DE2340160A1

DE2340160A1 - Norbornanderivate

Info

Publication number: DE2340160A1
Application number: DE19732340160
Authority: DE
Inventors: Karl Prof Dr Bernauer; Janos Dr Borgulya; Prof Dr Hermann; Kraft Prof Hohenlohe-Oehringen; Weis Guenter Innsbruck; Marc Dr Montavon
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-08-10
Filing date: 1973-08-08
Publication date: 1974-02-21
Also published as: IL42710A0; NO137964C; US3884976A; SU497764A3; AT331778B; JPS4956960A; AR208169A1; ES417696A1; GB1403131A; ATA700473A; AU5818673A; IE37977L; FR2195442B1; PH10790A; BE803388A; KR780000174B1; DD107030A5; NL7311096A; CH571472A5; AR211512A1

Description

. Ä. van def Werft

Dr.

- 7. Aug. 1973 2340160

RAN 4007/46

F. Hoffaiann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Norbomanderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Norbornanderivate der allgemeinen Formel

R.

(D

worin R, und Rp Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeutet, oder R, und R„ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyklus darstellt, und R_ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

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As/10.7.73

23AQ160

und Säureadditionasalze dieser Verbindungen.

Unter "niederen Alkylgruppen" 'sind solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu" verstehen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Bevorzugte niedere Alkylgruppen sind solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl. Niedere Alkenylgruppen können ebenfalls bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele hierfür sind Vinyl, Allyl und Butenyl. Bevorzugt sind die Vinyl- und die Allylgruppe.

Von den Resten R-. und R_? zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete 5- oder 6-gliedrige Heterocyklen können beispielsweise sein: Pyrrolidin, Piperidin und nieder-Alkyl-substituierte Pyrrolidine und Piperidine.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze werden gemäss der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt, dass man die Methylengruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

worin R,,

und R- die obige Bedeutung

haben,

oder eines Säureadditionssalzes hiervon, hydriert, oder dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel

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(III)

R.

worin R. Wasserstoff oder eine durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Schutzgruppe und R₁. eine durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Schutzgruppe bedeutet,

oder in einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen durch Solvolyse oder Reduktion abspaltet, dass man ein so erhaltenes primäres Amin gegebenenfalls alkyliert bzw. alkenyliert und dass man eine erhaltene basische Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

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(a)

OH

SOCl,

NHCHO

Cl

OHCHN

(c)

(d)

(e)

■* II

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In der ersten Stufe wird die Verbindung (a) mit Ameisensäuremethylester in Gegenwart von katalytischen Mengen Ameisensäure formyliert. Die erhaltene Formamidoverbindung (b) wird hierauf mit Thionylchlorid in Aether behandelt und nach dem Abdestillieren des Aethers mit Isopropanol-Wasser (3:1) versetzt. Dabei erfolgt die Umwandlung des intermediär gebildeten (c) in (d). Die Verbindung (d) wird schliesslich zur Verbindung (e) hydrolysiert, z.B. durch Kochen, gegebenenfalls im alkalischen Milieu. Diejenigen Verbindungen der Formel II, worin R, und bzw. oder R_ von Wasserstoff verschieden sind, können aus (e) durch Substitution am Stickstoff nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkyl- oder Alkeny!halogeniden erhalten werden.

Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R, und Rp zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyklus darstellen können, ausgehend von den Verbindungen (e), durch Ausbildung des entsprechenden Ringes nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Hydrierung der Ausgangsmaterialien der Formel II bzw. ihrer Säureadditionssalze kann mittels aktiviertem Wasserstoff erfolgen, zweckmässig katalytisch mittels für die Hydrierung einer Methylengruppe zur Methylgruppe geeigneten Katalysatoren, beispielsweise mittels Raney-Nickel, Platin, Rhodium od. dgl. und zwar in wässriger oder alkoholischer Lösung. Die Reaktionstemperaturen sind hierbei nicht kritisch. Zweckmässig wird die Hydrierung bei einer Temperatur zwischsn Raumtemperatur und etwa 110⁰C (im Druckgefäss) durchgeführt-.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III sind ebenfalls aus den Verbindungen (a) erhältlich, und zwar durch Einführung einer oder zweier Schutzgruppen am Stickstoff, Behandlung der so erhaltenen Verbindung mit Thionylchlorid in

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—. O -

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Aether, Hydrolyse der intermediär gebildeten Chlorverbindung, Ueberführung der gebildeten Methylengruppe in die .Hydroxymethylgruppe und Ueberführung der letzteren in die Methylgruppe. Diese Reaktionsfolge· ist im folgenden Schema für denjenigen Fall illustriert, worin R. Wasserstoff und Rj- die Tosylgruppe bedeutet:

(a)

,Cl

SOCl,

NHSO₀ToI 2

(f)

ToISO₂HN

(β)

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ToI

SO₂HN

* CH₂OH

ToISO₂HN

(i)

(j)

ToISO₂HN

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In der ersten Stufe der obigen Reaktionsfolge wird die Verbindung (a) mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in die Verbindung (f) übergeführt, welche ihrerseits mit Thionylchlorid und anschliessende Hydrolyse der intermediär gebildeten Chlorverbindung (g) in das Toluolsulfonylamidocamphen (h) umgewandelt wird. Diese Verbindung wird mit Diboran und anschliessend mit Wasserstoffperoxyd/Natronlauge in die

Hydroxymethy!verbindung (i) und diese wiederum mit Tosylchlorid in die Verbindung (j) übergeführt, von welcher dann mittels Lithiumaluminiumhydrid die Tosyloxygruppe abhydriert wird, wobei man die Verbindung (k) erhält, welche derjenigen Verbindung der Formel III entspricht, worin R. Wasserstoff und R,. die Tosylgruppe bedeutet.

Die Tosylgruppe wird dann erfindungsgemäss abgespalten, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, worin R, und R₂ Wasserstoff und R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet. Die Abspaltung der Tosylgruppe kann beispielsweise mit Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen.

Als Schutzgruppen R. bzw. R^ kommen alle üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten N-Schutzgruppen in Betracht. Beispiele hierfür sind: die Benzylgruppe, welche durch Hydrierung, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mittels Palladium/ Kohle abgespalten werden kann; Carbalkoxygruppen, z.B. die Carbomethoxygruppe, bzw. die Carbobenzoxygruppe, welche durch Solvolyse, beispielsweise mittels Säure, z.B. mit Bromwasserstoff in Eisessig, oder durch Hydrierung, beispielsweise mittels Palladium/Kohle, abgespalten werden können; und die Formamidogruppe, welche durch Solvolyse, und zwar entweder sauer (z.B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure), oder basisch (z.B. mit Natronlauge) abgespalten werden kann. Diese Reaktionen finden unter den üblichen Bedingungen statt, beispielsweise in Hydroxygruppen-haltigen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, oder in wässriger Lösung, Die Temperatur ist nicht kritisch und

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liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Bin erfindungsgemäss erhaltenes primäres Amin kann gewünschtenfalls alkyliert bzw. alkenyliert werden, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin R und bzw. oder R-niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeuten. Diese Alkylierung bzw. Alkenylierung kann naeh an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung des primären Amins mit nieder-Alky!halogeniden bzw. nieder-Alke^y!halogeniden insbesondere Chloriden und Jodiden. Eine weitere Möglichkeit der N-Alkenylierung besteht in der Umsetzung des Amins mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, und Reduktion, z.B. mit Ameisensäure. Eine Dialkylsubstitution kann zweckmässig mit einem Dialkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat, erfolgen.

Erhaltene Basen können gewünsentenf alls in Säureadditionssalze übergeführt werden, und zwar mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und mit organischen Saures, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl.

Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen steroisomeren Konfigurationen auftreten. Sie können entweder der syn- oder der anti-Reihe angehören, ferner können sie entweder endo- oder exo-Verbindungen sein und schliesslich können sie noch als Racemate bzw. in optisch aktiven Form auftreten. Die Stereoisomerie der Verbindungen- der Formel I richtet sich nach der Stereoisomerie der bei ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsmaterialien. So können z.B. die Verbindungen der syn-Reihe aus den entsprechenden N-exo-Ausgangsmaterialien erhalten werden.

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·· IC -

Die "Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze weisen eine anti-kataleptische Wirkung auf und können zur Behandlung des Parkinsonismus verwendet werden.

Die anti-kataleptische Wirkung kann nach der Methode von J.R. Boissier et al. [CR. Soc. Biol. 158, 2025-2028 (1964)] ■bestimmt werden. In diesem Test hat beispielsweise das rac-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-norbornanamin-Hydrochlorid eine ED,_₀ ^von 21 nig/kg i.p. und 50 mg/kg p.o. (an der Ratte).

Ferner haben die erfindungsgemässen Verbindungen eine virulicide Wirkung und können somit gegen Viruserkrankungen, insbesondere gegen Influenza-Viren [z.B. gegen Influenza A„ (Asia)] verwendet werden.

Ferner weisen die erfindungsgemässen Verbindungen, wie im Barbituratpotenzierungstest festgestellt wurde, eine antidepressive Wirkung auf. Sie können somit auch als Antidepressiva Verwendung finden.

Die Tagesdosen richten sich nach den Bedürfnissen des jeweils zu behandelnden Patienten und liegen bei etwa 50 "bis 300 mg, insbesondere etwa 50-200 mg.

Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen liegt bei etwa 300 bis etwa 700 mg [LD₅₀ (P·⁰·)» Maus]. Beispielsweise hat das rac^^^-endo-Trimethyl-T-anti-norbonianamin-Hydrochlorid eine 3JDc₀ (perorale Applikation an der Maus) von 700 mg/kg.

Die Verfahrensprodukte der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen,

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- II -

organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen, Sirupen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

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Beispiel 1

.35,9 g (lS)-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-p-toluolsulfonylamido-norbornan werden in 600 ml flüssigem Ammoniak gelöst und in die Lösung werden unter Rühren 13,5 g metallisches Natrium in kleinen Stücken eingetragen, worauf die Lösung eine Stunde hindurch blau bleibt. Der Ueberschuss an Natrium wird mit 32 g Ammoniumchlorid zerstört und nach etwa 3 Stunden ist der Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wird vorsichtig mit 300 ml Aether und 100 ml 5 N-Natronlauge aufgenommen. Die alkalische Lösung wird noch dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ' Aetherphasen (etwa 1500 ml) werden mit Natriumsulfat getrocknet und der Aether wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit etwas festem Kaliumhydroxyd versetzt und unter vermindertem Druck (14 mm) destilliert. Ein Vorlauf von 0,6 g (Bad 80-120°, Sdp. 30-80°) wird verworfen. Die Hauptmenge von 6,9 g mit n_2t-o = 1,4812 wird bei einer Badtemperatur von 120-130°, Sdp. 85-90°, erhalten.

Die alkalische Mutterlauge wird mit Aether perforiert, der erhaltene Extrakt destilliert und der Destillationsrückstand nochmals mit Aether extrahiert. Beide Aetherphasen werden vereinigt, getrocknet und ihr Rückstand im Kugelrohr destilliert. Das erhaltene Destillat (1,4 g) wird mit der Hauptmenge vereinigt. Man erhält 8,3 g (lS)-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-aminonorbornan.

Diese Base wird in 200 ml absolutem Aether gelöst und es wird bis zur vollständigen Fällung des Hydrochlorides ätherische Salzsäure unter Eiskühlung zugetropft. Nach Umkristallisation aus 100 ml Aceton und etwa 2 ml HpO erhält man 7,1 g des Hydrochlorids.

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Zur Analyse wurde zweimal aus Aceton/H₂0 umkristallisiert,

₁₀₂₀ (189,73)
Ber.: C 63, 31 H 10,63 N 7,38 Cl 18,69 Gef.: 63,80 10,72 7,29 18,84 Zp.: ü. 300°

Die Analyse ergab einen Η,,Ο-Gehalt von 2,08$. Die angeführten Werte wurden auf die wasserfreie Verbindung zurückgerechnet.

IR (KBr):' 3,3.8 6,65

3,27 (s)
0,92 (s
0,74 (d, J_CH^ = 7 Hz)

NMR (DMSO): -NH, 8,11 (breit, mit D₂O austauschbar) H₇
2 χ 2CH 0,92 (s) 0.75 (s)

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (lS)-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-p-toluolsulfonylamido-norbornan kann wie folgt erhalten werden:

85 g (lR)-3-endo-Aminoisoborneol werden in 400 ml absolutem Aether suspendiert und es wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 4*7,5 g p-Toluolsulfoohlorid langsam zugetropft. Dann wird 6 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das entstandene (lR)-3-endo-Aminoisoborneol-hydrochlorid wird abfiltriert, wodurch man die Hälfte der eingesetzten Base wiedergewinnt. Es werden 47,3 g Hydrochlorid erhalten.

Zur Aetherphase tropft man unter Rühren eine Lösung von 30 ml reinem Thionylchlorid in 100 ml absolutem Aether. Sollte vor Zugabe des Thionylchlorides Tosylamidoisoborneol aus der Aetherphase auskristallisieren, kann man geringfügig erwärmen. Nach Zugabe lässt man die Aetherphase 12 Stunden stehen.

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Nach 12 Stunden wird der Aether und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert. .

Der Rückstand* der Aetherphase wird in 2.50 ml Aceton gelöst und in der Wärme mit 80 ml Wasser versetzt. Man lässt die Lösung eine Stunde am Wasserbad stehen, dann destilliert man das Lösungsmittel ab. Man erhält ein mit Harzanteilen verunreinigtes Rohprodukt, aus dem das (lS)~7-anti-p-Toluolsulfonylamidocamph.en durch Extraktion mit Petroläther (40-60°) gewonnen werden kann. Ausbeute: 54 gjSmp. 120-123°.

170 ml Borflüoridätherat werden zu einer gut gerührten und am Rückfluss kochenden Suspension von 28 g Natriumborhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran während 2 Stunden langsam zugetropft. Das entstandene Diboran wird mittels eines Stickstoff stromes in eine eisgekühlte Vorlage mit 61 g (13)-7-anti-p-Toluolsulfonylamidocamphen in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran überführt. Auch der Inhalt dieser Vorlage wird gerührt und die Vorlage ist ausserdem mit einer mit Aceton gefüllten Waschflasche verbunden, um nicht umgesetztes Diboran zu binden. Nach 2 Stunden wird die Vorlage von der Apparatur getrennt, mit einem CaCl_-Rohr versehen und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird der Ueberschuss an Diboran durch Zugabe von Eis zerstört (heftiges Aufschäumen) und unter Eiskühlung und Rühren 270 ml 3 N NaOH und 75 ml H₃O₂ (30#ig) zugetropft, anschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gesamte Ansatz wird in 100 ml konz. Salzsäure und 1000 ml Eis unter starkem Rühren eingetropft. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird mehrmals mit insgesamt 1200 ml Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat-Lösung säurefrei gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und 2 Stunden bei 70° unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man (IS)-2,2-Dimethyl^-endo-hydroxymethyl^-anti-p-toluolsulfonylamidonorbornam in Form eines nicht-kristallinen Rückstands (62,3 g) erhält.

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Analyse nach zweimaliger Umkristallisation aus Aether.

C₁₇H₂₅NO₅S (323,45)

Ber.j C 63, 13 H 7,79 N 4,33 S 9,92 Gef.i 63,36 7,92 4,34 10,06 Smp. 82-88°·

IR(KBr): 2,84 3,05 8,62
NMR (CDCl,): >

NH ⁶'²⁵ ^^d» ^JNH,H₇ = 6 Hz) mit D₂O austauschbar

H₇ 3,49 (verdeckt)

-CH₉-O 3,51 (d, J_n„ „ = 7,5 Hz)

CH₃-Ar 2,40 (s) °

OH 1,83 (s, mit DgO austauschbar)

2 χ CH₅ 0,91 (s) 0,77 (s)

62,3 g des nach Eindampfen des Aethylacetatextrakte erhaltenen nicht-kristallinen Rückstandes werden in 500 ml Pyridin, das frisch von Kaliumhydroxyd abdestilliert worden war, gelöst und bei 0° mit 73,5 g Tosylchlorid versetzt. Während der Ansatz 3 Tage bei 0° gehalten wird, scheiden sich lange Nadeln des Pyridinhydrochlorides aus. Dann wird unter heftigem Rühren auf etwa 1200 ml Eis und 600 ml Aethylacetat gegossen und bis zur beständigen sauren Reaktion mit konz. Salzsäure (etwa 350 ml) versetzt. Die Aethylacetatphase wird isoliert, die saure wässrige Phase nochmals mit 200 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatphasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es ist darauf zu achten, dass die Temperatur des Ansatzes bis zur Isolierung der Aethylacetatphase nicht über 0° ansteigt.

Der Eindampfrückstand (90,1 g) wird in 60 ml Aethylacetat gelöst und in der Wärme mit 120 ml absolutem Aether versetzt. Nach 24 Stunden bei 0° können 38,6 g kristallines (18)^2,2-

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Dime thy l-3-endo-(p-t oluolsulfonyloxyme thy l)-7-anti-p-t oluolsulfonylamido-norbornan abfiltriert werden. Smp. 129-132°.

Der Eindampfrückstand der Mutterlauge (38,0 g) wird nochmals wie oben in Pyridin tosyliert. Die Aufarbeitung liefert weitere 11,8 g Substanz mit.einem Smp. von 124-130°.

Zur Analyse wird zweimal aus einem Aethylacetat/Aethergemisch (1:2) ufflkristallisiert.

jS (477,65)

Ber,: C 60,35 H 6,54 N 2,93 S 13,43 Gef.: 60,23 6,56 2,86 13,42 Smp. 133-135°

IR (KBr): 3,10 8,55 11,37 NMR (DMSO) ·.

NH überlagert von H-aromat.

-0-CHp- 3,94 (d, J_ _H , H„ 3,15 (d, wird nach Austauschen mit D„0

zu singlett)
2 χ Ar-OH, 2,41
2 χ CH, 0,81 (s) 0,69 (s)

38,6 g (IS)-2,2-Dimethyl-3-endo« (p-toluolsulf onylloxymelhyl-7-anti-p-toluolsulfonylamido~norbornan werden in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 6 g lithiumaluminiumhydrid in 275 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Ueberschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird nach dem Abkühlen vorsichtig mit Wasser zerstört und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden stehen gelassen, Es wird filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand (27,5 g) bildet eine harte Masse, die in 100 ml Aethanol gelöst und in der Wärme mit 50 ml Wasser versetzt wird. Das gebildete (lS)-2,2,3-endo-

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Trimethyl-7-anti-p-toluolsulfonylamido-norbornan fällt zuerst ölig aus, kristallisiert aber im Verlauf von 12 Stunden bei O⁰. Ausbeute: 24,6 g; Smp. 108-111°.
Zur Analyse wird zweimal aus Aethanol/Wasser umkristallisiert.

C₁₇H₂₅NO₂S (307,46)

Ber.: C 66,41 H 8,20 N 4,56 S 10,43 Gef.: 66,24 8,18 4,45 10,04 Smp.: 110-113°

IR (KBr): 3,04 7,55 9,47 NMR (CCl₄):

NH 5,80 (d, J = 6 Hz)

H₇ 3,37 (d, J_1nZr₁ ⁷ = 6 Hz) wird bei DR auf NH

Ar-CH₃ 2,43 (s)
2 χ 2CH, 0,88 (s)
1 χ 3CH₅ 0,72 (d, J_GH^ = 7 Hz)

Beispiel 2

5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen (lS)-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-aminonorbornan werden mit 50 ml Ameisensäure und 20 ml 3Seigern Formalin 24 Stunden am Wasserbad erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 10 ml konz. HCl versetzt und im rotierenden Verdampfer eingedampft. Der kristalline Eindampfrückstand wird in Aceton suspendiert, abfiltriert, in Wasser gelöst und durch Acetonzugabe erneut zur Kristallisation gebracht. Man erhält 6,2 g (lS)-N,N,2,2,3-endo-Pentamethyl-7-anti-aminonorbornan-Hydrochlorid, Smp. 276° (unter Zersetzung).

JNiI, XI—

oder bei Austausch von NH mit D_?0 zu si

₃
2 χ 2CH, 0,88 (s) 0,73 (s)

₁₂₂₃ (217,78)

Ber.: C 66,18 H 11,11 N 6,44
Gef.: 66,35 11,30 6,41

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Beispiel 3

10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen (lS)-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-aminonorbornan werden unter äusserer Eiskühlung in Formacetanhydrid (aus 30 ml Ameisensäure und 45 ml Essigsäureanhydrid nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur) eingetragen. Nach beendeter Zugabe"wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Aether und Sodalösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gefügt. Nach 2-stündigem Kochen am Rückfluss wird durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser zersetzt, filtriert und der Rückstand des Filtrates aus ätherischer Lösung mit Aether-Salzsäure gefällt. Nach Umkristallisation aus Wasser-Aceton erhält man (13)-N,2,2,3-endo-Tetramethyl-7-anti-aminonorboman~Hyarochlorid (11.1 g), Smp. 320-330° (Zersetzung).

C₁₁H₂₂NCl (203,76)

Ber.: C 64,84 H 10,88 N 6,88 Cl 17,40 Gef.: 65,07 10,90 6,88 17,29

Beispiel 4

5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen (lS)-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-aminonorbornan werden in 15 ml Methylenchlorid mit 2,7 g Allylchlorid bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Nach 24 Stunden wird durch Aetherzugabe das Hydrochlorid der eingesetzten Base gefällt. Es wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Aether gelöst und mit Aether/Salzsäure gefällt. Die als Hydrochloride ausgefällten basischen Bestandteile (3,8 g) werden in 150 ml Aceton aufgekocht und heiss filtriert. Man erhält 1,3 g (IS)-N-AHyI-

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23401

2,2,3-endo-t rime thy l-7-8jat i-aminonorbornan-Hydrochlorid; Smp. 285° (Zersetzung).

Zur Analyse wird durch Umkristallisation aus Wasser-Aceton gereinigt (unveränderter Zersetzungspunkt).

C₁₃H₂₄KCl (229,79)

Ber,i C 67,94 H 10,53 N 6,10 Cl 15,43 Qef.s 68,19 10,65 6,08 15,64

Beispiel 5

1 g (lS)-7-anti-Aminocamphen wird in 40 ml absolutem Aethanol gelöst und in Gegenwart von etwa 200 mg Raney-Nickel 15 Stunden lang bei Baumtemperatur (24°) und 150 Atü mit Wasserstoff im Schüttelautoklav hydriert. Nachher wird das Hydriergut vom Katalysator genutecht, das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in Masser gelöst und das Amin mit Natriumhydroxid freigesetzt. Die abgeschiedene Base wird in Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene 2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-norbornanamin destilliert im Kugelrohr (Luftbad) bei 100-105° und 18 mm.
Ausbeute: 938,1 mg

Das 60 MHZ-Spektrum zeigt, dass die freie Base mindestens 95$ der endo-Verbindung und höchstens 5$ der isomeren 3-exo-Methy!verbindung enthält.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden;

27,6 g (lSj-T-anti-p-Toluolsulfonylamidocamphen (hergestellt gemäss den diesbezüglichen Angaben in Beispiel 1) werden in etwa

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300 ml flüssigem Ammoniak eingetragen und solange Natriummetall in kleinen Stücken zugegeben, bis die blaue Farbe der Lösung eine halbe Stunde bestehen bleibt (etwa 9,8 g Natrium). Dann werden der Natriummenge entsprechende 24 g (10$ Ueberschuss) Ammoniumchlorid zugesetzt und das Ammoniak abgedampft. Der feste Rückstand wird vorsichtig mit feuchtem Aether (etwa 200 ml) aufgenommen, dieselbe Menge Wasser zugesetzt und noch 20 ml 5 N-Natronlauge zugegeben. Die Aetherphase wird isoliert, die alkalische Phase noch zweimal extrahiert, die vereinigten Aetherphasen getrocknet und der Aether abgedampft. Der Rückstand der Aetherphase wird unter Stickstoff-vakuumdestilliert. Ausbeute: 9,9 g, Sdp. 14 mm 98-104° (Badtemp. 135-145°) ^CH₃OH = ⁵⁴'⁵⁵⁰ n₂₂o = 1,4974

Beispiel 6

500 mg (lSj-T-anti-Aminocamphen-Hydrochlorid werden in 25 ml Wasser gelöst und in Gegenwart von etwa 100 mg Raney-Nlckel bei Raumtemperatur im Semimikro-Hydrierapparat hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff (59»7 ml) wird während etwa 22 Stunden aufgenommen. Nachher wird das Hydriergut vom Katalysator genutscht und aus dem Filtrat das (lS)-2,2,3-endo-Trimethyl-7'-anti-aminonorbornan mit Natriumhydroxid freigesetzt. Diese Base wird in Aether aufgenommen, die Aether-Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit alkoholischer Salzsäure versetzt, eingedampft und das entsprechende Hydrochlorid aus Alkohol-Aether kristallisiert.

on ο

Smp:ü.300°, Ausbeute: 400 mg; C«]^ = -3,6° (c = 1,0 in Aethanol).

Beispiel 7

22,4 g (lR)-7-anti-Aminocamphen-Hydrochlorid werden dn 400 ml absolutem Aethanol gelöst und in Gegenwart von 4 g Raney-

k 0 9 8 0 S / 1 1 b ο

Nickel 15 Stunden bei 100° und 150 Atü Wasserstoffdruck hydriert. Nachher wird das Hydriergut vom Katalysator abgetrennt und das Filtrat mit 30 ml alkoholischer Salzsäure versetzt und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und zweimal mit je 50 ml»Aether extrahiert. Die klare wässrige Phase wird mit 3N Natriumhydroxid auf pH 11 gestellt, die abgeschiedene Base in Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wiegt

17.5 g, der wie folgt über das Acetat gereinigt wird.

Die rohe Base (17,5 g) wird in 400 ml absolutem Aether gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 4,8 g Eisessig in 50 ml absolutem Aether unter Rühren versetzt. Während der Zugabe fällt das Acetat aus. Nach etwa 10 Minuten werden die Kristalle genutscht mit etwa 200 ml Aether gewaschen und getrocknet. 14 g trockenes Acetat werden in Wasser gelöst, die Lösung wird mit 3N Natriumhydroxidlösung auf pH 11 gestellt.und die freigesetzte Base mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert- und das Piltrat mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt. Dabei fällt das Hydrochlorid des (lR)-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-aminonorbornans als Kristallisat aus. Die kristalline Suspension wird eingedampft, der Rückstand mit Toluol und einmal mit Alkohol abgedampft und das Hydrochlorid aus Alkohol-Aether kristallisiert. Man erhält

10.6 g Hydrochlorid mit einem Smp. über 250° (Zers.). Aus der Mutterlauge werden weitere 1,7 g Salz mit einem Smp. über 250° (Zers.) isoliert. Totalausbeute demnach 12,3 g. [a]~ - +1,2° (c = 1,0 in Aethanol).

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

8/1155

Zu 100 g Natriumamid (suspendiert in Toluol) wird eine Lösung von 177 g (lS)-Oampher in 1,63,1 absolutem Toluol Man rührt unter Argonbegasung etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur, danach kühlt man den Kolbeninhalt auf etwa 15° ab und tropft während 60 Minuten 149,6 g Isoamylnitrit so zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 25° steigt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf etwa 5° abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 1,3 1 Wasser versetzt. Die Toluolphase wird vorsichtig abgetrennt und die wässrig-alkalische Phase noch zweimal mit je 300 ml Toluol gut gerührt und das Toluol jeweils abgesaugt. Anschliessend wird unter Rühren eine Lösung von 286 g Natriumhydroxid in 216 ml Wasser zu der wässrig-alkalischen Lösung des gebildeten Natrium-isonitrosocamphers gegeben.

Nun fügt man 251 g Zinkataub portionsweise so zu, dass die Innentemperatur 65° nicht übersteigt. Nach der Zugabe des Zinkstaubs wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 65° gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt■und mit 500 ml Aether überschichtet. Man nutscht ab und wäscht mit etwa 500 ml Aether nach. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 200 ml Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherphasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je 200 ml Benzol abgedampft. Der rohe Rückstand, an (LS)-3-endo-Aininocampher wiegt 160 g.

160 g roher US )-3-endo-Aminocampher werden in 450 ml Methanol in Gegenwart von 30 g Raney-Nickel bei 90° und 80 Atü Wasserstoffdruck während 12 Stunden hydriert. Das Hydriergut wird vom Katalysator genutscht, mit 150 ml Methanol gewaschen und das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Aether gelöst, dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

409808/1 155

23401.

Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml η-Hexan erhält man 110 g

(lS)-3-endo-Amino-2-exo-borneol vom Smp. 190-191° LaJ₀ = +3,2° (c = 2,6 in Methanol). (Das Präparat ist mit etwa 10$ (IS)-3-endo-Amino-2-endo-borneol verunreinigt).

84,5 g (lS)-3-endo-Amino-2-exo-isoborneol werden in 420 ml Ameisensäuremethylester suspendiert, mit 0,6 ml Ameisensäure versetzt und unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nachher wird die Suspension 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus Alkohol/η-Hexan kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet; 52,9 g (lS)-(2-exo-Hydroxy-3-endo-bornyl)formamid in Form eines weissen Kristallisats vom Smp. 159-160°. Aus der Mutterlauge kann man noch weitere 28,7 g Formamidoverbindung isolieren. Totalausbeute: 81,6 g; O]^⁵° = -42,2° (c = 1,0 in Alkohol).

81,0 g (lS)-(2-exo-Hydroxy-3-endo-bornyl)formamid werden in 410 ml absolutem Aether suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur während 40 Minuten mit 54 _f 2 g Thionylchlorid (destilliert über Leinöl) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachher werden aus dem Reaktionsgemisch etwa 300 ml Aether herausdestilliert, der Rückstand mit 300 ml Wasser und 500 ml Isopropylalkohol versetzt und die gelbe Lösung 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Isopropanol wird dann abgedampft und der Rückstand zwischen Aether und Wasser verteilt. Die wässrige Lösung wird mit 100 ml konz.-Natronlauge auf pH 11 gestellt und die freigesetzte Base mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das illtrat mit 100 ml alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt. Dabei fällt das Hydrochlorid von (IR)-7-anti-Aminocamphen aus. Die Suspension wird eingedampft, der Rückstand zweimal mit Toluol abgedampft und das Hydrochlorid aus Alkohol-Aether kristallisiert. Nach dem

409808/115 5

Nutsehen und Trocknen werden 49,9 g HCl-SaIz vom Smp. 270-271° erhalten. Aus der Mutterlauge werden noch weitere 14,3 g Hydrochlorid vom Smp. 269-271° isoliert. Die Totalausbeute an (lR)-7-anti-Aminocamphen-Hydrochlorid oder (IR)-2,2-Dimethyl-3-methylen-7-anti-aminonorbornan-Hydrochlorid beträgt demnach 64,2 g; [a]^⁵° = -48,6° (c = 1,0 in Wasser).

Beispiel 8

138,6 g rac-7-anti-Aminocamphen-Hydrochlorid werden in 1380 ml Wasser (ionenfrei) gelöst und in Gegenwart von 33 g Raney-Nickel 20 Stunden lang bei Raumtemperatur und anschliessend bei 80-85° und 90 Atü Wasserstoffdruck während 6 Stunden in einem 5 Liter Schüttelautoklav mit Glaseinsatz hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator von der Lösung abfiltriert, mit 400 ml Wasser (ionenfrei) gewaschen und das Piltrat mit 200 ml konz. Natronlauge alkalisch (pH 11) gestellt. Die abgeschiedene Base wird dreimal mit je 250 ml Aether extrahiert und die ätherische Lösung viermal mit je 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die' wässrigen Phasen werden wiederum mit 250 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.

Das erhaltene Filtrat wird mit 200 ml alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt. Dabei fällt das Hydrochlorid von rac-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-norbornanamin [rac-7-anti-Aminocamphan] aus. Die kristalline Suspension wird eingedampft, der Rückstand dreimal mit je 300 ml Toluol und einmal mit 500 ml Alkohol abgedampft. Das rohe Hydrochlorid wird in 250 ml warmem Aethanol bei etwa 60° gelöst und unter Umschwenken portionsweise mit 500 ml Aether versetzt. Nach einer Stunde Stehen bei Raumtemperatur werden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 150 ml Aether gewaschen und bei 90° im Vakuumtrockenschrank bei 10 Torr eine Stunde lang getrocknet. Ausbeute: 101,3 g; Smp.: über 300°.

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Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

169,2 g rac-3-endo-Aminoisoborneol werden in 1000 ml Ameisensäuremethylester suspendiert, mit 1 ml Ameisensäure versetzt und unter Rühren 90 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Nachher wird die Suspension bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Dann wird der Ameisensäuremethylester abgedampft, der kristalline Rückstand in 700 ml heissem Aethanol gelöst und portionsweise mit η-Hexan versetzt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird etwa 2 Stunden lang bei +5° stehen gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 300 ml η-Hexan gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei' 65-70° und 10 Torr während 17 Stunden getrocknet. Man erhält 149,7 g rac-N-(2-exo-Hydroxy-3-endo-bornyl)formamid (weisser Kristalle), Smp.: 179-180°. Die Mutterlauge wird auf etwa 200 ml eingedampft und mit 400 ml η-Hexan versetzt. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 32,4 g Kristalle vom Smp.: 178-180°. Totalausbeute an rac-N-(2-exo-Hydroxy-3-endo-bornyl)formamid: 182,1 g.

178,1 g der obigenPormamidverbindung werden in 1200 ml absolutem Aether suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur während 25 Minuten mit 118,1 g Thionylchlorid (destilliert über Leinöl) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich während der Zugabe von 21° auf 32°, und es bildet sich eine klebrige Masse (nach etwa 35 ml SOCIp), die sich allmählich auflöst (nach etwa 50 ml SOCl₂). Bs entsteht eine gelbe Lösung. Etwa 5 Minuten nach der Zugabe von Thionylchlorid scheidet sich langsam ein weisser Niederschlag ab und es entsteht eine Suspension. Anschliessend wird diese Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachher werden vom Reaktionsgemisch etwa 1000 ml Aether herausdestilliert, der Rückstand mit 900 ml Isopropylalkohol und 300 ml Wasser (ionen-

4 0 9808/1155

frei) versetzt und während 6 Stunden unter Rückfluss (Innentemperatur etwa 55°) gekocht. Der pH-Wert der Lösung ist 1. Der Isopropylalkohol wird am Rotationseindampfer bei 50° abgedampft, der Rückstand zwischen 1000 ml Aether und 500 ml Wasser (ionenfrei) verteilt, die ätherische Lösung viermal mit je 500 ml Wasser (ionenfrei) und 200 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die Waschwasserphasen werden mit 500 ml Aether zurückgewaschen. Die vereinigten Aetherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der braungelbe ölige Rückstand besteht aus nicht verseifter rac-H-(2,2- Dimethyl-3-methylen-7-anti-norbornyl)-formamid. Isolierte Menge: 27,2 g.

Sämtliche Waschwasserphasen werden zusammengenommen und in Gegenwart von etwa 500 g Eis mit 200 ml konz. Natronlauge auf pH 11 gestellt. Die abgeschiedene Base wird mit 1000 ml Aether aufgenommen und die wässrige Phase noch zweimal mit je 1000 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen werden dreimal mit je 750 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat portionsweise mit 200 ml alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt. Dabei fällt das Hydrochloridsalz aus. Die Suspension wird am Rollverdampfer bei 50° Badtemperatur eingedampft, der Rückstand zweimal mit je 500 ml Toluol abgedampft und das Hydrochlorid von rac-7-anti-Aminocamphen [rac-2,2-Dimethyl-3-methylen-7-anti-norbornanamin] aus 300 ml warmem Aethanol und 1000 ml Aether kristallisiert. Nach dem Abfiltrieren werden die Kristalle bei 70° und 10 Torr getrocknet. Man erhält 102,1 g rac—7-anti-Aminocamphen-Hydrochlorid vom Smp. 264-265° (Zers.). Aus der Mutterlauge werden noch weitere 17,3 g Hydrochlorid vom Smp. 263-264° (Zers.) erhalten·.

Das rac-7-anti-Aminocamphen kann auch wie folgt erhalten werden:

A098Ü3/1155

2,057 g rac-3-endo-Amino-2-exo-borneol werden in 40 ml Methylenchlorid und 10 ml Acetonitril gelöst und mit einem Eisbad auf 0° abgekühlt. Dazu werden unter Rühren 1,71 g Chlorameisensäurebenzylester gegeben. Anschliessend tropft man eine Lösung von 2,15 g Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid ein und kocht das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss. Nachher wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nacheinander mit Wasser, 2LN Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der dickflüssige ölige Rückstand wird im Kugelrohr (Luftbad) bei 150-155° und 0,001 Torr destilliert. Ausbeute: 2,8 g rac-3-endo-Carbobenzoxyamido-2-exo-bornanol.

1,39 g rac^-endo-Carbobenzoxyamido^-exo-bornanol werden in 40 ml absolutem Aether gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,66 g Thionylchlorid (destilliert über Leinöl) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nachher 16 Stunden gerührt. Dann wird der Aether abdestilliert und der ölige Rückstand mit 50 ml Aceton und 15 ml Wasser versetzt. Das,Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mi-t Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der dickflüssige Rückstand destilliert im Kugelrohr (Luftbad) bei 142-147° und 0,01 Torr. Ausbeute: 1,2 g rac^^-Dimethyl^-methylen^-anti-carbobenzoxyamidonorbornan.

Zu 142,7 g rac-2,2-Dimethyl-3-methylen-7-anti-carbobenzoxyamidonorbornan in 1500 ml flüssigem Ammoniak werden portionsweise während 60 Minuten 24 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt. Die Farbe der Lösung bleibt während 1 Stunde blau. Danach gibt man 1 g NH.C1 dazu, um den Ueberschuss an Natrium zu zerstören. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Aether versetzt und das Ammoniak entweichen lassen. Der Rückstand wird auf Aether und Wasser verteilt, mit 3 N HCl sauer

U 0 9 8 U 8 / 1 1 b 5

gestellt, abgetrennt und der Aether mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen werden mit 3 N Natriumhydroxid alkalisch gestellt, die freigesetzte Base rac-7-anti-Amino-camphen [rac-2,2-Dimethyl-3-methylen-7-anti-aminonorbornan] mit Aether * extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Nach Entnahme eines Vorlaufes destilliert die Hauptmenge bei 75-76° und 9 Torr. Ausbeute: 37,5 g.

Beispiel 9

13,3 g rac-l,2,2-Trimethyl-3-niethylen-7-anti-norbornanamin—hydroacetat werden in einen Gemisch von 270 ral absoluten Benzol und 150 ml n-Butylacetat in Gegenwart von 3,2 g eines Palladium-Bariumsulfat-Katalysators (5% Palladium) oei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Nachher wird der Katalysator abfiltriert, mit Benzol gespült und das Filtrat eingedampft. Der trübe Eindampfriickstand wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung durch Kieselgur filtriert. Das klare Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit 3 N Natronlauge alkalisch, gestellt. Die erhaltene freie Base wird in I'lethylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird filtriert und das Piltrat mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach Eindampfen der Lösung und Kristallisation aus Alkohol-Aether erhält man 10,3 g rac-1,2,2,3-endo-Tetramethyl-7-anti-norbornanaEiin-hydrochlorid ,welches oberhalb 30O⁰C schmilzt. Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann in zu Beispiel 8 analoger V/eise aus rac-3-endo-Amino-l,4,7,7-tetramethyl-2-exo-norbornanol (3mp. 218-220°) erhalten werden. Die Aininoverbindung wird in Ameisensäureiaethylcster in Gegenwart von katalytischen Mengen Ameisensäure in rac-N-(2-exo-

BAD ORIGINAL

4098CI8/11S&

Hyiroxy-1,4,7,7-tetramethyl-3-endo-norbornyl)formamid (Grip. 169-171°) (Alkohol-n-Hexan) überführt. Die Formamidoverbindung wird in Aether mit Thionylchlorid und nachher mit Isopropanol-tfasser (3:1) behandelt. Danach erhält man das rac-1,2,2-Trimethyl-3-methylen-7-anti-norbornanamin-hydrochlorid vom Smp. 263-265° oder das Hydroacetat Smp. 141-143⁰G.

Beispiel IQ

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

rac-2,2,3-endo-Trimethyl-7-antinorbornanamin-Hydrochlorid Milchzucker Maisstärke

Vorgelatinierte Maisstärke CaIc iumst e arat

Gesamtgewicht 200 mg Beispiel H

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgenden Inhalts hergestellt:

rac-2,2,3-endo-Trimethyl-7-ahtinorbornanamin-Hydrochlorid 50 mg

Maisstärke 150 mg

Talk 10 mg

50	mg
89	mg
50	mg
8	mg
3	mg

409808/1155

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Norbornanderivaten der allgemeinen Formel

(D

worin R, und R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeutet, oder R, und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyklus darstellt, und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylengruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

(ID

worin R,, R_? und R die obige Bedeutung haben,

oder eines Säureadditionssalzes hiervon, hydriert, oder dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel

409808/1155

(in)

worin R₁ Wasserstoff oder eine durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Schutzgruppe und R_n eine durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Schutzgruppe bedeutet,

oder in einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen durch Solvolyse oder Reduktion abspaltet, dass man ein so erhaltenes primäres Amin gegebenenfalls alkyliert bzw. alkenyliert und dass man eine erhaltene basische Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin R,, R und R^, Wasserstoff bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel III verwendet, worin R, Wasserstoff bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man rac. 7-anti-Aminocamphen oder ein Säureadditionssalz hiervon hydriert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch

gekennzeichnet, dass man die Hydrierung katalytisch, vorzugsweise mittels Raney-Nickel durchführt.

A0 9608 / Ί 1bb
6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(D

worin R, und Rp Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeutet, oder R₁ und R_? zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyklus darstellt, und R-, Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hiervon mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger vermischt,
7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

(D

worin

und Rp Wasserstoff, niederes Alkyl oder

niederes Alkenyl bedeutet, oder R₁ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyklus darstellt, und R-, Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält.

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8, Borbornanderivate der allgemeinen Formel

(D

worin R, und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl "bedeutet, oder R-, und R₂ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycles darstellt, und Wasserstoff oder'Methyl bedeutet, und Säureadditionssalze hiervon.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin R^, Rp und R-Wasserstoff bedeuten.

e räc-2,2,3-endo-Trimethyl-7-anti-norbornanamin und dessen Säureadditionssalze.

• χι . rac-ljS^^-endo-Tetramethyl-t-anti-norbornanamin und dessen Saureadditionssalze.

409808/1155

ORiGiNAL IK⁵SPECTED