddy ícchoamon,6-kaaBaooo82aflyl2-22'ypyrazinyl / chromone, δ-carbopp-γ-γ-yl-β-pyrimidone,

6-karbopy----popp0-2-/2'-poraziny l/chromon,.6-carbopy ---- popp0-2- (2'-porazines 1) chromon.

6-karbooy~--poopy1---/3 '-pyr ddpicchoamon,6-carbooy ~ --poopy1 --- / 3 '-pyr ddpicchoamon,

6-kaoaopp“--/ae ta-f enylv iny l/.chramon ,6-kaoaopp '- (ae ta-phenylvinyl) l .chramon,

6-kí^rb^)^y^o2^-2 alfa-methyl-beta-f enylvi ny/cehoomon,6-methyl-β-phenyl-6-methyl-β-phenyl-2-carboxylic acid,

62karbeopo2-2ba t:a-2'2(--ethooyethopyJfenolvinyl/chromon,’ ^!6-karaoxoy2-/attf--'-(--hyiiroxyethopy-fenolvinylcehoamon, , · · < . .' '62karbeopo2-2ba t: a-2'2 (- ethooyethopyJfenolvinyl / chromone ^'! 6-karaoxoy2- / attf --'- (- hyiiroxyethopy-fenolvinylcehoamon, · · <..'

6-karbexoy2-2bata-2 *-22eУydopχyp·oepooo) fenylvdnylcehoomon, • 202543 46-carbexoy2-2bata-2 * -22eУydopχyp (oepooo) phenylvinylnycone, • 202543 4

6“karboxy-2-/beta-2*-(3-hydroxypropoxý)fenylvinyl/chromon,6 'carboxy-2- / beta-2 * - (3-hydroxypropoxy) phenylvinyl / chromone,

6-k.arboxy-2-/Ъе ta-(2 '-pyr idy 1) v iny ljchromon , б-кагЬоху-27 [beta-/3 “-pyridyl/vinyl] chromon,,6-carboxy-2- [eta] - (2 ' -pyridyl) vinyl chloride, [beta] -carbonyl-27 [beta- (3'-pyridyl) vinyl] chromone,

6- kárboxy-2-fbeta-(4*-pyridyl) vinyl7chromon,6-carboxy-2-beta- (4'-pyridyl) vinyl7chromone,

7- karboxy-2-/beta*fenylvinyl/chromon,7-carboxy-2- (beta) phenylvinyl / chromone

6-karboxy-2-Zbeta-(2'-pyraziny1)vinyljchromon, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště soli sodné a hydročhloridy esterů s diethylaminoethanolem a morfo1inoethano1em, stejně jako glykolestery a pivaloxymethýlesterу .6-carboxy-2-beta- (2'-pyrazinyl) vinyl] chromone, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, especially sodium salts and hydrochloride esters of diethylaminoethanol and morpholinoethanol, as well as glycol esters and pivaloxymethyl esters.

Podstata výroby nových -derivátů 5,6-benzo-gama-pyronu shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IIThe preparation of the novel 5,6-benzo-gamma-pyrone derivatives of the above general formula (I) by the process according to the invention is characterized in that the compound of the general formula II

‘ y'e kterém n, n^, R, R^ , R2, R3, R4, Ř5, Rgi R7, Rg а X mají shora uvedený v.ýznam, při teplotě 20 až 120 °C, popřípadě v přítomnosti kyselých katalyzátorů a inertního rozpouštědla, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I přemění na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo se popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.wherein n, n 1, R 1, R 2, R 2, R 3, R 4, R 5, R 8, R 7, R 8 and X are as defined above, at a temperature of 20 to 120 ° C, optionally in the presence of acid catalysts; an inert solvent, and the compound of formula I obtained is optionally converted into another compound of formula I, and / or optionally the compound of formula I is converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or optionally the mixture of optical isomers is resolved into individual isomers.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II se s výhodou provádí v přítomnosti kyselých katalyzátorů, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny j od ov od í kové , kyseliny sírové, kyseliny mravenčí,, při teplotě v rozmezí účelně mezi 20 a 120 °C a v netečném rozpouštědle, zvoleném například ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrof ur an, benzen, toluen,’ kyselinu Octovou a jejich směsi.The cyclization of the compound of formula (II) is preferably carried out in the presence of acid catalysts, for example hydrochloric acid, hydrocyanic acid, sulfuric acid, formic acid, at a temperature suitably between 20 and 120 ° C and in an inert solvent selected for example from the group consisting of methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, acetic acid and mixtures thereof.

Sloučenina obecného vzorce I se může přeměnit, jak je uvedeno shora, na jinou sloučeninu obecného vzorce I pomocí známých metod.The compound of formula (I) may be converted as described above into another compound of formula (I) by known methods.

Například sloučenina obecného vzorce I, kde R je kyanoskupina, se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, kde R₁ je karboxylová skupina, kyselou hydrolýzou, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou' sírovou.For example, a compound of formula I wherein R is cyano may be converted to a compound of formula I wherein R ₁ is a carboxyl group by acid hydrolysis, for example with hydrochloric acid or sulfuric acid.

Podobně se může převést sloučenina obecného vzorce I, kde R je karboxylová skupina na sloučeninu obecného vzorce I, kde R je karboxylová skupina, esterifikaci například reakci alkalické soli kyseliny s požadovaným alkylhalogenidem,Similarly, a compound of formula I wherein R is a carboxyl group can be converted to a compound of formula I wherein R is a carboxyl group by esterification, for example, by reacting an alkali acid salt with the desired alkyl halide,

Volné hydroxylové skupiny se mohou etherifikovat například zpracováním s alkylhalogenidу nebo etherifikované hydroxylové skupiny se mohou převést na volné hydroxylové skupiny například zpracováním se solí pyridinu, s výhodou s hydrochloridem, nebo se silnou kyselinou nebo s Lewisovou kyselinou.The free hydroxyl groups can be etherified, for example, by treatment with alkyl halides, or the etherified hydroxyl groups can be converted into free hydroxyl groups, for example, by treatment with a pyridine salt, preferably a hydrochloride, or a strong acid or a Lewis acid.

Ve sloučenině obecného vzorce I, kde X je heteromonocyklická skupina obsahující dusík, atom dusíku se může přeměnit na odpovídající N-oxid oxidací , například perkyselinou, jako kyselinou peroctovou, kyselinou permaleinovou a kyselinou perbenzoovou.In a compound of formula I wherein X is a nitrogen-containing heteromonocyclic group, the nitrogen atom can be converted to the corresponding N-oxide by oxidation, for example, with a peracid such as peracetic acid, permaleic acid, and perbenzoic acid.

_s S' . Sloučenina obecného vzorce I, kde R je karboxylová skupina, se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, kde R je tetrazolylová skupina obecného vzorce _s S '. A compound of formula I wherein R is a carboxyl group can be converted to a compound of formula I wherein R is a tetrazolyl group of formula

N známými metodami, například převedením karboxylové skupiny na odpovídající halógenid, s výhodou chlorid, například při reakci s thionylchloridem v benzenu při teplotě zpětného toku a potom reakcí halogenidu například s amoniakem še z iská’ odpovídajici amid, který se dehydratuje na n-itril, například pomocí p-toluensulf ony lchlor idu a pyridinu a nakonec se nechá reagovat nitril s azidem sodným a chloridem amonným v dimethylformamidu při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a 100 °C.By known methods, for example by converting a carboxyl group to the corresponding halide, preferably chloride, for example by reacting with thionyl chloride in benzene at reflux and then reacting the halide with, for example, ammonia, a corresponding amide is dehydrated to n-itrile, e.g. with p-toluenesulfonyl chloride and pyridine and finally reacting the nitrile with sodium azide and ammonium chloride in dimethylformamide at a temperature ranging between room temperature and 100 ° C.

Také případné převedení sloučenin obecného vzorce I na sůl se může provádět známými metodami.Also, the possible conversion of the compounds of the formula I into a salt can be carried out by known methods.

,_z Sloučeniny obecného vzorce I mají antia1ertičký účinek, jak je dokázáno skutečností, že jsou účinné při· zkoušce pasivní kutánní anafýlaxé /PSA/ na krysách podle Goose Y. a Blair A. Μ. Y. N. /Immunology, 1969, 16: 749/. Mohou se proto používat při prevenci a ošetření bronchiálního asthma, alergické rhinitis, senné rýmy, kopřivky a dermatóz. · _From compounds of formula I have antia1ertičký effect, as evidenced by the fact that they are active in the test of passive cutaneous · anaphylaxis / PSA / rats by Goose and Blair A. Y. Μ. YN (Immunology, 1969, 16: 749). They can therefore be used in the prevention and treatment of bronchial asthma, allergic rhinitis, hay fever, urticaria and dermatoses. ·

Důležitou zvláštností nových sloučenin je, že vykazují ant ialergický' účinek také když, jsou podávány orálně.An important peculiarity of the novel compounds is that they also exhibit an antiallergic effect also when administered orally.

Následující tabulka ukazuje, jaký se získá ochráňriý účinek se sloučeninami podle vynálezu, když jsou podávány ' orálně, při zkoušce pasivní kutánní anafylaxe /РСА/ na krysách, ve srovnání se 2 dobře známými antialergickými léky, to jest s dinatriumcromoglykátem /DSCG/ а АН 7725, to jest _x2-karboxy-7-hydroxyethoxyxanthonem /Fu1larton,-JMartin, L. E., a Vardey, C., Int. Arch. All., 1973 , 45: 84/.The following table shows how protective effect is obtained with the compounds of the invention when administered orally in a passive cutaneous anaphylaxis (РСА) test in rats, compared to 2 well known antiallergic drugs, i.e., disodium cromoglycate (DSCG), and АН 7725 i.e., _x- 2-carboxy-7-hydroxyethoxyxanthone / filarton, -Martin, LE, and Vardey, C., Int. Sheet. All., 1973, 45: 84].

Tabulka , ·Table , ·

7, inhibice ve srovnání s kontrolními skupinami při různých dobách po předchozím ošetření7, inhibition compared to control groups at various times after pretreatment

Sloučenina Compound Dávka (mg/kg/p. o) Dose (mg / kg / p. o) 15 min 15 min 30 min 30 min 60 min 60 min 1 20 min 1 20 min DSCG DSCG 50 50 6,0 6.0 5.5 5.5 3,2 3.2 2,5 2.5 АН 7725 АН 7725 50 50 42,6 42.6 14,4 14.4 .13,3 .13.3 3,8 3.8 6-karboxy-2-isopropoxyflavon 6-carboxy-2-isopropoxyflavone 50 ' 50 ' 82,9 82.9 39,5 39.5 27,6 27.6 24,4 24.4 6-karboxy-2-/beta-f enylvinyl/- 6-carboxy-2- (beta-phenylvinyl) - chromon chromon 50 50 69,9 69.9 45,8 45.8 19,6 19.6 16,6 16.6

Kromě antialergického účinku jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při poklesu odolnosti vzduchových cest a při vzrůstu náchylnosti plic a mohou se proto používat pro ošetřování dýchací nezpůsobilosti, jako například akutní plicní nezpůsobilosti, jak se ukazuje na výsledcích u krys, které se získaly metodou, kterou popsal Paleček F., Palecekova M. a Aviado D. M. /Arch.In addition to the antiallergic effect, the compounds of the invention are effective in decreasing airway resistance and increasing lung susceptibility and can therefore be used to treat respiratory incapacity, such as acute pulmonary incapacity, as shown in rats obtained by the method described by Paleček. F., Palecekova M. and Aviado DM / Arch.

Environ. Health, 1967, 1 5 , .332-342/. ' ,Environ. Health, 1967, 15, 3332-342]. ',

V těchto zkouškách sloučeniny podle vynálezu, zvláště 6-karboxy-2 '-isopropoxyflavon, snižují odolnost vzdušných cest a způsobují vzrůst náchylnosti plic i při dávce tak nízké, jako mg/kg/i. v. .In these tests, the compounds of the invention, particularly 6-carboxy-2'-isopropoxyflavone, reduce airway resistance and cause lung susceptibility to increase even at a dose as low as mg / kg / L. v.

202543 6 . V ‘ / · '202543 6. At ‘/ · '

-' Při stejné dávce' úspěšná antagónizuji -/50 %/ bronchokonstriktivní účinek 5-HT /= 5'-Oydroxytriptaminu, t j . seiotonínj/ a sloučeniny 48/80 /léčivo uvoknujicí -.sIcpíis/.- 'At the same dose' successful antagonizing - (50%) the bronchoconstrictive effect of 5-HT / = 5'-Oydroxytriptamine, i. seiotonins (and compounds 48/80 (drug-inducing drug).

Sloučeniny podle - přltom^ného vynálezu dále mají protivředový účinek, jak se doložilo na skuuBěHnos!, že osvědčily účinek pří 1пО1Ь1с1 vředu vyvolaného tlakem u. krys, které se podrobily nucené^mu pobytu na vodní - lázni ' při 25 °C běOem 40 minut ppdle , uzpůsobeni postupu, .který popsal Takagg, K, a Okabe, S. /Jap. J. of Pharmaa·., 1 968,‘ - 18, 9/. _The compounds of the present invention further have an anti-ulcer effect, as evidenced by the test, to prove the effect of ulcer induced pressure in rats that have been subjected to a forced water bath at 25 ° C for 40 minutes. ppdle, adapted to the procedure described by Takagg, K and Okabe, S. / Jap. J. of Pharmaa., 1968, ‘- 18, 9 /. _

Při tomto pokusu sloučeniny podle vynálezu a zvláště vodná sů1.6“karboxy-2*-Í8Opropoxyflavonu vyOazuu.í 45£ inO-ibici. veedu vyvolaného - tlakem u krys, když - se - poddávaS v dávce 50 mg/kg i. v · . ’ . . · ,In this experiment, the compounds of the invention, and in particular the aqueous salt of 1,6'-carboxy-2'-8-propoxyflavone, produced 45% by weight. water-induced pressure in rats when administered at a dose of 50 mg / kg i.v. ’. . ·,

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem, například orálně a parente-rálně v denní dávce s výhodou 0,5 až 14 mg/kg nebo inOalačně, - s výhodou v denní dávce 0,5 až 100 mg, účelně 0,5 až 25 mg, nebo místní aplikací.The compounds of the invention may be administered in a customary manner, for example orally and parenterally in a daily dose of preferably 0.5 to 14 mg / kg or inhaled, preferably in a daily dose of 0.5 to 100 mg, suitably 0.5 to 25 mg. mg or local application.

. Povaha farmaceutických kompos^ic obsahouicícO sloučeniny .pod le vynálezu spolu s farmaceuticky přijaeejýými - so^čí a ředidly závisí pocc-oitelně na požadované cestě podání,.. The nature of the pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention together with the pharmaceutically acceptable salts and diluents will depend, of course, upon the desired route of administration.

Kompoozce se mohou vyrábět Obvyklým způsobem s obvyklými přísadami. Naapíklad sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, - jerksklů, stejně jako prášků, tablet, pilulek, želatínovýcO Oappsí, sirupů nebo krémů -nebo ektkosů pro místní použil.- ... ·The compositions may be manufactured in a conventional manner with the usual ingredients. For example, the compounds of the invention may be administered in the form of aqueous or oily solutions or suspensions, jerkgels, as well as powders, tablets, pills, gelatin oappas, syrups or creams or ectos for topical use.

Pro orální podání ze sloučeniny podle vynálezu mohou vpravit do vhodné farmaceutické kompozice; kterou jsou s výhodou tablety, pilulky nebo želatínové kapsle, které obsah-uu í aktivní látku spolu s ředidlem, jako jp například laktoza, ^k^ozc, sacOaróza, pcí^, so^l^it, celulóza, ma.aiva·, například kysličník kře^ii^ítý, maatek, kyselína' stea^á, štearán horečnatý nebo stearán vápenatý a/nebo polyetOylenglyOolyj nebo mohou obsahovat též po^vá, jako například škroby, želatinu, methy Icelulózu, karbkxyπmehoSeg eulózu, arabskou gumu, tragant, iokyvinsSe' iysrklírks, prostředky - usnadduící rozpadnnuí, jako například škroby, kyselina - dgi-nová, algináty, škrobový glyOolát sodný, pěnivé smměs., barviva, sladidla, smmá če da, jako například -le- polysorbáty, - laury-sulfáty -a obecně netoxické a farmakologi^y neúčinné substance používané ve farmaceutických formulacích. Farmaceuuícké přípravky se mohou vyyááeě .známým způsobem, například, míšením, granuuaci,. tab^ováním, potahováním cl0rt^m nebo postupem s filmovým - potahováním.' , .For oral administration from a compound of the invention, they may be incorporated into a suitable pharmaceutical composition; which are preferably tablets, pills or gelatine capsules which contain the active ingredient together with a diluent, such as lactose, lactose, saccharose, lung, saline, cellulose, maize, for example, silica, maize, stearic acid, magnesium stearate or calcium stearate and / or polyethylene glycol, or may also contain fats, such as starches, gelatin, methylcellulose, carboxyxyme gum, gum arabic, tragacanth, disintegrants, such as starches, dicarboxylic acid, alginates, sodium starch glycolate, foaming mixtures, colorants, sweeteners, smolders, such as -le-polysorbates, lauryl sulphates generally non-toxic and pharmacologically inactive substances used in pharmaceutical formulations. The pharmaceutical preparations may be prepared in a manner known per se, for example by mixing, granulating. tabulation, film coating, or film coating process. ,.

Pro ošetření alergického ast-ima se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat ísOaecisě- Pro takové pouHtí vhodné 0ompokice mohou zahrnovat suspenzi - nebo roztok účinné složky, s výhodou ve formě sol.i, jako sodné sol.i, ve vodě, pro podávání - oopoo:í běžnéhozrozpraŠov ač e.- Popřípadě OkmρokZce mohou sestávat ze suspenze nebo - roztoku účinné složky v obvyklém kapalném popelentu, jako je džíhlkod if luormetOan nebo dic-lor tetraf luor ethan, aby se podávala z tlakového zásobníku, to jest z'aerosooovéOo rozptylovací-o balení. - 'For the treatment of allergic asthma, the compounds of the invention may be administered by isolation. For such use, suitable conditions may include a suspension - or solution of the active ingredient, preferably in the form of a salt, such as sodium salt, in water, for administration - oopoo: Optionally, the occlusion may consist of a suspension or a solution of the active ingredient in a conventional liquid ash, such as a jeans if luormethan or diclor tetrafluorethane, to be fed from a pressurized container, i.e. an aerosol disperser. packaging. - '

Když je lék nerozpustný v orkpelentu_l může být zapotřebí přidávat pomocné rozponutědko, jako je ethano!, ^pr^y leng lyko o , isotopy lmmyiitát a/nebo povrchově aktivní látku ke komppkiíC, aby se suspendovalo léčivo v prostředí proielestl a pro tento účel se může pouužt některý z 'obecně používaných - povrchově aktivních prostředků, jako jsou ne^ni^é - povrchově aktivní prostředky, jako například -ecítO'i^When the drug is insoluble in orcpelent ₁ , it may be necessary to add a co-solvent such as ethanol, propylene glycol, isotopes, and / or surfactant to the complex to suspend the drug in the proielestil environment and for this purpose one of the commonly used surfactants, such as non-surfactants, such as &quot; feel &quot;

Sloučeniny podle vynálezu se mohou také podávat ve formě prášků pomoci vhodného ís—^^Lcčíího zařízení a pro tento případ se částice prášku účinné složky o jemné velikostí mohou mísit s ředicím paceríálep, jako s -^tózou.The compounds of the invention may also be administered in the form of powders by means of a suitable dispensing device, and in this case, the powder particles of the finely divided active ingredient may be mixed with a diluent, such as sucrose.

Dále se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou podávat íntrademá-ními nebo - íntravei-iošními injekcemi obvyklým způsobem. ' .Further, the compounds of the invention may be administered by intradermal or intravenous injection in the usual manner. '.

Kromě interního,'podáván! mohou sloučeniny pod-le vynálezu nalézt . použití pro lokální aplikaci, například jako krémy, lotiony nebo pasty pro _ dermatologické . ušetřeni. Pro tyto kom^oolce se úcinná ^složka může mííit s ulejuvíýými nebo emuUgovaterlnýmí excipienty.In addition to internal, 'served! compounds of the invention may be found. use for topical application, for example as creams, lotions or dermatological pastes. spared. For these compositions, the active ingredient may be admixed with emulsified or emulsifiable excipients.

Násleedjicí příklady ilustruji, avšak neomezuúí tento vynález.The following examples illustrate but do not limit the invention.

P řík.l.i d 1 · - ,Example 1 d 1 · -,

Roztok sestáva^cí u 60 g riathyl/3-.acetyl-4-yydfoxybenuostu/. a 120 к meehy 1/2-isopropoxy-benuoátu/ ve -00 ml dioxanu se pomalu přidá uamíchání při teplotě místnouti k suspenzi -5 g 50% hytiřidu sodného ve' 200 ml dioxanu. Směs se udržuje - hodiny při 80 °C, ochladí se, potom se zředí 600 ml petrueltheru a pak se zfiltruje. Shromážděná ' sraženina se ruzpujlí ve vodě, okyyelí se kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje 5% uhličitanem draselným a vodou, odpaří se do sucha a krystalizuje z ethanolu, čímž se dostane 70 g /2l·hydroxyl5-karbomethoxybenzoy1/l22-luoρopooXybenzoyl methanu /teplota tání Í05 až 107 °Cj _t který se potom vaří při zpětném toku s 280 ml 99% kyseliny mravenH.A solution consisting of 60 g of diethyl (3-acetyl-4-yloxyoxybenuost). and 120 k of methyl 1/2-isopropoxybenooate / -00 ml dioxane was slowly added by stirring at room temperature to a suspension of -5 g 50% sodium hytiride in 200 ml dioxane. The mixture is kept at 80 ° C for hours, cooled, then diluted with 600 ml of petruelther and then filtered. The collected precipitate was taken up in water, acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 5% potassium carbonate and water, evaporated to dryness and crystallized from ethanol to give 70 g (2L · hydroxyl-5-carbomethoxybenzoyl) -122-trifluoromethoxybenzoyl methane (m.p. 105-107 ° C ₎ which is then boiled at with 280 ml of 99% formic acid.

Po ochlazení a zředění 1. lireem vody a filtrací se shromážděná sraženina krystalizuje . z acetonu a získá se^x60' g 6-karbomeeh oxy y Ž^-isuprupoxyf.lav onu /t. t. 15- až 155 °C/, který sě hydrul1zuje 1,020 g 1% hydroxidu draselného v 95% ethanolu za varu pod zpětným chladičem 30 minut. Směs se ochladí, okyyelí se kyselinou octovou a z^ah^ujlí ve vakuu, aby se získala sraženina, která se zfiltruje, prumyje se 95% ethanolem a vodou. Po ^ — ^Ι^χι^ z ethanolu se získá -5 g 6-klrbuxy-2”li sopropox1f Isv onu o t. t. 209 až 211 °C.After cooling and diluting with 1 L of water and filtration, the collected precipitate is crystallized. from acetone to give ^x 60 g of 6-carbomethoxy-6-isuprupoxyphosphonate (m.p. 15-155 ° C) which hydrolyze 1.020 g of 1% potassium hydroxide in 95% ethanol at reflux. minutes. The mixture was cooled, the acetic acid okyyelí and ^{u and} h .mu.l in vacuo to obtain a precipitate which is filtered, prumyje with 95% ethanol and water. After ethanol from ethanol, -5 g of 6-kluxux-2'-sopropoxyl isvon is obtained, mp 209-211 ° C.

Obbdobným postupem se získají tyto sloučeniny: . . , ,.The following compounds are obtained in the same manner:. . ,,.

6-kairbo^j^-^2 2-propuxyf lavon, tX.' 201 až 203 ^°C;.6-carboyl-2- (2-propuxylphenone), m.p. Mp 201-203 ° C;

6-karbuxy-2-.2-me'thy lpropóxy/f lavon, t.t . 193 až 195 °C;6-Carbonyl-2- (2-methylpropoxy) / phonone, m.p. Mp 193-195 ° C;

6“karboxy1l'lbutux1fllvon₎ t.t. 204 až 206 °Cj ' .'6'-carboxy-11'-butyllilon ₎ mp 204-206 ° C.

6-karboxy12'lethox1f lavon, t.t. 225 až 227 ч^ОС;. -·6 karboxy12'lethox1f Lavon, mp 225-227 ^ч О С ;. - ·

5- kar-boxy^ '-methuxyf lavon, t.t. 2 65 až 267 °C; , ⁶^^l^alboo/-^1l2,6’^l^dí^methu^!^fl·avol) t.t. > ³⁰⁰ °C; Ič ^/KBr/: VCm^-Ukarbux^y/ 1715 cm^-1; mon/ 1640 cm5-carboxy-4'-methuxylphenone, mp 2 65-267 ° C; , ⁶ ^ ^l ^ Albo / - ^1l2, 6 '^ ^l ^ says Methu ^! ^ Fl · AVOL), mp> ³⁰⁰ ° C; Ic ^(K Br): Vm ^- Ukarbux ^{y /} 1715 cm ^-1 ; mon / 1640 cm

6- klrbuxy~2 '-/1-methylpropoxy/flavon, t.t. 186 až 188 ^OC;.6- klrbuxy ~ 2 '- / 1-methyl-propoxy / flavone, mp 186-188 ° ^C ;.

b-karbo^-2-allylux-íIivui, t.t. 193 až 196 °C; '.b-carbo-2-allylux-livui, m.p. Mp 193-196 ° C; '.

6-karbox1-2 '-i oo puopuxy^ *lcllorflavul, t.t. 300 až 302 °C;6-carboxyl-2'-puopuxy-4-chloroflavul, m.p. 300 DEG-302 DEG C .;

6-karbооу-^-thiuisuprupy l^^un, t.t. 172 až 174 °C;6-carbonyl-4-thiisuprups, m.p. Mp 172-174 ° C;

6-karbouy1l2-iluprupy-fllvun, t.t. 218 až 221 °C;’6-Carbonyl-12-iluprupy-fluvun, m.p. 218-221 ° C;

6-karbumelhoxy-2 'lpropuχyfllvun, t.t. 211 az 213 °C;6-carbumelhoxy-2'-propoxyphenyl, m.p. Mp 211-213 ° C;

6-klrbu.melhooy1l2-/2-meth^y Lpropoxy1fl.avul, t.t. 147 až 150 °C;6 klrbu.melhooy1l2- / 2-meth ^yl Lpropoxy1fl.avul, mp 147-150 ° C;

6-kar bome thoxy-2 *-a 1 ly loxyf lavon·, X.t. 111 až 114 °C;.6-carboxomexy-2 * -alkyloxyphenone, X.t. Mp 111-114 ° C;

6-karbumetloxy-2 '-/1-methy1.-propuxy/fllvun, t.t. 132 až 135 °Cí.6-Carbumetloxy-2 '- [1-methyl-propuxyl] -fluine, m.p. 132-135 ° C.

bykarboxy-A^-isuprupy lflavun, t.t. 263 až 265 °C;bycarboxy-N-isuprupyflavun, m.p. Mp 263-265 ° C;

ó-karbome thoxy-2^-6*-dimetlux1flavul, t.t. 189 až 192 °C;.O ^{carbomethoxymethyl-methoxy-2-6} * -dimetlux1flavul, mp 189-192 ° C ;.

6-klrbuxy-3‘*-iluprupuxyfllVun, t.t. 235 až 237 °C;6-klrbuxy-3 * - iluprupuxyfllVun, m.p. 235-237 ° C;

6-klrbuxyy4'lisoproρux1fllvun, t.t. 250 až 253 °C;6-klrbuxyy4'lisoproρux1fllvun, m.p. 250 DEG-253 DEG C .;

6-karbom^1:ho:^)^-2f4-di^m»thox;^flavon, t.t. 210 až 213 °C;6-carbonyl-4-carbonyl-2,4-dimethoxy-flavone, m.p. 210 DEG-213 DEG C .;

6-klrbuxy-2,*-- dim.ethoxyf lavon, t.t. > 320 °C; ,'6-kluxux-2,3-dimethoxyphenone, m.p. &Gt; 320 ° C; , '

6-kal:bu^eehooyyl2-isopropox1--*met:l·oxyf lavon, t.t. 178 až 180 °C;6-callybutoxy-2-isopropoxy-1-methoxyphenone, m.p. 178-180 ° C;

6-karbuxyr-^^-is o pr upux--4'-methoxy flavon, t.t. 303- až 305 °C;·.6-carbuxyr-4'-isopropux-4'-methoxy flavone, m.p. Mp 303-305 ° C;

6-karbomee h ox-y i 2*~su o pr o puxy-ethoxy ethoxy i fl a vun, t.t. 132 až 134 °C;6-carbomethoxy-oxyl-2-isopropoxy-ethoxy-ethoxy-flun, m.p. 132-134 ° C;

6- karboxy1l2-iluρrupoxy14 '-/2l-elhoxyethoxy/fll^vul, t.t. 179 až 181 °C á vyjde-li se z hydrux^y1--ac-t1lbentoátu, získá se:·6- karboxy1l2-iluρrupoxy14 '- / 2 l-elhoxyethoxy / fll ^ ox, mp 179-181 ° C Starting with a hydrux ^y 1 - ac-t1lbentoátu, yielding: ·

7- karbuxy^ 2-isopr o pux1fllvun, t.t. 282 až 284-°C;, ^lklrbomehι^)^χ^-2'-iu^p^l^opux1flavon, t.t. 122 až .124 °C;7-carbuxyl-2-isopropylamine, m.p. Mp 282-284 ° C; mercuric acid; m.p. 122 DEG -124 DEG C .;

6-karboxy-374”-dimethoxyflavon, t.t. · 302 až 304 ' -^OC. - ’.6-carboxy-374 "-dimethoxyflavon, mp 302-304 · '- ^O C -'.

, Vjj^d~l.i · se z echy 1-3-acety 1-4-hydroxy-benzoótu, získají se následující sloučeniny:In particular, from the 1-3-acetyl-1-4-hydroxybenzoate esters, the following compounds are obtained:

6-karbetoxy-2-isopropoxyflav.on, t.t. 107 až 108 °C; ,.6-Carbethoxy-2-isopropoxyflavone, m.p. Mp 107-108 ° C; ,.

6-karbethoxy-2-/2i-pyrazinyl/chromou, t.t. 168· až. · 169 °C.6-carbethoxy-2- (2H-pyrazinyl) chromium, m.p. 168 · to. · 169 ° C.

Příklad 2 .' ’ ' t . · ’ \ ./Example 2. ’'T. · ’\ ./

Roztok 54·g meehyl/3-acetyl-4-hydroxybenzoátu/ a 135 g methyl/2-benzyloxybenzoátu/ veSolution 54 g of methyl (3-acetyl-4-hydroxybenzoate) and 135 g of methyl (2-benzyloxybenzoate) in water

400 ml · dioxanu se pommlu přidt · za míchání při teplotě mistnooti k suspenzi 40 g 508 hydridu sodného ve 150 ml dioxanu. · Směs se udržuje 5 hodin při 70 °C , potom se ochladí a zředí · pe-troletherem a pak se · zfiltruje. Shromážděná sraženina se rozpustí ve vodě, · okyselí se kyselinou octovou a extrahuje se etУllacetttem.400 ml of dioxane was added with stirring at room temperature to a suspension of 40 g of 508 sodium hydride in 150 ml of dioxane. The mixture is kept at 70 ° C for 5 hours, then cooled and diluted with petroleum ether and then filtered. The collected precipitate was dissolved in water, acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate.

Organická fáze-se promyje 58 uhličttanem draselným á vodou, potom se odpaří·do · sucha. Po krys talizací ’ z methanolu · se dostane· 74 · g /2-hyd ^xy-S-kar-borne thoxyb én zo у l/l/2-benzlláxydnnzáyl/mntУans, t. t. 95 až 97 °C, který se potom výří pod zpětným chladičem 24 hodiny s 500 ml 99a kyseliny mravenčí. Po oihlazení a zředění 500 · ml ethano!^, filtrací se shromáždí sraženina, promyje se ethanoeem a- získá se 31 g 6-kardámetУáxy-2 '-hydroxyflavonu /t. t. 29O*až 291 °C/, který se potom nechá reagovat ve 150 m.1 dímethyláožmamidu s 26 g. 1-ch lár-2beazáoy loxypr opanu a 18 g uhličitanu draselného při 70 °C-16-1-1 oditi. г , . Směs se ochladí, zředí se b00 ml vody, zfiltruje a promyje se vodou, čímž se získá 45 g 6lkarbáment^Уáχy-'-l'2-bel^Oá^lcxyl^lro]^(^á^χl/:lavánu_l který se Уydrályzsjn 1,250 g 1% hydroxidu draselného v 95% ethano^ varem pod zpětným chladičem 1 hodinu. , ’The organic phase is washed with 58 potassium carbonate and water, then evaporated to dryness. After crystallization from methanol, 74 g of (2-hydroxy-5-carbonylethoxy) benzene are obtained, m.p. 95 DEG-97 DEG C., which is then purified. under reflux for 24 hours with 500 ml of 99a formic acid. After cooling and diluting with 500 ml of ethanol, the precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, to give 31 g of 6-cardamethoxy-2 ' -hydroxyflavone (m.p. 29 DEG-291 DEG C.), which was then reacted at 150 DEG. m.1 dimethylaminamide with 26 g. of 1-chloro-2-benzoyloxypropane and 18 g of potassium carbonate at 70 ° C-16-1-1. г,. The mixture was cooled, diluted with B00 ml of water, filtered and washed with water to give 45 g 6lkarbáment Уáχy -'- l'-2-bel OA ^ ^ ^ lcxyl LRO] ^ (^ a ^ χl /: _l Lavan that 1.250 g of 1% potassium hydroxide in 95% ethanol were refluxed for 1 hour.

Po ochlazení · se o^k^ys^l-í kyselinou octovou a zahustí ve vakuu na mmlý objem a zředí vodou, získaná sraženina se zfiltruje, potom promyje vedou. Po kry Ulizací z. meehy Iiicc» loridu a ethylacetátu se získá 13,5 g 6-kar boxy-2'.- / 2-hydr oxy pr opoxy/f· lavom· o · t. t. 211 až 213 · °C.After cooling, the mixture is acidified with acetic acid and concentrated to a vacuum in vacuo and diluted with water, the precipitate obtained is filtered and then washed with water. Crystallization from methylene chloride and ethyl acetate gave 13.5 g of 6-carboxy-2 '- (2-hydroxypropoxy) by fusion, mp 211-213 ° C.

‘ . Obdobným postupem se získaaí tyto sloučeniny:‘. The following compounds were obtained in a similar manner:

6-karbůxl-2 '-/2-hydr oxy etho.xy / f lavon , t. · t. 238 až 240 °C;6-Carboxy-2 '- (2-hydroxyloxyethoxy) phonone, mp 238-240 ° C;

6-karbáxy-2'-l/3-hydráXlpгápoxy yflavon, t. t. 215 až 217 °C; :’6-carbonyloxy-2'-1,3-hydroxypiperaphoxyxyflavone, m.p. 215-217 ° C; : '

6-karbáxyl2'-^-hyd roxy-3-meehy lbutáxy/f'laváa. ..6-Carboxy-2'-4-hydroxy-3-methylbutoxy / filane. ..

PPíklad 3 ' , g 6-karbomethoxyl2'-hyldoxyllavánu, získaného podle metody ·popsané v příkladu 2, ·se nechá reagovíat ve 30 ml dimetУylárrmamidu s 3,5 g bnta-eУhoxlntУylbromidu a .3,2 g uh].iči.t<^n's draselného při 80 °C16 hodin. Směs se ochladí, zředí se vodou, z-filtruje se a pro.myje se vodou. , .For example, 3 ', 6-carbomethoxyl-2'-hydroxy-oxalate, obtained according to the method described in Example 2, is reacted in 30 ml of dimethylaminamide with 3.5 g of bta-hexoxybromide and 3.2 g of charcoal. Potassium at 80 ° C for 16 hours. The mixture was cooled, diluted with water, filtered and washed with water. ,.

Po krystalizací z metanolu se získá 4,5 g · 6-karbome nháxy-l2l-etháxyetУáXl/f taváau , který se hydrolyzuje roztokem 90 ml 1% hydro-xidu draselného v 95% ethanolu varem pod zpětným chladičem 45 minut. .After crystallization from methanol, 4.5 g of 6-carbomethoxy-12,2-ethoxyethoxylate / phthalate are obtained which is hydrolyzed with a solution of 90 ml of 1% potassium hydroxide in 95% ethanol by refluxing for 45 minutes. .

Po doplazení se ákylsns kyselinou octovou, od p a ai, zředí se vodou, zfilmuje a ^упаИzuje z ethanoU. Obddží se 3,1 g 6-karb oxy-2 '--2-etháXln thoxy / f lavonu o t. · t. · 198 až 200 °C.After curing, the acetic acid is washed with acetic acid, diluted with water, filtered and stripped from ethanol. 3.1 g of 6-carboxy-2'-2-ethanol-thoxy / phonone, m.p. 198 DEG-200 DEG C., were separated.

Za pcou^í vhodných alkylhalágnnidů se vyrobí tyto sloučeniny:'The following compounds are prepared using suitable alkyl halides:

6-karbox y-2--i ,s o pro o poxyfl a von, t« t. 208 až· 210 °C; .6-carboxy-2-i, s-o-poxyfl and von, mp 208-210 ° C; .

20'254320'2543

6-k-arboxy-2'--/2-methy lpropoxy/flavon, · t. t. 192 až 194 °C;6-k-arboxy-2 '- (2-methylpropoxy) flavone, mp 192-194 ° C;

6-karboxy-2-/2-hydroxypropoxy/flavon, t. t. 210 až 212 °C;.6-carboxy-2- (2-hydroxypropoxy) flavone, mp 210-212 ° C;

6-karboxy-2-/1—niethylpropoxx/flavon, t. t. 186 až 188 °C; . . |6-carboxy-2- (1-methylpropoxx) flavone, mp 186-188 ° C; . . |

6-karboxy-2-/2,3“dihydroxypropoxy/'flavon·, t. t. 213· až 216 °C;6-carboxy-2- (2,3-dihydroxypropoxy) flavone, m.p. 213-216 ° C;

6-karboxy-2'—benzyloxyflavon, t. t. 288 až 290 °C;6-carboxy-2'-benzyloxyflavone, mp 288-290 ° C;

6-karboxy-2”-/1—methyl—2—N,N-dí.meth.ylaminoethoxy/flavon, t. t. 120 °C /rozlil./; 6-karboxy-2-/2—N,N-d£methy/aminnothóxx/'flavon, t. t. 204 až 206 °C;.6-carboxy-2 '- (1-methyl-2-N, N-dimethylaminoethoxy) flavone, m.p. 120 ° C (dist.); 6-carboxy-2- (2-N, N-dimethylaminoamino) flavone, m.p. 204-206 ° C;

á analogicky, vyjde-lí st z 6-karbomethoxyyA^—hydroxyflavonu, získají st tyto · sloučeniny: 6-karbooyy4*-22tetXoxytthoyy/flavon, t. t. 221 až 223· °C;analogously, starting from 6-carbomethoxy-4-hydroxyflavone, the following compounds are obtained: 6-carbooyl-4-methoxy-oxytytoyl / flavone, m.p. 221-223 ° C;

6-karЬoyy—4 ’-/2-hyd-roxye thoxyyf lavon, t. t. 309 až 312 °C. _y 6-carboxy-4 '- (2-hydroxyethoxyphosphonone, mp 309-312 ° C). _y

Příklad 4Example 4

46,2 · g ie-hyl—/3-ace/yl-—ccinnimoyloxybtnzoátu/ — /t. t. 97 až 99 °C/, st rozpustí ve 350 ml /í^tthyUttonu. Po. přidáni 37 · g bezvodého uhličitanu draselného st-směs udržuje pří varu pod zpětným chladi-mm. .‘46.2 g of (3-acetyl) -cincinoyloxybenzzoate (t). 97 DEG-99 DEG C., dissolved in 350 ml of ethyl acetate. After. The addition of 37 g of anhydrous potassium carbonate st-mixture maintained at reflux. . ‘

Po ochlazení st zř-dí 500 ml · petrol-tl-ru a filtruje, shromážděná sražtnina st zřtdí vodou, okyystí st ky8-linou octovou a txtráhujt st -thylacttá-em.After cooling, the mixture was diluted with 500 ml of petrol and filtered, and the collected precipitate was diluted with water, acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate.

Organická fáze st promy^ 5% uhličitn-em draselným a vodou, potom st odpaří do sucha. Po krystalizaci z methanolu · st dostant 31,2 g /2—hydroyy-5-kabboш-thoyybtnzoyl/cinaamoylmtthanu /t.t. 138 až 140 °C/, který st vaří pod zpětným chladičem 15 minut st 140 ml 99% kyselipy mravenčí. Po ochlazení st zřtdí 1 littem vody ·a filtruje, shromážděná sřaželina se · krystalizujt z acetonu a získá st 27,8 g 6-larbomeehlxy-2-/beta—fenylvlnyl/lhoimonu /t.t. 175 až 177 °C/, kt-rý st hydrolyzuj- s 600 ml 1% hydroxidu draselného v 95% tthanolu při varu pod zpětným chladičem· 45 minut.The organic phase was washed with 55% potassium carbonate and water, then evaporated to dryness. After crystallization from methanol, a sufficient 31.2 g of (2-hydroxy-5-carbo-thoybenzoyl) (cinaamoylmethane) m.p. 138 DEG-140 DEG C.), which was refluxed for 15 minutes with 140 ml of 99% formic acid. After cooling, the mixture was diluted with 1 liter of water and filtered, and the collected precipitate was crystallized from acetone to give 27.8 g of 6-larbomeehloxy-2- (beta-phenylvinyl) -hoimone (m.p.). 175 DEG-177 DEG C. which hydrolyzed with 600 ml of 1% potassium hydroxide in 95% of ethanol at reflux for 45 minutes.

Po p/hlazelí st· okyselí lyselinouoctovou, odppří st vt vakuu, zřtdí· st vodou. Sloučtlina st·shromáždi a promyje vodou. Po г-1гу8talizaci z acttonu st získá 16,1 g 6-karboxyy2-/btta“fenylvilLylChhoomolu o t. t. 273 až 275 °C. .After acidification, acidify with acetic acid, evaporate in vacuo, and dilute with water. The compound was collected and washed with water. After glacialization from actton st, 16.1 g of 6-carboxy-2-tert-phenyl-phenylmethyl-chomol, m.p. 273 DEG-275 DEG C., is obtained. .

Při pouužtí vhodných -st-rů meehh/l/3—a/etyl-4hyydroxybenzoátu/ st vyrobí tyto slouč-niny: 6-larbooyy---alfa-metly1-beta-fenylvlnyl·/lrooiun, t.t. 220 až 222·°C; 6“katboxy-2-7beta“2'—methoxyfenylvinyl/lhoomon, t. · t. 270 °C /tuzkl./;Using the appropriate methyl esters of 1,3-ethyl-4-hydroxybenzoate, the following compounds are prepared: 6-larbooyl-.alpha.-methyl-.beta.-phenyl-phenyl / lolone, m.p. 220-222 ° C; 6 "catboxy-2-7beta" 2'-methoxyphenylvinyl (lhoomon, m.p. 270 ° C (solid);

b-ka^tjxyy2-[beta-⁽3 '-pjy^dyl) ^vilУ^l^cht^^o^on^{, t. ú}. > ^{350 0} C;b-ka-tjxyy2- [beta- ⁽³ '-pjy-pyridyl) ^vi lУ CHT ^ ^l ^^ a ^ ^{one, i. p.} > ^{350 °} C;

IC /KBr/t ^c«^o ‘/karbox^ 1 ⁷¹⁰ cm ^-1, *?с-0 /chromou/ 1 655 cm ^—1 » ^{1 640} cm ~ \ . ¹ IC / KBr / t ^ c ^«o '/ carboxy-1710 ^{cm -1} *? 0-с / Chrome / 1655 cm ^{-1» 1640} cm ~ \. ¹

6-karbumiehluy-2/alla-meehl/~ppfenyLviny1/chrumon, t.t. 147 až 151 ^OC;6-karbumiehluy-2 / Alla-meehl / ~ ppfenyLviny1 / chrumon, mp 147-151 ° ^C;

6- larbomeehouyy2-/beta — 2 '-methuyyf t-nylviny 1/ chromon, t. t. 186 až 187.°C; .6-larbomeehouy2- [beta] - 2'-methylphenylvinyl 1) chromone, mp 186-187 [deg.] C .; .

a analogicky·, vyjde-li se z 3-cinnamoyluyyy4-acttylb-nzuátu /t. t. 91 až 94 ⁰C/, získají se následují/í sloučeniny:and analogously, starting from 3-cinnamoyl-4-acttylb-nzuate (mp 91-94 ^° C), the following compounds are obtained:

7- larboyχy2-/beta-f-nylvlny//lhooiol, t.t. 272 až 273 °C;7- [2- (beta) -phenyl] -hioliol, m.p. 272 DEG -273 DEG C .;

7-larbomethouχy2-/be-8-f-lylvinyl/lhuomun, t.t. 171 až 172 °C.7-larbomethyl-2- (be-8-f-ylvinyl) -human, m.p. Mp 171-172 ° C.

PPřklaaSPPřklaaS

Při poiiuití metody popsané v příkladu 4, pokud se vychází z methyl Q-acetyl-4-/o-b-nzóy1oyycinamoy loyy/benzoátuQ a hydrolyzuj- st benzyl-thtrškupina zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem po · 24 hodiny s přebytkem 99% ·lyseliny mravennč, získá se · ó-karbomethox.y·^ — -/beta-2-lУyruyχyf enyVviny//lhuoiun, který má po krystalizaci z acetonu t. t. ·.'·· 252 ' až 254· °C.Using the method described in Example 4, starting from methyl Q-acetyl-4- (benzoyl-yoyl-yoyl) -benzoate, and hydrolyzing the benzyl-threo group by refluxing for 24 hours with an excess of 99% acid. formic acid, yielding 6-carbomethoxyl-beta-2-l-pyrrolidinylphenol, which after crystallization from acetone has a melting point of 252-254 ° C.

g tohoto preparátu se.rozpuetí- v 35 ml dimethylformamidu a nechá se reagovat se 4,2 -g beta-ethoxyethylbromidu a 4 g bezvodého uhličitanu draselného při 70 °C.24 hodiny.- Po ochlazer ' ní se - zředí vodou a filtruje, shromážděná sraženina se hydrolyzuje se . StechioretrCckýr množstvím 1% hydroxidu draselného V 952 ethanolu - při teplotě varu pod zpětným chladíčem 1 hodinu.g of this preparation is dissolved in 35 ml of dimethylformamide and treated with 4.2 g of beta-ethoxyethyl bromide and 4 g of anhydrous potassium carbonate at 70 DEG C. for 24 hours. After cooling, it is diluted with water and filtered. the collected precipitate is hydrolyzed. Stoichiometric with 1% potassium hydroxide in 952 ethanol at reflux for 1 hour.

Po ochlazení se zředí vodou, okysseí se kýselinoU citrónovou, sraženina se shromáždí a krystalizuje z methanolu a benzenu, čímž se získá 3,6 g 6^ykareoxyy2-[beta^y/“-//^yeChrxsethoxy/fenylvinyljcroomon, .t. t. 218 °C za rozkladu..After cooling, diluted with water, okysseí with citric acid, the precipitate was collected and crystallized from methanol and benzene to give 3.6 g 6 ^y kareoxyy2- [beta ^y / "- // ^y eChrxsethoxy / fenylvinyljcroomon, .tt 218 ° C za rozklad ..

Za pouuití vhodných alkylhal^c^geni^du se získají tyto' sloučeniny:.Using the appropriate alkyl halides, the following compounds are obtained.

6-^kar^boxy^y2-[^beta-2“-/2-^yy^rrxxy^pro^pox^y/^fen^ylvinyl^Cchromon, t.t. ²³¹ až ²³⁵ °C;,6- oxy ^b ar ^{to s} 2 ^[b eta-2 "- / 2 ^y y ^y rxxy ^p ro ^p ox ^y / ^{F C} en ^yl vinyl chromone, mp ^231-235 ° C ;,

6-kar^boryy2-2^bbta-/”-i8oproprxyftn^ylvInyl/ch.rαmon^ t.t. 246 až 248 °C;6-carbonitrile ^b oryy2-2 ^b BTA - / '- ^y i8oproprxyftn lvInyl / ch.rαmon ^ mp 246-248 ° C;

6-kar^bonxy222^beea-3*-mmthox^yyen^yyvinyl/choDmon, t.t. 271 až 273 °C; 6^ykar^boo^yy2-2^beea^y4’-methoxyfen^ySvinyl/¢hroron, t.t. 280 až 282 °C;’6-carbonitrile onxy222 ^{b-3 b} eea -mmthox ^y * ^y yvinyl yen / choDmon, mp 271-273 ° C; 6 kar ^{y b y} oo y2-2 ^b eea ^yl 4'-methoxyphenyl Svinyl ^y / ¢ hroron, mp 280-282 ° C;

6-karЬorX-2-2/eea-4’-methslfen^y^vin^yiC-hormon., t.t. > 320 °C;.6-karЬorX-2-2 / EEA-4'-methslfen vin ^y ^ ^y iC-hormone., Mp> 320 ° C ;.

6-karboxxy²2/beta-4 '“-fluor ftnylvinylCchoorrn, t.t. > 300 °C; 6-ka2ermreh-oχs²22/eea-4’-fUurfein^ylvin^y/Cc2roron, t.t. 193 až 195 °C..6-carboxxy ² 2 / beta-4 '' -fluorophinyl vinylchocho, mp> 300 ° C; 6-ka2ermreh oχs ^2-22 / EEA-4'-fUurfein lvin ^{y y} / Cc2roron, mp 193-195 ° C ..

a analogicky, vyjdd-li se z meehyl 3-acetyl^y4^yParaa^yeinrylroyyciinarrylrx^y/etnzort, získají se tyto sloučeniny:and analogously, starting from methyl 3-acetyl ^y 4 ^y Para ^{y y y} acryryl yyryl arryryl ^y etnort, the following compounds are obtained:

6-^8^οχχ“2--1>β ta-4 “-hydnrxyf eny ^lvinyl-cdroomon, t.t. 337 až 338 °C; 6^ykarbomreh-oχ^y222^beta^y4-hydroxyftnylvinyl/chroron, t.t. 316. až 317 °C; 6-kar^booχy222beea-4*-i8oρroprxsfenylviiylCchooron, t.t. 245 až 246 °C; 6-kareomreh-oχs222/eea-4’-i8oproρoxyfeiylvinylC-hooroi, t.t. 134 až 136 °C; ^{6 2k}ar^eox^χy2^-[beea-4‘^-/^/-e^chox^yet^-ox^s7^feny^lvin^yl^c-hoorrn, t.t.. ²⁴⁸ až ²⁴⁹ °C; . ·6- [4- [4- (2-methyl-4-hydroxyphenyl) vinyl] cdroomone, mp 337-338 ° C; 6 ^y karbomreh oχ ^{y-222 y b} eta-4 hydroxyftnylvinyl / chroron, mp 316 to 317 ° C; 6-carboxy-4 ooχy222beea ^b * -i8oρroprxsfenylviiylCchooron, mp 245-246 ° C; 6-carboxylic acid-22 / eea-4'-18-proproxyoxyphenylvinylC-hooro, mp 134-136 ° C; ⁶ ar ^{e 2k} ox ^χy 2 ^- [Bee-4 ^'- / ^/ -E ^c hox ^y et ^- OX 7 ^{with phenyl l} vin ^y l ^c -hoorrn, mp. ^{Mp 248-249} ° C; . ·

6^yka.rbrmrth-oχs2--beea^y4’27^2yec0oxyeChrxy/ein^ylvis^yДCchroroi, t.t. - 146 až 147 °C.. ^6-y ka.rbrmrth oχs2 - 4'27 Bee ^{y 2y} ec0oxyeChrxy / lvis ein ^{y y} ДCchroroi, mp - 146-147 ° C ..

P ř í k 1 . a d 6 · ,JExample 1. and d 6 ·, J

Roztok sestávající ze 16 g reeh-S/З^yacets1^,2⁴-hyУroxyЬenzόátu/ a 23 g гь-Ь-lníkotinátu ve 100 ml dioxanu se. pommlu přidává při teplotě mít:i^rsi k míchané suspenzi 12 g 502 hydridu sodného v 60 ml· dioxanu. Roztok se udržuje 6 hodin při . 80 °C, potom se i, zředí se 200 ml petrrlet-e2u a filtruje. *A solution consisting of 16 g S-Reeh / З acets1 ^{y 2 4} -hyУroxyЬenzόátu / and 23 g гь-Ь-lníkotinátu in 100 ml of dioxane. pommlu is added at a temperature to have a stirred suspension of 12 g of 502 sodium hydride in 60 ml of dioxane. The solution is kept at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with 200 ml of petroleum ether and filtered. *

Získaný produkt se rozpuutí ve vodě a zpracuje se 8 kyselinou octovou, získaná sraženina se . promyje vodou - a krystalizuje z . mehy Senchloridu a mmthanolu, čímž se dostane 17,2 g /22-SУroxy25-ka2brret-oxySeniOoSliikrtίπ^Ι^ΐ:^^ /t. t. 200 až 202 °C/, který se potom zpracuje se ' 300 ml ethan^u, jenž obsahuje 12 kyselinu chlorovodíkovou vare^m pod zpětným chladičem 2 -o~' diny.The product obtained is dissolved in water and treated with 8 acetic acid, the precipitate obtained. Wash with water - and crystallize from. m.p. of Senchloride and methanol to give 17.2 g of (22-hydroxy-25-carbethoxyoxy) silicon dioxide. 200 DEG-202 DEG C., which is then treated with 300 ml of ethanol containing 12 N hydrochloric acid at reflux.

Po odpaření ve vakuu, zředění vodou a neutralizací octanem sodným se zfilt2ule sraženina. 15,1 g surového 6^ykarborethoxyy²-/3’^ypyriУs1/chromonu se h^^rolyzuje ' se sttc-iorttrCcýýr množstvím 12 hydroxidu draselného v 952 ethanolu varem pod zpětným chladičem 1 hodinu.After evaporation in vacuo, dilution with water and neutralization with sodium acetate, the precipitate was filtered. 15.1 g of crude 6 karborethoxyy ^{y 2} - / 3 ^'s pyriУs1 / chromone hydrolysed h ^^' with STTC-12 iorttrCcýýr amount of potassium hydroxide in 952 of ethanol under reflux for 1 hour.

Po ochlazení se zředí 600 ml vody, neuuralizuje kyselinou octovou, sraženina se shromáždí a po krystalizací z УImethylrormarIУu se získá 9,8 g 6^ykarerxyy²-/3'-pyriУχl/chromrnu /t. t. > 350 °C/;After cooling, diluted with 600 ml of water, neuuralizuje acetic acid, the precipitate was collected and crystallized from УImethylrormarIУu 9.8 g karerxyy 6 ^{y 2} - / 3'-pyriУχl / chromrnu / tt> 350 ° C /;

IC /KBr/: ' ⁹c-0 /karboxy^ 1 ⁶⁸0 cm“\ '/.Jc^omm/' 1 ⁶³⁰ - cm”\ ^{1 610} cm“¹, gama^/me t^ha^- IC / KBr /: ^'C-9 0 / carboxy-1 ⁶⁸ 0 cm' \ '/.Jc^omm/' ¹⁶³⁰ - cm '\ ^{1610 cm "1,} y ^ / ^h, and methyl t ^-

-1 .-1.

•su^tiuo ov aný 770 cm \ ⁶⁹⁶ cm . ‘Dried 770 cm @ -1 ⁶⁹⁶ cm. '

Obdobným postupem- se vyrobí tyto sloučeniny:The following compounds were prepared in a similar manner:

6^ykarboxys--2/^-*-ps2idSí/chromon, t.t. >300 °C;, ^{iC /K}Br/: ^-^kar^xyl/ ^{1 -}7¹⁰ cm ',9 ^Mrcmop ^{1 650} cm \ ^^c-н^/r2t^-rsu^bst^tuo.ovaiý ^si^n/ 768 cm \ 116 arboxys ^yk - 2 / ^- * -ps2idSí / chromone, mp> 300 ° C ;, ^{iC / K} Br / ^ - ^ ^ carbonyl xyl / ^{1-7 10} cm ', 9 ^ Mrcmop ¹⁶⁵⁰ cm \ ^ ^c -i ^/ r2t ^- rsu ^b st ^tu o o oi oi n / 768 cm \ 11

6-karboxχn2-/4'-pnridyl/crtomtn, t.t. > 350 °C; CC _ /КВг/: _c=0/kar.boxyl/. 1 690 cm?¹, csO^ehrúmon/ 1 630 cm“ , g_e^/para- subs titoovaný pyridin/ 825 c^il“^;6-carboxin-2- (4'-pyridyl) crotin, mp> 350 ° C; CC = (Cg): _{c = 0 (} carboxyl). 1 690 cm² ¹ , cs0 ^ ehrúmon / 1630 cm @ -1, g _e ^ / para- subs titolated pyridine / 825 cm @ -1;

6-karboxχn2“/2‘-thieny//crtoπltn, t.t. 301 až 304 °C; *6-carboxen2 '/ 2 th-thienes // crtoπltn, m.p. 301 DEG-304 DEG C .; *

6-kkabooχn22/2'-furnl/crtomtn, t.t. 330 až 332 °C;.6-C182 (2'-furnace) crmtn, m.p. Mp 330-332 ° C;

6-karboxyn22/2“-pnrazinnl/hhoomtn, t.t. > 350 0qj ^iC /КВгЛ _C ^-g/kar^bOx'yl/ ^{1 695} cm”\ ^γ ^Mhromoi^ 1 . ⁶⁴⁵ cmh 6’-karboxχn2“/2’-imídazolnl/chtomon, t.t. 338 až 343 °C;6 karboxyn22 / 2 "-pnrazinnl / hhoomtn, mp> 350 0QJ ^iC / _C КВгЛ ^{-g /} carbonyl ^b Ox'yl / ^{1695 cm} '\ ^ Mhromoi ^γ ^ 1. ⁶⁴⁵ cm &lt; 6 &gt; -carboxamide / 2 &apos; (2 &apos; -imidazolyl) chtomone, mp 338 DEG-343 DEG C .;

.cA^arboxyl/ 1 700 cm“1, '.alpha.-carboxyl / 1700 cm @ -1;

6-karboxχ-2-/2*-Isoprtptxy-3“-pnrIdn1/c.hromon, ' t.t. 285 až 288 °C; 6-karboxχn22/3*-methhxχn2'-pyri.dnl/chromont t.t. 322až 324 °C;6-carboxy-2- (2'-isopropyptxy-3 '-pyrrolidine) -cromin, m.p. 285-288 ° C; 6-carboxn22 / 3 * -methxxn2'-pyrimidine / chromont m.p. 322 DEG-324 DEG C .;

6-karboxχ-2-/6*-methnl-2*-pnrazinnl/chtpmon, t.t, 320 °C ' /rozkl./, IC /KBr/: 9 _n/choomon/ . ' 0x06-carboxy-2- (6'-methyl-2'-pyrazine), mp, 320 ° C (dec.), IC (KBr): 9 _n (choomon). '0x0

655 cm c ; .655 cm c; .

6-1(^1тЬ^з^Х^п2^2/5*-methyl-2 “-pnrazínnl/yhuomon, t.t. 316 až 319 °Cj6-1 (m.p. 316 DEG-319 DEG C.);

6-karboxχ-2*-/3*-pχridazinnl/chtooon, t.t. > ,·320· °C, IC /KBr/: 9 ^C-0 /chrom^i^/ 1 635 cm” ' ;6-carboxχ-2 * - (3 * -pridridine) / chtooon, m.p. &Gt; 320 ° C, IC (KBr): 9 ° C-0 / chromium / 1635 cm -1;

6-karboϊnetXhoχ’·2“/2'“pyrIdnl/chtooon,6-carboϊnetXhoχ ´ · 2 "/ 2 '" pyrIdnl / chtooon,

6-karbtoeehoxχn2“/3 *η^)^l^;idn1chrom^n,6-Carbetoxy-2 '/ 3 * η ^) ^ 1 ^;

6“karboInethoxχn2-/4-pnrIdnl/chtooon,6 "carbohoxho2-2 / 4-pnrIdnl / chtooon,

6-karbomethoxχn2-/2“-thienyl/chromen,6-carbomethoxyl-2- (2'-thienyl) chromene,

6“karbooethoxχ-2--/2*-furnl/chtόoon, t.t. 226 až 229 °C;6 "karbooethoxχ-2 - / 2 * -furnl / chtόoon, m.p. Mp 226-229 ° C;

t.t. m.p. 194 194 až to 196 196 °C; ° C; t.t. m.p. 211 211 až to 213' 213 ' °c; ° c; t.t. m.p. 207 207 až to 210 210 °C; ° C; t.t. m.p. 194 194 až to 196 196 °C; ° C;

6~karbumetУoxχ-2-/2*-pχraziny1/cУromon, t.t. 232 až 234 °C;6-carbumetoxox-2- / 2 * -prazrazines1 / cУromone, m.p. 232-234 ° C;

6-karbooethoxχn2-/3*-methoxy-2*“pnridy1/chromon, t.t. 203 až 205 °C; 6-karbooethoxχn2-/3“-isopгtptxn-2'-pyгidnl/chtootn, t.t. 154 až 157 °C; 6~karbomethoxy-2“./6“-me thn1“2*-pyrazInnl/chodmon, t.t. 204 až 206 °C; 6-karbomethotχn2-/5'-methn1“2’-ρnrazΐny//chtoπlon._> t.t. 240 až 242 °C; 6-karbomethooχn22/3^{^}-pyridazinnl/chtcmtn_l t.t. 295 až 298 °C.6-carbooethoxy-2- (3'-methoxy-2'-pyrrolidyl) chromone, mp 203-205 ° C; 6-carboxyethoxyl-2- (3'-isopropylthio-2'-pyridine) -the, mp 154-157 ° C; 6-carbomethoxy-2 "/ 6"-methylene-2'-pyrazine / chodmon, mp 204-206 ° C; 6-Carbomethyl-2- (5'-methyl) -2'-nitrazone / acetone. _> Mp 240-242 C; 6-karbomethooχn22 / 3 ^{^} -pyridazinnl / _l chtcmtn mp 295-298 ° C.

Příklad 7Example 7

Při pouužití metody popsané v příkladu 6, pokud se vychází z mtt^yll^;^-h]^nr(^oχn44_aaett^lbenzoátu, získaa! se tyto sloučeniny: . 7-karboxxy“—/2*~pprazinyl/choomon, t.t. > 340 °C, ^{IČ /Kb/:} c-o/kaarboxyl/ I 705 ^cm“¹; , · , ^{1 640} cm”.Using the method described in Example 6, starting from m-tert -benzoate _and acetylbenzoate, the following compounds were obtained: 7-carboxoxy- (2'-pyrazinyl) choomon , mp> 340 ° C ^{IR / Kb /:} Co / kaarboxyl / I 705 ^{cm "1,} ·, ^{1640 cm".}

Vyijee/i se z methyl-3-hndroxy-4-acetyIbenzuátu, získá se 7-karboxχy2—pχlraZn-2^--χl-ohromon, t.t. y 340 °C, eylde-/i se z tthnl-3-acttyl4/-hχdгuxn-benzuátt, získá se 6-karbe 2-/2 “-pyrazinyl·/--('.hromon, t. t. 168 až 168 . °C.Starting from methyl 3-hydroxy-4-acetylbenzuate, 7-carboxy-2-piperazin-2 ^- yl-hromone, mp 340 ° C, was obtained from thiyl-3-acttyl-4-acetyl-4-acetylbenzylate. 6-Carb 2- (2'-pyrazinyl) - (thunder, mp 168-168 ° C).

Příkklas *Příkklas *

Postupem podle příkladu 1, pokud se vychází z meehyl-/3-acety/4⁴-nydroxybtnzoátu/ a'vhodného methyl-/N-ally 1-a Ν,Ν/diallllantУ/anilát uj získají se tyto . sloučeniny:Following the procedure of Example 1, when starting from meehyl- / 3-ethyl acetate / 4 ⁴ -nydroxybtnzoátu / a'vhodného methyl / N-allyl-1 and Ν, Ν / diallllantУ / Anil uj obtained with these. compounds:

6-ka/boxy“2'“dimttУylamlnuϊ:lavun, t.t. 177 až 18T °C;6-box (s) “2 '“ dimttУylamlnuϊ: lavun, m.p. Mp 177-18 ° C;

6-karbumethoxχn2'-N-/thylaminotlavun, t.t. 200 až 203 °C; 6/ka/boxχ-2-N-etУylaminoflavon, t.t. 302 až 305 °C;6-carbumethoxyl-2'-N- / thylaminotlavun, m.p. 200-203 ° C; 6 (ka) box-2-N-ethylaminoflavone, m.p. 302-305 ° C;

6·/karbuetУoxy-2 ~N-etУylaminuf lavon, t.t'. 165 až 168 °C; 6-karbumethoxχ~2*-N,N-dimethylaminof1avon, t.t. 142 až 146 ^OC; 6·/ka/boxχ-2*/nitru faa von, t.t. 238 až 241 °C;6 · carbuethoxy-2-N-ethylaminophenone, m.p. Mp 165-168 ° C; 6 karbumethoxχ-2 ' -N, N-dimethylaminof1avon, mp 142-146 ° ^C; 6 ° / ka (boxχ-2 *) inside and outside, mp 238-241 ° C;

6-karbuxy-2 -ar^a-nof lavon , t.t. ,>30.0 °C. .6-carbuxy-2-a-alanoflavone, m.p. M.p.> 30.0 ° C. .

202543 . 12 ,202543. 12,

Příklad 9Example 9

Postupem podle příkladů 2 a 3, pokud se vychází z meziproduktů methyl/3-acetyl-4-hydroxy-5-ally1-benzoá tu/ /t. t. 106 až 108 °C/ 'a meehyl/3-acetyl-4-hydr oxy-5-propylbenzoátu /t. t._ 89 až 91 °C, vyrobených podle metody popsané v 'J. Pharm, Soc. Japan 74-, 47 /1 954/, se získají tyto sloučeniny:Following the procedure of Examples 2 and 3 starting from the intermediates methyl (3-acetyl-4-hydroxy-5-allyl-benzoate). 106 DEG-108 DEG C. and methyl (3-acetyl-4-hydroxy-5-propylbenzoate) m.p. mp 89-91 ° C, prepared according to the method described in J. Pharm., Soc. Japan 74-, 47 (1954), the following compounds are obtained:

6-karboxXy8-ppoopy-2‘-ieopropoxyflavon, t.t. 205 až 207 °C; 6-karboxy-8-a1lyl-2^--/2-hydroxyythoxyyflavon, t.t. 242 až 244 °C. .6-carboxyl-8-propyl-2'-iopropoxyflavone, mp 205-207 ° C; 6-carboxy-8-a1lyl-2 ^- - / 2-hydroxyythoxyyflavon, mp 242-244 ° C. .

Ppíksa’io . .Ppíksa’io. .

Posuupem podle příkladu 6, pokud se vychází ze stejných mezZproduktů jako v příkladu 10, získaáí se tyto sloučeniny:Following the procedure of Example 6, starting from the same intermediates as in Example 10, the following compounds were obtained:

6-karboxxy88-aiy1-2-/3*-pyridy1/chrooop, t.t. 318 až 323 °C; 6-karbomethyχχ“88-propУrr-/2'-pyrazpyyl/cboomon, t, t. 206 až 207 °C.6-carboxyxy-8-allyl-2- (3'-pyridyl) chrooop, m.p. 318 DEG-323 DEG C .; 6-carbomethyl-88-proprole- (2'-pyrazpyyl) -cboomon, mp 206-207 ° C.

Píle il ai g 6-karboxxy-2/3'-pyridy//hhoomonu suspendovaného v 500 ml kyseliny octové se zpracuje se 100 ml 36Z peroxidu vodíku při teplotě zpětného toku 24 hodiny. Po ochlazení, zředění vodou a filtraci se shromážděná ' sraženina krystalizuje z dimethylformamidu, aby se žískalo 5,8 g 6-karboxy-2-/3 '-pyrídyl‘N-rxid/yhrooonu, /t.t. > 320 °C/, IC /KB'r /: 9 _c_o/karboxy 1/ ^{1 7}00 cp“\ ^^c_₀ ^//chro°.op^{/ 1 650} cm ' \ ^N*^{0 1 280 cn}”^·A portion of 6-carboxxy-2 / 3'-pyrrolidinone suspended in 500 ml of acetic acid was treated with 100 ml of 36Z hydrogen peroxide at reflux for 24 hours. After cooling, diluting with water and filtering, the collected precipitate was crystallized from dimethylformamide to give 5.8 g of 6-carboxy-2- (3'-pyridyl-N-oxide), (mp> 320 ° C), IC). KB'r / 9 _c _O / carboxy ^{1/1 7} 00 cp "\ ^ _ ^c ₀ ^/ /chro°.op ^{/ 1650} cm '\ ^ N ⁰ * ^{1280 CN'} ^ ·

Annlogickým postupem se dostanou tyto sloučeniny:The following compounds are obtained in an analytical procedure:

6-karboxχy--/2'-uyridy--»-oxid/yhoooon, t.t. >300 °C;6-carboxylates - / 2'-uyrides - »- oxide / yhoooon, m.p. &Gt; 300 ° C;

„ 6-karboxy-2-/4'-pyrddχ--N-oxid/yhoooon, t.t. >320 °C. ‘ .6-carboxy-2- (4'-pyridine-N-oxide / yhoooon), m.p. &Gt; 320 ° C. ‘.

Příklad 12 · .Example 12.

g 6-karboxy-2*-isopropoxyflavonu suspendovaného v 75'ml 1,2-díčУlrťetУapu se zpracovává se 6 ml thirpylcУlrri.du pří teplotě varu pod zpětným chladíčeo 1 hodinu.6 g of 6-carboxy-2'-isopropoxyflavone suspended in 75 ml of 1,2-dihydropropane are treated with 6 ml of thirylcyclic acid at reflux temperature for 1 hour.

Roztok se potom ochladí a přidá se 15 ml hydroxidu amonného' /28 Bé/ za intenzivního míchání, Za 1 hodinu po zředění 300,ml ethylesteru a filtraci ' se získá 21 g ^-karboxai^íc^c^o^;,-.. £sophouoxyflavonu /t. ť. 267 až 270 °C/, na který se působí 37,5 g p-lrluepsulfopyl/Уlohidu ve 33 ml pyridinu, 160 ml díoetУylfornamidu při 90 °C 8 hodin.The solution was then cooled and 15 ml of ammonium hydroxide (28Be) was added with vigorous stirring. After 1 hour after dilution with 300 ml of ethyl ester and filtration, 21 g of 4-carboxylate were obtained. Sophouoxyflavone / t. Ť. 267 DEG-270 DEG C.), which was treated with 37.5 g of p-trifluoromethylphenyl chloride in 33 ml of pyridine, 160 ml of diethylformamide at 90 DEG C. for 8 hours.

Po ochlazení se zředí 1,5 lirm vody a filtruje. Shromážděná sraženina se vysuší a promyje 300 ml horkého isophrpyletheru, čímž se dostane 15,6 g'6-kyano-2‘-isopropoxyfaavotu /t. t. 172 až 175 °C/, na který se -potom působí 33 g azidu sodného a 27 g chloridu amonného ve 120 ml d^e^y^ormamidu při teplotě 100 °C 4 hodiny.After cooling, dilute with 1.5 l of water and filter. The collected precipitate was dried and washed with 300 ml of hot isophropylether to give 15.6 g of 6-cyano-2‘-isopropoxyphenol / t. 172 DEG-175 DEG C., which is then treated with 33 g of sodium azide and 27 g of ammonium chloride in 120 ml of dimethylamide at 100 DEG C. for 4 hours.

.Po ochlazení se zředí 600 ' ml vody, okyyslí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a filtruje. Dotane ' se 11 g 6'-/5-tetrazoy1/2 '^,-£roproprxyf lavottu ' o t. t. 293 až 295 ' °C, po krystalizací z chloroformu a ethanolu.After cooling, it is diluted with 600 ml of water, acidified with concentrated hydrochloric acid and filtered. 11 g of 6 ' - [5-tetrazoyl] -2 & apos ^; -pyropropoxyphenol having a melting point of 293 DEG-295 DEG C. are obtained after crystallization from chloroform and ethanol.

PPíklad '11'Example '11'

P^stupemjako je popsán v příkladu 12, pokud se vychází' z 6-karboxxm£ío-r-/3'~ppyhdy i/chromomu, vyrobeného z rdρρoídda*ícíУo ethylester^u' s plynným amoniakem v ethanolu pří 0' °C za , 6 hodin, se získá 6-/5-tetrazolyL/-2-/3' *-pyhddy//yhroπιoň /výtěžek 85 !S . .The procedure is as described in Example 12, starting from 6-carboxoxide (3 'pyrimidine) made from a redoxide of ethyl ester with ammonia gas in ethanol at 0 ° C. at 6 hours, 6- (5-tetrazolyl) -2- (3'-pyrazole) was obtained in a yield of 85%. .

Při p^o^uíti stejné metody se dostanou tyto sloučeniny:Using the same method, the following compounds are obtained:

6-75-tetrazoly1-2-’/2'-pyricly]./chromon, t.t. > 300 °C /roZ^l./, I. R. /KBr/: gamaNH^ytetrazol/ ^{3 100} cm ^{1; 2 70}0 cm ^{; ;} ; ný^Q 1 6²⁰ ca ¹ ''6-75-tetrazoly1-2 - '/ 2'-pyricly] ./ chromone, mp> 300 ° C /roZ^l./ IR / KBr /: ^y gamaNH tetrazole / ^{3100 cm -1; 2,770} 0 cm ^{; ;} ; ^ 1 1 ²⁰ ca ¹ ''

6-/5/tetrazo1y1/“2-^y2'-py t.t. >310 °C, /rozkL/, IC /‘КВгГ; ný/₌0/chroaon/ ⁶³⁰ cm^;J;6- (5) tetrazolyl] -2- ^y 2'-py > 310 ° C, (dec.), IC &apos; γ ( ₌ 0) chroma / ⁶³⁰ cm ^{; J} ;

6-kaaboxaaido-2-/2*-pyraoinyllc.haoaon, t.t. ; 329 až 331 °C;»' б-куаис!^/2*-py raoiny1//Ciroaon, t.t. 262 až 264 °C.6-kaaboxaaido-2- (2'-pyrrolidinyl) haoaon, m.p. ; 329-331 ° C; Mp 262-264 ° C.

Příklad _ U ' ,.Example _ U ',.

Ha 6,3 g 6-kaablxyy2'/Sloploplxyflavonu suspendovaného vc 25 ml benzenu sc působí 1,8 ml tCilnylcC1lridu při varů pod opětným chladičem 1 hodinu. Roztok se potom odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 45 ml 1,2/dicCloaechanu a působí se 2 g S-a-minme taazolu a 2,7 g hyd rogeeuucl čitanu sodného oa míchání při teplotě mínnoH:!. 3 hodiny. Sraženina takto získaná se filtruje, promyje vodou a krystalizuje z dimethylformamidu, aby se získaly 4 g 6-/5-/etra/ 'zllylkarblxaϊtCddl/²'/Lsoproplxyf lavonu /t. t. 275 až 278 °C,Ha (6.3 g) of 6-kaabloxy-2 '(Sloplopyloxyflavone suspended in 25 ml of benzene sc) was treated with 1.8 ml of tinnyl chloride at reflux for 1 hour. The solution is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is dissolved in 45 ml of 1,2-dichloroethane and treated with 2 g of ammonium taazole and 2.7 g of sodium hydrogen carbonate and stirred at room temperature. 3 hours. The precipitate thus obtained is filtered, washed with water and crystallized from dimethylformamide to give 4 g of 6- [5- (ethoxy) -llylcarbonyl] -cddl ( ² ') isopropoxyphenone (mp 275-278 ° C),

Přiklad5Example5

3,2 g 6-karblxy-2/ilpplopoxyfaavonu se zpracuje ' s 80 ml ; horkého vodného roztoku obsahujícího 800 mg hydroggeuhCičitaou sodného. ; Malé 'ví nerozpuštěné části ; kyseliny se oddfitruje a čirý roztok ; se odpaří ve vakuu skoro do sucha. Při zpracování s 200· ml acetonu se krystal^a^ získá 3,1 g sodné soli 6/kaablxy-2 '-Lsopropгyyf lavonu /1. t. >300 ; °C..3.2 g of 6-carboxy-2-β-piperopoxyfaavone are treated with 80 ml; of a hot aqueous solution containing 800 mg of sodium hydrogencarbonate. ; Small 'knows undissolved parts; the acid is filtered off and the clear solution; Evaporate in vacuo almost to dryness. Working up with 200 ml of acetone gave 3.1 g of sodium 6 (carboxy-2 ' -L-propropylphosphonone). t> 300; ° C ..

Obdobným postupem se vyrobí sodné soli těchto sloučenin: . , .'Sodium salts of the following compounds are prepared in a similar manner:. ,. '

6-k^arb^гyy--'/^y2-ret^hyl^proρoyy^/f1a^von, t.t. >³⁰⁰ °Cí 6-k^arb^гyy-2'-/1^-math^hУppo^lPгy^yfla^aln, ^t. >³⁰⁰ °^C; 6-b ^ar to ^гy y - '/ ^2-y lip ^h roρoyy yl ^{p / f1} and ^outwardly, mp> ³⁰⁰ ° CI 6-b ^ar to ^гy yl-2' - / ^ 1 -math ^hУp after Pгy ^{l y} fla ^al n, ^ t. ^{&Gt; 300} ° ^C;

6-/karboxyy2'^//2-h^ydroxyprlpoxy^y Ид™·⁰, ^{; t}.^t. >³⁰⁰ °^C;, ' 6/k^arbo^χχy/-/2'/pyrazíoy1^y/h^aomou, t.t/ >300 °C. ^y 6- / karboxyy2 ^'/ / 2-h ^yd roxyprlpoxy Ид ™ · ^{y 0; t} . ^t . ^{&Gt; 300} ° ^C; , '6 / K ^and RBO χy ^χ / - / 2' / ^y pyrazíoy1 / ^h omou tt /> 300 ° C. ^y

Při klad 16Example 16

Ha 5 g sodné, soИ.6-karboxy-2 * -isopropoxyf'aavonu vyrobené podle příkladu 15, která je suspendována v 50 ml dimethylformamidu se působí 5 ml chlorme^tt^j^lj^ivalát^u *a 1,5 ml trímethyl/ aminu při 70 °C 16 hodin. Směs se potom ochhad i, zředí se 500_ml vody, extrahuje se ethhyace/ tátem a organická fáze se promyje 5% hydrгgenuhCičiaocem sodným, potom;vodou a nakonec se^odpaří do sucha. Zbytek se krystalizuje z isopropp 1θtheru, čímž se získá 3,9 g piaaloyymettcy 1esteru 6-ka rbox у y 2^-io орг o poxyfl av^u /t. t. 102 až ; 104 ^QCf-.To 5 g of sodium 6,6-carboxy-2'-isopropoxyphaavone prepared according to Example 15, which is suspended in 50 ml of dimethylformamide, is treated with 5 ml of chloromethyl iodide and 1.5 ml. of trimethyl / amine at 70 ° C for 16 hours. The mixture is then diluted, diluted with 500 ml of water, extracted with ethyl acetate / ethyl acetate, and the organic phase is washed with 5% sodium hydrogen carbonate, then with water and finally evaporated to dryness. The residue was crystallized from isopropyl ether to give 3.9 g of 6-carboxylic acid 6-carboxymethyl ester of 6-carboxylic acid polyoxyl (mp 102-10); 104 ^Q Cf-.

Při ponuřtí stejné' metody se získají pivalome Ciyyestery těchto sloučenin:By offering the same method, pivalome Ciesyesters of the following compounds are obtained:

6-karboxyy/-/2*-pyaazinyl/hhlpaln, t.t. 137 až 142 °C. .6-carboxy] - (2'-pyazazinyl) hlpaline, m.p. Mp 137-142 ° C. .

P ř ; i k 1 a ; ; d · 17P ř; i k 1 a; ; d · 17

Ha 4 g sodné soli 6-kaaboxyy2 '-isгpaopoyyflaaooh, vyrobené podle příkladu 15, která je suspendována ve 40 ml dime'thyHormamidu se působí 1,25 g /hlгracetamidu a oěkoOtka kapkami tr iechyaaaioh při 75 °C 24 hodiny.. Po ochlazení, zředění vodou, okyselení kyselinou г/tгaoh a filtraci se získají 4,2 g 6/glykHammi —<esIteru 6-karboxyy2--tsoprгpoyynavonu /t. t. 230 až 232 °C^y, který se hydrгiyohje ve 30 ml kyseliny octové a 20 ml 23% kyseliny chlorovodíkové při 75 °C ; 1 hodinu. Zředí se vodou, z^iltr^uje, krystalizuje se z ethan^u a získá se 3,1 g glykoOtsttah 6/karbl^!^-^:l-iг^[)г^J)OУyfl^í^v^onu /t. t. 21O.až 212 °C^y.To 4 g of 6-caaboxy-2'-isoppaopoyylamine salt prepared according to Example 15, which is suspended in 40 ml of dimethylformamide, is treated with 1.25 g / hracracetamide and seeded with drops of tritium at 75 ° C for 24 hours. Dilution with water, acidification with g / taohac acid and filtration yielded 4.2 g of 6-glycamammyl-6-carboxy-2-t -propoyanavone ester (mp 230-232 ° C ⁾ , which was hydrolyzed in 30 ml of acetic acid and 20 ml of 23%. hydrochloric acid at 75 ° C; 1 hour. Dilute with water, filter, crystallize from ethanol and give 3.1 g of glycolate 6 (carbonyl): 1-methyl-1-carboxylic acid. mp 21 ° -212 ° C ^y .

a 'a '

Analogickým postupem. · se získají glykoleatery 6-karboxyflavónů uvedených na konci příkladu 1 6 .Analogous procedure. · The glycol esters of the 6-carboxyflavones listed at the end of Example 16 are obtained.

Přiklad 18Example 18

5,6 g 2-isopropoxyflavon-6-karbonylchloridu vyrobeného podle příkladu 14 se rozpustí v 50 ml bezvodého benzenu a působí se .4,2 ml dietlfylaminoethanolu a 1 ml triβζΙι;^Ααίηυ při teplotě místnosti 4 hodiny. Benzenový roztok ' se promyje 52 .roztokem tydrogenuUtičitanu sodného a vodou a pot^c^m se odpaří do^sucha. Zbytek se rozpustí ve 100. ml acetonu, přidá se е^с^сmetrické nnoíssví koncentrované kyselihy chlorovodíkové a získá · se sraženina hydrochloridu diithylaminoeiht 1isteru 6-karboxy~2-“iBopropoxyflavonu. '5.6 g of 2-isopropoxyflavone-6-carbonyl chloride prepared in accordance with Example 14 are dissolved in 50 ml of anhydrous benzene and treated with 4.2 ml of diethylaminoethanol and 1 ml of tri-β-α-α-η at room temperature for 4 hours. The benzene solution was washed with 52% sodium metabisulphite solution and water and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 100 ml of acetone, a concentrated solution of concentrated hydrochloric acid was added to give a precipitate of diithylaminoethyl hydrochloride of 6-carboxy-2-isopropoxyflavone. '

5,4 g sloučeniny o t. t. 215 až 217 °C se shromáždí filtrací a dokonale se promyje acetonem.5.4 g of the compound, m.p. 215 DEG-217 DEG C., is collected by filtration and washed thoroughly with acetone.

Při poušžtí stejné metody se získají hydrochloridy diethilamiooethy Esterů 6-karboxy-2-/2'-pyrazOyylCtroomoou /t.t. 113 až 115 °C/.Using the same method, 6-carboxy-2- (2'-pyrazolylmethyl) -ethylthiomethyl ester esters hydrochloride were obtained. 113-115 ° C).

Př í kla.„ ' 19Example '' 19

4,3* g 2 ’-ísopr6poxyfJ.avvnn-6k_aarl^t^o^l'l^c^lori^du vyrobeného podle příkladu 14, se rozpustí ve 40 ml bezvodého benzenu a působí se 3,2 g N-hyldrec^ylmonfolinu ' a 1 ml pyridinu při teplotě ms^cn^nti *4 hodiny. . benzenový rnztnk se promyje 402 vodným rozookem kyseliny citrónové, s hydmgenuh liči taném’ sodným a. vodou a potom se odpaří dn sucha. Zbytek ktystalinvvaný z acetonu poskytl · 3,6 g * moufoUitϊoeihyle8ttru 6-kafboxy'2'-Suopoopoxyf aavonu /t. t. 133 až 135 °C/.4.3 g of 2 ' -isopropyloxy-vinyl-6k _and arlyl-thiophene-1-chloro prepared according to Example 14 are dissolved in 40 ml of anhydrous benzene and treated with 3.2 g of N- hydrochloride and 1 ml of pyridine at room temperature for 4 hours. . The benzene solution was washed with a 402 aqueous solution of citric acid, with sodium bicarbonate and water, and then evaporated to dryness. The residue crystallized from acetone gave 3.6 g of 6-carboxy-2'-suopoopoxyphosphoravone (m.p. 133-135 ° C).

Postupem uvedeným v příkladech 18 a byly získány nás^ednú^!Following the procedure of Example 18, the following were obtained.

sloučeniny:compounds:

6-2-N,'N-d imeehy lamino e thoxyka rbonyl/-2'-i s opropoxy flavon, t.t. 71 až6-2-N, N-dimethylaminoethoxycarbonyl-2'-opropoxy flavone, m.p. 71 to

6-/2-N,N-dimetУylaminottУoxlkarbonl1/-2-/2'-plrazíoll/-yhoomoo, t.t,6- (2-N, N-dimethylaminothoxycarbonyl) -2- (2'-plraziol) -yhoomoo, m.p.

6-2-N,N-ppyro1idioylethoxykarbool17-2 '-isuρropuxyflavnn, t.t. 101 až °C;6-2-N, N-pyrrolidoylethoxycarbool17-2'-isopropylphosphine, m.p. 101 ° C;

116 až 118 °C;Mp 116-118 ° C;

1(02 °Cj1 (01 ° Cj

P Píkl a d 21, Na 2*-isopropoxyflavoo-6-kafboollcУlorid připravenýpnssupem podle příkladu 17 se působí nadbytkem bezvodého ethanol při teplotě m.íí snoosi, čímž se získá 6-karbethoxy-2 '-isopropoxyllavon, t.t. 107 'až 108 °C.EXAMPLE 21 21. The 2'-isopropoxyflavoo-6-camphorol chloride prepared by the procedure of Example 17 was treated with an excess of anhydrous ethanol at a lower temperature to give 6-carbethoxy-2'-isopropoxyllavone, m.p. 107-108 ° C.

Anoa^icky se připraví 6-karbttУoxyy2-/2’-pyra^zπ^y/CУrrmoo, t. t. 168 až 169 °C.The 6-carbonyloxy-2- (2 '-pyrazolyl) cronmoo, m.p. 168-169 ° C, was prepared in an yes-like manner.

Příklad 22 *Example 22 *

Postupem podle příkladu 5 při pouuití methyl-3-acetll-4-/4'-fUuorbenzyloxl/beoioátu jako výchozí látky se Získ^jjí tyto sloučeniny':Following the procedure of Example 5, starting from methyl 3-acetyl-4- (4'-fluorobenzyloxyl) benzoate, the following compounds were obtained:

6-kafbnmethoxyy4'-fl.uufflavun, t,t. 218 až 220 °C; 6-karboxy-4”-fluorfLavoo, t.t. .297 až 299 °C.6-carboxymethoxy-4'-fluorolavun, t, t. Mp 218-220 ° C; 6-carboxy-4'-fluorophavavoo, m.p. M.p. 297-299 ° C.

Aaologicky se připraví:Aaologically prepared:

6-kafbomeihУoyy-2--htooflavuo, t.t. 162 až 163 °C,6-kafbomeihУoyy-2-htooflavuo, m.p. 162-163 ° C,

6-kafbnxl-2 -chlorfl.avoo, t.t. 277 až 278 °C, . 6—kafbnxy-3'-fluurflavuo, t.t. .314 ' až 316 °C.6-caffeine-2-chlorophenyl, m.p. M.p. 277-278 ° C. 6-carboxy-3'-fluoroflavuo, m.p. 314-416 ° C.

. '202543. '202543

P ř i.k 1 a d · 23 g methyl.i3“acety1-4-hydroxybenzoátu ve 100 ml dioxanu se nechá reagovat s 10 g·. 2-isopr opoxy-5-methy lbenzoy leh lor id em v přítomností 10 ml pyridinu při teplotě po dobu hodin. Po zředění vodou te sraženina extrahuje ethylacltálem ' a organický roztok se promyjeEXAMPLE 1 a d 23 g of methyl 13-acetyl-4-hydroxybenzoate in 100 ml of dioxane are reacted with 10 g. 2-isopropyloxy-5-methylbenzoyl chloride in the presence of 10 ml of pyridine at temperature for hours. After dilution with water, the precipitate is extracted with ethyl acetate and the organic solution is washed

.. ·. * ' ’ ... ·. * '’.

5% · hyУrosge'nUllČitánem sodným a vodou a potom odpaří do suchi, címz se získá 13 g —5% sodium hydrate and water and then evaporated to dryness to give 13 g -

-acetyl-A-Zž^isopoopoxy^ '-methylbenzboroxχl-benzoát /olej/, který se rozppssí ve 200 ml meeHy 1θ thy lketonu · a · působí se· , na nej 22 g bezvodého uhličitanu draselného za míchání při teplotě zpětného · toku po dobu 4 hodin.Acetyl-A-Z 2 isopoopoxy (4'-methylbenzboroxyl) benzoate (oil) which is dissolved in 200 ml of methyl 1-ketone and treated with 22 g of anhydrous potassium carbonate while stirring at reflux temperature for 2 hours. for 4 hours.

Po ochlazeni se reakční směs zředí ledovou vodou, extrahuje ethylacetáeem, organický roztok se promyje· vodou a odpaří do sucha. Zbytek o hmoonnosi 12,7 g se krystalizuje z methanolu, čímž se získá 8,1 g /2-hydroxy-5-karbomenhoxybenzoy1/-/2-isopropoxy-5-methylbenzoy1/meethanu, t. n. 85 až 86 °C, který se refluxuje 15 mnut s.30 ml 99% kyseliny mravenčí.After cooling, the reaction mixture was diluted with ice water, extracted with ethyl acetate, the organic solution was washed with water and evaporated to dryness. A residue of 12.7 g is crystallized from methanol to give 8.1 g of (2-hydroxy-5-carbomenhoxybenzoyl) - (2-isopropoxy-5-methylbenzoyl) meethan, m.p. 85-86 ° C, which is refluxed. 15 ml s.30 ml 99% formic acid.

Po ochlazení a zředění vodou se sraženina extrahuje chlor^(fSom^(^m a organický roztok seT promyje vodou do n^i^t^nrální reakce a po-tom se odpa.ří do sucha. Zbytek se krystalizuje z roethanolu, čímž se získá 6,3 · g 6-karbome thoxy-2 “-isopropoxy-“ '-methhyflavonu, t. t. '149 až 151 ' °C, . ' který se hyddolyzuje 1% roztokem hydroxidu draselného v 95 ml 95% ethanolu při teplotě zpětného. toku po dobu 30 minut. Po ochlazení se reakční směs okyyelí 23% kyselinou chlorovodíkovou· na pH 3a sraženina se oddiltruje a promyje ethanolem a vodou, čímž se získá 5,9 g 6-karboxy-2'-i s opro poxy-b^-methy^l a vonu , t. t. 209 až 210 °C.After cooling and diluting with water, the precipitate is extracted with chlorine (MgSO4) and the organic solution is washed with water until neutral and then evaporated to dryness. The residue is crystallized from roethanol to give 6.3 g of 6-carbomethoxy-2'-isopropoxy-1'-methylflavone, m.p. 149-151 ° C, which is hydrolyzed with 1% potassium hydroxide solution in 95 ml of 95% ethanol at reflux temperature. After cooling, the reaction mixture is acidified with 23% hydrochloric acid to pH 3 and the precipitate is filtered off and washed with ethanol and water to give 5.9 g of 6-carboxy-2'-isopropoxy-β-methyl mp 209-210 ° C.

Annlogickými postupy lze připravovat tyto sloučeniny: .The following compounds can be prepared by annlogic procedures:.

6-karbrxyy2~-itrprrprxy-3*-meehyyflavon, t.t. 198 až · 200 °C;6-Carbonyl-2-nitropropyl-3-methylflavone, m.p. 198 DEG-200 DEG C .;

6-karboxý-2 '-isopropoxy-4 “-methyl f lavon,· t.t. 296 až 298 · °C; .6-carboxy-2'-isopropoxy-4'-methylphenone, m.p. 296-298 ° C; .

6-ka rbooyy 2 2“ioopropoxy-5 “-e tíhy yi1avon, t.t. 203. až 205 °C; 6-karboxy-2-isopropoxy-5 —-propylflavon, · t.t. 236 až 237 °C.6-carboyl 2 2'-10-propoxy-5'-weight gravone, m.p. 203-205 ° C; 6-carboxy-2-isopropoxy-5-propylflavone, m.p. Mp 236-237 ° C.

P ř ík 1 a d 24Example 1 a d 24

Roztok 6 g methyl^-aceny 1-4-hydrryy0eazrátu a 12 g meeh.yr-2-melhoxyy5-tneehylbenzoátu ' ve 40 ml dioxanu se zvolna přidává za míchání při' teplotě mlítnoosi k 50% suspenzi 4,5 g hydridu sodného. Směs · se udržuje · za míchání 3 hodiny při 80 °C, ochladí, se, potom zředí 100 ml peltrrllthlrs a filtruje. Sraženina se rozpe^utí ve vodě, rkyreeí kyselinou octovou a extrahuje lnhylacltáeem. (A solution of 6 g of methyl 4-aceny-1-4-hydrateeazate and 12 g of methyl-2-methoxy-5-methylbenzoate in 40 ml of dioxane is slowly added to the 50% slurry of 4.5 g of sodium hydride with stirring at ground temperature. The mixture is kept under stirring at 80 ° C for 3 hours, cooled, then diluted with 100 ml of pelletter and filtered. The precipitate was dissolved in water, washed with acetic acid and extracted with ethyl acetate. (

Organická vrstva se · promyje 5% uhličitaeem draselným a vodou, potom od paří do sucha a kry s taLizSíl z enhanolu, čímž se získá 7,9 g· /2-hydrryy-5-kar boxymlnhryy0laz_r y1/-/2-me thoxy-5-rae thyl0lazry1/methaa.u /t. t. 145 až 147 °c/, který se potom zahřívá pod zpětným chladičem .15 28 ml 99% k^í^elinrs mravenH. Po· ochlazení -a zředění vodou a filtraci se spojená .sraženina kty stali z ui*. z acetonu, čí^mž se získá 6 g 6-ka rb ome thoxy-2 ’ -me nhoxy-5 -me thy 1 f lavonu, t. · n. 154 až 156 °C, který se hydrolyzuje 100 ml 1% roztoku hydroxidu draselného v 95% ethanol při teplotě zpětného noku po dobu 30 minut.The organic layer was washed with 5% potassium carbonate and water, then from steam to dryness, and washed with ethanol from ethanol to give 7.9 g of (2-hydroxy-5-carboxymethylaminocarbonyl) - (2-methoxycarbonyl) -. 5-methylthiazolyl (methalal) / t. 145 DEG-147 DEG C., which was then heated to reflux. 15 ml of 99% formic acid. After cooling and dilution with water and filtration, the combined precipitate became ui *. from acetone to give 6 g of 6-carboxymethoxy-2'-methoxy-5-methylphenone, m.p. 154-156 ° C, which is hydrolyzed with 100 ml of a 1% solution. of potassium hydroxide in 95% ethanol at reflux for 30 minutes.

Směs se ochladí, okyyelí 23% chlorovodíkovou kyselinou na pH 3 a sraženina se oodílnruje, promyře 95% enhanolem a vodou, čímž se získá po krystalizaci z enhanolu 5,5 g 6-kar0ryy-2 “-melhoxyy5*-meenylflaerns, n. n. 246·až 247 °C.The mixture is cooled, acidified to pH 3 with 23% hydrochloric acid, and the precipitate is filtered off, washed with 95% ethanol and water to give, after crystallization from ethanol, 5.5 g of 6-carboxy-2 &apos; -methyl-5 &apos; -meenylflaerns, nn. to 247 ° C.

P ř í-k 1 a d 25 . .' .Example 1 and d 25. . ' .

K 27 g /·2-hydrrxy-5-kar0oyy0lnzry//ayraziarylmethanu se p-řidá 20 ml koncentrované kyieeiny chlorovodíkové ve 200 ml kyseliny octové při teplotě varu a· směs se vaří · 1 hodinu. Po ochlazení se sraženina oddíln^je a promyje vodou a potom enhanolem, čímž se získá 17,8 g ^-karboxy-2-/2 “-pyrazinyl/с1ю omenu, n. n. x> 350 °C.20 ml of concentrated hydrochloric acid in 200 ml of acetic acid are added at boiling point to 27 g of (2-hydroxy-5-carboxylic acid-ayraziarylmethane) and the mixture is boiled for 1 hour. After cooling, the precipitate is separated and washed with water and then with ethanol to give 17.8 g of .alpha.-carboxy-2- (2 &apos; -pyrazinyl) omen, n. X &gt; 350 ° C.

Analogickým postupem byly připraveny tyto sloučeniny:The following compounds were prepared in an analogous manner:

6-karboxy-22/.2'-thienyl/chromon₁ t.t. 301 až 304 °C,6-carboxy-22 / .2' thienyl / chromone _one mp 301-304 ° C

6-karbooyy22/2'-furyl/chromin, t.t. 330 až 332 °C,6-carbooyl 22 / 2'-furyl / chromin, m.p. 330-332 ° C,

6-karboxyy22/2'-imídazolyl/croomoni t.t. 338 až 343 °C,6-carboxy-22 (2'-imidazolyl) croomone m.p. 338-343 ° C,

6/ki^ihb<^3^j^-2^2/2'/^pyr:^c^yl/cho^moni t.t. ’ >300 °C,6 (ki ^ ihb) -2 (2 ', 2', 2 ', 2', 2 ', 2', 2 ', 2', 2 ', 2', 2 ', 2', 2 ', 2', 2 ', 2', 2', 2'- ’> 300 ° C

6-karboxy-/2/'3’2pyr idyl/choomoni t.t. >350 °C, ó-karboxyy/'/V/pyridyi/choomoni t.t. >350 °C;' ^-karboxyyZ-^^mmithl-^^pyraznny 1'/choomoni ' t.t. 320 °C lrozkl./i6-carboxy- (2 ', 3', 2-idyl) choomoni m.p. > 350 ° C, 6-carboxy (N) -pyridyl / choomoniate m.p. &Gt; 350 ° C; N-carboxy-2-carboxylic acid-pyrazine-1-carboxylic acid m.p. 320 ° C decl

6-karboxy-2-l5‘^,“methy1·/pyraгinyl/hhoomon1 t.t. 316 až 319 °Ci6-carboxy-2 ' ^, 15' ^, methyl / pyrazinyl / homonone mp 316-319 ° C

6-kahboyy-2-l3*2pyridazinyl/hhoomon1 t.t. >320 °C.’6-kahboyy-2- 13 * 2-pyridazinyl / hhoomon1 m.p. > 320 ° C. ’

Příklad 26.Example 26.

Na 13 g /2·/hydroyy-5·/kahboyybeilzooll2l2-soppoopoyybenzoy1/methann se působí 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 150 ml etcanoln při teplotě varu pó dobu 1 codiny. .13 g (2) (hydroyy-5 ·) kahboyybeilzool122-soppoopoyybenzoyl (methane) are treated with 10 ml of concentrated hydrochloric acid in 150 ml of ethanol at boiling point for 1 codine. .

Po ochlazeni se sraženina oddfltrnjei promyje vodou a corkým etcanolemi čímž se získáAfter cooling, the precipitate was filtered off with suction and washed with water and ethyl alcohol to obtain

7i5 g 6-karboyyy/'“/soopoopoyyflavonui t. t. 209 až 211 °C.7 g of 6-carbohydrate (m.p. 209 DEG-211 DEG C.).

Annlogicky se získají následující sloučeniny:The following compounds are obtained in an analytical manner:

^-karboXyy/^propoyyflavoni t.t. .201. až 203 °Ci6-carboxylate / propoylflavone m.p. .201. to 203 ° C

6-karboyy-2'//2-mééhylpropooy/flavoni t.t. 193 až 195 °Ci6-carboyy-2 '/ 2-methylpropooy / flavoni m.p. 193-195 ° C

62karboyy22 /butoxyf lavon t.t. 204 až. 206 °C62karboyy22 / butoxyf lavon m.p. 204 až. 206 ° C

6-karboxy-2'2ethok/flavon1 t.t. 225 až 227 °C ó-karboxy-^^mfc tcoxyyiavoni t.t. 265 až 267 °C.6-carboxy-2'-ethoxy / flavone m.p. 225 DEG-227 DEG C. 6-carboxy-4-carboxylate, m.p. 265 DEG-267 DEG.

P ř í k 1 a d 27 .Example 27.

Na 12 g /2/hydгoyy-5-karboxyУeezoo/l/-l42fjuorbenzoyl/mechanu se působí 15 ml 57Z cMorovodíkové kyseliny v 95 ml octové kyseliny při teplotě varu po dobu 30 minut. ·12 g of (2) hydroxy-5-carboxylate (1) -142-fluorobenzoyl) mechanism are treated with 15 ml of 57Z hydrochloric acid in 95 ml of acetic acid at reflux temperature for 30 minutes. ·

Po ochlazení se sraženina oddiltruje; prom^-je vodou a corkým etcanolemi čímž se získáAfter cooling, the precipitate is filtered off; The mixture is washed with water and ethanol to give

6i9 g 6-karbooy/2*-flnOhflavonui t. t. 297 až. 299 °C.619 g of 6-carbooyl-2'-floflavone, m.p. Mp 299 ° C.

Analogickým postupem se získají tyto sloučeniny:.The following compounds are obtained in an analogous manner.

6-karboxyy/'“Gloria avon i t.t. 27 7 až 278 °Ci6-carboxy / Gloria avon, m.p. 27 ° C to 278 ° C

6-karb ooyy2'-flnohfl a voni t.t· 314 až 311^^^C3C.6-carb-ooyy2' flnohfl and odors mp 314-311 · ^{C 3} C ^^

Příklad 28Example 28

Postupem podle příkladu 25 za pooužtí přísjušπý/h derivátů /2-h/droy/252karboyybenzoy1// cinnamoylmetcanu se získají nás leduuící sloučeniny: ·, . 6/karboyy-2-/beta2ienylvínyl/croomoni t.t. 273 až 275 °Ci.Following the procedure of Example 25, using the corresponding (2-h) droy (252-carbonybenzoyl) cinnamoylmethane derivatives (h), the following ice-cold compounds were obtained: m.p. 6 (carboyy-2- (beta2-phenylvinyl)) croomoni m.p. 273-275 ° C.

6-karbooyy22/alia2methyl2bita2ienylvinyl/croomoni t.t. 220 až 222 °Ci 6-kaabooy^y 2²²beia^a/2'‘^/ilnorⁱin^/I.^/vinyťJ c^omo^ t.t. >³'0 °^Ci 6-karbooyy22 2beita/3'2p/ridyl/vínylJ ccromoni t.ti >350' °Ci6 karbooyy22 / alia2methyl2bita2ienylvinyl / croomoni mp 220-222 ° C ^6-yl kaabooy ²² Beia 2 ^{and / 2} '' ^{/ i} lnor ⁱ in ^/ I ^/ C ^ omo vinyťJ ^ tt> ³ '0 ° ^C 6-karbooyy22 2beita (3'2β) Ridyl) vinylcromoni m.p. &gt; 350 ° C

HenyVv^^] t.tⁱ > ^{320 U}C.HenyVv ^^] tt ^{i> 320} C. ^U

Příklad 29Example 29

Na 9 g · ]2-hh/druyy5-/2*ttiraz o ly 12benzoy 1] pyrazinoy lmet tianu se působí 90 ml 99Z kyseliny • mravenčí při teplotě varu ρσ dobu 3 codin. '9 g · 12-benzyl-2-thiyl-12-benzoyl-1-pyrazinoylmethanate is treated with 90 ml of 99Z formic acid at boiling point ρσ for 3 hours. '

Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje vodou a horkým et hano lem., čímž це získáAfter cooling, the precipitate is filtered off, washed with water and hot ethanol to obtain

4,8 g 6-/5-tetrazolyl/-2-/2'-pyrazinyl/chromonu, t.t. >*310 °C /rozkl,'/.4.8 g of 6- (5-tetrazolyl) -2- (2'-pyrazinyl) chromone, m.p. 310 DEG C. (dec.).

Analogicky se získají, tyto sloučeniny:By analogy, the following compounds are obtained:

6-/5-tetrazolyl/-2'-pyridylchromon, t.t. >300. °C /rozkl./,6- (5-tetrazolyl) -2'-pyridylchromone, m.p. > 300. ° C / dec /

IČ /КВг/: nýNH/tetrazol/ 3 100 cm \ 2 700 cm \ ηγ^,_θ 1 620 6-/5-tetrazolyl/-2*-isopropoxyflavon, t. t. 293 až 295 °C.IR (KBr): NH (tetrazole) 3 100 cm @ 2 700 cm @ -1, 6 620 6- (5-tetrazolyl) -2'-isopropoxyflavone, mp 293-295 ° C.

P ř i к 1 a d 30 ‘ Roztok složený z 8,6 g 2-N,N-diethy1aminomethy1~3-acetу1-4-hydroxybenzoátu a 12 g methyl-2-isopropoxybenzoátu v 50 ml dioxanu se pomalu přidává za míchání při teplotě místnosti к suspenzi 5,1 g methoxidu sodného v 20 ml dioxanu.Example 30 A solution composed of 8.6 g of 2-N, N-diethylaminomethyl-3-acetyl-4-hydroxybenzoate and 12 g of methyl 2-isopropoxybenzoate in 50 ml of dioxane is slowly added with stirring at room temperature. to a suspension of 5.1 g of sodium methoxide in 20 ml of dioxane.

Směs se zahřívá na 80 C po dobu 5 hodin, potom se zředí vodou, okyselí kyselinou octovou a extrahuje ethylácetátem.The mixture was heated at 80 ° C for 5 hours, then diluted with water, acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate.

Organická vrstva se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, odpaří se do sucha a potom krystalizuje z ethanolu, čímž s'e získá 9,1 g £2-hydroxy-5-/2-N,N-diethylaminoethoxykarbony1/benzoylj -/2-isopropoxybenzoyl/methanu, který se potom zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut se 45 ml 99% kyseliny mravenčí.The organic layer was washed with 5% sodium bicarbonate solution and then with water, evaporated to dryness and then crystallized from ethanol to give 9.1 g of 2-hydroxy-5- (2-N, N-diethylaminoethoxycarbonyl) benzoyl. (2-Isopropoxybenzoyl) methane, which was then heated under reflux for 30 minutes with 45 ml of 99% formic acid.

Po ochlazení a zředění vodou a filtrací se oddělená sraženina krystalizuje z isopropyletheru, čímž se získá 6,9 g 6-/2-N,N-diethylamino-ethoxykarbony1/-2 -isopropoxyf lavonu , t.. t. w- 76 až 78 °C. Tento produkt se potom rozpustí ve 100 ml acetonu. Přidáním 8 teehiometr ického množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vysráží příslušný hydrochlorid, který se odfiltruje a důkladně promyje acetonem. Takto se získá 6,5 g hydrochloridu 6-/2-N,N-diethy1amiňo-ethoxykarbony1/-2“-isopropoxyflavonu, t. t. 215 až 217 °C.After cooling and dilution with water and filtration, the separated precipitate is crystallized from isopropyl ether to give 6.9 g of 6- (2-N, N-diethylaminoethoxycarbonyl) -2-isopropoxyphenone, m.p. 76-78. Deň: 32 ° C. This product is then dissolved in 100 ml of acetone. Addition of an 8 thiometric amount of concentrated hydrochloric acid precipitates the corresponding hydrochloride, which is filtered off and washed thoroughly with acetone. 6.5 g of 6- (2-N, N-diethylamino-ethoxycarbonyl) -2'-isopropoxyflavone hydrochloride are obtained, m.p. 215 DEG-217 DEG.

Obdobně se získají tyto sloučeniny:Similarly, the following compounds are obtained:

6-/2-N,N-dixaethylamino-ethoxykarbonyl/-2'-isopropoxyflavon, t.t. 71 až 73 °C, 6-/2-N,-pyrrolidinyl-ethoxykarbonyl/-2'-isopropoxyflavon, t.t. 101 až 102 °C, 6-/2-N-morfo 1íno-ethoxykarbonyl/-2'-isopropoxyflavon, t.t. 133 až 135 °C.6- (2-N, N-Dixaethylamino-ethoxycarbonyl) -2'-isopropoxyflavone, m.p. 71-73 ° C; 6- (2-N, -pyrrolidinyl-ethoxycarbonyl) -2'-isopropoxyflavone, m.p. 101-102 ° C; 6- (2-N-morpholino-ethoxycarbonyl) -2'-isopropoxyflavone, m.p. Mp 133-135 ° C.

Příklad 31Example 31

Postupem podle příkladu 30 za použití příslušných 2-N,N-dialkylaminoethylesterů 3-acetyl-4-hydroxybenzoátu a methylpyražinoátu se připraví následující sloučeniny:Following the procedure of Example 30 using the appropriate 2-N, N-dialkylaminoethyl esters of 3-acetyl-4-hydroxybenzoate and methylpyrazinoate, the following compounds were prepared:

6-/2-N,N-dimethylaniino-ethoxykarbonyl/-2-/2‘-pyrazinyl/chromon, t.t. 116 až 118 °C, 6-/2-N,N-diethylamino-ethoxykarbonyl/-2-/2*-pyrazinyl/chromon, t.t. 113 až 115 °C.6- (2-N, N-dimethylamino-ethoxycarbonyl) -2- (2'-pyrazinyl) chromone, m.p. 116-118 ° C; 6- (2-N, N-diethylamino-ethoxycarbonyl) -2- (2'-pyrazinyl) chromone, m.p. Mp 113-115 ° C.

P ř i к 1 a d 32At 1 and d 32

Postupem podle příkladů 30 a 31 při vyjití a pivaloyloxymethyl-3-acetyl-4-hydroxybenzoátu se připraví tyto sloučeniny:The following compounds were prepared according to the procedure of Examples 30 and 31 and pivaloyloxymethyl-3-acetyl-4-hydroxybenzoate:

6-pivaloyloxymethoxykarbonyl-2 -ieopropoxyflavon, t.t. 102 až 104 °C,6-pivaloyloxymethoxycarbonyl-2-isopropoxyflavone, m.p. 102-104 ° C,

6-pivaloyloxymethoxykarbonylr2-pyrazinylchromon, t.t. 137 až 142 °C.6-pivaloyloxymethoxycarbonyl-2-pyrazinylchromone, m.p. Mp 137-142 ° C.

Claims (6)

1. Způsob výroby nových derivátů 5,6-benzo-gama-pyronu obecného vzorce I v němž n a n^_ značí 0 nebo 1, vzorceA process for the preparation of novel 5,6-benzo-gamma-pyrone derivatives of the general formula I in which n and n are 0 or 1, R znamená bud /а/ kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu nebo /Ь/ skupinu -CORg, kde Rg značí skupinu -NHOH nebo skup inu уzorce >^R10R is either a (a) cyano, carboxy or a group, or a (-) -CORg group, wherein Rg is -NHOH or a group> ^R10 -ВГ-ВГ V níž Rjq a Rjj značí jednotlivě atom vodíku nebo alkyl s· 1 až 6 atomy uhlíku, nebo když R₎₀ značí atom vodíku, značí též skupinu nebo skupinu obecného vzorce -ČH-COOH, kde R₁₀ značí atom vodíku I ^R12 nebo alkyl sWherein Rjq and R II represent individually hydrogen or alkyl of · 1-6 carbon atoms or when _{R) 0} represents hydrogen, also represents a group or a group of formula -CH-COOH where _R10 is hydrogen or ^R12 I alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R₁₀ a společně s přilehlým atomem dusíku tvoří N-pyrrolidinylovou, piperídinovou nebo morfolinovou skupinu, nebo /с/ skupinu obecného vzorce -COOR₁₃, kde R^₃ značí alkyl nebo alkenyl s Г až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou atomem halogenu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenylem, popřípadě substituovaným hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nítrpakupinou, kyanoskupinou, skupinou obecného vzorce ^^R10 ^R11 kde R^q a R^ mají shora uvedený význam, nebo skupinou -0R^₄ a/nebo -OCOR^, kde Rj₄ značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce nebo kde R^ má shora uvedený význam, R^ a R₃> které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku, alkyl 8 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkoxyskupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, Rg a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom·vodíku, alkyl s T až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, aryl se 6až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituenťem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a kyanoskupinu, R^, Rg , Ry a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají jednotlivě buď /a*/ atom vodíkirnebo halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, anebo skupinu .202543 kde Rjq a R^mají shora má shora uvedený ' význam, značí skupinu uvedený význam, nebo /b/ skupinu -/0/m“R(3, kde m je 0 nebo t a R( nebo /ť/ skupinu -O7CO-R₅, kde R^ má. význam uyedený u Rt3 'nebo kde Rq a R 1 maáí shora . význam, 'přičemž R? a Rg, mady metУyl.endIuxnskupInu, '5- nebo óčlenn.ý heteromunooyklIcký zbytek, x^R10 ' -N , . .· ' >Or ( ₁₀₎ and together with the adjacent nitrogen atom form an N-pyrrolidinyl, piperidine or morpholino group; or (c) a group of the formula -COOR ₁₃ wherein R ^ ₃ denotes an alkyl or alkenyl group having from 1 to 12 carbon atoms. , optionally substituted with at least one halogen atom, carboxy, hydroxy, phenyl, optionally substituted hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, nitro, cyano, ^R 4 ^R 11 wherein R 6 q and R 6 are as defined above, or -OR ₄ and / or -OCOR ₄ , wherein R ₁₄ is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or a group of formula or wherein R 6 is as defined above, R 6 and R _3> which may be identical or different, represent, individually, hydrogen, alkyl of 8 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, nitro, cyano or alkoxy of 1 to 4 8 carbon atoms, R₂ and R₃, which may be the same or difference are hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C6-C10 aryl, optionally substituted with at least one substituent selected from hydroxy, halogen, C1-C4 alkoxy carbon atoms, nitro and cyano groups, R 6, R 8, Ry and R 8, which may be the same or different, each represent either a hydrogen atom or a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group or a group. above is as hereinbefore 'defined, represents a group as above, or a / b / a - / 0 / m "R (3 where m is 0 or the R (or a / t / -O7CO group -R ₅ wherein R is . or wherein Rq and R1 are as above. meaning wherein R? and Rg metУyl.endIuxnskupInu Mady, '5- or óčlenn.ý heteromunooyklIcký radical ^R x 10' N,. . · '> X_R .X _R. R1 1 uvedený význam, nebo /d7 skupinu -S-Rg, kde R^g i jsou-li vázány na . sousedních atomech uhlíku, tvoří ttУn1endIuxnskupInu nebo propylendiuxnskupiau,'X obsal^ící alespoň jednu dvojnou má shora uvedený . popřípadě dohro* L znamená fenyl nebo i vazbu, s 1' až- 2 heteroatoπn tvořené atomem dusíku, ' síry a/nebo kyslíku, přičemž ^ββΐ^ΰβ-ΐΐ zbytek X atom dusíku, je popřípadě tento atom dusíkU vázán k atomu kyslíku jako N-oxid, a skupina . R-ZCRR/_n ^_ je v poloze 6 nebo 7 benzopyronového kruhu, kromě sloučenin, u nichž skupina X značí fen^l, n a '' jsou nula, ' , Rg a R? značí jedaotlieě atom vodíku, R v poloze 6 je karboxyskupína, Rg značí atom vodíku, nebo je-li v poloze 3” nebo 4' fenylu, značí Rg hydroxyskupinu, methoKy skupinu ' nebo atom chloru, bromu nebo jodu, a š dalším vyloučením' skupiny sloučenin zahhi^i^ujícíR 11 is as defined above, or a (d7) -S-R 8 group, wherein R 11 is, when attached to. adjacent carbon atoms, forming a tri-ethylenedio or propylenedioxy group, X containing at least one double has the above. optionally, L is phenyl or a bond, with 1 to 2 heteroatoms of nitrogen, sulfur and / or oxygen, wherein the βββΐ ^ ΰβ-ΐΐ radical X is a nitrogen atom, optionally the nitrogen atom is bonded to an oxygen atom such as An N-oxide, and a group. R ZCRR / _n ^_ is at position 6 or 7 benzopyronového ring except compounds in which the group X represents phen-l, to 'are zero', Rg, and R? R 6 denotes a hydrogen atom, or R 3 denotes a hydrogen atom or, when in the 3 'or 4' position of a phenyl, R 8 denotes a hydroxy group, a methyl group or a chlorine, bromine or iodine atom, and further exclusion. groups of compounds including 6-karbuxy-3 4 -meeth yend ioxy-7-hyddoKyHavon , 6-karboxy--5-ethoxy-4 '-methoox navon , 7-karbuxnflavon, /7,4“/dime thooyi/lav^-^-i loctová kyselina, 6-flaeunnluctuvá k^s^t^l-ina, 7-flavonnlocUová k^K^eina, 7-kyanotlavun, 7-meehoxχУarbouyll lavon, 7-etУuxnkařbonylf.laeun, 7-karboxamido-. flavon, 7-meehouχy6-kyanotlaeon, 7-methoxχ-6-karboxyllavua, 7,4*-dimetУoxy-6-kyanuflavun ' a 7,4 -dImetУuxy-6-kaгbuxyllaeua, a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů, ' vyznaauůící se tím, že se clkliztje sloučenina obecného vzorcejl /11/ ve kterém n, r, R, ' R, R, R, R^, R, R^> . ' R, Rg a X mail shora uvedený význam, ' při teplotě6-Carbonyl-3,4-dendroxy-7-hydroxyhydroxy, 6-carboxy-5-ethoxy-4'-methoxyoxone, 7-Carbonylflavone, (7.4 ") dime thioyl / lav-4-iodine 7-flavonic acid, 7-cyanotlavone, 7-methoxycarbonylbenzone, 7-ethoxycarbonylphenol, 7-carboxamide. flavone, 7-methoxyl-6-cyanotlaeone, 7-methoxy-6-carboxylic acid, 7,4'-dimethoxy-6-cyanoflavone and 7,4-dimethoxy-6-carboxylic acid, and pharmaceutically acceptable salts and optical isomers thereof, wherein the compound of formula (11) is selected in which n, r, R, R, R, R, R, R, R, R,. 'R, Rg and X mail as defined above,' at temperature 20 až 120 °C, popřípadě v přítomnooti kyselých katalyzátorů a inertního rozpouutědla, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I přemění na její farmaceuticky přijeten^c^u sůl, a/nebo se popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery. I20 to 120 ° C, optionally in the presence of acid catalysts and an inert solvent, and the compound of formula I obtained is optionally converted to another compound of formula I, and / or optionally the compound of formula I is converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof. , and / or optionally the mixture of optical isomers is resolved into the individual isomers. AND 2 .'Způsob podle bo^iť1 pro výrobu nových derivátů2. A process according to claim 1 for the preparation of new derivatives 5,6-benzo-gama-pyronu obecného vzorce5,6-Benzo-gamma-pyrone of the general formula R značí bud /a/ kyani^íski^i^Íínu, v němž n je nula nebo 1 karboxyskupinu nebo skupinu vzorceR denotes either a cyanide of a bisphosphine in which n is zero or 1 carboxy or a group of the formula NH—N nebo /b/ skupinu -COR, kd e Rg značí skupinu -NHOH nebo skupinu obecného vzorce ^^к10 -řT kde Ro a R- značí jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až znaaí —li R_io atom vodíku, značí R- popřípadě skupinu ,NH-N or (b) -COR, when Rg denotes -NHOH or a group of the formula ## STR6 ## wherein R @ 1 and R @ 1 are each hydrogen or alkyl having 1 ^to 10, R @ 10 denotes hydrogen; R- optionally a group, 6 atomy- uhlíku, nebo,6 carbon atoms, or, NH——Μ nebo skupinu obecného vzorceNH-- or a group of formula -CH-COOH kde Ri- j ® atom vodíku · nebo alk-lová skupina s l až 6 atomy uhlíku, nebo R- a tvoří s přilehlým atomem dusíku N-poro HiLn-lovou, pipeoidCnovxt nebo moof olinovou skupou, nebo /c/ skupinu -COORii kde R33 je alkenylová skupina s l až l2 atomy uhlíku, která je popřípad.ě substituována alespoň jednou atomem halogenu,* kar bopy skup ínou, hydrxxyfku pí nou, fenylovou skupinou popřípadě substUuovanou eodroρo8kupinot, skupinou obecného vzorce ^R lo •N \-CH-COOH wherein R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R 1 and forms, with the adjacent nitrogen atom, an N-poro Hin-1, pipeoid Cnovxt or moofolin group, or (c) a group -COOR wherein R 33 is an alkenyl group sl to l2 carbon atoms which is substituted with at least one popřípad.ě halogen, carboxy bopy * gr Inoue hydrxxyfku pi Nou phenyl optionally substUuovanou eodroρo8kupinot, a group of the formula ^R • lo N \ kde Ro a R ₁ maí· shora uvedený význam, skupinou obecného vzorce -OR- a/nebo skupinou obecného vzorce -OCOR-y kde R^-je alk-lová skupina s l až 6 atomy uhlíku n.ebo · skupina vzorce nebo kde Rj^ má shora livě atom vodíku značí jednotlivě uvedený význam, · j a R · , které mohou být stejné nebo· ro-dílné^ z^^<či jednoOného methyl skupinu, R— R— R^ a Rg, jež mohou být stejné nebo rozdílné, /a'/ atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskup inu, nitro skupinu nebo skupinu obecného vzorcewherein R ₁ and R ₁ are as defined above, by a group of formula -OR- and / or by a group of formula -OCOR-y wherein R 1 -is a C 1 -C 6 -alkyl or a group of the formula or wherein R 1 is Above all, hydrogen has the meaning given above, which is R, which may be the same or part of a methyl group, R, R, R and Rg, which may be the same or different (a) a hydrogen or halogen atom, a hydroxy group, a nitro group or a group of the general formula 1 1 kde R_1q a R mají shora uvedený význam, nebo /b */ m je O nebo l a R33 má· shora uvedený význam, nebo kde Ri₅ má význam uvedený u R^ nebo značí skupinu skupinu obecného vzorce -/O/m-Rji» kde /c/ skupinu obecného vzorce -O-CO-R-, obecného vzorce . /^R1O . _Wherein R _1q and R are as defined above, or / b * / m is 0 or l and R 33 is as defined above, or wherein R ₅ is as defined in R 1 or represents a group of the formula - (O) m Wherein R (c) is a group of the formula -O-CO-R-, of the formula. / ^R 1O. . . R .. . R. kde Rg a R miaí shora uvedený význam, nebo /d / má shora uvedený význam, přičemž jsou-li skupiny R?wherein R 8 and R 8 are as defined above, or (d) is as defined above, wherein R 8 and R 8 are as defined above. tvoří popřípadě dohromady me ehylend rop-sku-pinu, ethylendiop-skupinu nebo propylendiopyskupi skupinu obecného vzorce -S-Ri, kde· ^R13 a Rg vázány na sousední atomy uhlíku, nu a zbytek R-/CRR/ je v poloze 6 nebo 7 .benzop.yronového jádra, kromě sloučenin vyloučených v bodě l, a farmaceuticky ρřijjt.eCnýce solí a optických isomerů sloučenin obecného vzorce la, v-znnjutí/— se tím, že se c-klizuje sloučenina obecného vzorce Haoptionally forming together a methylene group, an ethylene group or a propylene group of the formula -S-R 1 where ^R 13 and R 8 are bonded to adjacent carbon atoms, nu and the radical R- (CRR) is in the 6 or 7 position The benzoic nucleus, except for the compounds excluded in point 1, and the pharmaceutically acceptable salts and optical isomers of the compounds of formula Ia, characterized in that the compound of formula IIa is cloned 21 - ’ ..·· 202543 .21 - ´ .. ·· 202543. ve kterém n, R, R-, Rg, Rg, Rg, R? a Rg maji shora uvedený význám, . při teplotě'20 až 120 -°C, popřípadě v přítomnoosi kyselých katalyzátorů a inertního rozpouštědla, a získaná sloučenina obecného vzorce Ia sé popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce Ia, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce Ia přemění na její farmaceuticky přijatelnou sui, a/nebo se popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.in which n, R, R-, Rg, Rg, Rg, R? and Rg are as defined above,. at a temperature of from 20 to 120 ° C, optionally in the presence of acid catalysts and an inert solvent, and the compound of formula Ia obtained is optionally converted to another compound of formula Ia, and / or optionally the compound of formula Ia is converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof. , and / or optionally the mixture of optical isomers is resolved into the individual isomers. 3. Způsob podle bodu,1 pro výrobu nových derivátů 5,6-benzo-gama-pyronu obecného vzorce / Xb/ v němž n je nula nebo 1, R značí bud /a/ kyanoskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu vzorce'3. The process of item 1 for the preparation of novel 5,6-benzo-gamma-pyrone derivatives of formula (Xb) wherein n is zero or 1, R is either cyano, carboxy or formula NH—NNH — N IIII N---N nebo /b/ skupinu -CORg, kde Rg je skupina -NHOH nebo skupina obecného vzorceN-N or (b) -COR 8, where R 8 is -NHOH or a group of formula -N-N R kde Rq a R^ značí jednotlivě atom vodíku nebo značí-li Ию atom vodíku, znamená Rg popřípadě alkylovou skupinu s 1.· až 6 atomy uhlíku nebo, skupinu .Wherein R q and R 6 are each hydrogen or, when R 6 is hydrogen, R 8 is optionally C 1 -C 6 alkyl or a group. NH—N nebo skupinu obecného vzorce -CH-COOH, kde R^ je atom vodíku nebo alkylové skupina s 1 až 6 ^R12 ’ atomy uhlíku, nebo R-θ a -R^ tvoří s přieehlým atomem dusiku N-pyrrolidinylovon, piperidinovou nebo morrolinovou skupinu, nebo /c/ skupinu -COORg, kde- R^ je alkylové nebo alkenylová skupina s 1 - až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alespoň jednouatomem halogenu, karboxyskupinou, hydroxyskupinou , feny^kupinou popřípadě hydroxyskupinou stbstituovanrt fenylskupinou, skupinou obecného vzorce kde Riq a Rg maaí shora uvedený význam, skupinou obecného vzorce -ORg a/nebo skupinou obecného vzorce -OCOOjg, kde R - - je alkylová skupina s 1. až 6 atomy uhlíku nebo skupina vzorceNH-N or a group of the formula -CH-COOH, wherein R 6 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 ^R 12 'carbon atoms, or R 6 and -R 6 together with the adjacent nitrogen atom form N-pyrrolidinylovone, piperidine or morroline, or (c) -COOR 9, wherein -R 6 is an alkyl or alkenyl group of 1 to 12 carbon atoms, optionally substituted with at least one halogen atom, a carboxy group, a hydroxy group, a phenyl group or a hydroxy group substituted with a phenyl group, R1q and Rg are as defined above, a group of the formula -ORg and / or a group of the formula -OCOOg, wherein R- is a C1-C6 alkyl group or a group of formula -о -кэ nebo kde R|₃ má shora uvedený význam, R^ a R^» které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivé atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivé atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až č.atomy uhlíku, R^, R^, R? a R_gt které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě buň /a'/ atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupínu, nitroskupínu nebo skupinu obecného vzorce kd« R_]0 je nula kde «,5 /^R10-о -кэ or where R | ₃ is as defined above, R 1 and R 2, which may be the same or different, denote a single hydrogen atom or a methyl group, R 1 and R 2, which may be the same or different, denote a single hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, R R, R ^, R??; and R _gt, which may be the same or different, individually represent a hydrogen or halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group or a group of the formula kd "R _10" is zero where ", 5 / ^R 10 -K 'Xi a R^ mají shora uvedený význam, nebo /b'/ nebo 1 a má shora uvedený význam, nebo má význam uvedený u R_iq nebo značí skupinu /^R10-K 'X 1 and R 4 are as defined above, or (b') or 1 and have the above meaning, or as defined in R _1q, or denotes the group / ^R 10 -ir \_R ^R11 a Rji mají shora uvedený význam, nebo /ď*/ a R skupinu obecného vzorce ^ra /с*/ skupinu obecného vzorce -O-CO-R^, obecného vzorce kde R^q shora uvedený význam, přičemž R? a , případě dohromady methylendíoxyskupínu, skupinu obecného vzorce -S~R^, kde má jsou-li vázány na sousedních atocnech uhlíku, tvoři poethylendioxyskupinu nebo propylendíoxyskupínu, a zbytek R-ZCR^i^/n” je V poloze 6 nebo 7 benzopyronového‘jádra , dé 1, a farmaceuticky přijatelných solí a optických isomerů kromě sloučenin vyloučených v bosloučenín obecného vzorce lb, vyznačující se tím, že se cyklízuje sloučenina obecného vzorce lib /lib/ ve kterém n, R, R₂, R3, R^, R₅, Rg, Ry, Rg mají shora uvedený význam, při teplotě 20 ažIr \ _R ^R 11 and rji are as defined above, or A / D * / R and a group of formula ^Ra / с * / group of formula -O-CO-R₁, of the formula wherein R q as hereinbefore defined, wherein R? and, when taken together, a methylenedioxy group, the formula -S-R 6, wherein, when attached to adjacent carbon atoms, they form a polyethylenedioxy or propylenedioxy group, and the residue R-ZCR 4 is in the 6 or 7 position of the benzopyrone. nuclei, dl 1, and pharmaceutically acceptable salts and optical isomers in addition to the compounds excluded in the compounds of formula 1b, characterized in that the compound of formula IIb (IIb) is cycled in which n, R, R ₂ , R 3, R 3, R 3, R 3 ₅ , Rg, Ry, Rg are as defined above, at a temperature of 20 to 20 ° C 120 °C, .popřípadě v přítomností kyselých katalyzátorů a inertního rozpouštědla, a získaná s.loučenína obecného vzorce lb se popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vz-orce lb, a/nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce lb přemění na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo se. popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.120 ° C, optionally in the presence of acid catalysts and an inert solvent, and the compound of formula 1b obtained is optionally converted to another compound of formula 1b, and / or optionally the compound of formula 1b is converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or se. optionally, a mixture of optical isomers resolves into individual isomers. 4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových derivátů 5,6-benzo-gama-pyronu obecného vzorce Ic4. The process of item 1 for the preparation of novel 5,6-benzo-gamma-pyrone derivatives of formula Ic 23 20254323 202543 v.e kterém n a n. je nula nebo 1, R značí bud /а/ kyanoskupinu, kar boxy skupinu nebo skupinuin which n and n is zero or 1, R denotes either a / cyano group, carboxet group or a group vzorce /NH—N 4d formulas / NH — N 4d nebo /Ь/ skupinu -COR^, kde R^ je skupina -NHOH nebo or (Ь) a -COR 4 group wherein R 4 is -NHOH or skupina obecného vzorce kde Rjq a R^ značí jednotlivě atom vodíku nebo alkylskupinu s1 až 6 atomy uhlíku, nebo, je-li Rjq atom vodíku, značí R^ popřípadě skupinu . ' nebo skupinu obecného vzorcea group of the formula wherein R jq and R j are each hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or, when R jq is hydrogen, R j is optionally a group. or a group of the general formula -CH-COÓH, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až-CH-COOH, wherein R is a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 5 carbon atoms; 6 atomy uhlíku, nebo popřípadě R_1Q a R^tvoří společně s přilehlým atomem dusíku N-pyrrolidinylovou, piper id inovou nebo morfolinovou skupinu, nebo /с/ skupinu -COOR^, kde R^ je alkylová nebo alkenylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku,* popřípadě substituovaná alespoň jednou atomem halogenu,.karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenylem popřípadě hydroxylem substituova_xným fenylem, skupinou obecného vzorce kde R i q ^a R^ mají shora uvedený význam, skupinou obecného vzorce -OR^, a/nebo. skupinou obecného vzorce -OCOR^, kde R^ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina vzorce nebo kde má shora uvedený význam, a R_o, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R^> R^, R? a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě bud /а‘/ atom vodíku nebo, halogenu, hydroxyskupínu, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce ¹ kde a mají shora uvedený význam, neba /b'/ je nula nebo 1 a R^ má shora uvedený význam, nebo kde Rj5 má význam uvedený u R_J3 nebo žnačí skupinu skupinu obe-cného .vzorce kde τη /с / skupinu obecného vzorce -O~CO^_R^, obecného vzorceOr R ( ₁₀₎ and R (6) together with the adjacent nitrogen atom form an N-pyrrolidinyl, piperidine or morpholino group, or (CO) a group -COOR2, wherein R6 is an alkyl or alkenyl group having 1 to 12 atoms carbon * optionally substituted by at least one halogen atom, .karboxyskupinou, hydroxy, phenyl optionally substituted by hydroxy _x Nym the phenyl group of the formula wherein R iq ^and R are as defined above, a group of the formula -OR ^, and / or. -OCOR group of the formula ^ wherein R ^ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a group of the formula or wherein is as defined above, and R _o, which may be identical or different, represent, individually, hydrogen or methyl, R and R 6, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; and R 8, which may be the same or different, each represent either a hydrogen atom or a halogen, a hydroxy, a nitro or a group of the general formula ¹ wherein a is as defined above, or (b ') is zero or 1 and R 6 has the meaning given above, or wherein Rj5 is as defined for R _J3 is a group or a group of a formula wherein τη / с / group of formula -O-CO ^_ R¹, formula -N kde R^_q a R^ mají shora uvedený význam má shora uvedený význam, přičemž R? a R případě dohromady methylendioxyskupinu, , nebo Zd “/ skupinu obecného vzorce -S-R^, kde R _8> jsou-li vázány na' sousední atomy uhlíku, tvqří ethylendioxyskupinu nebo propy 1 endioxyskupinu,-N wherein R ^ _q and R ^ are as defined above, wherein R? and if R together form methylenedioxy, or Zd '/ group of the formula -SR ^, wherein R _8> when bound to' adjacent carbon atoms, ethylenedioxy or propylene tvqří 1 alkylenedioxy, 1 313 POAFTER X značí 5- nebo óclenný heteromonocyklický zbytek s alespoň jednou dvojnou vazbou á β jedním nebo dvěma hetěroatomy tvořenými dusíkem, sírou a/nebo kyslíkem; přičemž je~li X dusíkový zbytek, je popřípadě atom dusíku vázán na ,atom kyslíku za tvorby N-oxidu, je v poloze 6 nebo 7 benzopyronového jádra, kromě sloučenin vyloučených v ticky přijatelných solí a optických isomerů sloučenin obecného vzorce Ic, a zbytek R-/CRjR2/_nbodě 1,.a farmaceuvyzbačujících sé tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vžorce líc /11с/ ve kterém n, Пр R, R_}/ &₂, Rg, R^, R^, R^, R?, R_g а X mají shora uvedený význam, při teplotě 20 až 120 °C, popřípadě v přítomnosti kyselých katalyzátorů a inertního rozpouštědla, a získaná sťoučenina obecného vzorce Ic se popřípadě přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce Ic, a/nebo se popřípadě, sloučenina obecného vzorce Ia přemění na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebó se popřípadě směs optických isomerů rozštěpí na jednotlivé isomery.X represents a 5- or 6-membered heteromonocyclic residue with at least one α and β double bond with one or two nitrogen, sulfur and / or oxygen heteroatoms; wherein when X is a nitrogen moiety, optionally a nitrogen atom is bonded to, an oxygen atom to form an N-oxide, is in the 6 or 7 position of the benzopyron nucleus, except for compounds excluded in the tally acceptable salts and optical isomers of compounds of formula Ic, and - / CRjR2 / _n paragraph 1 .a farmaceuvyzbačujících by cyclising a compound of formula IIc / 11с / wherein n Пр R, _R} / & _2, R₂, R₃, R₄, R, R? R ₁ and R ₂ are as defined above, at a temperature of 20 to 120 ° C, optionally in the presence of acid catalysts and an inert solvent, and the compound of formula Ic obtained is optionally converted to another compound of formula Ic, and / or of formula (Ia) is converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or optionally a mixture of optical isomers is resolved into the individual isomers. 5. Způsob podle bodů 1 až 4,vyznačující se tím, že se jako kyselého katalyzátoru používá kyseliny chlorovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny mravenčí,5. A process according to claim 1, wherein the acid catalyst is hydrochloric acid, hydroiodic acid, sulfuric acid or formic acid. 6. Způsob podle bodů 1 až 5,vyznáčující se tím, že se jako inertního rozpouštědla používá methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu, kyseliny octové a jejích směsí.6. A process according to any one of claims 1 to 5, wherein the inert solvent is methanol, ethanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene, acetic acid and mixtures thereof.