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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer aliphatisch substituierter 4- (Phenyl)-1-aza-cycloalkane, insbesondere neuer 4- (Phenyl)-piperidinverbindungen der allgemeinen Formel Rt-Ph-R. (I) worin R 1 einen Rest der Formel
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darstellt, in welchem R3 Wasserstoff bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R Niederalkyl darstellt. mit der Massgabe, dass Ra mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter "niederen" organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann
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oxy genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus an Hand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p. o. und an der Ratte im Lidspaltentest an Hand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100. z. B. von etwa 3 bis 30 mg/kg p. o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen vor allem Tetrabenazin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i. p. nachgewiesen werden kann.
Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinaufnahme, wie sich an Hand
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und eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p. o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung u. ähnl. Struktur.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R 11 R3 und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und Ra geradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes Phenylen'bedeutet. R : geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7. z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato-
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men, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R 1 die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen. bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl bedeutet, und R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z. B. bis zu 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform. Dabei gilt jeweils die Massgabe, dass R2 mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in Salzform.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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i worin X, eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe der
Formel Rs-NH-bedeutet, oder ein Salz davon cyclisiert und gewünschtenfalls die erhältliche Verbin- dung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerenge- misch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist beispielsweise eine mit einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Jod-, Brom-oder Chlorwasser- stoffsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, z. B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan- oder Äthansulfonsäure veresterte Hydroxygruppe.
Die unter Abspaltung von HX, erfolgende Cyclisierung kann in üblicher Weise, beispielsweise
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Pyridin, oder eine organische Base, z. B. ein Alkali-oder Erdalkalimetallcarbonat oder-hydroxyd. wie Kaliumhydroxyd. Ausgehend von Verbindungen, in denen Xl Hydroxy ist, arbeitet man z. B. in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid und/oder unter destillativer Entfernung des Reaktionswassers, z. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol, Toluol oder einem Xylol.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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mit einem Sulfonierungs-oder Halogenierungsmittel, wie mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, und anschliessende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel
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worin mindestens einer der Reste Xa eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und der andere gegebenenfalls Hydroxy darstellt, mit einem Amin der Formel Ra-NH oder einem Salz davon in üblicher Weise.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In. beispielsweise wie angegeben erhältlichen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel (1). worin Rs Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor-, Brom-oder Jodwasser- stoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-oder Methansulfonsäureester. eines Niederalkanols. oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanol oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von z. B. durch Palladium. Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff.
Niederalkyl R3 einführen. erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein sub- stituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbeson- dere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur
Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmit- tel, z. B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit
Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung. z. B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z. B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise. z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z. B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem CU-i-halogenid. z. B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z. B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z. B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur. oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid. z. B. mit Natrium- - bis- (Z-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin Ra Niederalkyl. vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester. z. B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Chloroform oder Benzol, und/oder bei erhöhter Temperatur. z. B. bei Siedetemperatur, und anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carbamats, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxyds, gegen Wasserstoff austauschen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-. Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze, So können beispielsweise basische, neutrale
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oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Seau- ren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenige Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomeren, z. B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate. Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol. Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumsilikat, Stärken ; wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierte Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspen-
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-suspensionen.Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z. B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden, der Druck in bar angegeben.
Beispiel 1 : In einer Lösung von 20 ml 2n Natronlauge und 0, 64 g Methylamin in 100 ml Äthanol gibt man unter Rühren bei 00 tropfenweise eine Lösung von 6, 7 g 2- (4-Äthylphenyl) -1, 5- - dibrompentan hinzu. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung im Bombenrohr 10 h auf 80 erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit wenig Natriumthiosulfat entfärbt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum destilliert. Die bei 90 bis 1200 (0, 04 mbar) siedende Fraktion wird durch Chromatographie an Silicagel mit Chloroform-Methanol (15 : 1) als Elutionsmittel weiter gereinigt und anschliessend in das Hochvakuum überführt. Die 1-Methyl-(4-äthylphenyl)-piperidin-hydrochlorid schmilzt bei 209 bis 210 .
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Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 43 g 4-Äthylbenzaldehyd und 52 g Diäthylphosphonoacetonitril in 300 ml
Methylenchlorid wird innerhalb von 15 min unter Eiskühlung zu einer gut gerührten Emulsion von
6, 5 g Tetrabutylammoniumbromid in 180 ml 50%iger Natronlauge und 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur nach, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe p-Äthylzimtsäurenitril wird zu einer Lösung von 8 g Natrium in 53 g Malonsäureäthylester und 400 ml absolutem Äthanol gegeben und 2 h zum Rückfluss erhitzt.
Dann dampft man im Vakuum auf einem Drittel des Volumens ein, versetzt mit 500 ml 0, 5n Essigsäure und extrahiert dreimal mit je 500 ml Äther. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 1 kg Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel ergibt das 2-Carboäthoxy-3- (4-äthylphenyl)-4-cyano- - buttersäureäthylester als farbloses Öl.
Beispiel 2 : In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man ferner herstellen :
4-(4-Äthylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids : 198 bis 202 4- (4-Äthyl-2-chlorphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids : 245 bis 2460
4-(4-Isobutylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids : 258 bis 262 4- {2,, 4-Dimethylphenyl) -piperidin Smp. des Hydrochlorids : 283 bis 2850
4-(4-Äthyl-2-methoxyphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids : 238 bis 2390
1-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin, Kp. = 100 bei 1, 3 x 10-5 bar, Smp. des Hydrochlorids : 119 bis 120 4- (4-n-Propylphenyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids :
228 bis 230 4- (4-n-Butylphenyl)-piperidin, Kp. = 120 bei 4, 2 x 10-5 bar, Smp. des Hydrochlorids : 225 bis 2300
4- (3, 5-Dinitrophenyl)-piperidin, Smp. 85 bis 860
Beispiel 3 : 5 g 4- (4-Äthylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%igen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin- - L-tartrat vom Smp. 166 bis 167 (aus Äthanol) aus.
In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196 bis 1970 (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147 bis 1480 (aus Äthanol/Äther) herstellen.