CH513157A - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen    Die     Erfindung    betrifft ein     Verfahren    zur Herstellung  neuer Pyrrolinverbindungen der Formel  
EMI0001.0002     
    wobei RÚ einen Phenylrest oder einen niederalkyl-,     nie-          deralkoxy-    oder halogensubstituierten Phenylrest, Rê  einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder  halogensubstituierten Phenylrest, einen niedern     Cyclo-          alkyl-    oder Cycloalkenylrest, und R3, R4; R5 und Re  Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten,  bzw. deren H-Tautomeren sowie der entsprechenden  Säureadditionssalze.  



  Die H-Tautomeren der Verbindungen der Formel I  können durch folgende Formeln dargestellt werden:  
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EMI0001.0008     
    Niedere Alkylgruppen sind geradkettige oder ver  zweigte Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen, wie Methyl,  Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Nie  dere Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylgruppen enthalten  vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome, wie Cyclopentyl, Cyclo-      hexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Als     Halogen-          substituenten    kommen alle vier Halogen     (Fluor,    Chlor,  Brom und Jod) in Betracht.  



  Beispiele für substituierte Phenylreste sind Toluyl,  Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Chlorphenyl und Brom  phenyl.  



  Bevorzugte Verbindungen der Formel I (bzw. Ia oder  Ib) sind diejenigen, in denen RÚ und Rê je einen Phenyl  rest und R3, R4, RS und R6 Wasserstoff oder niedere  Alkylgruppen, insbesondere Methyl od. Äthyl, bedeuten.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der Verbindungen der Formel I (bzw. deren     H-Tautome-          ren)    sowie von entsprechenden Säureadditionssalzen ist  dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der  Formel  
EMI0002.0005     
    bzw. das H-Tautomere einer solchen Verbindung mit  3,5-Dimethyl-l-nitroamidino-pyrazol behandelt und die  Nitrogruppe im Reaktionsprodukt durch Reduktion ge  gen Wasserstoff autauscht.  



  Eine als Base erhaltene Verbindung der Formel I  kann gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umge  wandelt werden.  



  Als H-Tautomeres zur     2-Amino-AÚ-pyrrolinverbin-          dung    der Formel II kann die folgende     2-Iminopyrrolidin-          verbindung    genannt werden:  
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    Die Verbindungen der Formel I (bzw. deren     H-Tau-          tomere)    und deren physiologisch verträgliche Säureaddi  tionssalze wirken blutzuckersenkend und können     dem-          gemäss    als Antidiabetika in Form pharmazeutischer  Präparate, verwendet werden, welche die Wirkstoffe oder  ihre Salze in Mischung mit einem     geeigneten    pharma  zeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trä  germaterial enthalten.  



       In    den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera  turen in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>    a) 26,4 g 2-Amino-3,3-diphenyl-5-äthyl-AÚ-pyrrolin  und 20 g 1-Nitroamidino-3,5-dimethylpyrazol werden in  300 ml absolutem Äthanol l     y2,    Stunden am Rückfluss  erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung in 2500 ml 0,5n    Natronlauge eingerührt, der entstandene Niederschlag  wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, pulverisiert  und 30 Minuten mit 500 ml In Salzsäure verrührt. Nach  Nutschen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält  man 2-Nitroguanidino-3,3-diphenyl-5-äthyl-AÚ-pyrrolin.  Schmelzpunkt 149- 151  (aus Alkohol/Wasser).  



  b) 30 g Nitroderivat werden in 1500 ml Eisessig mit  3 g Palladiumkohle unter Normalbedingungen     hydro-          genolysiert,    wobei nach 20 Stunden der Katalysator er  neuert wird und bis zum Stillstand der Wasserstoffauf  nahme weiterhydriert wird. Nach Entfernen des     Kata-          lysators    und Eindampfen im Vakuum löst man den  erhaltenen Sirup in Wasser, filtriert, stellt mit In Na  tronlauge alkalisch und extrahiert mit Essigester. Nach  Waschen, Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält  man einen Schaum, der in Alkohol gelöst und mit 4n  äthanolischer Salzsäure auf pH 3 gestellt wird. Man  dampft wiederum zur Trockene ein, setzt zweimal Ace  ton zu, das jeweils im Vakuum eingedampft wird und  bringt unter Aceton zur Kristallisation.

   Das so erhaltene  2-     Guanidino-3,3-diphenyl-5-äthyl-AÚ-pyrrolin-hydrochlo-          rid    schmilzt bei 208 - 210  (aus Alkohol/Äther).  



  <I>Beispiel 2</I>  a) Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 erhält man  aus 2-Amino-3,3-diphenyl-5-butyl-AÚ-pyrrolin das ent  sprechende 2-Nitroguanidino-3,3 -diphenyl-5-     butyl-AÚ-          -pyrrolin,    Schmelzpunkt 149 - 151  (aus Alkohol).  



  b) 16 g dieses Nitroderivats werden in 200 ml     Dime-          thylformamid    und 30,5m1 3n Salzsäure gelöst und in  Anwesenheit von 2 g Palladiumkohle hydrogenolysiert  bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Man filtriert  vom Katalysator ab und verdampft im Vakuum bei 750  Badtemperatur. Den Rückstand löst man in 100 ml Was  ser und isoliert das     2-Guanidino-3,3-diphenyl-5-butyl-          -AÚ-pyrrolin-hydrochlorid    wie in Beispiel 1 angegeben.  Schmelzpunkt 137 - 139  (aus Essigester).

      <I>Beispiel 3</I>    a) Aus 2-Amino-3,3-diphenyl-5-isobutyl-AÚ-pyrrolin  erhält man analog zu Beispiel la     2-Nitroguanidino-3,3-          -diphenyl-5-isobutyl-AÚ-pyrrolin    vom Schmelzpunkt 126  bis 128  (aus Alkohol). Dieses wird wie in Beispiel 1b  angegeben hydrogenolysiert und liefert     2-Guanidino-3,3-          -diphenyl-5-isobutyl-AÚ-pyrrolin-hydrochlorid.    Schmelz  punkt 124  (Zers.) (aus Essigester/Petroläther).    <I>Beispiel 4</I>    2-Amino-3,3-diphenyl-5-hexyl-AÚ-pyrrolin wird     ge-          mäss    Beispiel la in     2-Nitroguanidino-3,3-diphenyl-5-he-          xyl-AÚ-pyrrolin    übergeführt.

   Dieses schmilzt bei 142 bis  144  (aus Alkohol) und wird gemäss Beispiel lb in     2-          -Guanidino-3,3-diphenyl-5-hexyl-    Al-     pyrrolin-hydrochlo-          rid    umgewandelt. Schmelzpunkt 1510 (aus Essigester).       Beispiel   <I>5</I>  a) 1,25 g 2-Amino-3-phenyl-3-p-toluyl-AÚ-pyrrolin  und 0,9g 1-Nitroamidino-3,5-dimethyl-pyrazol werden  in 10m1 abs. Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss ge  kocht, und dann auf 00 gekühlt. Es kristallisieren 1,39 g  2-Nitroguanidino-3-phenyl-3-p-toluyl-pyrrolin-(1) aus,       Schmelzpunkt    l940 (aus Benzol).  



  b) 16,05 g     2-Nitroguanidino-3-phenyl-3-p-toluyl-AÚ-          -pyrrolin    werden in 200 ml Methanol suspendiert, und  tropfenweise mit     konz.    Salzsäure bis zur Lösung ver  setzt. Nach Zusatz von 4 g     Palladium-Katalysator    wird  bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, wobei      3,1 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen werden.  Nach beendeter     Wasserstoffaufnahme    wird vom Kata  lysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der  Rückstand in 200m1 Wasser aufgenommen. Die     wäss-          rige    Lösung wird alkalisiert u. 2mal mit Äther extrahiert.

    Die Ätherextrakte werden dreimal mit 2-3%iger Essig  säure extrahiert und zweimal mit Wasser nachextrahiert.  Essigsaure Extrakte und Waschwässer werden vereinigt  und mit 2n Natronlauge in der Kälte alkalisiert. Das  ölig ausfallende     2-Guanidino-3-phenyl-3-p-toluyl-AÚ-pyr-          rolin    wird beim Stehen über Nacht kristallin. Es wird  abfiltriert und über KOH getrocknet. Ausbeute 8,06 g.  Durch Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (60 bis  80 ) (2: 1) und Äthanol/Wasser (4:3) erhält man ein  Produkt vom Schmelzpunkt 150 - 155 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0003.0006 wobei RÚ einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, nie- deralkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, Rê einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, einen niedern Cyclo- alkyl- oder Cycloalkenylrest, und R3, R4, RS und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, bzw. deren H-Tautomeren sowie der entsprechenden Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0009 bzw.

   das H-Tautomere einer solchen Verbindung mit 3,5-Dimethyl-l-nitroamidino-pyrazol behandelt und die Nitrogruppe im Reaktionsprodukt durch Reduktion ge gen Wasserstoff austauscht. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der RÚ und R' je einen Phenylrest und R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino- -3,3-diphenyl-5-methyl-AÚ-pyrrolin als Ausgangsstoff ver wendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unteran sprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein als Base erhaltenes Reaktionsprodukt in ein Säure additionssalz umwandelt.