CH513850A

CH513850A - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen

Info

Publication number: CH513850A
Application number: CH1791469A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Franzmair Rudolf; Wilhelm Dr Kloetzer; Schmidt Bela
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1967-02-27
Filing date: 1967-02-27
Publication date: 1971-10-15
Also published as: DE1695220A1; CH513849A; AT277222B; GB1204803A; BE711260A; NO125927B; IL37775A; FR1573948A; GB1204804A; US3564010A; DE1695220B2; SE331996B; CH513848A; SE340620B; DE1695220C3; AT283341B; CH513158A; IE31968L; CH514584A; NL6802460A

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolinverbindungen der Formel
EMI1.1
wobei R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niedern Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, R , R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, und R7 einen niederen Al kylrest oder einen niederen Alkoxyalkylrest bedeuten, bzw. deren H-Tautomeren sowie der entsprechenden Säureadditionssalze
Die H-Tautomeren der Verbindungen der Formel I können durch folgende Formeln dargestellt werden:

:
EMI1.2

EMI1.3

Niedere Alkylgruppen sind geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Nie dere Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylgruppen enthalten vor zugsweise 5 oder 6 C-Atome, wie Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Eine Nieder alkoxyniederallrylgruppe ist z.B. eine durch eine Meth oxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe, substituierte Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, wie die Methoxymethyl- oder Methoxyäthylgruppe. Als Halogensubstituenten kommen alle vier Halogene (Fluor, Chlor, Brom und Jod in Be tracht.

Beispiele fir substituierte Phenylreste sind Toluyl,
Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I (bzw. Ia oder Ib) sind diejenigen, in denen R1 und R2 je einen Phenylrest und Rs, R4, R5, R'i und R7 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder ethyl bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I (bzw. deren H-Tautomeren) sowie von entsprechenden Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der Formel R7-NCS umsetzt. Gewünschtenfalls wird ein als Base erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz umgewandelt.

Als H-Tautomeres zur 2-Amino-Al-pyrrolinverbin- dung der Formel II kann die folgende 2-Iminopyrrolidinverbindung genannt werden:
EMI2.2

Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt zweckmäs- sig durch Erhitzen der Reaktionslösung zum Rückfluss.

In gewissen Fallen, z.B. bei der Verwendung von Methoxymethylsenföl oder Carbäthoxymethylsenföl lässt man das Senföl mit einer Verbindung der Formel II zunächst bei Raumtemperatur in alkoholischer Lösung reagieren, isoliert das Reaktionsprodukt und erhitzt es dann in benzolischer Lösung.

Die erfindungsgemäss erhältichen Verbindung der Formel I (bzw. deren H-Tautomere) und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken blutzuckersenkend und können demgemäss als Antidiabetika verwendet werden, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate.

welche die Wirkstoffe oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
0,01 Mol 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-Aê-pyrrolin werden heiss in 50 ml absolutem Benzol gelöst- Zu dieser Lösung werden 0,01 Mol n-Butylsenföl gegeben und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der oblige Rückstand in 8 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 24 ml 2 n Salzäure versetzt. Der Niederschlag wird aus Äthanol/Salzsäure umkristallisiert. Man erhält 2-(N'-n -butyl)-thioureido-3,3-diphenyl-5-methyl-#êpyrrolin-hy- drochlorid, Schmelzpunkt 145-1470.

Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus Dimethylaminopropylsenföl und 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl -#ê-pyrrolin das 2(N'-Dimethylaminopropyl)-thioureido 3,3-diphenyl methyl -A1-pyrrolin-hydrochlorid, Smp.

178-181 .

Beispiel 3
0,01 Mol 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-#ê-pyrrolin werden bei Raumtemperatur in 20 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,01 Mol Methoxymethylsenföl gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem ethanol gewaschen, ge trocknet und in 30 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und danach im Vakuum eingedampft. Der ölige Riickstand wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Aus dem so erhaltenen Hydrochlorid wird durch Behandlung mit Hydrogencarbonat die freie Base, 2-(N'-Methoxymethyl)-thioureido-3,3-diphenyl-5-methyl-A1-pyrrolin, Schmelzpunkt 1240, erhalten.

Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 2-Amino -3,3-diphenyl-A1-pyrrolin und Methoxymethylsenföl das 2-(N'-Methoxymethyl)thioureido -3,3- diphenyl -Al-pyrro- lin, Schmelzpunkt 1110.

Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 2-Amino-3,3 -diphenyl-5-methyl-#ê-pyrrolin und Carbäthoxymethylsenföl das 2-(N'-Carbäthoxymethyl)-thioureido-3,3-diphe nyl-5-methyl-#ê-pyrrolin-hydrochlorid, Smp. 177-183 (Zers.).

Beispiel 6
0.01 Mol 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-#ê-pyrrolin in 25 ml Äthanol gelöst, werden mit 0,01 Mol p-Äthoxy- phenylsenföl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Std.

bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird der Niederschlag abfiltriert, mit wenig kaltem Athanol gewaschen und aus einem geeigneten Lösungsmittel (Ätha- nol, Benzol-Petroläther) umkristalisiert. Man erhält 2 (N' - p - Athoxyphenyl) - thioureido-3,3-diphenyl-5-methyl -Al-pyrrolin, Schmelzpunkt 1510.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.3 wobei R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenyirest, einen niederen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, R3, R4, RS und R# Wasserstoff oder niedere Alkylreste, und R7 einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyalkylrest bedeuten, bzw. deren H-Tautomeren sowie der entsprechenden Säureadditionsalze, dadurch gekennzeichnet, das man eine Verbindung der Formel EMI3.1 bzw. das H-Tautomere einer soichen Verbindung, mit einer Verbindung der Formel R7-NCS umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R1 und R2 je einen Phenylrest und R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkyigruppen bedeuten, als Aus gangsmaterial verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino -3,3-diphenyl-5-methyl-A1-pyrrolin als Ausgangsstoff verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteran sprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein als Base erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz umwandelt.