Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von neuen, in der Pharmazie verwendbaren N-Phe- nylisopropylalkylaminen der allgemeinen Formel
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worin R1 eine niedere Alkylgr,ippe bedeutet, R2 für Wasser stoff, eine Propyl-, Propenyl- oder Propargylgruppe steht, welche mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro-,
Amino- oder Diazoniumgruppe darstellt, R4 Fluor, Brom, Jod oder eine Nitro-, Diazonium- oder Aminogruppe bedeutet, wobei, falls R'3 nicht für Wasserstoff steht, die Be deutung von R auch Wasserstoff sein kann, und deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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einer N-Niederalkylierung unterwirft und die erhaltenen Ba sen in Salze mit anorganischen oder organischen Säuren über führt oder aus solchen freisetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. durch reduk- tive Alkylierung durchgeführt werden, wobei insbesondere die Methylgruppe eingeführt werden kann. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel II mit Ameisensäure in das For- myl-Derivat übergeführt und dieses reduziert werden. Die Reduktion des Formyl-Derivats kann zweckmässig mit einem Alkalimetall, wie Natrium, oder mit einem komplexen Me- tallhydrid, wie z.
B. Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Die Umsetzung mit Ameisensäure erfolgt zweck- mässig bei erhöhter Temperatur.
Die reduktive Einführung der Methylgruppe kann auch dadurch vollzogen werden, dass man die Verbindung der For mel II mit Formaldehyd umsetzt und das erhaltene Produkt einer Reduktion unterwirft. Das Formaldehyd wird zweck- mässig in Form einer wässrigen Lösung zugesetzt. Die Reduk tion wird vorteilhaft durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator, durchgeführt.
Zur Einführung von mehr als ein Kohlenstoffatom enthal tenden Alkylgruppen können die entsprechenden Carbon- säuren, wie Essigsäure, Propionsäure usw. angewendet wer den.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungs- gemässen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemei nen Formel 1 dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit niedrigen Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid-, -bromid oder -jodid, niedrigen Alkylsulfonsäureestern, z. B.
Methan- oder Äthansulfonsäureester, oder niedrigen Alkyl- sulfaten, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, älkyliert. Die Akylierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungs mittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel gelangen z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, zur An wendung. Die Alkylierung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels erfolgen. Zu diesem Zweck können z.
B. Alkalicarbonate, z: B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen, wie Pyridin, verwendet werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft mit einem Überschuss an der zu alkylierenden Base der Formel II durchgeführt werden, wobei diese Verbindung gleichzeitig als Säurebindemittel dient. Die Alkylierung kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und <B>100'C</B> vollzogen werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach an sich bekannten Methoden, je nach den Eigenschaften der Ausgangs- und Endprodukte.
Die bei dem Verfahren erhältlichen primären, sekundären und tertiären Amine können voneinander durch fraktionierte Destillation und/oder fraktionierte Kristallisierung der Base oder deren Salze getrennt werden. Im Falle von sekundären und tertiären Aminen kann man auch so verfahren, dass man das Gemisch der erhaltenen sekundären und tertiären Basen einer Acylierung unterwirft, wobei die sekundären Amine acyliert und in verdünnten Säuren unlösbar werden, während die tertiären Amine aus dem Gemisch mit verdünnten Säuren gelöst werden können.
Von den Halogenalkyl- und Halo genalkylaminen kann mittels basischer Reagentien (tertiäre Amine, wässrige alkoholische Base usw.) eine Halogenwas- serstoffsäure angespalten werden, wobei ungesättigte Derivate entstehen.
Die erhaltenen p-substituierten Verbindungen verfügen über eine 10-20mal höhere halluzinogene Wirkung als das Mezcalin und haben eine antidepressive bzw. analgetische Wirkung, die der des Tetrabenazins gleicht. Diese Verbindun gen zeigen jedoch nicht die Nebenwirkungen der vorher ge nannten Verbindungen (z: B. besteht keine Gefahr der Ge wöhnung).
Die o-substituierte Verbindung weist eine starke und lang dauernde Coronaria-erweiternde Wirkung auf.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den folgenden Beispielen zu entnehmen: Beispiel 1 2,14 g o-Bromphenylisopropylamin werden mit 10 ml 98 %iger Ameisensäure 6 Stunden lang erhitzt, wonach das Gemisch eingeengt wird. Die Spuren der Ameisensäure wer den unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Äther gelöst und der Lösung werden bei 0 C 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt, worauf unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen tropfenweise 10 ml Wasser zugefügt werden.
Das Gemisch wird in einen Tropf trichter gegossen, die wässrige Phase wird abgelassen und die ätherische Lösung mit 10 ml einer 10 %igen Lauge und danach viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, die Lösung mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Bis zum Auf treten einer Trübung wird Äthylacetat zugegeben. Die aus geschiedenen Kristalle werden isoliert, mit einem 1:3-Ge- misch von Äthanol und Äthylacetat gewaschen und getrock net.
Das erhaltene o-Bromphenylisopropyhnethylamin-hydro- chlorid schmilzt bei 159-160'C. Beispiel 2 Einer Lösung von 21,4 g o-Bromphenylisopropylamin in 20 ml Äthanol werden 66 ml einer 30 %igen Formaldehyd- lösung zugegeben, worauf das Gemisch mit 5 g Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird. Nach Aufnahme von 2200 ml Wasserstoff wird der Katalysator ab filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen.
Die bei 75-75'C/0,1 mm Hg siedende Haupt fraktion besteht aus o-Bromphenylisopropylmethylamin; nD2o = 1,549. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 159-160 C.
Beispiel 3 Das o-Bromphenylisopropylmethylamin wird wie im Bei spiel lbeschrieben hergestellt. Die destillierte o-Bromphenyl- isopropylmethylamin-Base siedet bei 72-76'C/0,1 mm Hg, nD2 = 1,5452. Fp: des Bromhydrats: 174-175 C. Analyse: N% = 4,25; Br% = 52,4;C% = 26,0 (ber. 4,54; 51,8; 25,9).
Das Produkt verursacht in Dosen von EDso = 6,3 mg/kg bei narkotisierten Katzen eine 50%ige Blutdrucksenkung. An Hunden wird bei Verabreichung von 1-mg/kg-Dosen nacht Minuten eine 56%ige, nach 10 Minuten eine 38%ige und nach 30 Minuten eine 30%ige Erhöhung der Coronarien- Durchströmung beobachtet. Die Coronarien-Zirkulation wurde bei künstlicher Atmung, in heroinisierter, mit 1 mg/kg Morphin vorbehandelter, mittels 30 mg/kg Evipan-Na erzeug ter Narkose geprüft.
Beispiel 4 10,77 g p-Nitrophenylisopropylmethylanlinwerden in 13 ml wasserfreiem Toluol gelöst, wonach 3,31 g Propargyl- bromid binnen 10 Minuten zugetropft werden. Die Tempera tur des Gemisches steigt auf 37'C. Das Produkt wird 3 Stun den lang bei 60 C gerührt, abgekühlt, und es werden 14 ml 30%ige Natronlauge zugefügt.
Nach 5-10 Minuten langem Umrühren werden binnen 10 Minuten unter Kühlung 10,29 g Chlorameisensäureäthylester bei einer maximalen Tempera tur von<B>50'C</B> zugetropft. Es wird eine halbe Stunde lang bei 50-60 C umgerührt, worauf auf Zimmertemperatur abge kühlt wird und die Phasen getrennt werden.
Die Toluollösung wird so lange mit 10%iger Salzsäure extrahiert, bis der salz saure Extrakt auf Alkalisierung keinen Niederschlag aufweist. Die salzsauren Extrakte werden alkalisiert, das ausgeschie dene Öl mit Benzol extrahiert, die Benzollösung getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird mit salzsaurem Äthanol in das Chlorhydrat übergeführt, welches aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 164-166'C. Das Produkt ist p-Nitrophenylisopropylmethylpropinylaminchlorhydrat. Analyse: N% = 10,56; C1% = 12,75 (ber. 10,45; 13,23).
Die Verbindung weist eine psychostimulierende Wirkung auf, ohne aber eine für das Phenylisopropylamin charakteri stische akute stimulierende Wirkung zu haben. Das Produkt lähmt die Monoamino-oxydase, senkt den Blutdruck und stei gert den Stoffwechsel.
Beispiel 5 20 g p-Bromphenylisopropylmethylamin werden in 25 ml wasserfreiem Toluol gelöst, worauf unter Umrühren unterhalb 50 C 3,45 ml Propargylbromid tropfenweise zugefügt wer den. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 C 2 Stunden lang gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 5 %iger Salzsäure so lange ausgeschüttelt, bis aus dem salzsauren Ex trakt auf Alkalisierung keine Ausscheidung erfolgt.
Die salzsauren Extrakte werden vereinigt, mit Natron lauge alkalisiert, das abgeschiedene Öl wird mit Benzol extra hiert, die Benzolphase wird über Kaliumcarbonat getrocknet und die getrocknete Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktioniert.
Als Vordestillat wird bei einer Temperatur von 74-80 C/ 0,1 mm Hg p-Bromphenylisopropylmethylamin erhalten; <B>11D20</B> =<B>1,5502.</B>
Als Hauptdestillat läuft bei 95-102<B>0</B> C/0,1 mm Hg N-(p- Bromphenylisopropyl)-N-methylpropinylamin ab; nD2o = 1,5502.
Davon wird mit Bromwasserstoffsäure das Bromhydrat hergestellt, welches aus 20% wasserfreies Äthanol enthalten dem Äthylacetat kristallisiert wird; Fp. 167-168'C. Analyse: C% = 45,13;H% = 4,98;Br% = 23,5 (ber.45,0;4,92;23,0).
Beispiel 6 8,8 g o-Bromphenylisopropylmethylamin-Base werden in 11 ml Toluol gelöst, worauf 1,53 ml Propargylbromid zuge fügt werden. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei einer Temperatur von 80 C gerührt, worauf 5,05 ml Triäthyl- amin zugegen werden und das Rühren bei<B>80'C</B> 15 Minuten lang fortgesetzt wird. Nach Zugabe von weiteren 1,53 ml Propargylbromid wird das Reaktionsgemisch bei<B>80'C</B> 2 Stunden lang weitergerührt, abgekühlt, die Toluolphase mit 5%iger Salzsäure so lange extrahiert, bis aus der salzsauren Lösung bei Alkalisierung kein Niederschlag erscheint.
Die vereinigten salzsauren Extrakte werden alkalisiert, das ab geschiedene<B>Öl</B> wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung getrocknet und eingeengt.
Zum Rückstand werden unter Rühren bei einer Tempe ratur von 50 C gleichzeitig 9,5 ml Benzoylchlorid und 66 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxydlösung tropfenweise zuge fügt.
Hierauf wird das Gemisch eine Stunde lang bei<B>50'C</B> ge rührt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 5 %iger Salzsäure so lange geschüttelt, bis aus der salzsauren Lösung nach Alkalisierung kein Niederschlag ausscheidet. Die salzsauren Extrakte werden alkalisiert, das geschiedene Öl wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung über Kalium- carbonat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand schliesslich im Vakuum abdestilliert.
Bei 110'C/0,15 mm Hg wird N-(o-Bromphenylisopro- pyl)-N-methylpropiitylaniin erhalten; nD2 = 1,55525.
Das Biotnhydrat wird aus einem Alkohol-Äther-Gemisch erhalten. Das Produkt sintert bei 89 C und schmilzt bei 97 C. Analyse: N% = 4,2; Br% = 23,1 (ber. 4,05; 23,0).