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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Aminobenzocycloheptenen der allgemeinen Formel
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worin
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor, Methyl oder Methoxy substituierte Phenylgruppe, undRR, die gleich oder verschieden sein können, je eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils bis zu
5 C-Atomen,
R3 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod in 1- oder 3-Stellung darstellen und die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung andeutet,
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worin
R, R2, R3 und die strichlierte Linie die vorher angeführte Bedeutung haben, alkyliert oder alkenyliert.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens geht man zur Herstellung eines tert. 7-Aminobenzocycloheptens der allgemeinen Formel
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worin R'eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet und
R, R3 und die strichlierte Linie die vorher angeführte Bedeutung haben, so vor, dass man ein sekundäres 7-Aminobenzocyclohepten der allgemeinen Formel
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worin R2', R, R3 und die strichlierte Linie die vorher angeführte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumeyanoborhydrid methyliert.
InderallgemelnenFormel(I)undindenfolgendenbedeutetR vorzugsweise ein Chlor- oder Brom-Atom, der Ausdruck Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen umfasst z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
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Butyl-, Isobutyl- oder Pentyl-Gruppe, der Ausdruck Alkenylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen umfasst z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Buten-2-yl- oder Penten-2-yl-Gruppe.
Die Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren können z. B. solche sein, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Ameisen-, Benzoe-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Oxal-, Glyoxyl-, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren wie die Methan-oder Äthan-sulfonsäure, Arylsulfonsäuren wie die Benzol- oder p-Toluolsulfon-säure, und Arylcarbansäuren gebildet sind.
Unter den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind insbesondere jene Derivate gemäss Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zu nennen, wo in der Formel (I) R Wasserstoff oder Chlor, R1 Wasserstoff, die Methyl-oder Phenylgruppe, R die Methyl-, Äthyl-, Propyloder Allylgruppe und R die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allylgruppe bedeuten.
Unter letzteren wieder sind besonders jene Derivate der Formel (I) und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zu nennen, wo in der Formel (I) R Wasserstoff oder die Phenylgruppe, R1 die Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe und R die Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe bedeuten.
Von letzteren kann man wieder insbesondere jene Derivate gemäss Formel (I) und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren nennen, wo in der Formel (I) R1 die Methylgruppe und R2 die Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe bedeuten.
Es sei darauf verwiesen, dass Verbindungengemäss Formel (I), wo R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Ato- men oder eine Phenylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor, eine Methyl- oder Methoxy-Gruppe substituiert ist und zwischen 5-und 6-Stellung keine Doppelbindung vorliegt, in zwei isomeren Formen vorliegen können, welche in der Folge als Isomeren A und B bezeichnet werden.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Unter den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind insbesondere jene zu nennen, die in den Beispielen beschrieben sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (1') besitzen basischen Charakter. Vorteilhaft kann man die Additionssalze dieser Derivate herstellen, indem man in genau stöchiometrischen Mengen eine anorganische oder organische Säure mit den Derivaten umsetzt.
Die Salze können ohne vorherige Isolierung der Basen hergestellt werden.
Es versteht sich, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem asymmetrischen C-Atom nach üblichen Methoden zerlegen kann.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften ; sie besitzen insbesonders antidepressive Eigenschaften.
Diese Eigenschaften begründen den Einsatz dieser Derivate des Aminobenzocycloheptens der Formel (I) und ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch einsetzbaren Säuren als Medikamente.
Von diesen Medikamenten verwendet man schliesslich insbesonders jene, wo in der Formel (I) R1 die Methylgruppe und R2 die Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeu- tisch einsetzbaren Säuren.
Unter letzteren sind besonders die folgenden namentlich zu nennen :
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sowie ihre Salze mit pharmazeutisch einsetzbaren Säuren.
Die Medikamente finden Verwendung bei der Behandlung von Depressionen, der Melancholie, manisch- - depressive Psychosen, reaktionellen oder Erschöpfungsdepressionen, von neurotischen Depressionen und eventuell auch bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
Die übliche Medikation richtet sich nach der jeweils verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Subjekt und der jeweiligen Krankheit, und kann z. B. von 10 bis zu 300 mg/Tag auf oralem Wege beim Erwachsenen betragen.
Die neuen Derivate gemäss Formel (I) und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch einsetzbaren Säuren können zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen dienen, welche als Wirkstoff mindestens eines dieser Derivate und ihrer Salze enthalten.
Für den Gebrauch als Medikamente werden die neuen Derivate des Aminobenzocycloheptens der Formel (I) und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch einsetzbaren Säuren in pharmazeutische Zubereitungen überführt, welche über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können z. B. fest oder flüssig sein und in Formen vorliegen, die man üblicherweise in der Humanmedizin verwendet, wie z. B. als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granalien, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen ; sie können nach üblichen Methoden erhalten werden.
Der oder die Wirkstoffe können in übliche Exzipienten für pharmazeutische Zubereitungen wie Talk, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Vehikel,
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Fette tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier-, Emulgier- und Konservierungsmittel eingebracht werden.
Das folgende nichteinschränkende Beispiel dient der Erfindungserläuterung.
Beispiel : Herstellung der Ausgangsverbindung :
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9-dihydro[5H]benzocycloheptens.Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Chlor-5-hydroxy-7-methylamino-6,7,8,9-terahydro[5H]benzocyclohepten wurde wie folgt erhalten :
Stufe A : 3-Chlor-5-oxo-8, 9-dihydro [5H] benzocyclohepten :
Man löst 7, 1 g 3-Chlorbenzosuberon (beschrieben in J. Chem. Soc. C. 2176-1969) in 10, 5 cm3 Dimethyl-
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80 C,Lithiumcarbonat und 10-g Lithiumbromid ein. Man hält unter Rühren 2 h 20 min bei 1200C, kühlt auf 50 C, giesst auf eine Mischung aus 60 cm3 Wasser, 120 g Eis und 23 cm3 Salzsäure, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 7 g erwartetes Rohprodukt, welches man als solches in der nächsten Stufe verwendet.
Man kann das Produkt durch Chromatographie an Siliziumdioxyd reinigen, wobei man mit einer Mischung aus Cyclohexan-Äthylacetat (8-2) eluiert und aus Äther umkristallisiert. Fp. 55 C.
Stufe B : Chlorhydrat des 3-Chlor-5-oxo-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro[5H]benzooycloheptens:
Man fügt bei 200C 60 cm3 einer 5 n äthanolischen Lösung von Monomethylamin zu einer Lösung von 9 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 50 cm3 Äthanol. Man rührt 1 h, dampft zur Trockne ein, nimmt mit 1 n Salzsäure auf und wäscht mit Äther. Man kühlt auf 10 C, alkalisiert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak, extrahiertmitÄther, wäschtmit Wässer, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 7, 6 g Produkt, welches man in 5 cm3 Methanol löst.
Man kühlt auf 10 C, gibt eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äthylacetat zu, saugt die gebildeten Kristalle ab und erhält 4, 6 g erwartete Verbindung, Fp. 218 C.
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Man suspendiert die in Stufe B erhaltenen 4, 6 g Verbindung in 100 cm3 Wasser, kühlt auf 10 C und gibt Natronlauge zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält 4 g öliges Produkt, welches man in 40 cm3 Äthanol und 4 cm3 Wasser löst. Man gibt dann bei 200C 2 g Natriumborhydrid zu und rührt 1 h. Man dampft zur Trockne ein, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Man wäscht mit Isopropyläther und erhält 3, 7 g der erwarteten Verbindung. Fp. 90 C.
Herstellung der Endverbindung : Fumarat des 3-chlor-7-dimethylamino-8,9-dihydro[5H]benzocycloheptens.
Man fügt 4, 7 g Chlorhydrat des 3-Chlor-7-methylamino-8, 9-dihydro [5H] benzocycloheptens (hergestellt wie vorher angegeben) zu 47 cm3 Acetonitril. Man fügt 7, 7 cm3 40%ige wässerige Formaldehydlösung zu, sodann 4, 5 g Natriumcyanoborhydrid. Man rührt 15 min bei Umgebungstemperatur, fügt Essigsäure bis zu PH : 7. zu, rührt neuerlich 45 min bei Raumtemperatur und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält 2, 6 g 3-Chlor-7-dimethylamino-8,9-dihydro[5H]benzocyclohepten in Form eines Öls.
Durch Zugabe von Fumarsäure in Methanol erhält man 3, 3 g Fumarat des 3-Chlor-7-dimethylamino-
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<tb>
<tb> 8, <SEP> 9-dihydro[5H]benzocyclohepten,C <SEP> H <SEP> IN <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 44% <SEP> 5, <SEP> 97% <SEP> 4, <SEP> 15% <SEP> 10, <SEP> 50% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 2% <SEP> 6, <SEP> 0% <SEP> 4, <SEP> 1% <SEP> 10, <SEP> 7%. <SEP>
<tb>
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