JPS6391391A

JPS6391391A - ２−または３−アリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ビリジン

Info

Publication number: JPS6391391A
Application number: JP62236427A
Authority: JP
Inventors: ジエフエリイ・ビー・プレス
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1986-09-22
Filing date: 1987-09-22
Publication date: 1988-04-22
Also published as: US4727145A; ZA877085B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、以下に詳細に記載する一般式の新規な２−ま
たは３−アリール置換イミダゾ［１゜２−ａ］ピリジン
に関するものである０式Ｉの化合物は局所麻酔剤、カル
シウム経路閉鎖剤（ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　
ｂｏｅｋｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）および分泌抑制剤として
有用である６局所麻酔剤は抗不整脈作用を示すことが知
られている。カルシウム経路閉鎖剤は血圧を低下させる
ことが知られている０式■の化合物の化合物はさらに眼
科にも有用であり得る。

２−または３−アリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン構造を有する局所麻酔薬の例は先行技術には見ら
れない。

局所麻酔薬はその適用箇所または注射箇所の近傍の神経
伝導を可逆的に阻止し、これによって身体の限られた領
域に、−時的に感覚または知覚の欠失を作り出す薬剤で
ある１局所麻酔薬は外科的処置、外傷および疾病におけ
る苦痛を回避するために用いられる０局所麻酔薬は神経
系のいずれの部分においても、また、いかなる型の神経
繊維にも作用し得る。興奮性のイオン的機構は神経と筋
肉とで類似であるので、局所麻酔薬が、また、あｆｉ　
１＾　９　鎮Ｉ　−〜々シーー◆ｎ　自冷　Ｉ吻鳥４１
　−一　讐　せｓ−ｙ≠、ｎ→口才　ナー　→デーーる
ことは驚くに足りない。

局所麻酔薬は神経インパルスの発生および伝導の双方を
阻止する。主要な作用箇所は細胞膜であり、軸索突起原
形質（ａｘｏｐｌａｓｓ＋）に対する生理学的に重要な
直接作用は、恐らくは、僅かしかないであろう、軸索突
起原形質に対する効果は、生じたとしても、膜への作用
に対して二次的なものであろう。

公知の局所麻酔薬は神経作用電位（ｎｅｒｖｅ　ａｃｔ
ｉｏｎ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）発生の基礎過程を、すな
わち、膜の僅かな消極（ｄｅｐｏ　ｆａｒ　１ｚａｔ　
ｉｏｎ　）により生ずるナトリウムイオンの膜透過性の
大幅な一時的増加を妨害することにより、伝導を阻止す
る。

局所麻酔薬がいかにして神経伝導を阻止するかに関する
一つの理論は、麻酔薬がある場所で、膜の透過性を制御
するカルシウムと競合するというものである０局所麻酔
薬はまた、鎮静状態の神経のカリウムイオンに対する透
過性も、ナトリウムイオンに対すると同様に減少させる
。

局所麻酔薬に対する有害反応（ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａ
ｃｔｉｏｎ）は２種のグループに分けることができる：
全身的（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）有害反応と局所的有害反応
とである。全身的有害反応は通常はこの薬剤の高血中濃
度（ｈｉｇｈ　ｂｌｏｏｄ　１ｅｖｅｌ）を伴い、通常
は過剰投与、急速な全身的吸収、または不用意な静脈内
投与の結果である。この反応は通常は中枢神経および心
臓血管系に関係する。公知の局所麻酔薬に対する局所的
有害反応は細胞毒的なもの、またはアレルギー的なもの
である。

本発明は式式中、Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３個の炭素原子
を有するアルコキシ、ベンジルオキシまたは単一の、も
しくは組み合わせのＣｔ　”’　Ｃｓアルキルであり；ＲはＨまたはＡｒであり；Ｒ３はＨ，ＣＨ，またはＡｒであり；Ａｒはであり；Ｒ２はＣｒ　−Ｃ＊アルキルであり；ｎは、ＲがＡｒである場合には０または１であり、また
、Ｒ１がＡｒである場合には１であり；ｍは、Ｒと　Ｒ＋　との双方が同時にＡｒであることは
なく、また、Ｒと　Ｒ９との少なくとも一方がＡｒであ
ることを前提として、２−６であるの２−または３−アリール置換イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジンに関するものである。

式ｌの化合物は局所麻酔剤、カルシウム経路閉鎖剤およ
び分泌抑制剤として有用である１局所麻酔薬は抗不整脈
作用を示すことが知られている。

式■の化合物の化合物はさらに眼科にも有用であり得る
。

本発明は、その最も広い意味において、噴孔動物に対し
て局所麻酔活性を有する２−訣たは３−アリール置換イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに関するものである６局
所麻酔活性、カルシウム経路閉鎖活性および分泌抑制活
性を表す本発明の２−または３−アリール置換イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン化合物は上に示しな。

本発明の好ましい化合物は、式中のＸが水素、ブロモ、
ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メチルまたはジメチルで
あり；Ｒ２がブチルであり、ｍが３であるものである。

式中のｎが０である２−アリール置換イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン化合物は反応経路■に従って製造する。

反応経路Ｉにおいては、Ｒ＋がそれぞれＨおよびＣＨ３
である　ｐ−ヒドロキシアセトフェノンおよびｐ−ヒド
ロキシプロピオフェノンを、１−ブロモ−ω−クロロア
ルカン、たとえば１−ブロモ−２−クロロエタン、１−
ブロモ−３−り四ロプロパン、１−ブロモ−４−クロロ
ブタン、１−ブロモ−５−クロロペンタンまたは１−ブ
ロモ−６−クロロヘキサンとアルコール性塩基中で約１
２ないし４８時間還流することにより処理して、液状の
ｐ−クロロアルコキシフェノンＬを製造する。上記アル
コールは好ましくはメタノールであり、上記塩基は水酸
化カリウムまたは水酸化ナトリウムがよい。

ついで、このｐ−クロロアルコキシフェノンＬをエーテ
ル溶剤中の、または氷酢酸もしくは二硫化炭素中の臭素
と反応させる。適当なエーテルにはテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテルまたはジメトキシエーテルが含まれ
る。この反応を約１０℃ないし６５℃の温度で約２ない
し２４時間行って、α−ブロモケトンηを製造する。

−ル性溶剤中の２−アミノピリジンまたは置換２−アミ
ノピリジンと縮合反応させる。この縮合を約６５℃ない
し８６℃で約２ないし２４時間行ってクロロアルコキシ
フェノールイミダゾピリジンｌを得る。縮合反応に利用
し得る適当なＭ換２−アミノピリジンには、３−メチル
−２−アミノピリジン、５−ブロモ−２−アミノピリジ
ン、４−メチル−２−アミノピリジン、３−ベンジルオ
キシ−２−アミノピリジン、３−ヒドロキシ−２−アミ
ノピリジンおよび４，６−シメチルー２−アミノピリジ
ンが含まれる。アルコール性溶剤はメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパツールがよい。

このクロロアルコキシフェノールイミダゾピリジン亀を
アミン溶剤、たとえばジメチルアミン、ジエチルアミン
、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジベンチルアミ
ンまたはジエチルアミンを用いて約１００°Ｃないし１
５０℃で４ないし６４時間処理して２−アリール置換イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン髪を得る。

ゾ［１，２−ａｌピリジンは反応経路［１に従って製造
する。

反応経路Ｉに記載したようにして製造し得るα−ブロモ
ケトンζを、極性溶剤中で、塩基たとえば水酸化ナトリ
ウムの水溶液を用いて、約２０℃ないし５０℃で処理し
て　α−ヒドロキシケトン艷を製造する。適当な極性溶
剤にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホ−ルアミドおよびＮ−メチルピロリ
ドンが含まれる。

ついで、このα−ヒドロキシケトンｉを酸化剤、たとえ
ば塩化クロム酸ピリジニウム、三酸化クロム−ピリジン
、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリルまたはクロム
酸−硫酸を用いて不活性溶剤中で酸化してジケトン」を
得る。適当な不活性溶剤には塩化メチレン、クロロホル
ムおよびアセトンが含まれる。

このジケトン」をエーテル溶剤、氷酢酸または二硫化炭
素中、約１０℃ないし６５℃で、約２ないし２４時間、
臭素と反応させて　α−ブロモジケトンＴを製造する。

適当なエーテルにはテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルまたはジメトキシエーテルが含まれる。

このα−ブロモジケトンＬを上の反応経路ｌに記載した
ものと同様にして縮合させて化合物色を製造し、これを
反応経路■に記載したものと同様にしてアミン溶剤と反
応させて２−アリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン亀を得る。

式中のｎが１である３−アリール置換イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジンは以下の反応経路ＩＩＩに従って製造す
る。

＾　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ反
応経路夏ＩＩにおいては、２−アミノピリジンまたは置
換２−アミノピリジン、たとえば３−メチル−２−アミ
ノピリジン、５−ブロモ−２−アミノピリジン、４−メ
チル−２−アミノピリジン、３−ベンジルオキシ−２−
アミノピリジン、４．６−シメチルー２−アミノピリジ
ンまたは３−ヒドロキシ−Ｚ−アミノピリジンをジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールまたはオルトギ酸ト
リエチルと、不活性溶剤中、約６０℃ないし１２０℃で
約４ないし１２時間反応させてアミジンリーを製造する
。適当な不活性溶剤にはベンゼン、トルエン、キシレン
またはアセトンが含まれる。

ついで、このアミジン埠をα−ブロモケトン比と、アル
コール性溶剤、たとえばメタノール、エタノールまたは
イソプロパツール中、約６０℃な、いし８５℃で約２な
いし２４時間縮合反応させて、固体の３−アリールＲｔ
ｔＡイミダゾピリジン唄を得る。α−ブロモケトン比は
、ｐ−ヒドロキシアセトフェノンをエーテル溶剤、氷酢
酸または二硫化炭素中、約１０℃ないし６５℃の温度範
囲で約２ないし２４時間、臭素と反応させることにより
製造し得る。１！１当なエーテルにはテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエーテルが含ま
れる。

この３−アリール置換イミダゾピリジンＶをクロロアル
キルジアルキルアミンを用いてアルキル化して３−アリ
ール置換イミダゾ［１，２−ａｌピリジンじ、を得る。

この反応はアルコール性塩基、たとえば水酸化カリウム
のメタノール溶液中で、ヨウ素触媒の存在下に、６０℃
ないし８０℃の温度で約８ないし９時間行う、この反応
に用いるクロロアルキルジアルキルアミンは、１−ブロ
モ−ω−クロロアルカンをジアルキルアミンを用いて約
１００℃ないし１５０℃で処理することにより製造する
。

局所麻酔薬としての式■の化合物の局所投与には、担体
は製造の形態に応じて、広く各種の形状、たとえばクリ
ーム、ドレッシング、ゲル、乳液、軟膏または液体の形
状をとり得る０本件２−または３−アリール置換イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジンは医薬組成物中で、使用する
個々の形状に応じて、約１重量％ないし約１０重量％存
在し得る。

本件２−または３−アリール置換イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジンの注射用の形状は、通常は皮肉に、皮下に、
または粘膜下に、神経の通路を横切り投与して、麻酔す
べき領域に供給する。注射はまた、筋肉内にも行い得る
０本件２−または３−アリール置換イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジンは注射用医薬組成物中において約０．１重
量％ないし約１０重量％存在する。この注射用配合剤は
また、等強性調節剤（ｉ３ｏｔｏｎｉｃｉｔｙ　ａｄｊ
ｕｓｔｉＢ　ａｇｅｎｔ）たとえば塩化ナトリウム、ｐ
Ｈ調節剤たとえば塩酸、および保存剤たとえばメチルパ
ラベンをも含有し得る。

注射用配合剤は溶液の形状でも、けん濁液の形状でもよ
い。

本発明記載の化合物を、医薬用の担体との緊密な混和物
の形状で、活性成分として含有する、上記の局所麻酔薬
としての用途に用いる医薬組成物は、通常の医薬品混和
技術に従って製造し得る。

な混和物の形状で、活性成分として含有する、カルシウ
ム経路閉鎖用の、および分泌抑制用の用途に用いる医薬
組成物は、通常の医薬品混和技術に従って製造し得る。

担体は投与（たとえば静脈内、経口的または腸管外等）
に望ましい配合剤の形態に応じて広く各種の形状をとり
得る。経口投与形君の組成物を製造する際：経口液体配
合剤（たとえばけん濁液、エリキシルおよび溶液）の場
合には、通常の医薬媒体、たとえば水、グリコール、油
、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤等のいかなるも
のも使用し得るし；また、経口固体配合剤（たとえば粉
末、カプセルおよび錠剤）の場合には、澱粉、糖類、希
釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、分解剤等のいかなるも
のも使用し得る。錠剤とカプセルとは、その投与が容易
であるので。

最も有利な経口投与単位形状の代表であり、この場合に
は明らかに固体医薬用担体を使用する。所望ならば、錠
剤は標準的な技術による糖衣錠または腸溶性被覆（ｅｎ
ｔｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ　）錠であってもよ１Ｘ　　　
目＋ｖ６ヒｂｌ　　Ｒσ☆ｘｌ／−−一−−ムーー−１
−哨　乃１十ロムレを斗二吊　−和ν↓滅菌水よりなる
ものであるが、たとえば溶解性を助けるための、または
保存用の目的の他の成分を含有させてもよい、注射用の
けん濁液も製造することができ、この場合には適当な液
体担体、けん濁液等を使用し得る。実用上は、本件医薬
組成物は一般に投与単位（たとえば錠剤、カプセル、粉
末、注射用、茶さじ１ばい等）ごとに、体重１ｋｇあた
り約１．０ないし約１００　ｍｇの、好ましくは体重１
　ｋｇあたり約　５ないし約２５　ｍｇの活性成分を含
有する。

以下の実施例は本発明をより特定的に記述し、説明する
手段とすることを意図したものであって、本発明を限定
するものではない。

罠１匠−Ｌ２−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）イミダ
ゾ［１，２−ａｌピリジンｐ−ヒドロキシアセトフェノン（５０，７ｇ、０．３７
モル）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（１６０ｘＮ
、１．５モル）とのメタノール（２５０ｘｌ）中温合物
に、水酸化カリウム（６３ｇ、１．１２モル）を少量ず
つ添加した。この混合物を還流下に２４時間撹拌し、室
温に冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、真空
中で蒸発させた。残留した半固体をジエチルエーテル（
５００ｚｊりで希釈し、Ｈ’２０　（２Ｘ　３００　ｘ
ｉ’）で洗浄した。このエーテル溶液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ
＜で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて液体のｐ−ク
ロロプロポキシアセトフェノンを６８％の収率（５３，
３８ｇ）で得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３　）　：δ７．９８
−７．８９　（ｄ　、　Ｊ＝８．９　Ｈｚ、　２Ｈ）　
、７．０２−６．９２　（ｄ　、Ｊ　＝８．９　Ｈｚ。

２Ｈ）　、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．９　Ｈｚ、２Ｈ）　
、３．７５（ｔ。

Ｊ＝８．４　Ｈｚ、　２Ｈ）　、２．５２　（ｓ　、　
３Ｈ）　、２．３４−２．１６　（ｍ　、　２Ｈ）　。

ｐ−クロロプロポキシアセトフェノン（５３，３ｇ。

０．２５モル）をジエチルエーテル（２５０ｗｌ）に溶
解させ、撹拌した溶液に、臭素（１３ｘｉ、　０．２５
モル）を徐々に添加し、室温で１６時間撹拌した。

この黒色混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０
０ｍｌ）に注ぎ入れ、有機層を分にした。エーテル層を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３００ｘｌ）オヨヒ水
（３００ｘｉ）　テ洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し
た。この溶液を濾過し、真空中で蒸発させて、α−ブロ
モ−４−クロロプロポキシアセトフェノン（６４，４ｇ
、　８８％収率）を黒色油状物として得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）：δ７．９Ｂ　（ｄ　、Ｊ
　＝８．９Ｈｚ、　２Ｈ）　、６．９５　（ｄ　、Ｊ　
＝８．９　Ｈｚ、　２Ｈ）、４，４１（ｓ、２Ｈ）　、
４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、２．２
６（ｍ、２Ｈ）。

α−ブロモ−４−クロロプロポキシアセトフェノン（１
２，８ｇ、　４４ミリモル）と２−アミノピリジン（４
，Ｏｇ、　４４ミリモル）とのエタノール（８０ｍｌ）
中温合物を還流下で３時間撹拌し、室温に冷却し、濾過
して、白色固体の２−（４−クロロプロポキシフェニル
）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５，２ｇ。

３２％収率）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ８．８１　（ｄ　、Ｊ　
＝６．７Ｈｚ、　ＬＨ）　、８．５１　（ｓ　、　ＩＨ
）　、７．９７−７．０１　（ｍ。

７Ｈ）　　、　４．１９（ｔ、Ｊ＝５．９　　Ｈｚ、　
　２Ｈ）　　、　３．７９　（ｔ　。

Ｊ＝６．３　Ｈｚ、２Ｈ）　、２．２５（ｍ、２Ｈ）。

２−ａ］ピリジン（５，２ｇ、　１４ミリモル）をジブ
チルアミン（３０ｚ１）にけん濁させたけん濁液を還流
下で５時間撹拌した。過剰のジブチルアミンを蒸留によ
り除去し、得られる油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｈ：アセトン９：１）にか
けて油状の標記の化合物の遊離塩基＜５．１ｇ、　９３
％収率）を得た。遊離塩基のメタノール溶液に濃塩酸を
滴々添加してＨＣｌ塩を製造し、濃縮し、メタノール−
アセトンより再結晶して２−（４−ジブチルアミノプロ
ポキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、
融点１７９℃ないし１８３℃の白色結晶状固体として得
た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４００．２６２０．１６５
０．１６２０　ａｍ−’。

ＭＳ　：　３８０　（ＭＨ”）　。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０　Ｄ　）　：δ８．８０
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）　、８．５２（ｓ、ＩＨ）　
、７．９２−７．４９（ｍ。

５Ｈ）　、７．１８（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）　、４．
２３（ｔ。

Ｊ　＝４．６　Ｈｚ、　２Ｈ）　、３．５０−３．１３
　（ｍ、　６Ｈ）　。

（ｍ、６Ｈ）。

理論値Ｃ２４Ｈ３３Ｎ　ｓ　０・３ＨＣ１：Ｃ，５８，
９５，Ｈ，フ、４２　、Ｎ　、８．５９実測値　　　Ｃ
、５９，２５；　Ｈ、７，７１；　Ｎ　、　９．０３上
記の工程において、出発物質として２−アミノ−６−ピ
コリンを用いた場合には、融点２２１℃ないし２２３℃
の２−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−５
−メチルイミダゾ［１，２−ｍ］ピリジンの塩酸塩が生
成物として得られた。

上記の工程において、出発物質として　ｐ−ヒドロキシ
プロピオフェノンを用いるならば、２−（４−ジブチル
アミノプロポキシフェニル）−３−メチルイミダゾ［１
，２−ａ］ピリジンが生成物として得られる。

叉ｍ２−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−８−
メチルイミダゾ［１，２−ａ］ビピリジン上記載したも
のと同様にして標記の化合物を製造した。３−メチル−
２−アミノピリジン（６，３ｇ。

１５．８ミリモル）を　α−ブロモ−４−クロロフェノ
キシアセトフェノンと反応させた。生成物を上記のよう
にしてジブチルアミンと反応させて遊離塩基（２，０ｇ
、　３２％収率）を製造し、これを融点２１４℃ないし
２１７℃のＨＣｌ塩に転化させた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４２０．２９８０．１８５
０．　ｔ８１５　ｃｙａ−’。

Ｍ　Ｓ　　：　３９３　（Ｍ＋）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ８．２５　（ｄ　、Ｊ　
＝６Ｈｚ、ＩＨ）　、８．０６（ｓ、ＩＨ）　、７．８
８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）　、７．０５（ｍ、３Ｈ）
　、６．８５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）　、４．１３（
ｔ、Ｊ＝４　Ｈｚ、２Ｈ）　、３．００−２．８０　（
ｍ、　８Ｈ）　、２．５９　（ｓ　、　３Ｈ）　、２．
１０　（ｍ。

２Ｈ）　、１．５７−１．４４　（ｍ、　８Ｈ）　、１
．０４（ｍ、　６Ｈ）。

理論値Ｃ２５ＨｔｓＮ　３０　・３ＨＣＩ　＋Ｃ、５９
，７０、Ｈ、７，６２、Ｎ　、　８．３５実測値　　　
Ｃ、５９，６１、Ｈ、７，６９、Ｎ　、　８．３７上記
の工程において、出発物質として１−ブロモ−４−クロ
ロブタンを用いた場合には、融点１６１℃ないし１６３
℃の２−（５−ジブチルアミノブトキシフェニル）−８
−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの塩酸塩が得
られた。

上記の工程において、出発物質としてジプロピルアミン
またはジメチルアミンを使用した場合には、対応する融
点１３８℃ないし１４０℃の２−（４−ジプロピルアミ
ノプロポキシフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン、または融点〉２４０℃の２−（４−ジ
メチルアミノプロポキシフェニル）−８−メチルイミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジンの塩酸塩が生成物として得ら
れた。

実ＪＬＬｕ２−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−６−
ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン実施例１に記載
したものと同様にして、５−ブロモ−２−アミノピリジ
ン（２，０ｇ、　１２ミリモル）を　α−ブロモ−４−
クロロフェノキシアセトフェノンと反応させた。得られ
た生成物を実施例１の記載と同様にしてジブチルアミン
と反応させて標記の化合物の遊離塩基（２，１ｇ、　７
４％収率）を得、これを融点１９３℃ないし１９５℃の
ＨＣｌ塩に転化させた。

ＭＳ　：３５８（Ｍ”）　。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ　９．１０　（ｂｒｓ、
　ＩＨ）、８．４９（ｓ、　　ＩＨ）　、８．１３−８
．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．６゜９．６　Ｈｚ、ＩＨ）　、
７．８５（ｄ、Ｊ−９，２Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３（ｄ
、Ｊ＝８．８　Ｈｚ、２Ｈ）　、４．２２（ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ、２Ｈ）　、３．２４（ｍ、６）（）　、２．２９
（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４０　（ｍ、　８Ｈ）　
、　１．０２　（ｍ、　６Ｈ）　。

理論値Ｃ２４Ｈ３２Ｂ　ｒ　Ｎ　３０・２ＨＣＩ・Ｈ２
Ｏ：Ｃ、５２，４７；　Ｈ、６，６１、Ｎ　、　　７．
６５実測値　　　Ｃ、５２，０６；　Ｈ、６，４７、Ｎ
　、　７．５０上記の工程において、出発物質として　
ｐ−ヒドロキシプロピオフェノンを使用するならば、２
−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−３−メ
チル−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのが
、生成物として得られる。

実」ＩＩ−」ユ２−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−７−
メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン実施例１に従っ
て標記の化合物を製造しな。

モル）を　α−ブロモ−４−クロロフェノキシアセトフ
ェノンと反応させ、得られる化合物をジブチルアミンと
反応させて上記の化合物１．６　ｇ　（２９％収率）を
融点１３４℃ないし１３６℃のＨＣｌ塩として得た。

Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　　：　　３４４Ｇ、　　２６４
０．　２５１０　　ａｍ″″１゜ＭＳ　：３９３（Ｍ”
）　。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：　δ８．６３（ｄ、Ｊ＝６
．７Ｈｚ、ＩＨ）　　、８．３７（ｓ、ＩＨ）　　、７
．８４（ｄ、Ｊ＝８．８　　Ｈｚ、２Ｈ）　　、７．６
６（Ｓ、ＩＨ）　　、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．９　　Ｈ
ｚ、ＩＨ）　　、７．１７　（ｄ　、Ｊ　＝８．８　　
Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２　（ｔ　、Ｊ　＝５　Ｈｚ、　
２Ｈ）　、３．３９−３．１３　（ｍ。

６Ｈ）　、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２８　（ｍ、　
２Ｈ）、１．７６−１．４０　（ｍ　、　８Ｈ）　、１
．０２（ｍ　、　６Ｈ）。

理論値ＣｚｓＨｓｓＮｓ０・３ＨＣ１・２Ｈ，Ｏ：Ｃ，
５５，７１，Ｈ，フ、８６　；　　Ｎ　、７．８０実測
値　　　Ｃ、５５，５７；　Ｈ、７，６０；　Ｎ　、　
７．４３上記の工程において、出発物質として　ｐ−ヒ
ドロキシプロピオフェノンを使用するならば、２−（４
−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−３，ツージメ
チルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが生成物として得
られる。

Ｋ東１−Σ ２−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−８−
ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａｌピリジン実施例１の
記載と同様にして３−ヒドロキシ−２−アミノピリジン
（３，８ｇ、　３４．４ミリモル）をα−ブロモ−４−
クロロフェノキシアセトフェノンと反応させた。得られ
る生成物を実施例１の記載と同様にしてジブチルアミン
と反応させて、標記の化合物の遊離塩基５．７　ｇ　（
６９％収率）を得、ついで、これを融点１７４℃ないし
１７７℃のＨＣｌ塩に転化させた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４５０．１６４０．１６１
０　ａｍ−’。

ＭＳ　：３９８（ＭＨ”）　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：　δ８．４２（ｓ、ＩＨ）
、８．２９（ｄ、Ｊ−ｆｌＨｚ、ＩＨ）　、７．８７（
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、４．
２３　（ｔ　、Ｊ　＝６Ｈｚ、　２Ｈ）　、３．５０−
３．１５（ｍ、　６Ｈ）　、２．２９（ｍ、　　　１２
Ｈ）　、１．８４−１．２９　（ｍ、　８Ｈ）　、１．
０２（ｍ、　６Ｈ）。

理論値Ｃｚ４Ｈ３２ＮｚＣｈ　・３ＨＣ１・ｌ５ＨｚＯ
：Ｃ、５６，０９；　Ｈ、７，２６；　Ｎ　、　８．１
８実測値　　　Ｃ、５６，００，Ｈ，７，０９，Ｎ、７
．９９上記の工程において、出発物質として　ｐ−ヒド
ロキシプロピオフェノンを使用するならば、２−（４−
ジブチルアミノプロポキシフェニル）−３−メチル−８
−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが生成物
として得られる。

火［２−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−８−
ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン実施例
１に従って標記の化合物を製造した。

３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（５，Ｏｇ、
　２５ミリモル）を　α−ブロモ−４−クロロフェノキ
シアセトフェノンと反応させ、得られる生成物をジブチ
ルアミンと反応させて遊離塩基６．７ｇ（７３％収率）
を得、これを融点１５３℃ないし１５６℃のＨＣｌ塩に
転化させた。

Ｔ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４４０．３９６０．１６２
０　ｃｍ＋−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）：　δ　８．４６（ｓ、Ｉ
Ｈ）　、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８　　Ｈｚ、２Ｈ）、
７．６２−７．３７（ｍ。

２Ｈ）　、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８　　Ｈｚ、２Ｈ）
　、５．４９（ｓ。

２Ｈ）、４．２２　（ｔ　、Ｊ　＝５．８　　Ｈｚ、２
Ｈ）　、３．４９−３．１３（ｍ、６Ｈ）　　、２．２
６　（ｍ、２Ｈ）　　、１．８５−１．２７　（ｍ。

８Ｈ）　、１．０２（ｍ　、６Ｈ）。

理論値Ｃ２＋ＨｉｓＮｚＯｚ　・３ＨＣｌ　・３／２Ｈ
２０：Ｃ，６３，５８、Ｈ，７，５７、Ｎ　、７．１８
実測値　　　Ｃ、６３，６９；　Ｈ、７，５２：　Ｎ　
、　７．１７上記の工程において、出発物質として　ｐ
−ヒドロキシプロピオフェノンを使用するならば、２−
（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−３−メチ
ル−８−ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ンが生成物として得られる。

実施例６の工程において、３−ベンジルオキシ−２−ア
ミノピリジンの替わりに４．６−シメチルー２−アミノ
ピリジンを用いるならば、２−（４−ジブチルアミノプ
ロポキシフェニル）−５，７−シメチルイミダゾ［１，
２−ａｌピリジンが生成物として得られた。

２−（４−ジブチルアミノエトキシフェニル）−３，８
−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンｐ−ヒドロ
キシプロピオフェノン（５０ｇ、　０．３３モル）を１
−ブロモー３−クロロプロパンと反応させ、得られる化
合物を実施例１の記載と同様にして臭素と反応させた。

得られる化合物を３−メチル−２−アミノピリジン（１
，７ｇ、　１６ミリモル）と反応させ、生成物を実施例
１の記載と同様にしてジブチルアミンち反応させて、標
記の化合物２．４ｇ（６２％収率）を融点２０２℃ない
し２０４℃のＭＣＩ塩として製造した。

Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　　：　　３４２０．　２６２０
．　１６５０．　１６０５　　ｃｔａ−’。

ＭＳ：４０８（Ｍ十）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ８．５８　（ｄ　、Ｊ　
＝６．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　　、　７．８５−７．７１
（ｍ、　　３Ｈ）　、　７．４８（ｔ。

Ｊ＝６．７　Ｈｚ、ＩＨ）、７．２２（ｄ　、Ｊ　＝８
．７　Ｈｚ、　２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．８　Ｈ
ｚ、　２Ｈ）　、３．５２−３．１６（ｍ。

６Ｈ）　　、　　２．７５（ｓ、　　３Ｈ）　　、　２
．７３（ｓ、３Ｈ）、　２．３３（ｍ、　２Ｈ）　、１
．８７−１．３６　（ｍ、　８Ｈ）　、１．０２　（ｍ
。

６Ｈ）。

理論値Ｃ２ｍＨｓｔＮｓｏ・３ＨＣ１・Ｈ２Ｏ＝Ｃ、５
８，３７、Ｈ、７，９１、Ｎ　、　　７．８５実測値　
　　Ｃ、５８，２０、Ｈ、７，９８、Ｎ　、　７．６７
上記の工程において、３−メチル−２−アミノピリジン
の替わりに４．６−シメチルー２−アミノピリジンをも
ちいるならば、２−（４−ジブチルアミノプロポキシフ
ェニル）−３，５，７−ドリメチルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジンが生成物として得られる。

上記の諸工程のいずれにおいても、１−ブロモ−３−ク
ロロプロパンの替わりに１−ブロモ−２−クロロエタン
、１−ブロモ−４−クロロブタンまたは１−ブロモ−５
−クロロペンタンを用いるならば、対応する２−（４−
ジブチルアミノエトキシフェニル）−置換イミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン、２−（４−ジブチルアミノブトキ
シフェニル）−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンま
たは２−（４−ジブチルアミノペントキシフェニル）−
置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られる。

上記の工程のいずれにおいても、ジブチルアミンの替わ
りにジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミ
ン、ジペンチルアミンまたはジエチルアミンを用いるな
らば、対応する２−（４−ジメチル−１２−（４−ジエ
チル−１２−（４−ジプロピル−１２−（４−ジベンチ
ルーまたは２−（４−ジヘキシルアミノプロボキシフェ
ニル）−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体が
得られる。

火族匠−１２−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−８
−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンα−ブロモケ
トン（６０ｇ、　０．２０モル）をジメチルホルムアミ
ド（１２０ｍｌ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウ
ム水溶液（８２０５０ｘｆｌ中８．６　ｇ。

０．２０モル）を徐々に添加した。この混合物を室温で
３０分間撹神し、ジエチルエーテル（５００ｘｌ）で希
釈し、Ｈ２０（５００ｍｌ）で１回洗浄した。エーテル
層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して　α
−ヒドロキシ−（４−クロロプロポキシ）プロピオフェ
ノン（３０，５ｇ、　８５％収率）を黄色油状物として
得た。

Ｈｚ、　２Ｈ）　、６．９８　（ｄ　、Ｊ　＝８．９　
Ｈｚ、　２Ｈ）、５．１２（ｍ、　ＩＨ）　、４．２１
　（ｔ　、Ｊ＝５．９　Ｈｚ、　２Ｈ）、３．７７（ｔ
　、Ｊ　＝６．２　　Ｈｚ、　２Ｈ）　、２．２８　（
ｍ　、　２Ｈ）、１．４６（ｄ　、Ｊ　＝８．９　Ｈｚ
、　３Ｈ）　。

α−ヒドロキシ−（４−クロロプロポキシ）プロピオフ
ェノン（３０，５ｇ、　０．１３モル）を塩化メチレン
（２５０ｍｌ）に溶解させた溶液に、塩化クロム酸ピリ
ジニウム（４１ｇ、　０．１９モル）を少量ずつ添加し
な、この混合物を室温で２４時間撹拌し、セライトで濾
過し、濃縮した。この黒色油状物をジエチルエーテル（
５００ｙｊりにとり、ふたたびセライトで濾過し、つい
で−ｆｉｌｉして、α−ケト−（４−クロロプロポキシ
）プロピオフェノン（１８，７ｇ、　６２％収率）をコ
ハク色の油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｆｆ）：δ８．０３　（ｄ　、Ｊ
　＝８．９Ｈｚ、　２Ｈ）　、８．９６　（ｄ　、Ｊ　
＝８．９８Ｚ、　２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ−５，９Ｈ
ｚ、２Ｈ）　、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．２　Ｈｚ。

２Ｈ）　　、　２．５１（ｓ、３Ｈ）　　、　２．２７
　（ｍ、２Ｈ）。

α−ケト−（４−クロロプロポキシ）プロピオフェチル
（３００ｘｊりに溶解させた溶液に、臭素（４ａｌ。

７７．９ミリモル）を満々添加した。この溶液を室温で
２４時間撹拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（５００ｍｌ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液でいま一度洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮してβ−ブロモ−α−ケ
ト−（４−クロロ１０ボキシ）プロピオフェノン（２４
，４ｇ、　９８％）をコハク色の油状物として得な。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）　：δ８．０２　
（ｄ　、　Ｊ　＝８．９Ｈｚ、　２Ｈ）　、６．９９　
（ｄ　、Ｊ　＝８．９　Ｈｚ、　２Ｈ）、４．４０（ｓ
　　、　　２Ｈ）　　、　４．２３　　（ｔ　　、Ｊ　
　＝７．５　　Ｈｚ、　　２Ｈ）　、　３．７６（ｔ、
Ｊ＝７．５　Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２
．７０（ｍ、２Ｈ）。

３−メチル−２−アミノピリジン（１，６ｇ、　１４．
７ミリモル）と　β−ブロモ−α−ケト−（４−クロロ
プロポキシ）プロピオフェノン（４，７ｇ、　１４．７
ミリモル）とをエタノール（５０ｘ１）に溶解させた溶
液を還流下で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得
られた半固体をメタノール−アセトンから再結晶させて
、２−（４−クロロプロポキシベンゾイル）−８−メチ
ルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２，４ｇ、　４１
％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）　：δ９．９４（
ｓ、ＩＨ）、９．５９　（ｄ　、Ｊ　＝７．４　Ｈｚ、
　ＩＨ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７
．７３　（ｍ、　ＩＨ）　、７．１０　（ｄ　、Ｊ　＝
８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４　（ｔ　、Ｊ　＝６．９
　Ｈｚ、　ＩＨ）　、４．２５（ｔ　　、Ｊ　＝５．７
　Ｈｚ、　　２Ｈ）　、　３．フッ　（ｔ　　、Ｊ　＝
６．２　　Ｈｚ。

２Ｈ）　、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３０　（ｍ、　
２Ｈ）。

２−（４−クロロプロポキシベンゾイル）−８−メチル
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２，４ｇ、　６．０
ミリモル）をジブチルアミン（３０ｗｌ＞に入れた混合
物を還流下で８時間撹拌した。過剰のジブチルアミンを
蒸留により除去し、得られる油状物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、アセトン）にかけて油状の
標記の化合物の遊離塩基（２，５ｇ。

１００％収率）を濃厚な油状物として得た。標記の化合
物のメタノール溶液に濃塩酸を満々添加してＨＣｌ塩を
製造し、濃縮し、メタノール−アセトンより再結晶した
。融点１５９℃ないし１６１℃。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４２０．１６５０　ｃ＋ｓ
−’。

ＭＳ　　：　４２１　（Ｍ＋）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ８．８９（ｓ、ＩＨ）、
８．７２　（ｄ　、Ｊ　＝６．６　Ｈｚ、　ＩＨ）、８
．１５　（ｄ　、Ｊ　＝８．９Ｈｚ、　ＩＨ）　、７．
８９　（ｄ　、Ｊ　＝７．３　Ｈｚ、　ＩＨ）、７．４
８（ｔ　、Ｊ＝８．９　Ｈｚ、　ＩＨ）　、７．２１　
（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ。

２Ｈ）　、４．２９　（ｔ　、Ｊ　＝７　Ｈｚ、　２Ｈ
）　、　３．２６　（ｍ。

６Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３３　（ｍ、　２
Ｈ）、　１．７９−１．３５　（ｍ、　８Ｈ）　、　１
．０１　（ｍ、　ＯＨ）　。

理論値ＣｚａＨｓｑＮｓ０　・３ＨＣｌ　・Ｈ２Ｏ：Ｃ
、５６，８８、Ｈ、７，３４、Ｎ　、　７．６５実測値
　　　Ｃ、５６，４２、Ｈ、７，００、Ｎ　、　７．８
０火１匠−１２−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−５
，７−シメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン実施例
８に従って標記の化合物を製造した。

４．６−シメチルー２−アミノピリジン（０，８ｇ、　
６．６ミリモル）を　β−ブロモ−α−クトベ４−クロ
ロプロポられな生成物をジブチルアミンと反応させて遊
離塩基１．３　ｇ　（１００％収率）を得、コレを融点
１０８℃ないし１０８℃のＨＣｌ塩に転化させた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４４０．１６５０　ａｍ−
’。

ＭＳ　　：　４３５　（Ｍ十）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ８．６８（ｓ、ＩＨ）、
８．１７（ｄ、Ｊ＝８．９　Ｈｚ、２Ｈ）　、７．８３
（ｓ、ＩＨ）、７．３２（ｓ、ＩＨ）、７．２１（ｄ、
Ｊ＝８．９　Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．２
　Ｈｚ、２Ｈ）　、３．２５＜ｍ、６Ｈ）、２．８７（
ｓ、３Ｈ）　、２．６２（ｓ、３Ｈ）　、２．３８（ｍ
。

２Ｈ）　、１．８５−１．３５　（ｍ、　８Ｈ）　、１
．０２（ｍ、　６Ｈ）。

理論値Ｃ２７Ｈｓ　ｔ　Ｎ　３０２・３ＨＣ１：Ｃ，５
９，５Ｑ、Ｈ，７，４０，Ｎ、７．７１実測値　　　Ｃ
、８０，０２；　Ｈ、７，７６；　Ｎ　、　７．８５火
１匠−毀２−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−７
−メチルイミダゾ［１，２−ａｌピリジン実施例８の記
載と同様にして、４−メチル−２−アミノピリジン（１
，４ｇ＋　１２゜５ミリモル）をβ−プロ手−ｎ−ゲ＼
−／ａ−々ロロブロセ番コバプロビナη。

ノンと反応させた。得られた生成物を実施例８の記載と
同様にしてジブチルアミンと反応させて標記の化合物の
遊離塩基２．９　ｇ　（収率）５％）を製造し、これを
融点２１０℃ないし２１２℃のＨＣｌ塩に転化させた。

Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　　：　　３４６０．　２６４０
．　１６５０　　ａｍ−’。

ＭＳ：４２１（Ｍ”）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ８．８９（ｓ、ＩＨ）、
８．７７　（ｄ、Ｊ　　＝７．５　　Ｈｚ、　　２Ｈ）
、　８．１２　　（ｄ　　、Ｊ　　＝８．９Ｈｚ、２Ｈ
）、７．７７　（ｓ　、ＩＨ）、７．４８　（ｄ　、Ｊ
　＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０　（ｄ　、Ｊ　＝８
．９　　Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｔ　、Ｊ　−５，７
Ｈｚ、　２Ｈ）　、３．３８−３．１８　（ｍ、　６Ｈ
）、２．６５　（ｓ　、　３Ｈ）　、２．３５　（ｍ、
　２Ｈ）　、１．８１−１．３４（ｍ、８Ｈ）　、１．
０２（ｍ、６Ｈ）。

理論値ＣｔａＨ３ｓＮ＊Ｏｚ・３ＨＣｌ：Ｃ，５８，８
１，Ｈ，フ、２１　、Ｎ　、７．９１実測値　　　−Ｃ
、５８，７９、Ｈ、７，００、Ｎ　、　７．７９火１ｆ
Ｌ−月１２−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−８
−ベンジルオキシイミダゾ［１，２−ａｌピリジン実施
例８に従って標記の化合物を製造した。

３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン（２，２ｇ、
　１１ミリモル）をβ−ブロモ−α−ケト−（４−クロ
ロプロポキシ）プロピオフェノンと反応させ、ついで、
得られた生成物をジブチルアミンと反応させて遊離塩基
１．４ｇ（収率５２％）を製造し、これを融点１７１℃
ないし１７４℃のＨＣｌ塩に転化させた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４００．２６２０．１６６
０　ａｍ″″１゜Ｍ　Ｓ　：　５１３　（Ｍ”）　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ！ＯＤ）　　：　　δ　８．８フ　（
ｓ、ＩＨ）　　、８．４４　（ｄ　、Ｊ　＝７．ＯＨｚ
、ＩＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）　　
、７．６６−７．３５　（ｍ　、７Ｈ）　　、７．２０
　（ｄ　。

Ｊ＝７　Ｈｚ、２Ｈ）　　、５．５１　（ｂｒｓ、２Ｈ
）　　、４．３１　（ｔ　。

Ｊ　＝５．０　Ｈｚ、　２Ｈ）　、３．４１−３．１４
　（ｍ、　６Ｈ）、２．３２　（ｍ、　２Ｈ）　、１．
８５−１．３４　（ｍ、　８Ｈ）　、１．０２（ｍ　＋
　６Ｈ）ｅ理論値Ｃ３２Ｈ３１Ｎ　ｓ　Ｏ、・２ＨＣ１−へＨ，Ｏ
：Ｃ、６４，５３、Ｈ、７，１１、Ｎ　、　７．０６実
測値　　　Ｃ、６４，１３、Ｈ、７，２２、Ｎ　、　７
．００に１匹−旦２−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−６
−ブロモイミダゾ［１，２−ａｌピリジン実施例８の記
載と同様にして、５−ブロモ−２−アミノピリジン（２
，７ｇ、　１５．７ミリモル）をβ−ブロモ−α−ケト
−（４−クロロプロポキシ）プロピオフェノンと反応さ
せた。得られた生成物を実施例８の記載と同様にしてジ
ブチルアミンと反応させて標記の化合物の遊離塩基４．
５　ｇ　（収率６０％）を製造し、これを融点２１４℃
ないし２１６℃のＨＣｌ塩に転化させた。

’　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４２０．２６００．２４
４０．１８５０　ｃｍ−’。

Ｍ　Ｓ　：　４４２　（Ｍ”）　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ９．２０（ｓ、ＩＨ）、
８．８６（ｓ、ＩＨ）　、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７　
Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７−７．８０（ｍ、２Ｈ）　　、
　フ、１フ　（ｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ。

２Ｈ）　、４．２５　（ｍ、　２Ｈ）　、１．７８−１
．２５　（ｍ、　８Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）。

理論値Ｃｚ　ｓ　Ｈｓ　２　Ｎ　３０　！・２８　Ｃｌ
　：実測値　　　Ｃ、５３，２８、Ｈ、６，３０；　Ｎ
　、　７．５２上記の工程において、５−ブロモ−２−
アミノピリジンの替わりに２−アミノピリジンまたは３
−ヒドロキシ−２−アミノピリジンを用いるならば、２
−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジンまたは２−（４−ジブチルア
ミノプロポキシベンゾイル）−８−ヒドロキシイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジンが得られる。

上記の実施例８．９．１０．１１または１２の諸工程の
いずれにおいても、ジブチルアミンの替わりにジメチル
アミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジベンチ
ルアミンまたはジエチルアミンを用いるならば、対応す
る２−（４−ジメチル−１２−（４−ジエチル−１２−
（４−ジプロピル−１２−（４−ジベンチルーまたは２
−（４−ジヘキシルアミノプロボキシベンゾイル）−置
換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体が得られる。

Ｋ１鮭−鼠３−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−Ｒ
−も幻しノ々４％１’ｒ１９−Ｉｌｌビリζノン３−メ
チル−２−アミノピリジン（５，０ｇ、４６ミリモル）
のトルエン（６０ｍｌ）溶液にジメチルホルムアミドジ
メチルアセクール（７，９ｇ、　８．２ミリモル）を満
々添加し、還流下で６時間撹拌した。

この混合物を濃縮して３−メチル−２−ジメチルアミノ
アミジノビリジン（７，０ｇ、収率９４％）を油状物と
して得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　：δ８．３３
（ｓ、ＩＨ）、８．１２−８．０５　（ｍ、　ＩＨ）　
、７．４２−７．３３　（ｍ、　ＩＨ）、６．７９（ｄ
、ｄ、Ｊ＝４．９　Ｈｚ、ＩＨ）　、３．０８（ｓ。

ＯＨ）　、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

３−メチル−２−ジメチルアミノアミジノビリジン（２
，８ｇ＋　１７ミリモル）と　α−ブロモ−ｐ−ヒドロ
キシアセトフェノン（３，８ｇ、　１７ミリモル）とを
エタノール（１０ｘｌ）に入れた混合物を還流下で２時
間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、生成した沈澱
をｒ過により集めて冷エタノールで洗浄し、３−（４−
ヒドロキシベンゾイル）−８−メチルイミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン（２，６ｇ、収率６３％）を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ　９．８８　（ｄ　、Ｊ　
＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　、　８．７４　（ｓ　、　ＬＨ）
　、８．００−７．６１　（ｍ。

４Ｈ）　、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．２　Ｈｚ、２Ｈ）　
、２．７４（ｓ。

３Ｈ）。

３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−８−メチルイミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン（２，３ｇ、　９．６ミリモ
ル）、塩化ジブチルアミノプロピル（８，８ｇ、　３３
ミリモル）および水酸化カリウム（１，３ｇ、　２３ミ
リモル）をメタノール（６０ｗｌ）に入れた混合物を還
流下で９６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られ
た油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ジエチルエーテル中２．５％メタノール）にかけて、
標記の化合物の遊離塩基１．３ｇ（収率３１％）を得た
。この遊離塩基のメタノール溶液に濃塩酸を満々添加し
てＨＣｌ塩を製造し、濃縮し、アセトン−エーテルから
再結晶させて、融点１０５℃ないし１０７℃の、灰色が
かった白色固体の、標記の化合物のＨＣｌ塩を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４４０．２６４０．１８４
５．１６０５　ｃｍ−’。

ＭＳ　　：　４２１　（Ｍ＋）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ　９．８６　（ｄ　、Ｊ
　＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　、８．７４　（ｓ　、　ＩＨ）
　、　８．００−７．６１　（ｍ。

４Ｈ）　、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．２　Ｈｚ、２Ｈ）　
、４．２９（ｔ。

Ｊ＝５　Ｈｚ、　２Ｈ）　、３．４１−３．１５（ｍ、
　６Ｈ）　、２．７５（ｓ　、　３Ｈ）　、２．３１　
（ｍ、　２Ｈ）　、１．８０−１，４２　（ｍ。

８Ｈ）　、１．０２　＜ｍ、６Ｈ）。

理論値Ｃ２＊Ｈ３ｓＮ　ｓｏ　！・３８Ｃ１：Ｃ，５Ｂ
、８１．Ｈ，７，２１，Ｎ、　　７．９１実測値　　　
Ｃ、５８，７７、Ｈ、７，１フ、Ｎ、７．９８夾１ｊ［
」工３−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−〇
−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン実施例１３に
従って標記の化合物を製造した。

３−メチル−２−アミノピリジンの換わりに５−ブロモ
−２−アミノピリジン（５，０ｇ、　２８．９ミリモル
）を用いて遊離塩基１．１ｇ（収率８．８％）を製造し
、これを融点１６２℃ないし１６５℃のＨＣｌ塩に転化
させた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４３０．２８５０．１６５
０．１６１０　ｃｍ−’。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　δ　９．９２（ｍ、ＩＨ
）、８．８６（ｓ、　　ＩＨ）　、　８．２３（ｄ、ｄ
、　　Ｊ＝９．５．　１．８Ｈｚ、ＩＨ）　、８．０６
−７．９５（ｍ、３Ｈ）　、７．１８（ｄ。

Ｊ＝８．９　Ｈｚ、　２Ｈ）　、４．２８（ｔ、Ｊ＝５
．５　Ｈｚ。

２Ｈ）　、３．３９−３．１４　（ｍ、　６Ｈ）　、２
．３２　（ｍ、　２Ｈ）、１．８０−１．３４　（ｍ、
　８Ｈ）　、１．０２　（ｍ、　６Ｈ）　。

理論値ＣｔｓＨ＊ｚＢｒＮ３０２　・３ＨＣ１・２Ｈ２
０：Ｃ，４７，５２，Ｈ，６，２２，Ｎ、　６．６５．
　ＣＩ、　　１７．８５実測値Ｃ，４７，８０，Ｈ，５，６８，Ｎ、　８．６６、　Ｃ
Ｉ、　１７．９４上記の工程において、出発物質中に２
−アミノピリジン、４−メチル−２−アミノピリジン、
３−ベンジルオキシ−２−アミノピリジン、４．６−シ
メチルー２−アミノピリジン、または３−ヒドロキシ−
２−アミノピリジンを用いるならば、対応する３−（４
−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）イミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン、３−（４−ジブチルアミノプロポ
キシベンゾイル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン、３−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾ
イル）−８−に’　％７　：！　＋１．　＋Ｊ−七！、
ノｐ　Ｍｚｌ　ｒ＋　＊、−１ｙ＋＋　−寸ｓ、　　ｎ
（４−ジブチルアミノテロボキシベンゾイル）−５，７
−シメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、または３
−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−８−
ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られる
。

上記の実施例１３および１４の各工程のいずれにおいて
も、アルキル化剤として塩化ジブチルアミノエチル、塩
化ジメチルアミノペンチル、塩化ジエチルアミノブチル
または塩化ジベンチルアミノプロビルを用いるならば、
対応する３−（４−ジブチルアミノエトキシ−１３−（
４−ジメチルアミノペントキシ−２３−（４−ジエチル
アミノブトキシ−１または３−（４−ジベンチルアミノ
プロボキシベンゾイル）−置換イミダゾ［１，２−ａｌ
ピリジンが得られる。

実ＪＬＬ−巧一局所麻酔活性上記化合物の局所麻酔活性を以下のようにして試験した
。

ポリオキシエチレンソルビタンエステル誘導体、トウイ
ーン（Ｔｗｅｅｎ）　８０を０．４％（ｖ／ｖ）含有す
る０、５％メチルセルローズ水溶液に、試験化合物を溶
解またはけん濁させた。−晩餌を断った３匹の雄の白変
種（ａｌｂｉｎｏ）のマウス（１８ないし２４ｇ）より
なるグループに、１００　ｍｇ／ｋｇまでの投薬量を強
制餌養管（ｇａｖａｇｅ　ｔｕｂｅ）により経口的に投
与し、間欠的に１時間観察した。これらのマウスを穏や
かに束縛し、試験化合物の１％（ｗ／ｖ）溶液、または
けん濁液０．０５　ｙｔｌを、一方のあと足の大腿四頭
筋（ｑｕａｄｒｉｃｅｐｓ　ｆｅｍｏｒｉｓｍｕｓｃｌ
ｅ）に注射した。５分後、これらのマウスを個別に金網
に載せ、ついで、この金網を逆転させた０局所麻酔活性
を有する化合物は、マウスの注射した足の逆転する金網
を握る能力を弱める。

試験化合物に対する応答を同様に処理したビークル対照
グループのマウスと比敦した。

尭−」− 代表的な２−または３−アリール置換イミダゾ［，１、２−ａ　］ピリジンの一晩餌を断った
マウスに対する局所麻酔効果化合物　　　　　　　　局所麻酔活性を示すＪ■　　　
　ム゛庁％１０．１２　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｏｔ３１．０４０．１５１．０６０．１７０．１８１．０９１．０１０　　　　　　　　　　　　１．０１１　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｔ１２　　　　　
　　　　　　　　ｉ、。

１３　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｉ１４　　　　　
　　　　　　　０．１衷ｍＭ　　１互分泌抑制活性上記の化合物の分泌抑制活性はシェイら（５ｈａｙｅｔ
　ａｌ、）　、　　　　　Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏ　　　２６．９０６（１９５４）の方法の改良法の幽
門結紮を用いて胃酸分泌を測定して決定した。基本的に
は、チャールスリバースブラーグドーリー（Ｃｈａｒｌ
ｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）誘
導種の体重１５０−３００グラムの雄のラットを用い、
使用前１８−２４時間、食餌を断ち、水は与えた。実験
中には水を与えなかった。このラットを計量し、エーテ
ルで麻酔し、上記シェイらの方法により幽門を結紮した
。ついで、処置薬剤またはビークル対照薬剤を十二指腸
内（ｉ、ｄ）投与または皮下（ｓ、ｃ）投与した。ラッ
トをトクーケージ（ｔｗｏ／ｃａｇｅ　）に入れ、結紮
の４時間後にＣＯ２を用いて殺す。胃を取り出し、洗浄
し、内容物を目盛り付き遠心管にあける。この遠心管を
遠心し、胃液の体積を記録し、***物、食物または血液
により明らかに汚染された試料は全て排除した。胃液の
１％１部分を０．Ｉ　ＮＮａＯＨで滴定してｐＨ７，０
−７，４にした１分泌した胃液の体積、酸濃度およびそ
の体積とその濃度との積、すなわち分泌した酸の全景を
測定した。試験化合物を用いたものの酸排出量を対照グ
ループと比較し、表Ｕに示した。

民−肚代表的な２−または３−アリール置換イミダゾ［１，２−ａｌピリジンの分泌抑制効果化合物１ｍ　　疲１員仝１１吐　　隈分座１工箋）衷１ヱ［」
ヱカルシウム経路閉鎖活性上記化合物のカルシウム経路閉鎖活性は、（Ａ）カルシ
ウムに依存する平滑筋の収縮の抑制および（Ｂ）ナイド
レンジピン結合（ｎ１ｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ　　ｂｉｎ
ｄｉｎｇ）の抑制を以下のようにして測定することによ
り決定した。

（Ａ）過剰のＫＣＩを注射して殺したイヌの気管を４℃
で、酸素を添加したクレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂ
ｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）　＄１６１液中に一晩貯蔵し
た。気管支端から一軟骨分節幅（５−１０ｍ＋ａ）で気
管環を切り取った。軟骨を切ったのち、気管筋組織を２
５　ｍ１組織洛中、３７℃で、酸素添加クレブス・ヘン
ゼライトｙ１衝液中にけん濁させた。

６０分の平衡化期間ののち、この組織を１０　ｕＭカル
バコールで刺激した。５分後、この組織を洗浄し、５０
分間鎮静化させた。ついで、この組織を５０ｍＭＫＣｌ
で刺激し、３０分後に収縮を定量した。ついで、この組
織を洗浄し、５０分間、ふたたび平衡に達せしめた。つ
いで、試験化合物１０　ｕＭ　を１０分間添加し、この
組織を　４０　ｍＭＫＣＩでふたたび刺激した。　３０
分後に収縮を記録し、対照例の％抑制の決定に用いた。

平滑筋収縮のパーセント抑制は、薬剤処理の前後の応答
データより計算した。

薬剤処理前のピーク応答結果は表ＩＩＩに示した。

（Ｂ）ナイドレンジピン結合の抑制はボルガーら（Ｂｏ
ｌｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）　、　　　　生　埋　”！Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏ　ｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ
ｍ、　　１０４．１６０４（１９８２）およびニーラー
ドら（Ｅｈｌｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ、）’　−Ｌｉｆｅ　
５ｃｉｅｎｃｅ　　３０．２１９１　（１９８２）の手
順に従って測定した。基本的には、雌のニューシーラン
ト白ウサギ（１−２ｋｇ）を頚椎転位（ｃｅｖｉｃａｌ
　ｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎ）により殺し、即座に心臓を
取り出し、洗浄し、小片に切断する。＃１織を５倍体積
のｐＨ７，４の０．０５　Ｍ　ヘベス（ｌｌｅｐｅｓ）
　Ｍ街液中でホモジナイズした。このホモジネートを４
２．０００　Ｇで９０分間遠心した。得られた膜ペレツ
）　（＋ｓｅｗ＋ｂｒａｎｅ　ｐｅｌｌｅｔ）をｐＨ７
，４の０．０５　Ｍヘベス＊ｍ液にふたたびけん濁させ
（０，７ｘｉ／ｇ）、−７０℃で使用時まで貯蔵した。

結合検定用試験管の各々に３Ｈ−ナイドレンジピン（０
，０５−０，５０ｎＭ）、ＭｆＦｒ液、膜（０，１０ｉ
／）　オよヒ試験化合物を入れ、全量を１．０　ｍｌと
した。４℃に９０分分間−たのち、ワットマン（Ｈｈａ
ｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／Ｃ繊維で濾過して、結合したナ
イドレンジピンを結合していないものから分離した。洗
浄後、この繊維を乾燥し、液体シンチレーションカウン
ターで計数した。

２Ｈ−ナイドレンジビンの非特異的結合（過剰の非標識
ナイドレンジビンの存在下における結合量）を全結合量
から差し引いて、放射標識ナイドレンジピンの特異的結
合量を得た。試験化合物の存在下において特異的に結合
したナイドレンジビンの量を化合物の不存在での結合量
と比較した。ついで、パーセント置換（または抑制）を
得た。ナイドレンジピン結合の５０％抑制を得る試験化
合物の濃度を表ＩＩＩに示しな。

表ＩＩＩ代表的な２−または３−アリール置換イミダゾ［１，２−ａｌピリジンのカルシウム経路閉鎖効果化合物　　　Ａ：平滑筋収縮　　Ｂ：ＩＣｉ。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジ
ルオキシまたは単一の、もしくは組み合わせのＣ＿１−
Ｃ＿６アルキルであり；ＲはＨまたはＡｒであり；Ｒ＿１はＨ、ＣＨ＿３またはＡｒであり；Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり；ｎは、ＲがＡｒである場合には０または１であり、また
、Ｒ＿１がＡｒである場合には１であり；ｍは、２−６である、但し、ＲとＲ＿１との双方が同時
にＡｒであることはなく、また、ＲとＲ＿１との少なく
とも一方がＡｒであるものとする、の化合物。２、式中のＸが水素、臭素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メチル
またはジメチルでありＲ＿２がブチルであり、そしてｍが３であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。３、２−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；２−（４−ジブチルア
ミノプロポキシフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン；２−（４−ジブチルアミノプロポキ
シフェニル）−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン；２−（４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）
−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン：２−（
４−ジブチルアミノプロポキシフェニル）−３，８−ジ
メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；２−（４−ジ
ブチルアミノプロポキシフェニル）−８−ヒドロキシイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；および２−（４−ジブ
チルアミノプロポキシフェニル）−８−ベンゾイルオキ
シイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンよりなる群から選択
される特許請求の範囲第１項記載の化合物。４、２−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）
−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；２−（
４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−５，７−
ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；２−（４−
ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−７−メチルイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；２−（４−ジブチルア
ミノプロポキシベンゾイル）−８−ベンジルオキシイミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン；および２−（４−ジブチ
ルアミノプロポキシベンゾイル）−６−ブロモイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジンよりなる群から選択される特許
請求の範囲第１項記載の化合物。５、３−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）
−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよび３
−（４−ジブチルアミノプロポキシベンゾイル）−６−
ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンよりなる群から
選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。６、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式Ｂｒ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃｌ式中、Ｒ＿１およびｍは特許請求の範囲第１項に定義したとお
りであるを有する化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するｐ−クロロアルコキシフェノンを製造し、（ｂ
）このｐ−クロロアルコキシフェノンを臭素と反応させ
て式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するα−ブロモケトンを製造し、（ｃ）このα−ブロモケトンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは特許請求の範囲第１項に定義したとおりであるを有する化合物と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するクロロアルコキシフェノールイミダゾピリジン
を製造し、（ｄ）このクロロアルコキシフェノールイミダゾピリジ
ンを式ＨＮ（Ｒ＿２）＿２式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項に定義したとおりであるのジアルキルアミンと反応させることを特徴とする、式
中のＲがＡｒであり、ｎが０である特許請求の範囲第１
項記載の化合物の合成方法。７、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１およびｍは特許請求の範囲第１項に定義したとお
りであるを有するα−ブロモケトンを水性塩基と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するα−ヒドロキシケトンを製造し、（ｂ）このα−ヒドロキシケトンを酸化して式▲数式、
化学式、表等があります▼ を有するジケトンを製造し、（ｃ）このジケトンを臭素と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するα−ブロモジケトンを製造し、（ｄ）このα−ブロモジケトンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは特許請求の範囲第１項に定義したとおりであるを有する化合物と縮合させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を製造し、（ｅ）段階（ｄ）の生成物を式ＨＮ（Ｒ＿２）＿２式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項に定義したとおりであるのジアルキルアミンと反応させることを特徴とする、式
中のＲがＡｒであり、ｎが１である特許請求の範囲第１
項記載の化合物の合成方法。８、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは特許請求の範囲第１項に定義したとおりであるを有する化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールまたはオルトギ酸トリエチルと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するアミジンを製造し、（ｂ）このアミジンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物と縮合させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を製造し、（ｃ）段階（ｂ）の生成物を式Ｃｌ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｎ（Ｒ＿２）＿２式中、Ｒ＿２およびｍは特許請求の範囲第１項に定義したとお
りであるを有する化合物を用いてアルキル化することを特徴とす
る、式中のＲ＿１がＡｒであり、ｎが１である特許請求
の範囲第１項記載の化合物の合成方法。９、有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物または
その医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与すること
よりなる哺乳動物のカルシウム経路の閉鎖方法。１０、有効量の特許請求の範囲第２項記載の化合物また
はその医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ
とよりなる哺乳動物のカルシウム経路の閉鎖方法。１１、有効量の特許請求の範囲第３項記載の化合物また
はその医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ
とよりなる哺乳動物のカルシウム経路の閉鎖方法。１２、有効量の特許請求の範囲第４項記載の化合物また
はその医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ
とよりなる哺乳動物のカルシウム経路の閉鎖方法。１３、有効量の特許請求の範囲第５項記載の化合物また
はその医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ
とよりなる哺乳動物のカルシウム経路の閉鎖方法。１４、有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物また
はその医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ
とよりなる哺乳動物の胃酸分泌抑制方法。１５、有効量の特許請求の範囲第２項記載の化合物また
はその医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ
とよりなる哺乳動物の胃酸分泌抑制方法。１６、有効量の特許請求の範囲第３項記載の化合物また
はその医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ
とよりなる哺乳動物の胃酸分泌抑制方法。１７、有効量の特許請求の範囲第４項記載の化合物また
はその医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ
とよりなる哺乳動物の胃酸分泌抑制方法。１８、有効量の特許請求の範囲第５項記載の化合物また
はその医薬として許容し得る塩を哺乳動物に投与するこ
とよりなる哺乳動物の胃酸分泌抑制方法。